Farmakokinetik dan Farmakodinamik Insulin

Pengertian yang lebih mendalam mengenai fisiologi pelepasan insulin serta di

temukannya struktur molekul insulin memungkinkan kita mengarahkan penelitian guna
menemukan insulin yang lebih mendekati pola kerja insulin faali (insulin analog).

Efek farmakodinamik insulin yang utama adalah pada metabolisme karbohidrat/mengatur

kadar gula darah, disamping beberapa fungsi lain pada lipid, protein, dll. Sedangkan profil
farmakokinetiknya terkait erat dengan jenis insulin yang dibicarakan (kerja singkat/cepat,
menengah atau panjang).

Meskipun diketahui bahwa insulin merupakan zat berkhasiat hipoglikemik yang paling poten
dan terpecaya, penggunaan insulin dalam mencapai target kontrol gula darah yang ideal masih
sangat rendah, terutama pada pengelolaan diabetes tipe 2. Berbagai faktor penyebab
diantaranya adalah takut kepada suntikan (cara pemberian), takut akan efek samping terutama
hipoglikemia (antara lain disebabkan oleh faktor puncak dan lama kerja insulin), disamping
berbagai alasan lain.

Untuk mengatasi berbagai hambatan ini, disamping edukasi pasien yang merupakan hal utama,
kemajuan dalan hal menemukan insulin yang bersifat lebih fisiologik seperti tersebut diatas
serta berbagai cara penggunaan insulin yang lebih nyaman terus dikembangkan.12

Farmakokinetik :

Absorpsi insulin dipengaruhi oleh beberapa hal.

Absorpsi paling cepat terjadi pada daerah abdomen, diikuti oleh daerah lengan, paha bagian
atas, dan bokong.

Bila disuntikkan secara intramuscular dalam maka absorpsi akan terjadi lebih cepat dan masa
kerja lebih singkat.

Kegiatan jasmani yang dilakukan segera setelah penyuntikan akan mempercepat onset kerja
dan juga mempersingkat masa kerja.

Waktu paruh insulin pada orang normal sekitar 5-6 menit, tetapi memanjang pada penderita
diabetes yang membentuk antibodi terhadap insulin.
Insulin dimetabolisme terutama di hati, ginjal dan otot.

Gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kadar insulin di dalam darah.

Mekanisme kerja obat hipoglikemik oral

Pada dasarnya DM tipe 2 disebabkan oleh defek pada sekresi

insulin dan kerja insulin. Ada tidaknya hiperglikemia
ditentukan oleh 3 faktor yaitu sel beta pankreas yang
mensekresi insulin, Hepatic glucose out put (produksi glukose
hati) oleh hati dan sensitivitas jaringan perifer (otot, usus
dan hati) terhadap insulin .

Obat hipoglikemik oral mempunyai titik kerja pada salah satu

atau lebih dari ketiga faktor tersebut diatas. Sulfonilurea
misalnya mempunyai kerja terutama meningkatkan sekresi insulin,
metformin bekerja diperifer pada otot-otot dimana memperbaiki
sensitivitas sel terhadap insulin, inhibitor alfa glukosidase
bekerja menekan penyerapan glukosa di usus, troglitazon bekerja
menekan produksi glukosa oleh hati dan repaglinide
bekerja meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas.

Klasifikasi OHO

Dikenal berbagai jenis obat hipoglikemik oral :

1. Golongan Sulfonilurea (SU)
Generasi 1 :
Tolbutamid, Klorpropamid (Diabenese
),Tolazamid,Asetoheksamid.
Generasi 2 :
Glibenklamid = Gliburid(Daonil), Glipizid (Minidiab),
Gliclazid (Diamicron),Gliquidon (Glurenorm),
Glimepirid (Amaryl).
2. Biguanid :
Metformin (Glucophag, Diabex, Neo Dipar).
3. Inhibitor alfa- glukosidase:
Akarbose ( Glucobay)
4. Tiazolidinedione(Troglitazon).
5. Repaglinid (Prandin)

1. Sulfonil urea

Efek hipoglikemia dari anti diabetik sulfonil urea adalah

pertama kali dikemukakan oleh Loubatieres pada tahun 1940 dan
selanjutnya berkembang pada tahun 1950 an sehingga
sampai sekarang ini tetap dipakai sebagai pilihan utama yang
diterima secara luas untuk pasien DM tipe 2 yang tidak berhasil
dengan diet dan latihan jasmani. Obat ini bekerja secara primer
dengan merangsang sel beta untuk mensekresi insulin.

