CPOB

CPOB Terkini (CPOB: 2006)
Oleh :
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 1
Pengantar
 Perkembangan yang sangat pesat dalam teknologi farmasi
mengakibatkan perubahan yang sangat cepat pula dalam konsep
maupun persyaratan CPOB. Konsep CPOB bersifat DINAMIS,
artinya mengikuti perkembangan dalam bidang farmasi
 Terjadi Perubahan Paradigma dalam pelaksanaan sistem
pengawasan mutu produk (obat) dari konsep “Pengawasan Mutu”
menuju konsep “Penjaminan Mutu”
 Adanya peningkatan compliace terhadap persyaratan dan standard
internasional
 Adanya Harmonisasi peraturan, baik secara regional maupun
internasional (EU, ICH, ASEAN, dll) dan Mutual Recognition
Agreement (MRA) sebagai bagian upaya Badan POM sebagai anggota
PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation/Scheme)
 Acuan : WHO Technical Report Series, yaitu TRS 902/2002 Annex 6,
TRS 908/2003 Annex 4, TRS 929/2005 Annex 2,3,4 dan TRS 937/2006
Annex 2,4 serta GMP for Medical Products PIC/S 2006
 Pemberlakukan c-GMP (CPOB Terkini/Dinamis) tahun 2007

c-GMP = current Good Manufacturing Practices
TUJUAN
 Adanya jaminan terhadap khasiat, keamanan & mutu obat
produksi industri farmasi Indonesia
 Upaya Pemerintah (Badan POM) untuk meningkatkan
kemampuan Industri Farmasi Indonesia sesuai dengan
Standard Internasional agar lebih kompetitif baik untuk pasar
domestik maupun untuk pasar eksport
 Mendorong industri farmasi Indonesia agar lebih efisien dan
fokus dalam pelaksanaan produksi obat, termasuk pemilihan
fasilitas produksi yang paling feasible untuk dikembangkan

Sejarah CPOB di Indonesia
 1969 WHO Konsep “Good Practices in Manufacture
and quality Control of Drug”
 1971 Penerapan CPOB secara sukarela
 1988 Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan & mulai
penerapannya
 1989 – 1994 Batas waktu pemenuhan CPOB
 1990 Sertifikasi CPOB
 2001 Pedoman CPOB Edisi 2
 2004 Addendum IV, GMP for Human Blood & Blood
Products
 2005 Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)
 2006 Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)
 2007 Batas waktu pemenuhan c-GMP
Major Revisi :
• Quality Management System
• Persyaratan HVAC (terutama untuk produk-produk Steril)
• Persyaratan Water System
Contents
 Acuan CPOB 2006
 PIC/S 2006,
 WHO TRS 902, 908, 929, 937
 CPOB Indonesia Ed. 2001 (= Asean 1996)
 Lain-lain, termasuk FDA (21CFR 210, 211)

Perubahan CPOB 2006
 Mengadopsi format PICS 2006
(Chapters + Annexes)
 Mengadopsi beberapa Aneks PICS (hanya yang
dibutuhkan)
 PICS 2006 : 9 Bab, 18 Aneks
 CPOB 2006 : 12 Bab, 7 Aneks
Catatan :
Beberapa aneks PICS 2006 dimasukkan sebagai bab
dalam CPOB 2006

CPOB Terkini (CPOB: 2006)
- Pedoman & Petunjuk
Operasional Penerapan (POP) -

Pendahuluan
LANDASAN FILOSOFI
 Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian,
tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS
DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut.
 Untuk menjamin mutu suatu obat TIDAK CUKUP HANYA
mengandalkan pada suatu pengujian tertentu saja (mis. Hanya
produk akhir). Namun SELURUH PROSES harus dikendalikan
dan dipantau secara cermat
 Mutu suatu Obat tergantung pada :
 Bahan awal
 Proses Pembuatan dan Pengawasan Mutu
 Bangunan/sarana produksi
 Mesin dan Peralatan
 Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat
 CPOB merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan
agar sifat dan mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan tujuan
penggunaannya.

Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)
1. Manajemen Mutu
2. Personalia
3. Bangunan dan Sarana Penunjang
4. Peralatan
5. Sanitasi dan Higiene
6. Produksi
7. Pengawasan Mutu
8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu
9. Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan
Kembali Produk dan Produk Kembalian
10. Dokumentasi
11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
12. Kualifikasi dan Validasi
Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)
Annexes
1. Pembuatan Produk Steril
2. Produksi Produk Biologi
3. Pembuatan Gas Medisinal
4. Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan
(Aerosol)
5. Pembuatan Produk Darah
6. Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis
7. Sistem Komputerisasi

Bab 1. Manajemen Mutu

Quality Management
Prinsip:
 Industri Farmasi  Memberikan Jaminan Khasiat,
Keamanan dan Mutu Produk yang dihasilkan agar sesuai
dengan tujuan penggunaannya.
 Diperlukan Manajemen Mutu yang didesain secara
menyeluruh dan diterapkan dengan benar.
 Manajemen Mutu merupakan suatu aspek fungsi
manajemen yg menentukan dan mengimplementasikan
Kebijakan Mutu,
 Kebijakan Mutu, adalah pernyataan formal dan tertulis
dari manajemen puncak suatu industri farmasi, yang
menyatakan arahan dan komitmen dalam hal mutu produk.

Contoh Kebijakan Mutu Perusahaan
Kebijakan Mutu PT. Berlico Mulia Farma
PT. Berlico Mulia Farma didirikan dengan sebuah misi kemanusiaan, guna
meningkatkan tingkat kesehatan dan kesejahteraan masyarakat melalui
produk-produk yang berkualitas tinggi dengan harga ekonomis
Kami menyadari bahwa perusahaan mempunyai tanggung jawab terhadap para
pemakai produk kami, oleh sebab itu produk yang kami hasilkan harus
senantiasa memenuhi kualitas yang dipersyaratkan, aman bagi penggunanya
dan efektif sesuai dengan tujuan pemakaiannya.
Kami berkomitmen untuk membentuk kualitas pada tiap tahap, mulai dari
desain produk, melalui pemilihan dan pembelian bahan, pembuatan obat dan
pengawasan mutu dan penyimpanan dan distribusinya sesuai dengan
persyaratan CPOB Terkini.
Mutu produk dapat kami tegakkan dengan senantiasa menggunakan bahan
awal yang telah memenuhi spesifikasi, proses produksi dan pengawasan mutu
yang telah tervalidasi, bangunan dan sarana penunjang yang terkualifikasi,
mesin dan peralatan yang terkualifikasi serta karyawan dan operator yang
terlatih dengan terencana dan berkesinambungan.
Yogyakarta, 1 Januari 2007
Direktur Utama
Quality Management
Untuk dapat melaksanakan Kebijakan Mutu, dibutuhkan 2
Unsur Dasar, yaitu :
 Infrastruktur atau Sistem, mencakup struktur Organisasi,
Prosedur, Proses dan Sumber Daya
 Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapat kepastian
dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk
yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang
telah ditetapkan  Pemastian Mutu (Quality
Assurance/QA)

Konsep Quality Management
Manajemen Mutu Memberikan arahan kebijakan tentang mutu
Tindakan sistematis untuk melaksanakan

Pemastian Mutu Sistem mutu
Menghindarkan atau meminimalkan resiko yg

CPOB tidak dapat dideteksi melalui serangkaian
tes, misalnya kontaminasi dan tercampurnya
produk
Pengawasan Mutu Bagian dari CPOB yg fokus pada

pelaksanaan pengujian lingkungan, fasilitas,
bahan, komponen dan produk sesuai dg
standar

Quality Assurance (QA)
 QA (Quality Assurance) adalah suatu konsep yang luas yang
mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual
mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product
tersebut ditangan konsumen
(all aspect that collectively or individually influence product quality
from design concept to consumer use)
QA – TOTAL ASPECT – INCLUDES (e.g.) PRODUCT DESIGN & DEVELOPMENT
GMP – All Aspect of Manufacture, a.l :
PURCHASING G.C.P.
QA
PRODUCTION G.L.P.
QC
ENGINEERING
G.D.P.

Quality Management System
Dalam organisasi industri farmasi, bagian Pemastian Mutu menggulirkan
Sistem Mutu dari perusahaan dan memastikan penerapan CPOB dalam
setiap langkah pembuatan obat
JAMINAN
 Khasiat
Tujuan
 Keamanan
 Mutu
Pengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri

agar tujuan mutu, yaitu jaminan terhadap khasiat, keamanan dan mutu
produk tercapai  Quality Management System
Quality Assurance (QA)
 QA merupakan :
 Pola pikir (an attitude of mind)
 Kerja team (a team work)
 Tanggung jawab SETIAP ORANG dalam perusahaan
(everyone responsibility in the company)
 c-GMP mengamanatkan, Bagian/Departemen QA berperan

sebagai “polisi” yang mandiri untuk memantau keseluruhan
proses pembuatan obat mulai dari pembelian bahan hingga
distribusi obat jadi

Quality Management System
 Ruang lingkup (scope) QMS
 Struktur organisasi mutu  pemisahan kewenangan/fungsi QA
(Pemastian Mutu) dengan QC (Pengawasan Mutu)
 Personalia  Kualifikasi dan Program Pelatihan termasuk program
Sanitasi & Hygiene
 Sistem Dokumentasi
 Sistem Pelulusan Batch
 Penanganan terhadap perubahan, penyimpangan dan prosedur
pengolahan ulang
 Kualifikasi dan Validasi  Rencana Induk Validasi, Protokol & Laporan
Validasi
 Program Inspeksi diri & Audit Mutu
 Penanganan Keluhan terhadap produk, Penarikan kembali produk,
dan Produk Kembalian

Pengkajian Mutu Produk
 Tujuan :
 Untuk membuktikan KONSISTENSI proses, kesesuaian dari
spesifikasi bhn awal, bhn pengemas dan obat jadi;
 Melihat TREN;
 Mengidentifikasi perbaikan yg diperlukan untuk produk dan
proses
 Pengkajian Mutu Produk dilakukan secara berkala 
Pengkajian Produk Tahunan (PPT)
 PPT dilakukan terhadap SEMUA produk/obat yg dibuat
dalam satu tahun lebih dari 3 batch/tahun
 PPT dilakukan oleh bagian Penjaminan Mutu (QA), dibantu
oleh Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi

Pengkajian Mutu Produk
 Aspek-aspek yg harus diperhatikan :
 Jumlah bets yg dibuat dalam 1 tahun
 Jumlah dan prosentase (%) yg ditolak/diproses ulang dan bila
ada bets yg bermasalah
 Hasil dari pengujian analisa dan mikrobiologi dari produk akhir
dan/atau pemeriksaan selama proses serta pemantauan
lingkungan (terutama untuk produk steril)
 Status validasi proses
 Penyimpangan dan hasil dari penyelidikan terhadap
penyimpangan
 Keluhan produk yg diterima
 Teguran kritis dari Pemerintah (BPOM)/penarikan kembali obat
jadi
 Data Stabilitas (termasuk masalah stabilitas produk yang
potensial)

Bab 2. Personalia

Personalia
 Syarat Personnel yg terlibat dalam pembuatan Obat:
 Sehat, dibuktikan dgn pemeriksaan kesehatan fisik dan mental
pada saat perekrutan dan dilakukan secara berkala, terutama
untuk personalia yg bekerja di bagian produksi, pengawasan
mutu (QC), petugas kebersihan, dan teknisi dari mulai
karyawan biasa hingga tingkat manajerial
 Kualified dan berpengalaman,
 Personnel Kunci :
 Kepala bagian Produksi
 Kepala bagian Pengawasan Mutu
 Kepala bagian Penjaminan Mutu
Masing-masing harus “independen” (tdk saling bertanggung jawab),
diberi kewenangan penuh dan sarana yg memadai untuk dpt
melaksanakan tugasnya secara efektif
 Jumlah personnel memadai

Personnel Kunci
Kepala Bagian Produksi
Kualifikasi
 Harus seorang Apoteker Terdaftar (Registered Pharmacist)
 Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di bagian Produksi
Obat
 Memiliki pengalaman dan pengetahuan mengenai peralatan
yang digunakan dalam pembuatan obat
 Menguasai CPOB
 Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik
 Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)
Tugas Utama
Bertanggung-jawab atas pelaksanaan pembuatan obat agar obat
yang dibuat memenuhi spesifikasi kualitas yang telah ditetapkan
dan dibuat sesuai dengan peraturan CPOB dalam batas dan
biaya yang telah ditetapkan

Kepala Bagian Pengawasan Mutu (QC)
Kualifikasi
 Harus seorang saintis dalam IPA, diutamakan Apoteker
 Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja dalam laboratorium
analisis kimiawi, pengujian mikrobiologi dan bahan pengemas.
 Memiliki pengalaman dalam menyiapkan peralatan
laboratorium dan menggunakan metode termutakhir
 Memiliki kemampuan dalam menyiapkan metode analisis.
 Memiliki pengetahuan dan pengalaman dalam CPOB, In
Process Control (IPC), dan pengujian stabilitas.
Tugas Utama
 Meluluskan atau menolak bahan awal, bahan pengemas dan
produk ruahan menurut spesifikasi yang telah ditetapkan

Kepala Bagian Pemastian Mutu (QA)
Kualifikasi
 Harus seorang Apoteker Terdaftar
 Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di industri farmasi.
 Memiliki pengalaman dan pengetahuan di bidang pembuatan obat serta
pengujian fisis dan analisa kimia
 Memiliki pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam
pembuatan obat dan laboratorium terkini.
 Memiliki pengetahuan mengenai CPOB baik nasional maupun internasional
Tugas Utama
 Memantau kinerja sistem mutu dan prosedur serta menilai efektifitasnya dan
mendorong perbaikan
 Melakukan penilaian terhadap keluhan teknik farmasi dan mengambil
keputusan serta tindakan atas hasil penilaian, bila perlu bekerja sama dengan
pihak lain.
 Memastikan penyelenggaraan Program Validasi
 Memastikan pengelolaan penyimpangan, penerapan sistem pengendalian
dan perubahan
 Melakukan Pelulusan atau Penolakan akhir/obat jadi
Personalia
Tanggung Jawab QA Manager
 Merumuskan dan menetapkan Kebijakan Mutu (quality policy) perusahaan
 Merumuskan dan menetapkan Sistem Manajemen Mutu (Quality
Management System) perusahaan
 Melakukan overview (pengkajian) dan menyetujui seluruh sistem
dokumentasi perusahaan (Protap, spesifikasi, master batch, batch record,
protokol dan laporan validasi, program kalibrasi, audit lingkungan, dll)
 Melakukan evaluasi terhadap materi pelatihan karyawan, terutama yang
terkait dengan CPOB
 Bertanggung jawab terhadap program Inspeksi diri maupun external
inspection (thd pemasok, contract manufacture, etc)
 Melakukan pengkajian dan persetujuan terhadap perubahan proses, bahan
maupun metode serta menyetujui seluruh perubahan sebelum diterapkan
 Menyusun dan menetapkan sistem pelulusan bahan awal, produk antara, dan
obat jadi
 Memberikan persetujuan terhadap laporan penyimpangan.

