04 Sistema Do Complemento

UNIVERSIDADE
DE SÃO PAULO

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Programa de Pós-‐Graduação em Imunologia Básica e Aplicada
Disciplina-‐ “Integração Imunologia Básica-‐Clínica”
O Sistema do
Complemento
Elyara Maria Soares

Milena Sobral Espíndola
Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP
Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica
Tópicos a serem abordados na aula

ü Definição

ü Histórico

ü Características
ü Vias de Ativação
ü Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC)
ü Receptores do sistema complemento

ü Funções do complemento

ü Regulação e inibidores do sistema complemento

ü Doenças relacionadas 2

Definição:
¢  ~30 proteínas/glicoproteínas solúveis / membrana que
consistem num dos principais mecanismos efetores da
imunidade humoral e também inata.
¢  5% das globulinas do soro

~3mg/ml (IgG ~12mg/ml)

¢  Síntese majoritária no fígado e nas células da resposta
inflamatória.
3

Jules Bordet, 1890

Histórico: (Nobel em 1919)
Complemento (substância termolábil)
Soro pré-‐aquecido: Soro fresco:

• Anticorpos anti-‐ •  Anticorpos anti-‐
bactéria bactéria
• Complemento • Presença das

destruído pelo proteínas do
calor complemento

não ocorre lise lise celular
Complemento, anticorpos e antígenos celulares 4

são necessários para lise celular

Principais funções:
ü  Eliminação de microrganismos

-‐ Opsonização e Fagocitose
-‐ Lise celular

ü  Inflamação
ü  Remoção de Imunocomplexos
5

As proteínas do complemento:

MASP2 MASP1
C2 C3 C4
Fase Inicial MBL
B D Properdina
Fase Tardia C5 C6

Ativação do sistema:
ATIVAÇÃO Cxa
Cx Cxb
Proteína inativa
X= 2, 3, 4, 5 7

VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Via Clássica Via das lectinas Via alternativa
Anticorpo Anticorpo
dependente Independente
Ativação do C3 e

geração da C5 convertase
Ativação do C5
Via de ataque à membrana 8

Anticorpo Anticorpo
Ativação do C3 e


ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA

Primeiro complexo multimérico a ligar: ATIVAÇÃO
C1q, C1r e C1s
Ligação de Cd1q
Ausência e aantígeno
Ac + Ag
C1
IgG :
domínio
CH2
IgM:
domínio CH3
Patógeno ou Célula-‐alvo 10

VIA CLÁSSICA
C1qr2s2
C3
CONVERTASE
C5
CONVERTASE
11

VIA CLÁSSICA
12
Anticorpo Anticorpo
Ativação do C3 e

13

ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS

Lectina ligadora de Manose Glicoproteína
(MBL) bacteriana
Manose
terminal
MBL
MASP1 MASP2
Semelhança estrutural com o

Complexo C1 da via Clássica
14
MASP – Mannose Associated Serine Proteases

VIA DAS LECTINAS
C3
CONVERTASE
C5
CONVERTASE
15
Anticorpo Anticorpo
Ativação do C3 e

16

ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA

-‐Filogeneticamente mais antiga +H2O +H2O
Clivagem espontânea da cadeia α de C3. C3b C3b
C3 C3b C3b C3b (solúvel) é inativado

por hidrólise.
C3 C3
C3b Patógeno
C3b C3b C3b
CONSTITUINTES DA PAREDE OU PRODUTOS DE PATÓGENOS C3b se liga a parede
de patógenos
ü Zimozan – Parede celular de leveduras
ü Ácido Teicóico – bactérias Gram-‐positivas 17
ü Lipopolissacarídeos – bactérias Gram-‐negativas
ü Proteases

VIA ALTERNATIVA Fase fluida à Hidrólise
C3b inativo
Patógeno
D
Patógeno
C3
CONVERTASE
Properdina
Patógeno
C5
CONVERTASE 18
VIA ALTERNATIVA
19
VIAS DO COMPLEMENTO
Anticorpo Anticorpo
Ativação do C3 e

Ativação do C5
Via de ataque à membrana 20

COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA

(MAC)
Lise
Celular
Complexo de Ataque à membrana

21

MAC
22

FASE DESTRUTIVA DO SISTEMA COMPLEMENTO
23
RECEPTORES DO COMPLEMENTO

C3aR C5aR
CR1
CR1
CR1 CR3 CR3
CR1
CR3
CR4 CR4
Hemáceas
Macrófagos
CR4 CR3
CR1
CR4
Granulócitos
Receptores Ligantes CR2
CR1 C3b, C4b
CR2 C3d
C3aR C5aR
CR3 iC3b
CR4 iC3b
Linfócito B Células Endoteliais
C3aR C3a 24
C5aR C5a

FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
ü  Opsonização e Fagocitose
ü  Estimulação inflamatória
ü  Citólise
ü  Remoção de Imunocomplexos
25

Opsonização e Fagocitose
26

27
Estimulação Inflamatória
da permeabilidade vascular da expressão de moléculas de adesão

Quimiotaxia de neutrófilos
28

Citólise
29

Remoção de Imunocomplexos

1 Ag 2
Ac
3 4

FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
Ativação da
Lise Opsonização resposta imune Clearance
Imunológico
31