Sulfoniurea terikat dengan permukaan reseptor pada membran

sel beta dan menghambat “ ATP-sensitive potassium
Channel” sehingga mencegah keluarnya kalium dan terjadilah
depolarisasi membran sel. Depolarisasi membuka voltage-
dependent calcium channel akibatnya kalsium ekstra seluler
masuk dalam sel dan akhirnya meningkatkan Calcium Cytosolic yang
merangsang insulin.

Generasi l dari obat golongan sulfonil urea saat ini sudah

jarang dipakai oleh karena efek sampingnya baik kerja pendek
maupun kerja panjang seperti Klorpropamid.walaupun tidak ada
perbedaan dalam segi efek sistemiknya.

Generasi 2 mempunyai kelebihan yaitu efek kerjanya sedang

sehingga dapat diberikan 1 -2 kali perhari.Dosis obat lebih
rendah. Dan sangat baik untuk penderita DM yang kurus yang mana
sekresi insulin nya menurun (Lihat tabel 1, OHO sulfonil urea).

Golongan sulfonil urea dalam pemberiannya dapat menyebabkan

kegagalan primer yaitu sejak awal pasien tidak memberi respons
yang memuaskan walaupun sudah ditingkatkan dosisnya ke dosis
maksimal. Keberhasilan menurunkan kadar glukosa puasa terbatas
hanya 20-30 % pasien. Demikian pula dapat terjadi kegagalan
sekunder bila dalam periode yang lama obat ini sudah tidak
memberi hasil yang memuasjkan walaupuin diberikan dalam dosis
maksimal. Kegagalan sekunder dapat terjadi pada sekitar 10 %
pasien pertahun. Untuk itu diperlukan obat OHO tambahan atau
insulin untuk memperbaiki kontrol glikemik.

2.Metformin

Metformin adalah golongan dimetil biguanide merupakan OHO

yang dipakai untuk menurunkan kadar glukosa darah pada pasien
DM tipe 2, penggunaanya bertujuan untuk menurunkan resistensi
insulin dengan memperbaiki sensitivitas insulin
terhadap jaringan. Dengan demikian metformin diindikasikan
sebagai obat pilihan pertama pada pasien DM tipe 2 gemuk
yang mana dasar kelainannya adalah resistensi insulin. Walaupun
cara kerja metformin berbeda dengan SU akan tetapi efek kontrol
glikemik sama dengan golongan sulfonil urea (SU). Sulfonil urea
dapat menyebabkan kenaikan berat badan sedang metformin tidak
demikian. Selain itu efek hipoglikemik SU sering ditemukan
sedang dengan metformin jarang. Oleh karena itu metformin
dikenal bekerja sebagai anti hiperglikemi sedang SU sebagai
obat yang bekerja sebagai hipoglikemik.

Metformin dapat diindikasikan sebagai terapi awal atau terapi

tambahan pada penderita yang mendapat SU yang tidak memberi
hasil memuaskan. Tidak seperti SU ,metformin tidak terikat pada
protein plasma, tidak dimetabolisme dan diekskresi dengan cepat
oleh ginjal.

Mekanisme kerja metformin menambah up-take(utilisasi) glukose

diperifer dengan meningkatkan sensitifitas jaringan terhadap
insulin, menekan produksi glukosa oleh hati, menurunkan oksidasi
Fatty Acid dan meningkatkan pemakaian glukose dalam usus melalui
proses non oksidatif. Ekstra laktat yang terbentuk akan
diekstraksi oleh hati dan digunakan sebagai bahan baku
glukoneogenesis. Keadaan ini mencegah terjadinya efek penurunan
kadar glukosa yang berlebihan.