Struktur Organisasi
Beberapa model struktur organisasi urusan mutu
Kepala Pabrik
Ka.Bag. Produksi Ka.Bag. Urusan Ka.Bag. PPIC Ka.Bag.

Mutu Teknik
Ka.Bag. Pemastian Ka.Bag. Pengawasan

Mutu Mutu
Model A

Direktur Op. Teknis
Kepala Urusan Kepala Pabrik

Mutu
Kepala Bagian Kepala Bagian Ka.Bag. Ka.Bag. Ka.Bag.

Pemastian Mutu Pengawasan Mutu Produksi Teknik PPIC
Model B

Direktur Op. Teknis
Kepala Bagian Kepala Bagian Ka.Bag. Ka.Bag.

PPIC Operasional Mutu Produksi Teknik
Kepala Bagian Kepala Bagian

Pengawasan Mutu Pengawasan Mutu
Model C

Struktur Organisasi Industri Farmasi
President Director
HRD Manager Plant Manager Marketing Manager Finance Manager
Technical R&D Manager Production QC/Lab PPIC Manager QA Manager

Manager Manager
Manager
Production Int. Auditor

Product dev. Lab. Supervisor
Supervisor
Packaging dev. Microbiology Validation Off.

Packaging
Supervisor
Registration Off. IPC Spv. Product Stability
Model D
Pelatihan
 Seluruh Personil yang oleh karena tugasnya harus berada di area Produksi,
Gudang dan Laboratorium HARUS mendapat pelatihan
 Program & materi Pelatihan disiapkan oleh masing-masing Kepala Bagian
dan dikoordinasikan oleh QA Manager
 Program Pelatihan mencakup :
 Materi umum
 CPOB Dasar (mikrobiologi dan higiene perorangan)
 CPOB Spesifik (terutama untuk yg bekerja di bagian produksi steril)
 Pemahaman semua PROTAP, Metode Analisa, dan prosedur lain
 Pengetahuan mengenai sifat bahan/produk, cara pengolahan dan pengemasan
 Harus dibuat “Catatan Pelatihan” untuk setiap karyawan

Materi Pelatihan
 Materi Umum:
 Pengenalan Perusahaan : Sejarah perusahaan, Struktur Organisasi,
Peraturan/Tata Tertib Pabrik, dll
 Pengenalan Produk
 Uraian Tugas Karyawan ybs.
 Pengenalan Pabrik/tempat kerja
 CPOB Dasar
 Kekhususan industri farmasi
 Higiene Perorangan : Pakaian kerja & kelengkapan (masker, tutup kepala,
sarung tangan, dsb.), Cuci tangan, Ketika sakit, dsb.
 Kebersihan secara umum
 Keselamatan & Kesehatan Kerja (K-3)
 P3K
 Penanganan Bahan Berbahaya
 Penanggulangan Kebakaran
 Pelatihan Khusus (misal penanganan produk steril, penisilin, dll)
 Pelatihan di Tempat
 Pelatihan Tambahan

Bab 3. Bangunan & Fasilitas

Persyaratan Lokasi Industri Farmasi
 Bebas banjir dan rembesan air
 Tidak ada sumber pencemaran lingkungan, misalnya tidak
berdekatan dengan sumber cemaran baik mikroorganisme
maupun kimia seperti tempat timbunan sampah, rumah sakit,
pasar, industri kimia
 Tidak mencemari lingkungan sekitar, misalnya berada di
daerah pemukiman padat penduduk, dsb.
 Mudah terjangkau oleh sarana transportasi.
(Khusus untuk industri yang berorientasi eksport harus dekat
dengan sarana pelabuhan untuk kegiatan eksport/import,
misalnya bandara atau pelabuhan laut)
 Tersedia sarana dan prasarana, misalnya Sumber Energi/
Listrik, sumber Air dan saluran pembuangan limbah

Bangunan Industri Farmasi
 Bangunan memiliki perlindungan terhadap :
 Cuaca
 Banjir
 Rembesan air tanah
 Binatang pengerat dan serangga
 Desain, Tata letak dan lay out
 Principle of Minimum Distance
 Principle of Flow of Goods/ Zoning System
Principle of Flow of Process

Layout Bangunan Industri Farmasi
1. Zoning System
Ruangan-ruangan yang terdapat dalam bangunan produksi
harus terkotak-kotak/zoning agar dapat terpisah mutlak
dengan ruang disebelahnya termasuk memiliki supplai siklus
udara bersih yang terpisah sehingga dapat dihindari
terjadinya Cross Contamination/kontaminasi silang.
2. Principle of Minimum Distance
Sebelum dibuat lay out bangunan industri farmasi sebaiknya
dipelajari seksama flow of process dari sediaan obat yang akan
diproduksi. Untuk ruang pengolahan dari proses yang
berurutan maka posisinya harus berdekatan pula agar
tercapai efisiensi.

Persyaratan Bangunan
 Mempunyai Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan (R.I.P) yg sudah
disetujui oleh Badan POM
 Adanya pemisahan secara fisik Bangunan/fasilitas untuk sediaan beta
laktam (penisilin) dengan non beta laktam
 Untuk pengolahan bahan beracun, sefalosporin, hormon, sitotoksik dan
immunosupresif harus mempunyai fasilitas tersendiri untuk masing-
masing produk
 Ukuran dan rancang bangun memadai, sesuai dengan aktifitas/ kegiatan
industri
 Pengaturan tata udara sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan
 Dinding, lantai, langit-langit dan pintu harus kedap air, tdk terdapat
sambungan dan mudah untuk dibersihkan (berbentuk lengkung) serta
tahan terhadap metode pembersihan, bahan pembersih (desinfectan) yg
digunakan secara berulang
 Untuk daerah pengolahan dan pengemasan dihindari pemakaian bahan
dari KAYU (atau diberi cat epoxy/enamel)
 Lampu rata dengan langit-langit dan diberi lapisan untuk mencegah
kebocoran
 Pipa saluran udara dipasang diatas langit-langit atau dikoridor untuk
menghindari penumpukan debu

RANCANGAN BLOK BANGUNAN PABRIK
KANTOR
SEFALOSPORIN
KARBAPENEM NON-BETA-LAKTAM
KARBASEFEM
BETALAKTAM
HORMON SEKS SITOTOKSIK
(PENISILIN)
PRODUK DARAH PRODUK BIOLOGIS

Tata Letak Ruang Produksi Non-Steril
M
R. LOKER R. R. R
R. MIXING PENGERINGAN GREY CETAK COATING CUCI ALAT
LAB. QC & GRANULASI TABLET
RA JANITOR
IPC RM
RA R.SAM RA
O PLING B
RA
KORIDOR GREY ED
R
GUDANG
FILLING
BAHAN
R. R. R. SYR. R.
AWAL R R.STRIP -
TIMBANG STAGING PRODUK PROSES PRODUK RA
OVEN PING
ANTARA SYR. RUAHAN
CUCI BOTOL
KORIDOR BLACK
R. PENGEMASAN
WC JAN
SEKUNDER
GUDANG LOKER BLACK
1. Treatment barang grey OBAT
2. Alur produksi “busway” JADI
3. Alur orang “busway”
R. CODING 40
4. Akses koridor / taati fungsi ruangan Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt
Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis
40Pa 20Pa
B/C
50Pa Ruang Cuci Alat
Material Airlock 30Pa
B
B CHANGE
A/L
A/L 20Pa
COMPONENT C/B
STERILE
PREP STAGING 40Pa C
Ruang Formulasi C/D
Produk tanpa Flitrasi
D C
Ruang Formulasi
A B Produk dengan
STER.
flitrasi 15Pa
OVEN Pass Box
H 40Pa CHANGE
E B A
FILLING
P A Ruang
Ruang pengemasan
Ruang staging
D
60Pa inspeksi visual bahan baku
A Passthrough
E/F
sekunder
25Pa
Pass Box
AUTO- E/F
CLAVES Area Capping dan
Crimping
dengan HEPA filter D C Material
30Pa Pass Box Pass Box
A/L
D
Material Airlock F D/E
untuk Komponen 30Pa
20Pa D/E
PERSONIL
FINISHED PRODUCT STAGING
10Pa
20Pa
E D/E
A/L
MAT
A/L Personil Airlock
10Pa 20Pa
41
Lihat Aneks 1
butir 19 dan 20 Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt
Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir
C STERILE
CHANGE
50Pa
Persiapan D 30Pa
Komponen STERILE
STAGING 40Pa C/D
D
STER.
H OVEN
E
A D
P A
FILLING MACHINE
AUTO-
A CLAVES 20Pa
FORMULATION
ROOM
CHANGE
C
A/L
60Pa
D/E
30Pa 20Pa
40Pa
D/E
D/E D
20Pa
Material Airlock
untuk Komponen
Material Airlock
20Pa Produk Ruahan E
E
D/E
PERSONEL
MAT
FINISHED PRODUCT STAGING
A/L E 10Pa 10Pa
10Pa D/E
A/L
20Pa
5'-6"
Personil Airlock

Contoh Ruang Produksi
Memenuhi ketentuan
Tidak Memenuhi
ketentuan
x
Lantai Lantai Mixer
Tervalidasi
Mixer (Kneader)
Tidak dapat di validasi
Bangunan Industri Farmasi
Rumah lampu DINDING
Bola lampu PLAFOND
PLAFOND PLAFOND
Penutup lampu
LANTAI

DINDING HOSPITAL SHAPE
LANTAI

Pipa & Saluran Udara
PIPA YANG TIDAK TERTANAM

HARUS DIBERI IDENTITAS DAN
ARAH ALIR
JARAK PIPA DENGAN DINDING

HARUS MEMPUNYAI JARAK YG
CUKUP, AGAR DAPAT DILAKU-
KAN PEMBERSIHAN DENGAN
SEMPURNA.
KABEL – KABEL HARUS DIBERI

“COVER”, UNTUK MEMUDAHKAN
PEMBERSIHAN

HVAC/AHS
- Sistem Tata Udara -
Sistem Tata Udara (HVAC)
 Air Handling System (AHS) merupakan cermin
penerapan c-GMP dan yang membedakan industri
farmasi dgn industri lain
 AHS harus terkendali dan terkualifikasi, serta dipantau
dan dilaksanakan secara cermat sesuai dengan regulasi/
persyaratan yang berlaku
 Kualitas AHS/HVAC berdampak langsung terhadap
mutu product

Sistem Tata Udara (HVAC)
Konsep Kelas Higiene
 Menetapkan ketentuan lingkungan
 Menunjang pencegahan kontaminasi dan kontaminasi-silang
 Menunjang pelaksanaan produksi pada kondisi higiene yg optimal
 Memperhitungkan: kepekaan produk terhadap kontaminasi &
resiko terapeutik
Parameter-parameter untuk kelas Higiene

 Jumlah partikel di udara lingkungan
 Jumlah mikroba di udara lingkungan dan permukaan obyek
 Jumlah pergantian udara (air change)
 Kecepatan alir udara (air flow), pola aliran udara
 Filter (jenis dan posisi)
 Perbedaan tekanan antar ruang
 Temperatur dan Kelembaban relatif (RH)

Kualifikasi Ruang Produksi Steril
• Jumlah partikel pada kondisi at rest
(kondisi statis) dan in operation (kondisi
dinamis).
• Batasan kontaminasi mikro (CFU= Colli
Form Unit) untuk monitoring udara ruang
bersih.
• Preparasi dan pengisian aseptik berada
diruang kelas A (IA) dengan latar
belakang ruang kelas B (IB), sedangkan
pada CPOB (2001) preparasi dan
pengisian aseptik di ruang kelas A (IA)
dengan latar belakang ruang kelas C (II).
• Larangan penggunaan filter dari asbes.
• Monitoring bioburden (frekuensi dan
metode) pada produk, air dan lingkungan
di kelas bersih.

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan
Produksi Steril.
At Rest In Operation
ISO 14644-1 Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above
0,5 µ m 5 µm 0,5 µ m 5 µm
Class 5 (UDF) I A 3,500 30 3,500 30
Class 5 (Turb) I B 3,500 30 35,000 300
Class 6 35,000 300 350,000 3,000
Class 7 II C 350,000 3,000 3,500,000 30,000
Class 8 III D 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000
Class 9 IV 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined
UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow

Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan
Produksi Non-steril.
Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkan
Keterangan
Kelas At Rest Operasional
0,5µm 5µm 0,5µm 5µm
E Jumlah mikroba ditetapkan oleh

ruang 3.500. 20. Tidak di- Tidak di- masing-masing industri farmasi,
proses 000 000 tetapkan tetapkan misal: ruang pengolahan dan
pengemasan primer.
F Ruang pengemasan sekunder

ruang tidak berhubungan langsung
penge- Tidak di- Tidak di- Tidak di- Tidak di- dengan area luar; untuk
masan tetapkan tetapkan tetapkan tetapkan memasuki ruang ini disarankan
sekunder melewati suatu ruang penyangga
udara (airlock) atau ruang antara
(ante- room).
G
gudang, Tidak di- Tidak di- Tidak di- Tidak di-
tehnik, tetapkan tetapkan tetapkan tetapkan Ruang penyimpanan (gudang).
lab, kantin

Rekomendasi Sistem Tata Udara Untuk Kelas Kebersihan
Kelas Ventilasi
Keber Kelembaban Effisiensi
Bagian dari Suhu Pertukaran Keterangan
sihan Nisbi Saringan Udara
Bangunan Sesuai (oC) Udara per
Kelompok (%) Akhir (Sesuai Jam
Kode EN 779 &
Kegiatan & EN 1822)***
Tingkat
Kebersihan
Di bawah Aliran 16 - 25 45 - 55 H14 LAF dgn • Pengolahan dan
A pengisian aseptis
udara Laminar (99,995 %) kecepatan udara • Pengisian salep
(LAF) 0,36–0,54 m/det. mata, bubuk dan
suspensi steril
Ruang Steril 16 - 25 45 - 55 H14 Aliran udara • Lingkungan latar

B belakang zona
(99,995%) turbulen dgn kelas A unt
pertukaran udara pengolahan &
pengisian aseptis
min. 20 x
Ruang Steril 16 - 25 45 - 55 H13 Min. 20 x • Pembuatan larutan
C bila ada resiko
(99,95%) • Pengisian produk
non-aseptis
Bersih 20 -27 40 - 60 • F8 (75%) atau 90% Min. 20 x • Pembuatan obat

D ASHRAE 52/76 steril dengan
sterilisasi akhir
(single pass)
• H13 (99,95%) bila
resirkulasi di+
make up air 10-
12% fress air)
Kelas Ventilasi
Keber
Bagian dari Suhu Kelembab Effisiensi Saringan Pertukaran Keterangan
sihan an Nisbi Udara Akhir
Bangunan Sesuai (oC) Udara per
Kelompok (%) (Sesuai Kode EN Jam
779 & EN 1822)***
Kegiatan &
Tingkat
Kebersihan
E Umum 20 – 27 Maks. 70% • F8 (75%) atau 90% 5 – 20 x • Ruang pengolahan
ASHRAE 52/76 bila single dan pengemasan
pass (100% fresh air) primer obat non
• H13 (99,95%) bila steril, pembuatan
resirkulasi di+ make up air salep kecuali salep
10-12% fress mata
E Khusus 20 – 27 Maks. 40 • F8 (75%) atau 90% 5 – 20 x Pengolahan bhn

ASHRAE 52/76 bila single higroskopis
% pass (100% fresh air)
• H13 (99,95%) bila
resirkulasi di+ make up air
10-12% fress
F Pengemasan 20 – 28 TD TD TD Ada semacam

Sekunder “R. Antara”
G • Laboratorium Suhu kmr. TD TD TD Berhub.

langsung dgn
• Gudang : udara luar
1. Suhu kamar ≤ 30 TD TD TD
2. Ber-AC ≤ 25 TD TD TD
3. Dingin 2–8 TD TP TD
4. Beku <0 TD
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt TP TD 55
Pengaturan (Cascade) Tekanan Udara
A. Umum
R. Pengemasan Ruang R. Pengemasan
Primer Antara Sekunder Luar
+++ ++ + 0
B. Khusus untuk Produk Betalaktam atau Hormon Kelamin

R. Pengemas Ruang R. Pengemasan Ruang
Primer Antara Sekunder Antara Luar
0 + 0 + 0
atau
R. Pengemasan Ruang R. Pengemasan Ruang
Primer Antara Sekunder Antara Luar
+ ++ + ++ 0
Definisi Kondisi HVAC Ruangan

Air Handling Unit (AHU)
Mengapa disebut AHU/AHS ?
AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing
memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa
sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat
mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan,
pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi
sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.
AHU/AHS terdiri dari :

1. Cooling coil atau evaporator
2. Static Pressure Fan atau Blower
3. Filter
4. Ducting
5. Dumper

Cooling Coil (Evaporator)
Fungsi :
Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan
didistribusikan ke ruang produksi.