REGULAÇÃO DO
SISTEMA COMPLEMENTO
32

Inibidor de C1
Inibição da atividade

proteolítica de C1r2s2
33

DAF, MCP e CR1:
produzidos apenas por céls. de mamíferos
DAF, MCP, CR1
MCP/
MCP/
34
Inibição da formação
da C3 Convertase
Fator I
MCP/CR1 agem como cofator

para ação do Fator I
Clivagem de C3b

35

Fator H

da C3 Convertase
36
Células de Mamíferos: Ácido siálico em grandes concentrações nas

superfícies celulares favorecem a ligação do Fator H
CD59, Proteína S

do MAC
37

MECANISMOS DE EVASÃO COMPLEM

ENTO
Evasão
Recrutamento de Mimetismo Produtos

Proteínas Reguladoras Molecular Bacterianos
Schistosoma E. coli Staphylococcus aureus

Neisseria gonorrheae Staphylococcus aureus
Haemophilus Trypanosoma cruzi 38

Distribuição do complemento nas células
39

SISTEMA COMPLEMENTO
NA DOENÇA
40

DOENÇAS DE
IMUNOCOMPLEXOS
Remoção de Imunocomplexos
41
C3
C3
C3
C3
INFECÇÕES
BACTERIANAS
PIOGÊNICAS 42

DEFICIÊNCIA DE ADESÃO

CD11
CR3 CD18 LEUCOCITÁRIA (LAD)
CR4
Mφ
43

INFECÇÕES DE
REPETIÇÃO
5%
indivíduos 95%
44
HEMOGLOBINÚRIA
DAF PAROXÍSTICA NOTURNA
Deficiência de DAF
C3 convertase e C5 convertase

na superfície dos eritrócitos
Hemólise intravascular
45
DAF: fator de decaimento-‐aceleração

MCP: proteína co-‐fator de membrana
INFECÇÕES POR
NEISSERIAS
46

47

Sugestões de Leitura
ü Abbas, A.K.; Lichtman , A.H. , Pillai, S; “Imunologia Celular e

Molecular” 6ªEdição, São Paulo
ü Imunobiologia: O Sistema Imune na saúde na Doença; Janeway ,

Travers, Walport e Shlomchik; 7ª edição;

ü Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang & John D Lambris;
“Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis”,
Nature Immunology, September 2010, Review.

48

Obrigada!!
49

VIA CLÁSSICA
ATIVAÇÃO DE C1
C1qrs
IgG
Membrana bacteriana
50

CLIVAGEM DE C4
VIA CLÁSSICA
C4a
C4
C1
C4b
Membrana bacteriana
51

CLIVAGEM DE C2
Via Clássica
C2a
C2
C1
IgG
C4b C2b
Membrana bacteriana C3 convertase (C4b2b)
52

CLIVAGEM DE C3
VIA CLÁSSICA
C3a
C1
C3
IgG
C4b C2b C4b C2b C3b

C3 convertase (C4b2b) C5 convertase (C4b2b3b)
Membrana bacteriana
53

CLIVAGEM DE C5
Via Clássica
C5a
C5
C4b C2b C3b C5b

C5 convertase (C4b2b3b)
54

FORMAÇÃO DA C5 e MAC
C5a
C5
C3b Bb C3b C5b C6 C7 C8 C9 MAC (C5b6789)

C5 convertase (C3bBb3b)
55

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Elyara Maria Soares

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Tópicos a serem abordados na aula

ü Funções do complemento

ü Regulação e inibidores do sistema complemento

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

¢ 5% das globulinas do soro

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

Jules Bordet, 1890

Soro pré-­‐aquecido: Soro fresco:

• Complemento • Presença das

Complemento, anticorpos e antígenos celulares 4

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

ü Eliminação de microrganismos

ü Remoção de Imunocomplexos

As proteínas do complemento:

Fase Inicial MBL

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

Ativação do sistema:

X= 2, 3, 4, 5 7

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VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Ativação do C3 e

Ativação do C5

Via de ataque à membrana 8

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VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Via Clássica Via das lectinas Via alternativa

Ativação do C3 e

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA

Patógeno ou Célula-­‐alvo 10

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

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VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Via Clássica Via das lectinas Via alternativa

Ativação do C3 e

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ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS

Semelhança estrutural com o

MASP – Mannose Associated Serine Proteases

VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

Via Clássica Via das lectinas Via alternativa

Ativação do C3 e

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA

C3 C3b C3b C3b (solúvel) é inativado

C3b C3b C3b

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VIAS DO COMPLEMENTO

Via Clássica Via das lectinas Via alternativa

Ativação do C3 e

Ativação do C5

Via de ataque à membrana 20

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COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA

Complexo de Ataque à membrana

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RECEPTORES DO COMPLEMENTO

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FUNÇÕES DO COMPLEMENTO

ü Opsonização e Fagocitose

ü Estimulação inﬂamatória

ü Remoção de Imunocomplexos

ü Funções do complemento

ü Regulação e inibidores do sistema complemento

¢  5% das globulinas do soro

Soro pré-‐aquecido: Soro fresco:

• Complemento • Presença das

ü  Eliminação de microrganismos

ü  Remoção de Imunocomplexos

Patógeno ou Célula-‐alvo 10

ü  Opsonização e Fagocitose

ü  Estimulação inﬂamatória

ü  Remoção de Imunocomplexos

DAF: fator de decaimento-‐aceleração

ü Abbas, A.K.; Lichtman , A.H. , Pillai, S; “Imunologia Celular e

ü Imunobiologia: O Sistema Imune na saúde na Doença; Janeway ,