Dosis metformin 500-850 mg diberikan bersama makanan pada

pagi dan malam hari. Dosis dapat ditingkatkan dengan menambah 1
tablet tiap pemberian dengan interval 1-2 minggu. Dosis total
dapat mencapai 3-4 kali 500 mg atau 2-3 kali 850 mg perhari bila
diperlukan. Dosis maksimal 3000 mg perhari.( lihat tabel 2,
Metformin )
 Efek samping pemberian metformin adalah gangguan gastro
intestinal seperti diare, anoreksia atau rasa tidak enak pada
perut. Asidosis laktat jarang ditemukan(0,03 per 1000 pasien
pertahun). Biasanya terjadi bila diberikan pada pasien yang
kontraindikasi.

Metformin tidak dapat diberikan pada gangguan fungsi

ginjal,penyakit jantung , kor pulmonale, riwayat asidosis
laktat, infeksi berat, gangguan faal hati, keracunan alkohol,
dan pemakaian bahan kontras radiografi intra vena.

3. Inhibitor Alfa Glukosidase

Obat golongan inhibitor alfa glukosidase (Acarbose)

mempunyai mekanisme kerja berbeda dengan sulfonilurea dan
metformin, yaitu menghambat kerja enzim alfa glukosidase yang
terdapat pada “brush border” dipermukaan membran usus halus.
Enzim alfa glukosidase berfungsi sebagai enzim pemecah
karbohidrat menjadi glukosa di usus halus. Dengan pemberian
acarbose maka pemecahan karbohidrat menjadi glukosa di usus akan
menjadi berkurang, dengan sendirinya kadar glukose darah akan
berkurang. Banyak uji klinis membuktikan bahwa acarbose sebagai
pengobatan tunggal pada DM tipe 2 memberikan hasil memuaskan,
bahkan keberhasilannya menyamai sulfonilurea.

Obat ini efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat

dan kadar glukosa darah puasa kurang dari 180 mg %. Hanya
mempengaruhi kadar glukosa pada waktu makan dan tidak
mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu. Bila diminum
bersama-sama sulfonilurea atau dengan insulin dapat terjadi
hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukose murni, jadi
tidak dapat dengan gula pasir.

Dosis Acarbose dimulai dengan 50 mg sesaat sebelum makan dan

dosis dapat ditingkatkan menjadi 3 kali 100 mg perhari bila
tidak ditemukan keluhan gastro intestinal. Efek samping obat ini
berupa gejala perut kurang enak, lebih banyak flatus dan kadang-
kadang diare. Keluhan ini akan berkurang jika pengobatan tetap
dilanjutkan.

4. Tiazolidinedion(Troglitazon)
 Troglitazon adalah Obat hipoglikemik oral yang meningkatkan
sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Obat ini
sebagaimana dengan Metformin tidak menyebabkan reaksi
hipoglikemia. Telah terbukti pada manusia menghilangkan adanya
resistensi insulin, menurunkan hepatic glucose out put,
menormalkan gangguan toleransi glukosa, dan mencegah serta
memperlambat progresifitas gangguan toleransi glukosa menjadi
diabetes. Terbukti pula obat ini dapat memperbaiki kendali
glukosa darah, dan hiperinsulinemia.

Dosis Troglitazon umumnya berkisar 400 mg perhari sudah

menurunkan kadar glukose darah puasa dan HbA1C. Efek yang tidak
diinginkan adalah pusing dan edema, namun ini dapat ditolerir
penderita.

5. Repaglined (Prandin).

Obat ini merupakan obat hipoglikemik oral yang diperkenalkan

di Amerika Serikat pada tahun 1998. Berbeda dengan golongan SU
maupun golongan OHO lainnya, repaglinid adalah derivat dari asam
benzoat yang mempunyai struktur molekul , mekanisme kerja dan
ekskresi yang berbeda. Repaglinid dapat diindikasikan pada
pasien DM tipe 2 yang tidak berhasil dengan diet dan latihan
jasmani. Dapat dikombinasi dengan metformin bila obat ini
sendiri tidak berhasil mengontrol glukosa darah.

Mekanisme kerja repaglinid adalah menutup “ATP-

sensitive potassium Channel” pada sel beta pankreas. Sehingga
terjadi depolarisasi dan menyebabkan perangsangan pengeluaran
insulin dari sel-sel beta pankreas. Repaglinid tidak menekan
biosintesis proinsulin dan tidak merangsang secara langsung
eksositosis insulin sebagaimana golongan SU .