Static Pressure Fan (Blower)
Fungsi :
 Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang
terhubung dengannya.
 Merubah energi listrik menjadi energi gerak.
 Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang
produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke
ruang produksi dapat dikontrol
ISAP TIUP
BLOWER / FAN

Filter (penyaring udara)
Fungsi :
Mengendalikan dan > Bahan washable & unwashable
mengontrol jumlah > Efisiensi 30% - 40%
partikel dan
mikroorganisme PRE FILTER
yang dapat
> Unwashable
mengkontaminasi > Eff 85 % - 95%
udara yang masuk ( by size )
> Ada sertifikat
ke dalam ruang dan label
produksi MED FILTER MEDIUM FILTER
( Kantung ) ( Kotak )
> Bahan unwashable

> Efisiensi 95% - 99.997%
> Ada sertifikat dan label

Ducting
Fungsi :
Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan
blower dengan ruangan produksi.
 Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara
yang keluar dari ruang produksi
 Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar
Both Side Of
Aluminum Foil
SKIN
High-Density PIR
Foam

Dumper
Fungsi :
Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun
yang keluar dari ruang produksi
DIFFUSER DIFFUSER
Inlet grill return grill

Full Fresh Air (Single Pass)
HEPA Filter
Humidifier
Cooling
Secondary
Primary Filter
Coil
Filter
320 C
TOTAL
HEPA Filter
Secondary
FRESH AIR
Exhaust
Primary
Air Fan
270 C
Filter 270 C
Filter
PERHATIAN :
Persyaratan udara yang
dibuang.

10%
Sistem Tata Udara Resirkulasi
280 C
280 C
RE SIRKULASI
270 C 270 C
PERHATIAN :
Pasokan udara segar
Lampiran 3.19
(Contoh)
INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’)
Source : WHO

High induction
office type diffusor
(avoid)

No r ma l o f f ic e ty p e d if f u s e r Pe r f o r a te d Pla te
w ith c o a n d a e f f e c t d if f u s e r
Re d u c e d Re d u c
in d u c tio n in d u c t
o f a ir of a
Perforated
In d u c e d plate
r o o m a ir
diffuser
mix in g w ith s u p p ly a ir
(Recommended)
Re tu r n Re tu r n Re tu r n Re tu r n Re tu r n
A ir A ir A ir A ir A ir
Source : WHO

1
r ma l o f f ic e ty p e d if f u s e r Pe r f o r a te d Pla te S w ir l
th c o a n d a e f f e c t d if f u s e r d if f u s e r
Re d u c e d Re d u c e d
in d u c tio n in d u c tio n
3 o f a ir o f a ir
a ir
Low induction
ly a ir
swirl diffusor
Re tu r n
A ir (preferred)
Re tu r n
A ir
Re tu r n
A ir
Re tu r n
A ir
Re tu r n
A ir
Source : WHO

Water System (Air Untuk Produksi)
Air Untuk Produksi
 Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam
pelaksanaan c-GMP
 Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan
baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk
Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain
 Bila tercemar, resiko sangat fatal bagi pemakai

Sistem Pengolahan Air
 Tujuan : menghilangkan cemaran
 Menggunakan sistem pengolahan air sesuai dengan
kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan
penggunaannya, misal : Water Pro Injection
 Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus
dapat menghindari pencemaran dan mencegah
pertumbuhan mikroba

Pharmaceutical Grade Water Requirements
Purified Water Highly Purified Water Water For Injection

(Eur. Pharm. + (European (Eur.
USP) Pharmacopeia) Pharm.) USP
Conductivity at
25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm
Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -
Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -

Total Organic
Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb
Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml
Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml

Persyaratan Air Untuk Produksi
Sediaan Non Steril
Sediaan Kualitas Air Sistem Batasan Keterangan
Distribusi
1. Sirup, Krim (w/o dan Air Murni (PW) Loop system Terkualifikasi  Jika tidak
w/o), gel, Cairan obat menggunakan
luar Loop system, air
tdk boleh
disimpan lebih
dari 24 jam
 Saring dg Filter
bakteri 0,45 µm
2. Sediaan padat, Air Murni (PW)  Boleh tanpa Loop  Terkualifikasi
suppositoria, Ovula  Loop unt. Non  Sanitasi berkala
& Salep betalaktam  Syarat mikroba :
 Betalaktam dan Max. 100 cfu/ml
non betalaktam  Tdk ada E.Coli
dipisah dan Salmonella
sp/100 ml
3. Pembilasan Akhri Air Murni (PW) Syarat conductivity:
pada pencucian Alat pada user points

Air Untuk Produksi
Sediaan Steril
Sediaan Kualitas Sistem Batasan Keterangan
Air Distribusi
1. Large Volume Air Untuk  Hot Loop system Terkualifikasi Syarat TOC dan
Parentral (LVP) Injeksi (W.F.I.) conductivity:
pada user points
2. Small Volume Air Untuk  Hot Loop System Bila tdk menggunakan Feed water : Air
Parentral (SVP) Injeksi (WFI)  Betalaktam dan non loop system, harus murni (PW)
betalaktam dipisah ditampung segar dan
penyimpanan tdk
lebih dari 24 jam.
Tervalidasi
3. Tetes Mata dan Air Murni (PW), Loop system Bila tdk menggunakan Syarat
Telinga filter 0,22 µm loop system, harus conductivity :
ditampung segar dan pada user points
penyimpanan tdk
lebih dari 24 jam.
Tervalidasi

Air Untuk Produksi

Purified Water System
UV
Light
Ozone
Monitor
Ozone User Point

Destruction
Reverse Osmosis (RO)

Electro De-Ionization (EDI)
Electrode untuk proses regenerasi resin

penukar ion secara otomatis dan terus-
menerus

Methods of Producing Water For Injections
II – Stage RO
To UV Light
Feed Water
Pre
Filter
Raw Sand Activated Softener
Water Filter Carbon Storage PW Storage
Filter Tank Tank
Rinse
Tank
USP/ EP
Water For Injection
From
PW Storage
Tank
UV Light
6 Column Stills
Boiling
Vessel
6 x penyulingan
Column Destillation

Tangki & Pipa/Distribusi Air
 Tangki penampungan : Bahan SS 316 L, dilengkapi CIP
 Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x ø pipa)
 Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam
 Pipa distribusi : kualitas SS 316 L, sistem double tube, Tidak boleh
ditanam, harus ada jarak dgn dinding untuk memudahkan
pembersihan
 Sanitasi Pipa : Hot Loop System atau Cold (Ozone) system

Ozone Generator & Destruction
UV Light  berfungsi sebagai

„Ozone Desctrution’
Ozone  berfungsi untuk sanitasi pipa

distribusi

Orbital Welding & Electro-Polish
Sistem pengelasan
(penyambungan pipa)
dgn „Orbital Welding
& Electro-polish‟

Fase Validasi Durasi Frekuensi Pengambilan Keterangan
Sampel
Kualifikasi Kinerja Fase 1 Minimal Tiap hari di tiap titik  Pada fase ini air belum boleh digunakan
2 – 4 minggu pemantauan untuk produksi.
 Parameter pengujian kimia dan
mikrobiologi.
 Tujuan:
- Menetapkan parameter sistem pengolahan
air termasuk titik pengambilan sampel.
- Menetapkan prosedur pengoperasian,
pembersihan, sanitasi dan perawatan.
- Menetapkan batas waspada dan batas
tindakan.
Kualifikasi Kinerja Fase 2 Minimal Tiap hari di tiap titik  Pada fase ini, air boleh digunakan bila
2 – 4 minggu pemantauan. memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
 Parameter pengujian kimia dan
mikrobiologi.
 Tujuan:
- memverifikasi parameter operasional yang
ditetapkan pada Fase 1.
Kualifikasi Kinerja Fase 3 Minimal 52 Tiap hari dan dalam seminggu  Pada fase ini, air boleh digunakan bila
minggu secara bergilir harus mencakup memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
semua titik pemantauan.  Parameter pengujian kimia dan
Titik pemantauan, frekuensi dan mikrobiologi.
jenis pengujian sampel dapat  Tujuan:
dikurangi berdasarkan hasil - memastikan konsistensi kinerja selama 1
pemantauan pada Fase 1 dan tahun yang mencakup variasi karena
pergantian musim.
Fase 2.
Bab 4. Peralatan

DESAIN DAN KONSTRUKSI
Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan bahan
awal, produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:
BAHAN UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK
(a) baja tahan karat AISI 304 - peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan
(American Iron and Steel Institute 304) langsung dengan bahan atau produk
yang mengandung antara lain krom 18-20 - produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan
% dan nikel 8-12 % logam/baja tahan karat.
(b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L - pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril;
(L=low carbon) mengandung antara lain - sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.
krom 16 - 18 %, nikel 10 - 14 % dan
molibdenum 2 – 3 % dengan atau tanpa
elektropolis
(c ) gelas (juga untuk pelapis) - pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja
tahan karat
(d) lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen -pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan
(PTFE); polypropylene (PP); di butir (a), (b), (c) tersebut di atas, tetapi tidak bereaksi
polyvinylidenedifluoride (PVDF); dan dengan PTFE, PP, PVDF dan perfluoroalkoxy
perfluoroalkoxy.
(e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) -untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan
misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air.
(f) bahan inert lain:
- silicon,
- chrome alloy
Persyaratan Peralatan (GMP Compliance)
 Rancang Bangun :
 Sederhana, tapi sesuai dgn tujuan penggunaan, mudah dibongkar,
dan dipasang kembali sebelum dan setelah dibersihkan
 Tidak ada bagian yang tidak terjangkau pada pembersihan
 Tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larutan pencuci
 Tidak berkarat dan tidak mudah tergores
 Pencucian
 Lap bebas serat
 Mesin penghisap debu (jangan menggunakan udara bertekanan/
compressed air)
 Sikat nylon (tidak boleh pake ijuk)
X X 
Pemasangan & Penempatan
 Dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan
untuk satu produk
 Pipa-pipa harus diberi tanda yang jelas, termasuk arah aliran
 Peralatan Utama Harus diberi Nomor Pengenal, antara lain :
 Mesin Pengaduk
 Alat pengering
 Mesin Pencetak tablet
 Mesin penyalut
 Mesin Pengemas strip
 Perawatan
 Harus ada “Jadwal Perawatan Berkala” yang tertulis dan disetujui
untuk mencegah malfungsi atau pencemaran
 Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia yg digunakan harus
dievaluasi dan diuji
 “Log book” berisi tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor
bets atau lot yang diolah

Bab 5. Sanitasi & Higiene

Sanitasi & Higiene
DEFINISI
Sanitasi : Pengendalian higiene terhadap proses produksi,
termasuk bangunan, peralatan dan penanganan bahan
Sanitasi  menitik beratkan pada Bangunan & Peralatan
Higiene Perorangan :
 Kewajiban tiap personil mengamati peraturan mengenai
kesehatan kerja,
 Pemeliharaan dan perlindungan kesehatan personil,
 Pengawasan higiene terhadap proses pembuatan obat yang
harus diterapkan oleh personil.
Higiene  menitik beratkan pada Personnel

MEMADAI ? Sanitasi & Higiene BERSIH, TERANG
SEGAR, KERING

WC & Kamar
Mandi
KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT
PERHATIKAN SABUN
DAN ALAT PENGERING
ADA SEMACAM
RUANG ANTARA Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 93
Cara Cuci Tangan

Poster Cuci Tangan
CUCI TANGAN DENGAN SABUN

SEBELUM MASUK RUANG
PRODUKSI

Bab 6. Produksi

BAHAN BAKU &
ALUR BAHAN PENGEMAS
PRODUKSI
STAGING/RUANG STAGING PENIMBANGAN
BELUM SEDIAAN
PRODUK ANTARA PENGOLAHAN
SUDAH SEDIAAN
PRODUK RUAHAN PENGEMASAN PRIMER
PENGEMASAN SEKUNDER
OBAT JADI

BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI
TABLET TABLET TABLET SALUT
1. MIXING KERING 1. MIXING KERING 1. MIXING KERING

2. MIXING BASAH 2. GRANULASI - FBD 2. MIXING BASAH
3. GRANULASI BASAH 3. MILLING-UNIFORMITY 3. GRANULASI BASAH
4. PENGERINGAN GRANUL 4. MIXING GRANULAT 4. PENGERINGAN GRANUL
5. GRANULASI KERING 5 CETAK TABLET 5. GRANULASI KERING
6. MIXING GRANUL 6. MIXING GRANUL
7. CETAK TABLET 7. CETAK TABLET
8. PENYALUTAN
TABLET BETALAKTAM
1. MIXING KERING
2. (GRANULASI)
TAHAPAN PENGOLAHAN
3. MIXING GRANUL
4. CETAK TABLET
BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN PENGEMASAN OBAT JADI
CAIRAN ORAL / CAIRAN STERIL CAIRAN STERIL SERBUK ORAL KRIM/SALEP

LUAR (AKHIR) (ASEPTIS) / OBAT LUAR
1. MIXING
1. MIXING 1. MIXING 1. MIXING 1. AYAK 2. (HOMOGEN)
2. PENYARINGAN 2. SARING 2. SARING 2. MIXING 3. PENGISIAN
3. PENGISIAN 3. PENGISIAN 3. PENGISIAN 3. PENGISIAN
4. STERILISASI
SUSPENSI
1. MILLING PRO
UNIFORMITY TAHAPAN PENGOLAHAN
2. MIXING +
(PEMANASAN)
3. (SARING)
4. PENGISIAN
GUDANG
BAHAN
AWAL &
Pengemas

1. Pro-analysa grade
PADAT 2. Pharmaceutical grade
3. Food grade
BAHAN
BAHAN BAKU
BAKU 4. Technical grade
•BAHAN
BAHAN BAKU
Bhn. Baku Aktif
BAKU CAIR
• Bhn. Tambahan Penempatan alkohol & bahan mudah
terbakar di gudang api
GAS
1. Gas nitrogen harus bebas dari
oksigen
2. Gas dan udara bertekanan yang
bersentuhan dgn produk atau
wadah harus dilalukan filter 0,22 μ
BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS
Bahan pengemas bersentuhan

dengan produk :
PRIMER Kantung plastik, botol, vial,
flakon, tube, aluminium foil,
blister.
BAHAN
PENGEMAS
botol, etiket, brosur, dus/box,

SEKUNDER corrigated box/master box
PENANGANAN BAHAN AWAL (Bhn baku Aktif & Tambahan)
 Pemilihan dan Persetujuan Pemasok (Approved Supplier)
 Kondisi dan kapasitas Gudang
 Sistem pelulusan bahan
 Kontrol bahan awal : penandaan, sistem karantina, pengambilan
contoh, pelulusan, penyimpanan dan pengujian ulang

Pergudangan
Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)
 Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja
bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara
penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk
 Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan
dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih
dan teratur
 Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yg mudah
terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut -
pelarut organik)
 Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status
“karantina” dan “Ditolak”
 Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room)
dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area)
 Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First
Out) atau FEFO (First Expired First Out)
 Ada program “Pest Control” yang terdokumentasi
 Khusus untuk LABEL, harus terkunci.

1. BANGUNAN
BAHAN AWAL & a. Kelas : grey / kelas E / 100.000
BAHAN PENGEMAS b. Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton )
c. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor
d. Cukup luas untuk kegiatan penimbangan
PENIMBANGAN 2. PERALATAN
a. Mempunyai alat timbang (kg, g) dan alat ukur yang telah
dikalibrasi
b. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak
memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang
ditimbang atau ditakar
PENGOLAHAN c. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak membe-
rikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar
( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner )
3. ADMINISTRASI
PENGEMASAN Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran
(log book)
4. TENAGA PENIMBANG
a. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup
OBAT JADI b. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa)

BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI

BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS • Timbangan
terkalibrasi
• Dilakukan
oleh 2 orang
PENIMBANGAN
Ruang Staging
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI

Tata-letak Ruang Dispensing
W E IGH
BO O TH 1
P R E -W E IGH
S T AGING 20Pa 3 P O S T -W E IGH
U N I -D I R E C T I O N A L S T AGING
AIR F LO W
MAT E R E ALS W E IGHE D
FR O M Airflow direction MAT E R IALS T O
W AR E HO US E P R O D UC T IO N
U N I -D I R E C T I O N A L
AIR F LO W
10Pa 2 20Pa 30Pa 4

3
W E IGH
BO O TH 2

BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI

Pengolahan
 Pemantauan terhadap suhu dan kelembaban ruangan prosedur
sebelum kegiatan pengolahan dimulai
 Nomor Batch  identitas obat jadi
 Setiap ruang pengolahan harus diberi label jenis kegiatan dan
nomor batch produk yang sedang diproses dalam ruangan tersebut
 Operator: Mengenakan pakaian kerja dan sepatu kerja yg bersih
 Setiap wadah bahan baku HARUS diberi IDENTITITAS yang jelas
 Pelumas yang digunakan untuk mesin : Food Grade
 Dilakukan pemantauan kualitas lingkungan kerja (kelas I, II, atau
III) secara periodik

BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS I. BANGUNAN
a. Kelas : Grey / E / 100.000
b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing
c. Cukup luas pada saat produksi puncak
PENIMBANGAN d. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai
2. ADMINISTRASI
Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif
3. SISTEM
PENGOLAHAN (PROCESSING) Telah divalidasi
(non-steril)
4. PERALATAN
a. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses
b. Tidak mencemari bahan baku yang diproses
c. Bebas dari cemaran produk sebelumnya
d. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai
PENGEMASAN e. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi
5. OPERATOR
Telah mendapat pendidikan yang cukup
OBAT JADI - pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja
- pelatihan langsung ditempat kerja
BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS 6. PENGUJIAN
a. IPC = In Process Control
Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalan
b. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer
PENIMBANGAN c. Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan
sekunder
7. SANITASI RUANGAN
a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi
b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
8. SANITASI PERALATAN
a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi
b. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk
c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari
permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatan
d. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu
PENGEMASAN e. Pembersihan :
- Dilakukan di ruangan pencucian
- Dilakukan di ruangan produksi , antara lain :
CIP = Cleaning In Place
OBAT JADI

BAHAN AWAL &
BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI

Pengemasan & Penandaan
 Kesalahan terbanyak di industri farmasi  Pengemasan
 Kesalahan di bagian Pengemasan sangat sulit dideteksi
 Dapat berakibat FATAL
 Anggapan: Pengemasan BUKAN bagian yang penting,
sehingga pengawasan sering diabaikan

Sistem Pengemasan & Penandaan
 Pengecekan label, penggunaan label,
penyimpanan label dan rekonsiliasi
 Pelaksanaan pengemasan
 Protap dan Dokumen Pengemasan
 Validasi Proses Pengemasan
 Proses terkendali dan dipantau
 Tidak ada sisa produk lain (line
clearance)
 Penandaan bets dan kadaluwarsa
 Perhitungan pemakaian vs hasil
(rekonsiliasi)

BAHAN AWAL & 1. TUJUAN
BAHAN PENGEMAS a. Sebagai wadah
b. Protektif
- Melindungi kualitas obat
- Melindungi lingkungan dari dampak obat
PENIMBANGAN c. Tujuan marketing
2. JENIS
a. Pengemasan primer
PENGOLAHAN Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama
- Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey
b. Pengemasan sekunder
Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer
- Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black
3. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI

PENGEMASAN a. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC
b. “Line clearance” = kesiapan jalur
c. Bukti pengambilan bahan pengemas
d. Penanganan sisa bahan pengemas
e. Laporan hasil pengemasan
f. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi.
OBAT JADI g. Pengesahan supervisor / manajer produksi

Bab 7. Pengawasan Mutu

Prinsip Dasar
 Pengawasan Mutu (Quality Control/QC) merupakan bagian
essensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
 Pengawasan Mutu TIDAK TERBATAS pada kegiatan
laboratorium, tapi juga terlibat dalam SEMUA KEPUTUSAN yg
terkait dengan mutu produk
 Bagian Pengawasan Mutu HARUS independen (tidak tergantung)
dengan Bagian Produksi dan merupakan bagian dari Sistem
Manajemen Mutu (Quality Management System) dalam upaya
menjamin SETIAP produk yang dihasilkan

Quality Control
Tugas utama Dept. QC adalah :
 Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian,
kualitas dan keamanannya
 pemeriksaan bahan awal
 Memastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah
dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan
 Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC)
 Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan
laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch
tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan
 Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi
 Suatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu
peredaran yang telah ditetapkan
 Program stabilitas
 Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir

meluluskan atau menolak atas mutu Bahan Awal, Bahan Kemas, Produk
Antara dan Produk Ruahan ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat
Berdasarkan fungsi (c-GMP)  Laboratory Based Function

Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu Yang Baik
(Good Quality Control Laboratory Practices)
1. Bangunan dan Fasilitas

2. Personil
3. Peralatan
4. Pereaksi & Media Perbenihan
5. Baku Pembanding
6. Penandaan
7. Hewan Pengujian
8. Spesifikasi dan Prosedur Pengujian
9. Catatan Analisis

Bangunan dan Fasilitas
 Persyaratan
 Ukuran laboratorium disesuaikan dgn jenis & volume kegiatan,
jumlah peralatan dan personel laboratorium.
Sebagai pedoman, luas lab = ( jumlah personel x 10 – 20 ) m2.
 Tata ruang laboratorium diatur sesuai dgn jenis kegiatan dan untuk
mencegah kontaminasi
 Tersedia tempat khusus untuk pengujian: fisiko-kimia, biologi,
mikrobiologi dan pengujian radioisotop (jika ada).
 Ruang Mikrobiologi harus dilengkapi dgn HEPA filter
RUANGAN KELAS 1 (KELAS 100) & KELAS 2 (KELAS 10.000)

10.000
10.000
KELAS 1 100
100

 Tersedia ruang khusus untuk :
1. Ruang instrumen
2. Tempat menyimpan sampel
3. Tempat menimbang bahan uji
4. Tempat menyimpan pelarut dan pereaksi
5. Ruang sampel pertinggal
 Limbah & Residu ditampung dalam wadah yg tertutup
rapat dan diberi tanda yg jelas.
 Bangunan terpisah dgn Ruang Produksi atau berjarak
Min. 2 m.

CONTOH DENAH LABORATORIUM
5 R. 4 1
RETAINED R. UJI R. UJI
MIKRO RA POTENSI
SAMPLE - 1 R. R. R. R. R.
PUSTAKA REAGEN UJI INSTRU ASISTEN
FISIKA MEN PB PB
R.
RETAINED R. PREPARASI
SAMPLE - 2
R. R. 3
ADMIN TIMBANG
R.
CUCI
R. MANAJER
LEMARI
ASAM
AREA KERJA
R. LOKER 2
R. SAMPEL

Bangunan Laboratorium
 Konstruksi bangunan & Perabot, tahan terhadap
asam, alkali dan zat kimia lain
 Dilengkapi dgn unit penanganan udara khusus
(AC) untuk mengkondisikan suhu 20 – 28oC dan
kelembaban Maks. 80%.
Lemari Asam
 Dilengkapi dengan Sistem Penghisap Udara untuk
menghindari penetrasi asam toksis
 Kecepatan penghisap udara min. 15 m3/jam/m3
volume lemari asam
 Kecepatan aliran udara (felocity) 0,4 – 0,6 m/det.

Personil
 Persyaratan
 Pendidikan sesuai (Min. Analis, D3 Kimia/Farmasi)
 Mendapat pelatihan memadai
 Tugas dan tanggung jawab TIAP Personnel dirinci dgn Jelas
 Memakai alat pelindung dan alat pengaman
Kepala Laboratorium/
QC Manager
Assistant Manager
Sekretaris/Adm.
Supervisor Supervisor Supervisor IPC

Analisa Mikrobiologi

Peralatan
 Persyaratan
 Terdapat PROTAP yg terdapat DIDEKAT alat/instrumen
 Peralatan/Instrumen  terkualifikasi, dirawat dan dikalibrasi
dalam selang waktu yg ditentukan
 Terdapat penandaan yg jelas
 Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) dan
pembasuh mata
Pancuran darurat  20 – 30 psi atau 76 – 114 liter/menit
Pembasuh mata  10 – 15 psi atau min. 15 liter/menit

Pancuran air keselamatan (safety shower)
dan pembasuh mata Darurat

Pereaksi & Media Perbenihan
 Persyaratan
 Setiap Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan Media
Perbenihan harus dicatat dalam buku khusus.
 Harus dibuat PROTAP dan diberi LABEL KHUSUS
Keterangan pada label :
 Nama Larutan Pentiter
 Konsentrasi
 Faktor Standardisasi
 Batas Waktu Penggunaan
 Tanggal standardisasi ulang, dan
 Kondisi Penyimpanan
 Untuk memastikan kesesuaian Media perbenihan maka pada

proses pembuatan Media Perbenihan, harus digunakan kontrol
positif dan kontrol negatif

Baku Pembanding
 Baku Pembanding terdiri dari : Baku Pembanding Primer, Baku
Pembanding Sekunder, dan Baku Kerja
 Baku Kerja dibuat dari Bahan Aktif yg telah dibakukan terhadap
Baku Pembanding Primer atau Baku pembanding Sekunder
 Untuk UJI KUALITATIF, uji Baku Kerja Min. 6x pengulangan
dengan RSD < 2%
 Keterangan pada Label :
– Kadar
– Tanggal Pembuatan
– Tanggal Kedaluarsa
– Tanggal Pertama kali tutup wadah dibuka
– Kondisi penyimpanan
 Bahan Awal yg digunakan :
Pilih Bahan Awal dgn KADALUARSA TERPANJANG dan
KEMURNIAN yg tinggi sesuai dgn spesifikasi

Spesifikasi & Prosedur Pengujian
 Spesifikasi
 Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal, bahan
pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang
mencakup spesifikasi dan prosedur pengujian mengenai
identitas, kemurnian, mutu dan kadar/potensi
 Prosedur Pengujian
 Seluruh prosedur pengujian harus tervalidasi
 Sesuai dengan dokumen registrasi
 Mencakup antara lain
 Jumlah sampel yg diperlukan dan yang disimpan untuk rujukan
 Jumlah tiap pereaksi, larutan dapar, dsb.
 Rumus perhitungan yang digunakan
 Nilai yang diharapkan dan batas toleransi
 Mencakup frekuensi pengujian ulang (untuk bahan awal)

Pemeriksaan Bahan
Bahan Awal
Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yg
berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam
PENGOLAHAN OBAT walaupun tidak semua bahan tsb masih
terdapat di dalam produk ruahan
Bahan Pengemas
Tiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan dalam proses
pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan
untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik.
Pemeriksaan Bahan Awal

Lakukan Pemeriksaan visual atas SEMUA wadah yang diterima.
 Periksa: Surat jalan, PO/PR, Label, Nama bahan, No. Batch/lot,
Nama pabrik pembuat, No. wadah, Exp. date
 Periksa wadah: tidak rusak/peyok, tutup wadah, segel, label
(ada/tidak), tercium bau asing/tidak, basah/tidak

Pengambilan Sampel
Bahan Awal
 7.23 Pengambilan sampel bahan awal
n,p,r plan
Pola : n = 1+ √N, p = 0,4 √N, r = 1.5 √N
 Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari
pemasok yg disetujui
 Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN)
 Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan
atau berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi
Bahan Pengemas
 7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas
 British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 -
1993.(2003)
PERSYARATAN PENGUJIAN
 7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui
pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh
parameter yang diuji telah memenuhi syarat
Pengawasan Selama Proses (IPC)
Definisi :
Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan
selama proses pembuatan obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian
terhadap lingkungan dan peralatan
Tujuan :
Untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi
spesifikasi.
Cara Pengawasan :
 Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan
mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang
dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan
 Pengawasan oleh bagian produksi  untuk menjamin bahwa mesin
dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan
menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan
 Pengawasan oleh bagian QC  Untuk meyakinkan bahwa produk
yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya
 Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari
proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil
pengujian yang dilakukan

Penimbangan
Contoh
Metode cetak langsung Metode granulasi basah
Pengayakan Pencampuran awal
Pencampuran Granulasi
Cek IPC :
- Keseragaman kadar Pengayakan basah
- LOD/kadar air
Pengeringan granul
Cek IPC :
- kadar air
Pengayakan kering
Cek IPC :
- Keseragaman kadar Pencampuran akhir
- LOD/kadar air
Cek IPC :
Pencetakan tablet - Keseragaman kadar
Cek IPC : - Keragaman bobot
- Penampilan Pengemasan primer - Kekerasan
- Kebocoran - Kerapuhan
- Penandaan - Waktu hancur
Pengemasan sekunder
- Dissolusi
Cek IPC :
- Penampilan
Gudang - Kelengkapan
Obat Jadi - Penandaan
Alur Proses Pembuatan Tablet 133