Repaglinid sebagian besar diekskresi oleh hati dan hanya 8

% diekskresi di ginjal. Sehingga bermanfaat terhadap pasien DM
dengan disertai gagal ginjal. Dosis repaglinid bervariasi
antara 0,5 - 4 mg diberikan 30 menit sebelum makan dan uji
klinis membuktikan efek hipoglikemik lebih rendah dibanding SU
dan efek yag tidak diinginkan selama pemberian hampir sama
dengan sulfonil urea.

Sebagaimana dengan OHO lainnya maka repaglinid tidak

dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil dan wanita menyusui .

Ringkasan

Berbagai obat hipoglikemik oral telah dikenal saat ini yang

pada dasarnya bertujuan untuk menurunkan kadar glukosa darah
yang pada tahap lanjut mencegah komplikasi yang tidak
diinginkan. Sulfonilurea adalah merupakan OHO yang dipakai pada
pasien DM tipe 2 kurus, mempunyai mekanisme kerja utama
meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan
menghambat “ATP sensitif potassium Channel” sehingga tidak
jarang terjadi reaksi hipoglikemi bila SU tidak diberikan
semestinya.

Metformin dapat mengatasi resistensi insulin pada DM tipe

2 gemuk oleh karena efek utamanya meningkatkan pemakaian glukosa
di jaringan perifer dan usus. Golongan obat ini harus digunakan
berhati-hati bila tidak diberikan sesuai indikasi dapat
menyebabkan asidosis laktat.

Golongan inhibitor alfa glukosidase merupakan obat yang

diindikasikan bagi pasien DM tipe2 yang kadar glukose darahnya
puasanya tidak terlalu tinggi. Mempunyai kerja mencegah absorbsi
glukosa diusus.

Farmakodinamik : Senyawa-senyawa inhibitor alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alfa

glukosidase yang terletak pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha glukosidase (maltase,
isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida,pada dinding
usus halus.Inhibisi kerja enzim ini secara efektif dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks
dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial pada pasien
diabetes. Senyawa inhibitor alpha-glukosidase juga menghambat enzim a-amilase pankreas yang
bekerja menghidrolisis polisakarida di dalam lumen usus halus. Acarbose tidak merangsang sekresi
insulin oleh sel-sel ß-Langerhans kelenjar pankreas.Oleh sebab itu tidak menyebabkan hipoglikemia,
kecuali diberikan bersama-sama dengan OHO yang lain atau dengan insulin.Obat ini efektif bagi
pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma puasa kurang dari 180 mg/dl.Pasien
yang mendapat terapi acarbose saja umumnya tidak akan meningkat berat badannya, bahkan akan
sedikit menurun.Acarbose dapat diberikan dalam terapi kombinasi dengan sulfonilurea, metformin,
atau insulin.
Mekanisme Kerja : Menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus
dan menghambat enzim alfa-amilase pankreas, sehingga secara keseluruhan menghambat
pencernaan dan absorpsi karbohidrat.Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-
Langerhans kelenjar pankreas

Mekanisme Kerja
Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin berperan dalam metabolisme
protein, karbohidrat, dan lemak. Insulin yang diproduksi secara endogen dipecah dari
peptida proinsulin yang lebih besar di sel beta pankreas ke peptida aktif dari insulin dan
peptida-C, yang dapat digunakan sebagai tanda dari produksi insulin endogen. Semua
preparat insulin yang dijual mengandung hanya peptida insulin yang aktif.
Obat Hipoglikemik Oral (OHO) merupakan obat penurun kadar glukosa pada darah yang
diresepkan oleh dokter khusus bagi diabetesei.

Obat Penurun Glukosa Darah bukanlah hormon insulin yang diberikan secara oral. OHO
bekerja melalui beberapa cara untuk menurunkan kadar glukosa darah. Obat-obatan ini dapat
membantu penyandang diabetes melitus untuk menggunakan insulinnya sendiri dengan lebih
baik dan menurunkan pelepasan glukosa oleh hati. Terdapat beberapa macam OHO untuk
mengendalikan glukosa darah penyandang diabetes. Apabila pembaca ingin mengetahui merk
jenis OHO yang digunakan silakan melihat tabel 3 di halaman 3.