Penimbangan
Contoh
Pembuatan syrupus simplex Fase dispersi bahan aktif
Pelarutan gula Pencampuran bahan aktif
Penyaringan
Penghalusan (Colloid Mill)
Cek IPC :
- ukuran partikel
Cek IPC : Pencampuran akhir Cek IPC :

- Penampilan - Organoleptis
- Kebocoran - Kadar Zat Aktif
Pengisian dan Penutupan botol
- Volume (filling & cropping)
- pH
- BJ
Cek IPC : - Viskositas
- Penampilan Labelling
- Kelengkapan
- Penandaan Pengemasan sekunder Cek IPC :
- Penampilan
- Kelengkapan
Gudang - Penandaan
Obat Jadi
Alur Proses Pembuatan Suspensi 134

Penimbangan
Contoh
Fase Air Fase Minyak
Pencampuran bahan-bahan Pelelehan bahan-bahan
Penyaringan
Pencampuran bahan-bahan
Pencampuran Fase Air dan Fase

Minyak
Cek IPC :
Homogenisasi, pendinginan dan - Organoleptis
pemvacuuman - Kadar Zat Aktif
- pH
- BJ
Pengisian dalam tube - Viskositas
Cek IPC :
- Penampilan (tube filling)
- Kontrol bobot
- Penandaan Cek IPC :
Pengemasan sekunder - Penampilan
- Kelengkapan
- Penandaan
Gudang
Obat Jadi
Alur Proses Pembuatan Ointment

Program Stabilitas
Tujuan :
Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau
produk berubah sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor
lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya
Dengan program atau pengujian stabilitas, dimungkinkan ditetapkannya:

 Cara penyimpanan produk (yang direkomendasikan)
 Periode uji ulang
 Masa edar bahan baku aktif atau produk (expired date)
 Kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan ke dalam suatu formulasi
produksi suatu obat (factor perkalian)
Cara Pengujian :
1. Pengujian Jangka Panjang
• Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu
30oC + 2 dan kelembaban 60 % + 5.
• Pengujian terbagi dalam beberapa interval :
- Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama
- Setiap enam bulan untuk tahun kedua
- Selanjutnya sekali setiap tahun
• Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi
produk obat tersebut

Program Stabilitas
2. Pengujian Dipercepat
• Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal
(ekstrem) yaitu pada suhu 40oC + 2 dan kelembaban 75 % + 5.
• Lama periode pengujian 3 – 6 bulan
• Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval waktu dengan
kondisi yang diperberat seperti temperatur, kelembaban dan
paparan cahaya
• Hasil pengujian kemudian di ekstrapolasikan ke dalam kondisi
penyimpanan normal dan di dapat data stabilitas product
Climatic
chamber

 On-going stability
 Post marketing – 1 batch per strength per product per year
Lakukan studi stabilitas jangka panjang sesuai pedoman
 Follow-up study (FUS)

Lakukan studi stabilitas dipercepat dalam periode minimal 3
bulan sesuai pedoman
Climatic
chamber

• In-use stability study
 Produk yang direkonstitusi mis. Injeksi, Sirup kering
 Bulk pack, multi-dose
Lakukan uji stabilitas di periode akhir atau pada
daluwarsa produk
 Retained sample
 Studi Surveillance – untuk studi stabilitas :
Disimpan pada ambient suhu dan RH yang dipantau
Lakukan uji stabilitas pada periode 12, 24, 36 bulan
sampai ED

Bab 8. Inspeksi Diri & Audit Mutu

Inspeksi diri dan Audit Mutu
 Definisi :
Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk mengkaji kembali secara
obyektif seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap aspek yang mungkin
berpengaruh pada jaminan mutu (Quality Assurance)
 Tujuan :
Mengetahui kekurangan (cacat), baik yang kritis, berdampak besar maupun
berdampak kecil kemudian menetapkan cara-cara yang efektif untuk
mencegah dan memperbaikinya.
 Pelaksanaan :
 Harus ada protap
 Team inspeksi diri
 Anggota minimal 3 orang yang berpengalaman dan memahami CPOB
 Penanggung jawab : QA Manager
 Frekuensi : minimal 1 x dalam setahun
 Setelah dilakukan inspeksi diri harus dibuat Laporan Inspeksi Diri, yg
mencakup hasil inspeksi diri, evaluasi dan kesimpulan serta saran tindak
perbaikan
 Tindak lanjut

 Audit Mutu
 Digunakan sebagai pelengkap program inspeksi diri
 Meliputi sebagian atau semua bagian manajemen mutu
 Umumnya dilaksanakan oleh
 spesialis dari luar atau
 tim independen atau
 tim khusus yang dibentuk oleh manajemen
 Audit dan Persetujuan Pemasok :

 Tanggung jawab Pemastian Mutu bersama dengan bagian
lain yang terkait
 Daftar Pemasok disetujui dan ditinjau ulang secara berkala
 Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui
 Kemampuan pemasok memenuhi standar CPOB

 POP CPOB 2006 : Tingkat kekritisan temuan
Tingkat Kekritisan Terdiri dari antara lain
Kritis (C)  Pencemaran silang bahan atau
Adalah kekurangan yang memengaruhi produk.
mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi  Produk steril diletakkan terbuka di
fatal terhadap kesehatan konsumen sampai daerah non-aseptis.
kematian.  Air Murni atau Air untuk Injeksi
tercemar.
 Salah penandaan.
 Karyawan yang belum terlatih bekerja
di daerah pengisian steril/aseptis.
Berdampak Besar (M)  Peralatan ukur utama tidak dikalibrasi
Adalah kekurangan yang memengaruhi atau di luar batas kalibrasi.
mutu obat tetapi tidak berdampak fatal  Penyimpangan dalam proses tidak
terhadap kesehatan konsumen didokumentasi dengan benar.
 Ketidaklengkapan pengisian catatan
bets.
 Tidak dilakukan inspeksi terhadap
perusahaan penerima kontrak.
Berdampak Kecil (m)  Pembersihan gudang tidak sesuai
Adalah kekurangan yang kecil pengaruhnya jadwal.
terhadap mutu obat dan tidak berdampak  Permukaan dinding retak.
terhadap kesehatan konsumen.  Catatan ditulis dengan pinsil.
 Seragam kerja tidak dipakai secara
benar.

Bab 9.
Penanganan Keluhan Terhadap
Produk, Penarikan Kembali Produk
dan Produk Kembalian

2001 2006
Obat Produk
Personel penanggung jawab
Prosedur dan dokumentasi Prosedur dan dokumentasi
dijabarkan di bab 10 dijabarkan di bab 9
 Harus ada personnel yang bertanggung jawab menangani

keluhan dan memutuskan tindakan yang harus diambil
 Kepala bagian Penjaminan Mutu (QA Manager)
 Terdapat prosedur tertulis (protap) yg merinci untuk

penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yg sesuai, termasuk
pertimbangan untuk penarikan kembali produk, dalam
menanggapi keluhan thd produk.

 Laporan keluhan terhadap obat yang diproduksi dapat menyangkut soal
mutu Teknis Produk, efek samping yang merugikan atau masalah efek
terapeutik
 Semua keluhan dan laporan keluhan harus diteliti dan dievaluasi dengan
cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporan
 Dari hasil laporan terhadap keluhan tersebut kemudian dikategorikan dan
selanjutnya dibuat trend analysis sebagai pedoman untuk membuat
langkah-langkah pencegahan
 Obat Kembalian adalah obat jadi yang telah beredar yang kemudian
dikembalikan ke pabrik pembuatnya karena adanya keluhan, kerusakan,
kedaluarsa, masalah keabsahan atau sebab-sebab lain mengenai kondisi
obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan
keamanan, khasiat atau mutu obat
 Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau
beberapa batch atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai
distribusi.
 Penarikan kembali obat jadi dilakukan apabila ditemukan adanya produk
yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan efek
samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan

Prosedur Penarikan Obat
Laporan
Adanya KEPUTUSAN Pemerintah (Badan POM) atau
industri ybs
Cacat atau PENARIKAN
Reaksi
merugikan
• Bagian Marketing kepada
PERINTAH Distributor Utama dan
seluruh anak cabangnya
PENARIKAN • Direktur & Apoteker
membuat laporan ke BPOM
LAPORAN Distributor membuat laporan

pelaksanaan dan mengirim
PEMUSNAHAN PELAKSANAAN obat hasil penarikan ke pabrik
PENARIKAN
Laporan Rencana Pemusnahan
kepada BPOM
PENERIMAAN Bagian Gudang membuat
RENCANA HASIL
laporan penerimaan kepada
Direksi, Kepala Pabrik,
PEMUSNAHAN PENARIKAN
Manajer Pemasaran, QA/QC
Manajer & Manajer PPIC

Bab 10. Dokumentasi

Dokumentasi
DEFINISI
Seluruh prosedur, instruksi dan catatan yang berhubungan dengan
proses pembuatan obat.
Guna dokumentasi
1. Merupakan bagian dari sistem manajemen mutu dalam c-GMP
2. Memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan
jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan
3. Menggambarkan riwayat lengkap dari setiap batch / lot produk
sehingga menjamin ketelusuran
4. Sebagai bahan pertimbangan tentang mutu produk yang dibuat

Dokumentasi
Jenis dokumentasi
1. Prosedur tetap (SOP = Standard Operating Procedure)
2. Spesifikasi (bahan baku, pengemas, produk jadi)
3. Catatan Pengolahan Batch/Catatan pengemasan Batch
(batch processing records)
4. Identifikasi (kode/penomoran protap, peralatan, batch)
5. Penandaan (status ruangan, mesin, label bahan baku,
karantina, rejected)
6. Protokol & Laporan Kualifikasi/Validasi
7. Dokumen registrasi
8. Catatan Kalibrasi, Pemantauan kondisi lingkungan ruang
produksi

Spesifikasi
Definisi :
Deskripsi suatu bahan (bahan awal, produk antara, produk
ruahan atau obat jadi) mengenai sifat kimiawi, fisis dan
biologi (jika ada)
Pengertian :
 Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi yang
diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara deskriptif
dan numeris.
 Spesifikasi merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu suatu
bahan
 Tiap spesifikasi harus disetujui dan disimpan oleh bagian
Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi harus disetujui
oleh kepala bagian Pemastian Mutu (QA Manager)
Dokumen Produksi
Dokumen Produksi Esensial, terdiri dari :
 Dokumen Produksi Induk
(berisi formula produksi dari suatu produk dlm bentuk sediaan dan
kekuatan tertentu, tdk tergantung dari ukuran bets)
 Prosedur Produksi Induk (Master Batch)
 Prosedur Pengolahan Induk
 Prosedur Pengemasan Induk
 Catatan Produksi Bets (Batch Record)
 Catatan Pengolahan Bets
 Catatan Pengemasan Bets

DIREKTORAT PENILAIAN
DDOOOSSSSSSIIIEEERRR
D
PRODUK TERAPETIK DDOOSSSSIIEERR
& PRODUK BIOLOGI
DOKUMEN PRODUKSI INDUK

INDUSTRI
FARMASI
PROSEDUR PRODUKSI INDUK
PROSEDUR PROSEDUR
PENGOLAHAN PENGEMASAN
INDUK INDUK
CATATAN CATATAN
LAKUKAN YANG TERCATAT, PENGOLAHAN PENGEMASAN
CATAT YANG DILAKUKAN BETS BETS
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt BATCH RECORD 153

Prosedur Tetap (Protap)
Definisi :
Uraian kegiatan yang harus dilakukan serta peringatan yang
harus diperhatikan, baik yang langsung maupun tidak
langsung berkaitan dengan pembuatan obat
Tujuan :
 Memastikan bahwa semua proses selalu dilakukan dengan
cara yang sama oleh petugas
 Memastikan bahwa proses tersebut dilaksanakan sesuai
dengan ketentuan CPOB
 Memudahkan pengenalan proses baru atau perubahan dari
proses yang telah ada
 Membantu pelatihan petugas baru
 Memastikan bahwa semua personil senantiasa bekerja sesuai
dengan cara kerja yang sudah ditetapkan
Daftar Dokumen yg Diperlukan
Bahan Awal
1. Spesifikasi/kode produk
2. Persetujuan terhadap pemasok
3. Penerimaan dan penyimpanan
4. Prosedur pengambilan contoh
5. Pengujian oleh Pengawasan Mutu, Inspeksi Mutu
6. Karantina, Pelulusan dan Persetujuan
Sarana/Prasarana
1. Pengoperasian sistem, pemeliharaan dan kalibrasi (HVAC, Air, Steam)
2. Pembersihan sarana
3. Pemantauan Lingkungan
4. Keluar-masuk ruang bersih
5. Pakaian kerja
6. Alur produk
7. Alur penyaluran bahan
8. Alur karyawan
9. Aliran udara
10. Alur dan pembuangan limbah
11. Pencucian dan sterilisasi pakaian dan peralatan gelas
12. Desinfectan/fumigasi
13. Pembasmian hama
Peralatan Produksi dan Pengawasan Mutu
1. Operasi
2. Pembersihan/sterilisasi
3. Persiapan larutan pembersih
4. Sisa produk dan bahan pembersih
5. Pemeliharaan preventif
6. Kalibrasi
7. Pemantauan
8. Kalibrasi peralatan yg disertifikasi
Produksi
1. Dokumen Produksi Induk
2. Prosedur Pengolahan Induk
3. Catatan Pengolahan Induk
4. Prosedur Pengemasan Induk
5. Catatan Pengemasan Induk
6. In-Process-Control (pengawasan selama proses)
Penandaan dan Pengemasan

1. Pengkajian dan pengendalian terhadap penandaan dan kemasan
2. Spesifikasi bahan kemas
3. Perujukan label
4. Tanggal kadaluwarsa
Pengawasan Mutu
1. Pengujian dan Pelulusan Obat Jadi
2. Pengujian dan Pelulusan Produk Antara/Ruahan
3. Penetapan Kadar (Metoda Analisa)
4. Contoh untuk pengujian dan pertinggal
5. Protokol kesimpulan dari Hasil Pengawasan Mutu
6. Studi Stabilitas
7. Baku Pembanding dan Pengawasannya (Pemeliharaan dan Pengujian)
8. Sertifikasi Ulang/kalibrasi ulang peralatan pengawasan mutu
9. Pembuatan pereaksi dan bahan untuk pengujian
Pemastian Mutu
1. Pengkajian catatan bets
2. Inspeksi Diri/Audit External
3. Persetujuan Protokol Validasi
4. Penarikan Kembali Obat
5. Keluhan Terhadap Obat
6. Audit Terhadap Pemasok dan atau kontraktor (jika ada)

7. Pengendalian, Revisi dan Distribusi Dokumen
8. Catatan Mengenai Karyawan, Catatan kesehatan
9. Pelatihan (CPOB dan Teknis)
10. Pembuatan Protap
11. Laporan Kejadian yang Merugikan
12. Pengendalian terhadap Perubahan
13. Pemantauan terhadap suhu penyimpanan
14. Prosedur distribusi produk
15. Catatan distribusi
16. Karantina, Pelulusan, Penolakan dan Penyimpanan Produk
17. Rencana Induk Validasi
PRINSIP DOKUMENTASI :
“ Kerjakan apa yang tertulis & tulis apa yang dikerjakan “
Bab 11.
Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

2001 2006
Bagian dari Bab 6 – Produksi Bab tersendiri

Pembuatan Obat Berdasarkan Pembuatan dan Analisis
Kontrak Berdasarkan Kontrak
 Untuk memfasilitasi/mendorong dilakukannya Toll Manufacture
 Harus ada “Kontrak Tertulis” antara pemberi kontrak dan
penerima kontrak
 Kontrak hendaklah mengizinkan Pemberi Kontrak untuk
mengaudit sarana Penerima Kontrak
 Industri Farmasi Penerima Kontrak harus memiliki gedung dan
peralatan cukup, pengetahuan dan pengalaman, dan personil yg
kompeten untuk melakukan pekerjaan yg diberikan pemberi
kontrak

Bab 12. Kualifikasi dan Validasi

Validasi
Definisi :
Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu
akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten
(terus-menerus)
Pengertian :
Validasi adalah :
- Tindakan Pembuktian  Dokumentasi
- Dengan cara yg sesuai  Metode
- Bahan, Proses, Prosedur, kegiatan, dll  Obyek
- Dalam Produksi & Pengendalian Mutu  Ruang Lingkup
- Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan
secara terus menerus  Sasaran/target

Jenis-jenis Validasi
1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan
– Design Qualification (DQ)
– Installation Qualification (IQ)
– Operational Qualification (OQ)
– Performance Qualification (PQ)
2. Validasi Metode Analisa
3. Validasi Proses Produksi
- Prospective Validation
- Concurrent Validation
- Retrospective Validation
4. Validasi Proses Pengemasan
5. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)
Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ????
1. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas
2. Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)
3. Menetapkan Jadwal Validasi
4. Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)

Rencana Induk Validasi
(Validation Master Plan)
Definisi :
Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar)
tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi
ybs secara keseluruhan.
Format :
1. Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan pelaksanaan
program validasi)
2. Organisasi dan Tanggung Jawab
3. Perencanaan, Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan
Fasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format
dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan
….. Lihat contoh Dokumen “Validation Master Plan”

Jadwal Validasi

Kualifikasi Mesin, Peralatan
Produksi & Sarana Penunjang
Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi &
Sarana Penunjang
KETENTUAN UMUM :
 Validasi pada Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang disebut
dengan Kualifikasi
 Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa
perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam
proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan
secara konsisten
 Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan
pelaksanaan validasi
 Terdiri dari 4 tingkatan :
 Design Qualification (DQ)
 Installation Qualification (IQ)
 Operational Qualification (OQ)
 Performance Qualification (PQ)

Design Qualification (DQ)
Tujuan :
 Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau mesin/
peralatan atau bangunan yang AKAN diinstalasi atau dibangun
(rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang
diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku.
Sasaran/Target :
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau
akan diinstall sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku (GMP
complience)
akan diinstall memperhatikan aspek-aspek keamanan dan
kemudahan operasional (HAZOPs – Hazard and Operation Studies)
akan diinstall telah dilengkapi dengan modul desain, gambar
teknis, dan spesifikasi produk secara lengkap
 Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang
bangun/Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan telah mendapat
persetujuan dari Badan POM

Design Qualification (DQ)
 Kebutuhan Pemakai (User)
 Kebutuhan Operasional
 Pemahaman Pelaksana
 Persyaratan CPOB
DQ
 HAZOPs
 R.I.P.
 Gambar Teknis, Rencana Desain
 Spesifikasi Produk, Studi Klasifikasi Area
Installation Qualification (IQ)
Tujuan :
 Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan
yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen
pembelian, manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan.
Sasaran/Target :
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana
desain yang telah ditentukan (GMP complience)
 Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan
spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan
pembersihan, dll)
 Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan
pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya.
 Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem
atau peralatan pengaman yang sesuai
 Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dll telah
tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan
penggunaannya
 Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia
dan terpasang dengan benar
Installation Qualification (IQ)
Spesifikasi Order
 Verifikasi Order
 Check-list
 Sertifikat garansi
Pemasangan Fisik/
Installasi IQ
Manual instalasi, gambar teknik
Manual operasional dan perawatan
Asesoris pengaman Pemasangan ke dalam
Sarana Penunjang (utilities) sistem mutu
Daftar Kalibrasi instrumen  Kalibrasi
Daftar sertifikasi
Inspeksi (kondisi alat/sistem)
Operational Qualification (OQ)
Tujuan :
 Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai
dengan spesifikasi yang diinginkan.
Sasaran/Target :
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana
desain dan spesifikasi
 Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual
dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah
ditentukan
 Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak
terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan
rancangan design yang telah ditentukan
 Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja)
berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu
dan peristiwa dalam operasi secara berurutan

Operational Qualification (OQ)
 Kesesuaian Spesifikasi
 Kalibrasi
OQ Kebutuhan Operasional
 Pembersihan/ Perawatan
Limitasi Operasional
 Protap Operasional
 Pelatihan Operator

Performance Qualification (PQ)
Tujuan :
 Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan
yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi
yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan
penggunaan.
Sasaran/Target :
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja
sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan
 Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo
 Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi
produksi normal
 Dilakukan 3 kali secara berurutan
PQ Checks :
 Kesinambungan operasi dan fungsinya
 Dapat diulang kembali (repeatability)
 Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan spesifikasi
obat jadi terwujud
(PQ = Validasi Proses Produksi  Perubahan alat baru)

Performance Qualification (PQ)
Fasilitas
Lingkungan
SOP
Kondisi
Operasional
PQ Sarana Penunjang
Personalia Peralatan/Mesin

BERLICO
Validasi Metode Analisa

Validasi Metode Analisa
Tujuan:
 Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang
digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu,
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten
(terus-menerus)
Cakupan (Ruang Lingkup) :

 Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk
Pengawasan Kegiatan Produksi
 Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji
Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi)
 Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan
dan Disimpan ditempat yg sesuai
 Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari
dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang
diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi)
 Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur
belum ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu
Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of
Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness
Parameter Validasi Metode Analisa
1. Spesifitas/Selektifitas
 Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang
diuji dengan derivat/metabolitnya
 Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip (related
substance)
 Misal HPLC  peak harus terpisah sempurna (Rs 1,2 – 1,5)
 Untuk Spektrofotometer  jarak antar 2 puncak, min. 10 nm
Metode Analisa yg SELEKTIF Metode Analisa yg TIDAK SELEKTIF

2. Linearitas (linearity)
 Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan
hubungan secara langsung atau proporsional antara respons
detektor dengan perubahan konsentrasi analit
 Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) &
Koefisien korelasi (r2 ≥ 0,98)
 Biasanya digunakan minimum 5 sample

3. Akurasi (Accuracy)
 Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai
yang sebenarnya (ketepatan pengukuran)
 Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan
kembali (recovery).
 Pengujian :
 Menggunakan Placebo
 Metode Spike (addisi)
 Membandingkan Metode Analisa dengan metode yg
sudah tervalidasi (diakui validitasnya)
 Recovery = kadar terukur/kadar sebenarnya x 100 %
 Syarat Recovery = 98 – 102%

4. Presisi/ketelitian (Precision)
 Kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan Kedekatan dari suatu seri pengukuran
yang diperoleh dari sampel yang homogen
 Pengujian :
 Repeatibilily (Keberulangan)
 Inter-Precision (Presisi Antara)
 Reproducibility (Reprodusibilitas)
 Presisi dinyatakan dengan % RSD, uji t (student test)
atau Anava
 Syarat : RSD ≤ 2,0 %, atau t hitung < t tabel , atau
F hitung < F tabel

5. Limit of Detection (LOD)
 Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not
necessarily quantitated
DL = 3.3 SD DL = Batas Deteksi

S SD = simpangan baku respon
S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi
6. Limit of Quantitation (LOQ)

 Lowest amount of analyte in a sample that can be quantitated with
suitable accuracy and precision
LOQ = 10 SD LOQ = Batas Deteksi

S SD = simpangan baku respon
S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi

7. Robustness (ketegaran)
 Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak
terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity
to remain unaffected by small variations in method parameters)
Contoh Robustness HPLC :
pH fase gerak, jumlah pelarut organik yg dimodifikasi,
konsentrasi buffer (garam), konsentrasi additive, flow rate,
suhu kolom, dll

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa
1. Pemilihan Metode Analisa yang Diuji
2. Pembuatan Protokol Validasi
3. Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku)
4. Pelaksanaan Pengujian
5. Perhitungan hasil Pengujian
6. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan
7. Membuat Kesimpulan
8. Pembuatan Laporan Validasi
Kriteria Pemilihan M.A. yg diuji

1. Potensi bahan yang diuji
2. Stabilitas bahan
3. Mudah/tidaknya bahan dianalisa

Pembuatan Cuplikan Baku
 Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, pada hari yang
berbeda sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 dosis, sebagai berikut :
Dosis 1 : 100 % - {(1,5 s/d 3) x (100% - syarat minimum
monografi)}, dibuat 2 sampel
Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampel
Dosis 3 : 100 % + {(1,5 s/d 3) x (syarat maximum monografi –
100%)}, dibuat 2 sampel
 Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD.
 Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan

Intepretasi Hasil Analisa
 Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x)
 Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard
Deviation/SD)
 Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test) 
Dibandingkan antar dosis maupun antar analis

Kriteria Penerimaan
Metode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid), jika :
 Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas, Linearitas,
Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi
persyaratan yang telah ditetapkan.
 Tidak ada perbedaan bermakna antar dosis yang diuji
atau antar analis (tuji < ttabel).

Validasi Proses Produksi
TUJUAN :
 Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur
produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi
(Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan secara terus menerus.
 Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
 Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking
process)
 Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi

KETENTUAN UMUM :
 Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian dari
Research & Development (R&D), namun merupakan PROSES
PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D
(Prosedur Produksi sudah ada).
 Validasi adalah BUKAN merupakan proses “mencari” namun
Validasi adalah proses “pembuktian” bahwa proses/prosedur
produksi yang digunakan akan menghasilkan produk yang
memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan
secara terus-menerus (konsisten).
 Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan, jika hal – hal
berikut sudah dilaksanakan :
 Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang.
 Validasi Metode Analisa.
 Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat
Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager.


Prospective Validation
 Untuk Produk- produk baru yang belum pernah diproduksi
 Dilakukan pada Tiga batch pertama
 Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch)
 Bukan termasuk trial batch (skala lab)

Concurrent Validation
 Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi) tetapi oleh
karena satu dan lain hal, belum dilakukan validasi prospective.
 Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang
digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku,
cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan
spesifikasi produk.
 Validasi dilakukan pada batch produksi yang sedang berjalan,
sebanyak min. 3 batch berturut-turut.

Retrospective Validation
 Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum
di-validasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk
keperluan registrasi ulang, dsb)
 Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan
 Data berasal dari batch record (minimum 10 – 20 batch)
 Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan
Batch Record

Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi
1. Pemilihan proses produksi yang di-validasi
2. Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan
Kriteria (Batas) Penerimaan
3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Pengujian sampel

Penentuan parameter kritis dan test pengujian
 Dilakukan pada SETIAP tahapan dalam proses produksi
 Merupakan parameter yang langsung maupun tidak langsung
mempengaruhi mutu obat.
Penanganan Sampel & Pengujian

 Sampel yang kumpulkan harus diberi penandaan yang jelas dan
ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur-baur.
 Segera setelah sampel terkumpul, dilakukan pengujian.
 Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat tabulasi
berdasarkan parameter yang diuji, misalkan homogenitas
pencampuarn, kadar zat aktif pada proses pencampuran, kadar
zat aktif pada proses tabletting, dll.
 Metoda pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis
HARUS sudah divalidasi (Validasi Metoda Analisa)
 Hasil pengujian yang sudah ditabulasi, kemudian dianalisa
secara statistik (ANAVA maupun t – test)

Contoh Proses Produksi Tablet C.T.M.
Penimbangan
Bahan Baku :
- Corn Starch
- C.T.M. Pencampuran awal
- Lactose 200 mesh
Pengambilan sampel
Binder :
- Eurocert Tartrazine Granulasi basah
- Corn Strach
- Aquadem
Pengayakan basah
Pengeringan granul Pengambilan sampel
Lubricant/disintegrant:
Pengayakan kering Pengambilan sampel
- Microcel PH 101
- Talcum Pencampuran akhir
- Mg Stearate Pengambilan sampel
Pencetakan tablet
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt Pengambilan sampel
207
Langkah Produksi Bahan Alat/ Parameter Pengujian
Baku Mesin Kritis (Test Method)
1. Penimbangan - C.T.M. Timbangan - Kebersihan - Cemaran mikroba
- Corn Starch - Ketepatan timbangan - Kalibrasi
- Lactose Mesh 200
- Eurocert Tartrazine
- Microcel PH 101
- Talcum
- Mg. Stearate
2. Pencampuran - C.T.M. Super Mixer - Waktu pencampuran - Keseragaman kadar zat aktif
Awal - Corn Starch - Kecepatan pengadukan
- Lactose Mesh 200 - Kecepatan chopper
- Loading capacity
3. Granulasi - Campuran serbuk Super Mixer - Jumlah bahan pengikat - Pemerian granul
Basah tahap II - Viskositas binder - Kompressibilitas granul
- Eurocert Tartrazine - Waktu Pengadukan - Waktu hancur
- Corn Starch - Kecepatan Pengadukan - Kekerasan tablet
- Aquadem. - Kecepatan Chopper - Kerapuhan
- Suhu larutan pengikat - Dissolusi
4. Pengayakan - Granul tahap III Oscillating Granulator - Ukuran Mesh - Distribusi ukuran partikel
- Kecepatan mesin - Waktu alir
5. Pengeringan - Granul tahap IV Fluid bed Dryer - Suhu - Kadar Air
- Waktu - Rendemen
- Loading Capacity
6. Pengayakan - Granul tahap V Oscillating Granulator - Ukuran Mesh - Distribusi ukuran partikel
granul kering - Kecepatan mesin - Rendemen
7. Pencampuran - Granul tahap VI Drum Mixer - Waktu - Keseragaman kadar
Akhir - Microcel PH 101 - Kecepatan (RPM) - Ukuran partikel
- Talcum - Loading capacity - Density
- Mg Stearate - Rendemen
8. Pencetakan - Campuran Tablet Mesin Cetak - Kecepatan mesin (RPM) - Pemerian
tahap VII ZP 33/21 - Tekanan (force/tonage) - Dimensi tablet
- Kondisi punches dan dies - Keragaman bobot
- Keseragaman kadar aktif
- Kekerasan
- Kerapuhan
- Waktu hancur
Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt - Dissolusi 208
- Rendemen
Intepretasi Hasil
 Masing-masing parameter uji dihitung:
 Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan
 Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard
Deviation/RSD)
 Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan
menggunakan uji ANOVA atau (t- test)
Kriteria Penerimaan
Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi
persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi
produk ybs dan secara statistik menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya.
Validasi Proses Pengemasan
Validasi Proses Pengemasan
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :
 Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan
Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan
serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan
(rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus
(reliable and reproducible)
 Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan
peralatan pengemasan yang telah ditentukan
 Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa
mix – up (campur baur) antar product maupun antar batch
Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ??
 Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan
 Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi
 Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang
penting, sehingga pengawasan sering diabaikan

Apa yang harus divalidasi ??
1. Kemasan Strip/Blister
 Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan
 Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip, dus, karton
 Test Kebocoran strip/blister
 Jumlah tablet dalam strip/blister
 Jumlah strip/blister dalam dus
 Jumlah dus dalam karton
 Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
 Kerapian
 Rekonsiliasi Bahan pengemas
2. Kemasan Botol (syrup, suspensi, other liquid)
 Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi
 Volume (isi) per botol
 Kebocoran (tutup)
 Jumlah botol dalam dus
 Jumlah dus dalam karton
 Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
 Kerapian
 Rekonsiliasi Bahan pengemas

Intepretasi Hasil
 Masing-masing parameter uji dihitung:
 Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan
 Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard
Deviation/RSD)
 Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan
menggunakan uji ANOVA atau (t- test)
Kriteria Penerimaan
Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi
persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi
produk ybs dan secara statistik menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya.

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

Validasi Pembersihan
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :
- cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan
berulang-ulang (reliable and reproducible)
- peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang
negatif karena efek pencucian
- operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten,
mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan
yang telah ditentukan
- cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah
ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll
Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ??

 Peralatan digunakan untuk bermacam produk
 Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin
 Tuntutan c-GMP

Bagaimana Cara Pelaksanaan
Validasi Pembersihan ??
1. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji
2. Pembuatan Protokol Validasi
3. Penetapan Metode Pengambilan sampel
4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
5. Pelaksanaan validasi
6. Pengujian sampel
7. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan
Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance)

yang divalidasi :
 Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman)
 Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek
 Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic,
carscinogenic, mutagenic, teratogenic, etc.
 Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi

Kriteria Alat/Mesin yg divalidasi
 Peralatan/mesin baru
 Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu
yang harus divalidasi
 Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda
secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus
tetap divalidasi secara terpisah
 Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang
permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama
Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :

 Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan
untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan dsb.)
 Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test, Rinse
sampling atau Placebo sampling
 Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll
 Formulasi : Cairan, powder, aseptic, sterile, excipients, etc.

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)
1. Metode Apus (Swab Sampling Method)
Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan
bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg
langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.
• Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material)
harus :
― Compatible dgn solvent dan metode analisanya
― Tidak ada sisa – sisa serat yg mengganggu analisa
― Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya
• Solvent (pelarut) harus :
― Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa
― Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji
― Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan
pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test)
dengan larutan yang diketahui kadarnya
Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)
2. Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method)
• Umumnya dilakukan untuk alat.mesin yang sulit dijangkau
dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll)
• Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik
(methanol, alkohol) atau hanya aquademineralisata, pelarut
kemudian ditampung dan dianalisa
• Kelebihan : jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan
mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat
• Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu)
larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi
3. Metode dgn Menggunakan Placebo

• Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan
tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan
kemudian dianalisa
• Tidak disarankan karena tidak reproducible

Metode Analisa (Pemeriksaan)
• Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu
HARUS sudah divalidasi
• Spesific untuk bahan yang diperiksa
• Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu
• Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan
mahal); Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah)
• Periksaan lain : pH, Konduktifitas, Kejernihan, sisa deterjen
Penentuan Total Residu :

• Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian
• Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg disampel
• Jika tidak ada residu yg terdeteksi, perhitungan sisa residu
menggunakan limit of detection

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria)
Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination)
dengan “worst case scenario” :
• Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya
• Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya
• TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic
terkecil per hari sebagai bahan perhitungan
Acceptance Kriteria :
• Kriteria Dosis  cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian
maksimal perhari dari produk selanjutnya
• Kriteria ppm  Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm
cemaran produk sebelumnya
• Bersih secara visual  pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat
secara visual adanya sisa produk sebelumnya

Periodic Review, Change Control &
Revalidation
Periodic Review
 Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala pada
setiap periode tertentu (biasanya 2 – 3 tahun) terhadap seluruh
dokumen validasi yang telah disusun
 Periodic Review  membandingkan (me-review) kondisi
dinamis obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan
kondisi terkini.
Change Control
Change Control merupakan upaya industri farmasi untuk
melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat
mengakibatkan perubahan kualitas produk, misalnya :
sistem/prosedur, proses produksi, spesifikasi bahan, dan lain-
lain.

 Perubahan Kecil (tdk perlu re-validasi)
Komponen % Perubahan thd Formula
Awal
Bahan Pengisi (filler) +5%
Bahan Penghancur +3%
(desintegrant)
- Starch +1%
- Lain-lain + 0,5 %
Bahan Pengikat (binder) + 0,5 %
Lubrikan
- Mg Stearate + 0,25 %
- Lain-lain +1%
Bahan Pelincir (glidant)
- Talk +1%
- Lain-lain + 0,5 %
FilmCoat +1%
 Perubahan Besar (perlu re-validasi)
 Perubahan eksipien melebihi batas Perubahan Kecil
 Perubahan tehnikal grade eksipien
 Perubahan pemasok bahan aktif
 Perubahan kualitatif dari bahan pengemas primer
 Perubahan kondisi penyimpanan
 Perubahan spesifikasi produk
 Perubahan Metode Analisa akibat perubahan spesifikasi
 Perubahan dimensi dari sustained release product
 Perubahan proses pengolahan obat
 Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau
granulasi kering
 Perubahan ruang produksi pada pabrik atau berpindah pabrik
 Perubahan ukuran batch (min. 10 x dari batch awal)
 Perubahan peralatan yg memiliki desain dan cara pengoperasian yg
berbeda
Validation Life Cycle
Aneks 1 :
Pembuatan Produk Steril

Produk Steril
 Harus dibuat dengan sangat hati-hati
 perlindungan sangat ketat meminimalkan resiko tercemar
mikroba, partikel & pyrogen
 Apabila terjadi kesalahan/tercemar  membahayakan jiwa pasien
 Test sterilitas tidak dapat dipakai sebagai jaminan bahwa produk
steril
Hal – hal yg harus diperhatikan

 Personalia : terlatih, terampil & disiplin tinggi
 Ruangan : memenuhi persyaratan & tingkat kebersihan yg diperlukan
 Kualifikasi ruangan dan alat sterilator secara berkala
 Validasi proses (mutlak diperlukan, termasuk media fill)

Kualifikasi Ruang Produksi Sterile
(Tabel 2)
At Rest In Operation
ISO 14644-1 Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above
0,5 µ m 5 µm 0,5 µ m 5 µm
Class 5 (UDF) I A 3,500 30 3,500 30
Class 5 (Turb) I B 3,500 30 35,000 300
Class 6 35,000 300 350,000 3,000
Class 7 II C 350,000 3,000 3,500,000 30,000
Class 8 III D 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000
Class 9 IV 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined
UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow

Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

Tabel 2 : Jumlah partikulat di udara untuk masing2
kelas kebersihan :
 Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan
untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan
disarankan juga untuk lingkungan kelas B.
 Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak
kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk
kelas C.
 Tentukan batas waspada dan batas bertindak
 Kondisi operasional dan non operasional

Partikel/ft3 CPOB 2001 CPOB 2006
Kelas 1 Putih : Pencampuran steril Sterilisasi Akhir : Pengisian
1A "Daerah Kritis" Pengolahan steril, produk bila ada resiko
misalnya suspensi steril diluar kebiasaan
Zona A
(di bawah udara Pengisian larutan Aseptik : Pembuatan dan
laminer) dan suspensi steril pengisian secara aseptik
100 Penyaringan steril
1B "Ruangan
Penyangga Pengisian serbuk steril Lingkungan latar belakang
Zona B
Daerah Kritis" Ruang persiapan untuk zona kelas A untuk pembuat-
pengolahan steril an secara aseptik
Ruang penyangga, ruang Sterilisasi akhir : Pembuatan
ganti pakaian dari kelas III ke larutan bila ada resiko diluar
kelas II dan sebaliknya kebiasaan
Ruang pembilasan akhir dan Sterilisasi akhir :
10.000 Zona C
KELAS II ruang sterilisasi, bila ada > Pembuatan larutan bila ada
"putih" Pembuatan dan pengisian resiko diluar kebiasaan
salep mata > Pengisian produk
Aseptik : Pembuatan latutan
yang akan disaring
Pembuatan sediaan steril Sterilisasi akhir : Pembuatan
yang disteril akhir dalam larutan dan penyaiapan
KELAS III wadah akhir komponen sebelum proses
100.000 ”kelabu” Ruang penyangga / ruang Zona D pengisian
ganti pakaian dari kelas IV ke Aseptik : penanganan kom-

kelas III dan sebaliknya ponen setelah pencucian

Hubungan antara batas jumlah partikulat udara dan batas cemaran mikroba pada
tiap kelas kebersihan standards are tabulated below.
ISO 14644-1 Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba

Class SELAMA KEGIATAN BERLANGSUNG
Sample Cawan papar Cawan kontak Sarung
udara (f90mm) (f55mm) tangan
cfu/m3 cfu/4 jam cfu/plate 5 jari
cfu/sarung
tangan
A 100 <1 <1 <1 <1
B 100 10 5 5 5
C 10 000 100 50 25 -
D 100 000 200 100 50 -
> 100 000 Tidak Tidak Tidak Tidak
ditentukan ditentukan ditentukan ditentukan
Ref. PICS GMP 2006 WHO TRS 902

 Pakaiandan mutunya disesuaikan dengan kelas
kebersihan area kerja (34)
Salah !
Salah !

CPOB 2001 Butir 6.8.9.2 CPOB 2006 Aneks 1
Pakaian Kerja
Pakaian steril Kelas A/B
- Penutup kepala menutup seluruh rambut - dan jika relevan
– janggut dan kumis.
- Penutup kepala diselipkan ke dalam leher baju.
- Model terusan maupun celana baju yang dapat disatukan
- Penutup muka mencegah penyebaran percikan.
dengan bagian leher, yang diikat di pergelangan tangan dan
- Model terusan atau model celana-baju, yang bagian
pergelangan kaki
pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi
- Penutup kepala menutup seluruh rambut dan janggut dan
- Sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk
diselipkan kedalam leher baju.
dan penutup kaki steril atau didisinfeksi.
- Penutup kaki menyelubungi seluruh kaki dan bagian ujung
- Ujung celana diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung
celana diselipkan kedalam penutup kaku
lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan.
- Sarung tangan plastik atau karet bebas serbuk
- Pakaian pelindung tidak melepaskan serat atau bahan
- Ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan
partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan
- Penutup muka tidak melepaskan serat, dapat mencegah
dari tubuh.
cemaran yang berasal dari wajah dan enak dipakai
Kelas C
- Rambut - dan jika relevan - janggut dan kumis hendaklah
ditutup.
- Pakaian model terusan atau model celana-baju, yang bagian
pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi
- sepatu atau penutup sepatu yang sesuai.
- Pakaian kerja ini melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas D
- Rambut - dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup.
- Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup
sepatu.
- Tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan
kontaminasi
yang berasal dari bagian luar area bersih.
CPOB 2001 CPOB 2006 Aneks 1
Bangunan Bangunan dan Fasilitas
6.8.10.9 Bak cuci di daereh stril 42. Bak cuci dan drainase hendaklah
hendaklah ditiadakan dilarang di area kelas C, B dan A
6.8.10.2 Aliran udara yang disaring 44. Tahap terakhir ruang ganti pada
mewujudkan perbedaan tekanan positif
keadaan operasional sama dengan ruang
relatif terhadap sekitarnya
berikut.
46. Pasokan udara yang disaring dapat
menjaga perbedaan tekanan positif dan
aliran udara ke area sekitarnya yang
berkelas lebih rendah pada kondisi
operasional. Perbedaan tekanan dengan
ruang kelas kebersihan berbeda 10 – 15
pascal
52 Membatasi akses yang tidak
diperlukan ke area zona A dengan
memasang barier fisik

CPOB 2006 :
 Peralatan : Ban berjalan tidak menembus sekat
antara kelas A/B dengan kelas lebih rendah
 Sanitasi :
 Disinfektan untuk kelas A dan B disterilkan
 Sumber, peralatan pengolah air dan hasil
pengolahan dipantau terhadap cemaran

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik
 Menggunakan media pertumbuhan (media fill)
 Pemilihan media
 Semirip mungkin dengan proses rutin dan mencakup
semua langkah kritis
 Intervensi yang akan terjadi dan kondisi terburuk
 Awal : 3 simulasi berturut-turut untuk tiap shift

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik (lanjutan)
 Diulang pada interval yang telah ditetapkan – 2 kali setahun
tiap shift dan proses
 Diulang bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara,
peralatan, proses dan jumlah shift
 Jumlah wadah cukup memungkinkan evaluasi
 Target nol, tetapi kontaminasi 0,1% dengan tingkat
kepercayaan diatas 95%
 Batas waspada dan batas bertindak
 Lampiran Aneks 1.73a Contoh Protap Validasi proses
Aseptis
 Lampiran Aneks 1.73b Contoh Protokol Validasi Proses
Aseptis
 Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi.
 Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk
terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi
hendaklah dibuktikan.
 Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif,
 semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang
dipersyaratkan
 proses didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai.
 Ditetapkan pola muatan yang tervalidasi untuk semua proses
sterilisasi.

 Bioburden dipantau sebelum proses sterilisasi, ditentukan besar
kontaminasi dan dikaitkan dengan metoda sterilisasi
 Filtrasi obat yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir
 Potensi resiko tambahan maka dianjurkan filtrasi kedua
segera sebelum pengisian
 Karakteristik filter
 Integritas filter sebelum digunakan dan segera setelah
digunakan
 Metoda
 Bagian dari catatan bets
 Filter yang sama tidak digunakan lebih dari satu hari kerja
kecuali divalidasi

 Produk Biologi : Vaksin, Immunosera, Antigen, Hormon,
Enzim dan Produk lain (termasuk antibodi monoklonal
dan produk yg diperoleh dari r-DNA)
 Dibuat dgn cara :
 Biakan mikroba
 Biakan sel dan mikroba
 Ekstraksi dari jaringan biologi, dan
 Propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan
 Produksi berbeda dgn obat konvensional karena
variabilitas yg tinggi, sehingga sifat dan jenis produk
sampingan bervariasi
 Pengawasan-selama-proses (IPC) berperan sangat penting
karena Pengawasan mutu sangat bervariasi
 Personalia :
Khusus untuk pembuatan vaksin BCG, personil tdk boleh bekerja dgn
bahan infektif lain (khususnya Mycobacterium TBC galur ganas) dan
tidak mengidap infeksi TBC.
 Bangunan:
 Produksi vaksin BCG, Bacillus Antracis, Clostridium botulinum,
dan Clostridium tetani harus terpisah dan memakali peralatan
tersendiri
 Penanganan Hewan :
 Ruangan terpisah untuk karantina, hewan sehat dan hewan sakit
 Monyet yg digunakan untuk pembuatan produk biologi harus
berasal dari koloni tertutup, bebas dari virus tertentu dan dimonitor
kesehatannya secara intensif dan reguler

Jumlah Sampel dan Frekwensi Pemantauan Kesehatan Hewan Lab.
Spesies Hewan Total Jumlah Umur Hewan dan Jumlah Frekwensi

Sampel (ekor) Sampel (ekor) Pemantauan
Mencit (dan 20 Sapihan :4 Setiap 3 bulan
sejenisnya) Dewasa Muda :8
(umur 10-14 minggu)
Breeder Tua :8
Marmut (Cavia) 10 Sapihan :4 Setiap 3 bulan
Dewasa Muda :8
(umur 10-14 minggu)
Breeder Tua :8
Kelinci 10 Dewasa Muda :8 Setiap 3 bulan
(umur 10-14 minggu)
Breeder Tua :8
Ayam SPF Min. 10% juml. Dewasa : Min. 1/isolator Setiap 3 bulan
Ayam/isolator
Ruminansia (Domba) 10 Dewasa : 10 Setiap 3 bulan
Kuda 10 Dewasa : 10 Setiap 3 bulan

 Produk mempunyai sifat khusus disebabkan sifat
biologis sumber bahan.
 Keamanan tergantung pengendalian bahan sumber
dan asal usulnya serta prosedur pembuatan
 Bab Umum CPOB berlaku juga beberapa Aneks
 Tindakan untuk menghidarkan penularan penyakit
 Uji screening untuk penanda infeksi
 Ketelusuran dan tindakan pasca pengambilan
 Sanitasi dan higiena
 Pengawasan dan pemantauan mutu spesifik
Aneks 6:
Pembuatan Obat Investigasi Untuk Uji Klinik

 Dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB secara umum
kecuali dinyatakan lain
 Tambahan resiko pada subyek uji dibandingkan dengan obat
yang sudah beredar
 Menjamin subyek tidak berada pada kondisi resiko
 Tidak memengaruhi keamanan, mutu atau kemanjuran
akibat proses pembuatan yang tidak baik
 Pembuatan lebih kompleks, membutuhkan personil yang
memiliki pemahaman meyeluruh dan sudah mendapat pelatihan
CPOB untuk obat investigasi
 Sanitasi dan higiene

 Personil yang meluluskan (4)
 harus memahami sistem mutu dan CPOB,
 harus memahami Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB)
 independen dari penanggung jawab produksi
 Bangunan dan fasilitas (5)
 Memperkecil resiko pencemaran
 Dokumentasi (9)
 Prosedur pengolahan dan pengemasan induk mungkin
tidak perlu, harus ada instruksi jelas dan rinci serta ada
catatan untuk semua kegiatan
 Catatan bets dimaksud hendaklah mencakup semua hal
yang relevan dan memuat justifikasi dari prosedur dan
semua perubahan yang dilakukan.

 Rasional perubahan dicatat dan konsekuensi perubahan
mutu produk dan uji klinis diinvestigasi dan
idokumentasikan
 Catatan bets disimpan 5 tahun setelah uji klinis
selesai/diberhentikan.
 Order dari sponsor (12)
 Permintaan pengolahan dan/atau pengemasan unit
tertentu
 Pengiriman
 Tertulis, bisa elektronis
 Teliti untuk menghindari makna ganda
 Diotorisasi
 Merujuk pada Dokumen Spesifikasi produk dan protokol
uji klinis yang relevan
 Bahan pengemas menghindarkan ketidak samaran (21)
 Kegiatan Pembuatan
 Parameter kritis produksi diidentifikasi dan pengawasan-
selama-proses diutamakan untuk pengendalian proses
 Bagunan, fasilitas dan peralatan perlu divalidasi
 Proses aseptis dtandar sama dengan obat yang sudah
beredar
 Rekonsialiasi sangat penting
 Prosedur pembersihan
 Pengujian tambahan bila proses belum divalidasi
 Prinsip Produk Pembanding

 Kegiatan Ketersamaran
 Sistem yang menjamin ketersamaran.
 Kegiatan menyamarkan produk uji termasuk pemberian
nomor bets hendaklah diuraikan dengan jelas dalam
Catatan Pengemasan Bets.
 Pelabelan sangat penting (37-43)
 Pengawasan mutu
 Sangat penting untuk menjamin tiap bets memenuhi
spesifikasi, karena proses produksi belum standar dan
divalidasi
 Memverivikasi kesamaan pemerian, bau dan rasa dari
produk ketersamaran bila diperlukan

 Prinsip : tidak mengubah prinsip CPOB, tidak
mengakibatkan penurunan mutu.
 Validasi mencakup tahap perencanaan, spesifikasi,
pembuatan program, pengujian, commissioning,
dokumentasi, pengoperasiaan, pemantauan dan
perubahan
 Perangkat lunak disiapkan sesuai dengan sistem
Pemastian Mutu
 Sebelum digunakan, diuji dan dipastikan
memberikan hasil yang diinginkan
 Pemasukan dan perubahan data hanya dilakukan
oleh personel berwenang, diamankan dengan sandi
 Bila data kritis dimasukkan secara manual ada
pemeriksaan tambahan untuk ketepatan
 Identitas operator yang memasukkan atau
mengonfirmasi data kritis
 Perubahan terhadap sistem atau program sesuai
prosedur, validasi, pemeriksaan dan pengesahan

 Data diamankan secara elektronis atau fisik untuk
mengantisipasi kerusakan
 Data diproteksi dengan membuat data cadangan
(back-up) secara berkala dan teratur
 Ada sistem alternatif bila terjadi kerusakan atau
gangguan pada sistem yang ada dan tervalidasi.
 Bila pelulusan bets melalui sistem komputerisasi
maka harus diperhitungkan bahwa hanya Kepala
Bagian Managemen Mutu yang boleh meluluskan
 Harus dilakukan Validasi Sistem Komputerisasi
(IQ-OQ-PQ)

Industri Farmasi
 Kegiatan Utama :
 Penemuan Obat (Drug Discovery)
 Pengembangan Obat (Drug Development)
 Preclinical , Clinical and NCE Registration
 Manufacturing Bahan Baku Obat (API)

 Drug Reformulation & Drug Delivery System
 Drug Production
 Marketing
260 Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt

Pharmacetical Industry = Knowledge Based Industry
Knowledge
Management
Pharma Knowledge Resources Advantages

Industry Base Industry Base Competitiveness
• Quality Image
• Company Image
• Quality of HRD
•R&D Intangible Assets Tangible Assets
• Brand Equity
• Company Reputation
70 % 30 %
Profil Industri Farmasi Indonesia
Market Size
+ Rp. 20 Trilyun + 0,44 % GLOBAL MARKET
(US $ 2,2 bil) Total Pop. : 205 juta
(2004) Drug Consump per-cap < US $ 6,0
Market Share :
Growth 13,5 % Top 20 (10 %)  54 % SOM
 2005 : 23,598 T (+13,7 %) Top 60 (29 %)  84 % SOM
 2006 : 26,0 T (+ 10,17 %) Rest 145 (70 %)  16 % SOM
 2007 : 28,0 T (+ 7,69 %)
 2008 : 30,0 T (+ 7,14 %)
PHARM. INDUSTRY PATTERN :
• > 16.000 Products (>60% branded generic)
• FRAGMENTED
only 12 % Generics (in value) • Unhealthy against free market
• 205 Manufacturer/33 MNC
• 1600 wholesaler
Sumber : IIMS, 2005-2009
Profile Industri Farmasi Indonesia


3
1
4
Formulation
Biological
Active Ingredient
Quasi Drugs
200
Sumber : Badan POM 2004


Peta Penyebaran Industri Farmasi

Berdasarkan Lokasi
S umatera, 15 IF
7% Bali, 1 IF
0%
Jawa, 189 IF
93%

Peta Penyebaran Industri Farmasi
Berdasarkan Sertifikat CPOB
55
9 193
19 Non Antibiotik
Antibiotik Non
Betalaktam
AB Betalaktam
(penisillin)
64 AB Betalaktam
(sefalosporin)
Hormon
Steril
137


Profile Penerapan CPOB (Mapping 2004 & 2008)
Kategori A
13%
Kategori D
29%
Kategori B
22%
Kategori D
Kategori C 16% Kategori A
36% 29%
Kategori C
26%
Sumber : Badan POM 2004 & 2008
Kategori B
Keterangan
29% :
•Kategori A : Hardware & Software memadai serta dilaksanakan secara konsisten
•Kategori B : Salah satu diantara Hardware/software memerlukan perbaikan minor
•Kategori C : Hardware dan software perlu perbaikan
•Kategori D : Hardware dan software perlu perbaikan signifikan
Permasalahan Industri Farmasi Indonesia
1. Pemberdayaan idle capacity industri farmasi belum
menemukan solusi yg tepat (termasuk alternatif melalui toll
manufacturing maupun konsep production house). Kerjasama
yang erat antar industri farmasi masih sulit terjalin dalam
menemukan strategi untuk menghadapi invasi pasar
2. Ketergantungan bahan baku impor (95%) belum diimbangi
dengan upaya pengembangan bahan baku lokal, selain
memerlukan biaya investasi yang tinggi, daya dukung
peralatan masih belum memadai
3. Antisipasi penerapan aturan internasional terhadap
standarisasi industri farmasi terutama menyangkut c-GMP,
harmonisasi registrasi dan belum adanya koordinasi yang
baik antara industri farmasi dengan pemerintah (Badan POM)
4. Kondisi (kemampuan) industri farmasi sendiri yang tidak
merata. Sebagian sudah ada yang siap menghadapi pasar
bebas, sebagian besar yang lain masih belum bisa memnuhi
persyaratan, baik dari segi Hardware, Software maupun
Brainware
Isu-isu Strategis di Industri Farmasi
 Persaingan semakin sulit dan keras, terutama obat generik
 Product Life Cycle untuk produk baru semakin pendek
 Memenuhi persyaratan cGMP : comprehension, compliance,
global regulatory perspective
 Customers are more demanding : harga, quality, availability
 Multinational Distributors (Chain Distributors) masuk ke
Indonesia
 Kemungkinan MNC untuk melakukan mega merger
 Bahan baku obat import masih menjadi kendala
 Semakin mahalnya biaya operasional pabrik.
 Diperlukan/kebutuhan qualified and competence Pharmacists
 Pharmacist yg SIAP KERJA bukan SIAP LATIH

Kemampuan Penting yang Dibutuhkan Industri Farmasi
• Drug Discovery
•Screening dan identifikasi senyawa Aktif Baru
• Drug Development
•Uji preklinik dan klinik senyawa baru
• Bulk Manufacturing
•Ekstraksi,purifikasi
•Fermentasi - Biotechnologi
•Rekayasa kimia sintesis
• Drug ReFormulation & DDS

• Formulation Science
• Biotechnology
• Bio Analysis
• Production
• Management (Operation )
• Pharmacetical Technology
• Marketing
• Marketing Management

Selain KOMPETENSI DASAR yang ada, hendaknya
juga DIKEMBANGKAN KOMPETENSI dalam : :
 “Soft” competency:
 Management- Economics
 Communication skill and enterpreneurship
 “Technical” competency
 Current Pharmaceutical Technology and GMP
 Regulatory Affair – Law & Ethics in Pharmacy
 Registration of drug preparation
 Identification and Screening of NCE
 Preclinical and Clinical Research
 Biotechnology

PKPA INDUSTRI FARMASI
 Manfaatkan PKPA untuk mengenal
profesi FARMASIS di Industri Farmasi
lebih mendalam
 Manfaatkan PKPA untuk meningkatkan
pemahaman ilmu dan ketrampilan
 Jaga nama baik almamater dan bangun
reputasi diri

MENINGKATKAN PEMAHAMAN ILMU
DAN KETRAMPILAN
 Masuki setiap bagian jika memungkinkan dan
diijinkan
 Coba lakukan segala jenis pekerjaan yang ada,
yang sesuai dan relevan dengan status calon
farmasis
 Kerjakan dengan serius serta penuh tanggung-
jawab jika ada proyek khusus yang ditugaskan
 Manfaatkan waktu dengan sebaik-baiknya
(Jangan TIDUR pada jam kerja)

Menjaga Nama Baik Almamater &
Membangun Reputasi
 Persiapkan diri dengan baik (baca buku-buku acuan, misalnya buku
CPOB, diktat/catatan yg relevan sebelum masuk), bawa jas lab yang
rapi dan bersih
 Berpakaian rapi dan bersih
 Kuku, rambut (dan kumis) dipotong rapi
 Tidak memakai „Make Up‟ yang berlebihan
 Hormati dan ikuti aturan yang berlaku
 Bersikap sopan dan jangan membedakan status orang untuk bersikap
 Bekerjasama dengan baik
 Tahu waktu dan disiplin
 Keluarkan seluruh kemampuan diri
 Jangan sekali-kali „mengambil rahasia‟ industri tanpa ijin
 Berkonsultasi dengan staf pengajar/pembimbing lahan jika menemui
kesulitan (Jangan sekali-kali mengambil keputusan sendiri)
Thank You… May Allah always blessing us

Bahasa

CPOB

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi:

Hak Cipta

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Deskripsi:

Hak Cipta:

CPOB

Diunggah oleh

Deskripsi:

Hak Cipta:

CPOB Terkini (CPOB: 2006)

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 2

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 3

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 5

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 6

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 7

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 8

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 10

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 11

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 12

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 14

Tindakan sistematis untuk melaksanakan

Menghindarkan atau meminimalkan resiko yg

Pengawasan Mutu Bagian dari CPOB yg fokus pada

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 15

QA – TOTAL ASPECT – INCLUDES (e.g.) PRODUCT DESIGN & DEVELOPMENT

GMP – All Aspect of Manufacture, a.l :

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 16

Pengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri

 c-GMP mengamanatkan, Bagian/Departemen QA berperan

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 18

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 19

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 20

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 21

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 22

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 23

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 24

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 25

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 27

Ka.Bag. Produksi Ka.Bag. Urusan Ka.Bag. PPIC Ka.Bag.

Ka.Bag. Pemastian Ka.Bag. Pengawasan

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 28

Kepala Urusan Kepala Pabrik

Kepala Bagian Kepala Bagian Ka.Bag. Ka.Bag. Ka.Bag.

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 29

Kepala Bagian Kepala Bagian Ka.Bag. Ka.Bag.

Kepala Bagian Kepala Bagian

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 30

HRD Manager Plant Manager Marketing Manager Finance Manager

Technical R&D Manager Production QC/Lab PPIC Manager QA Manager

Production Int. Auditor

Packaging dev. Microbiology Validation Off.

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 32

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 33

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 34

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 35

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 36

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 37

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 38

PRODUK DARAH PRODUK BIOLOGIS

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 39

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 42

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 45

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 46

PIPA YANG TIDAK TERTANAM

JARAK PIPA DENGAN DINDING

KABEL – KABEL HARUS DIBERI

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 47

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 49

Parameter-parameter untuk kelas Higiene

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 50

Zahmilia Akbar, M.Sc., Apt 51

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow