Volume 2 Issue 1 March 2011 ISSN 2086-9223

Radioterapi
& Onkologi
Indonesia
PENELITIAN
Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker Payudara Lokal
Lanjut di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo
Siti Khotimah, Soehartati A. Gondhowiardjo, Evert D.C.
Poetiray, Zubairi Djoerban
TINJAUAN PUSTAKA
Peran Radioprotektor pada Cidera Jaringan Normal
Akibat Radiasi
Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang
Hendrik
Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang
Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi
Henry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila
Nuranna
LAPORAN KASUS
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus
Kanker Laring
Dian Bajora Nasution, R. Susworo

Journal of
the Indonesian Radiation Oncology Society
Radioter
Page Jakarta, ISSN
Onkol Vol. 2 Issue 1
1-43 March 2011 2086-9223
Indones
 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

Tujuan dan Ruang Lingkup

Majalah Radioterapi & Onkologi Indonesia, Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society (ISSN 2086-9223) diterbitkan
3 kali dalam setahun. Tujuan diterbitkannya adalah untuk menyebarkan informasi dan meningkatkan perkembangan ilmu
onkologi radiasi di Indonesia. Ruang lingkupnya meliputi semua aspek yang berhubungan dengan onkologi radiasi, yaitu onkologi
molekuler, radiobiologi, kombinasi modalitas terapi (bedah-radioterapi-kemoterapi), onkologi pencitraan, fisika medis radioterapi,
dan ilmu radiografi-radioterapi (radiation therapy technology/RTT).

Pemimpin Umum
Soehartati A. Gondhowiardjo

Ketua Penyunting
Sri Mutya Sekarutami

Dewan Penyunting
Fielda Djuwita Harman Juniardi Gregorius Ben Prajogi
Rafiq Sulistyo Nugroho Arundito Widikusumo Elia Aditya Bani Kuncoro
Ratnawati Soediro Riana Rikanti Hakim

Mitra Bestari (peer-reviewer)

Soehartati A. Gondhowiardjo M. Djakaria R. Susworo
K.R.M.T. Salugu Maesadji T. Setiawan Soetopo Sri Sunarsih

Desain Layout
Rafiq Sulistyo Nugroho Arundito Widikusumo Harman Juniardi

Panduan Penulisan Artikel:
Artikel yang diterima dalam bentuk penelitian, tinjauan pustaka, laporan kasus,
editorial, dan komentar. Artikel diketik dengan font Times New Roman 11, spasi 1,
margin narrow, 1 kolom, maksimal 10 halaman untuk artikel pendek dan maksimal
15 halaman untuk artikel panjang. Ukuran kertas A4 (210 x 297 mm) sesuai
rekomendasi UNESCO. Judul artikel harus singkat menggambarkan isi artikel,
jumlah kata hendaknya tidak lebih dari 15 kata.

Penelitian, berisi hasil penelitian original. Format terdiri dari pendahuluan, metode
penelitian, hasil, diskusi, kesimpulan, dan daftar pustaka. Pernyataan tentang conflict
of interest dan ucapan terima kasih diperbolehkan bila akan dimuat.

Tinjauan Pustaka, berisi artikel yang membahas suatu bidang atau masalah yang baru
atau yang penting di munculkan kembali (review) berdasarkan rujukan literatur.
Format menyangkut pendahuluan, isi, dan daftar pustaka.

Laporan kasus, berisi laporan tentang kasus yang menarik untuk dipublikasikan.
Format terdiri dari pendahuluan, laporan kasus/ilustrasi kasus, diskusi,
kesimpulan/rangkuman, dan daftar pustaka.

Editorial, berisi topik-topik hangat yang perlu dibahas. Surat, berisi komentar,
pembahasan, sanggahan atau opini dari suatu artikel. Editorial dan surat diakhiri
format daftar pustaka sebagai rujukan literatur

Abstrak wajib disertakan dalam setiap artikel, ditulis dalam bahasa Indonesia dan
bahasa Inggris, maksimal 200 kata. Kata kunci berjumlah minimal 3 kata. Abstrak

Volume 2 Issue 1 March 2011 ISSN 2086-9223

 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

pada artikel penelitan harus berisi tujuan penelitian/latar belakang, metode penelitian,
hasil utama, dan kesimpulan utama. Rujukan ditulis dengan gaya Vancouver, diberi
nomor urut sesuai dengan urutan rujukan dalam teks artikel. Tabel dan gambar harus
singkat dan jelas. Gambar boleh berwarna maupun hitam-putih. Judul tabel ditulis
diatas tabel, catatan ditulis dibawah tabel. Judul gambar ditulis dibawah gambar.

Artikel dikirim melalui email: onkologi.radiasi@gmail.com atau alamat penerbit.

Artikel yang masuk menjadi hak milik dewan redaksi. Artikel yang diterima untuk
dipublikasikan maupun yang tidak akan diinformasikan ke penulis.

Contoh penulisan rujukan:

1. Artikel jurnal.
Jurnal dengan volume tanpa nomor/issue, pengarang 6 orang atau kurang:
Swaak-Kragten AT, de Wilt JHW, Schmitz PIM, Bontenbal M, Levendag PC.
Multimodality treatment for anaplastic thyroid carcinoma–treatment outcome in 75
patients. Radiother Oncol 2009;92:100-104

Jurnal dengan volume dan nomor:

Kadin ME. Latest lymphoma classification in skin deep. Blood 2005;105(10):3759

Jurnal suplemen dengan pengarang lebih dari 6 orang:

Aulitzky WE, Despres D, Rudolf G, Aman C, Peschel C, Huber C, et al. Recombinant
interferon beta in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 2005; 30 Suppl
3:S14-17

*Catatan: bulan dan tanggal terbit jurnal (bila ada) dapat dituliskan setelah tahun
terbit jurnal tersebut.

2. Buku.
Penulis pribadi atau penulis sampai 6 orang:
Beyzadeoglu M, Ozyigit G, Ebruli C. Basic radiation oncology. Heidelberg
(Germany):Springer-Verlag;2010

Penulis dalam buku yang telah diedit:

Perez CA, Kavanagh BD. Uterine cervix. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC,
Schmidt-Ullrich RK, editors. Principles and practice of radiation oncology 4th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;2004

Bab (chapter) dalam buku:

Mansjoer A, Suprohaita, Wardhani WI, Setiowulan W. Kapita selekta kedokteran ed
3 jilid 2. Jakarta: Media Aesculapius Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;
2000. Bab 5, Ilmu Bedah; p.281-409

Buku terjemahan:
van der Velde CJH, Bosman FT, Wagener DJTh, penyunting. Onkologi ed 5 direvisi
[Arjono, alih bahasa]. Yogyakarta: Panitia Kanker RSUP Dr. Sardjito;1999

*Catatan: penulis lebih dari 6 ditulis et al setelah penulis ke-6. Khusus bab dalam
buku harus ditulis judul bab dan halamannya.

3. Internet (web).
National Cancer Institute. Cervical cancer treatment [internet].2009 [cited 2009 Jul
13]. Available from: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdg/treatment/cervical/
healthprofessional

Volume 2 Issue 1 March 2011 ISSN 2086-9223

 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

4. Tipe artikel jurnal yang perlu disebutkan (seperti abstrak, surat atau editorial):
Fowler JS. Novel radiotherapy schedules aid recovery of normal tissues after
treatment [editorial]. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19(1):7-8

5. Organisasi/Instansi sebagai penerbit.

Sastroasmoro S, editor. Panduan pelayanan medis Departemen Radioterapi RSCM.
Jakarta:RSUP Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo;2007

6. Laporan Organisasi/Instansi/Pemerintah.
Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy (suplemen to ICRU 50).
ICRU report. Bethesda, Maryland (US): International Comission of Radiation Units
and Measurements;1999. Report No.: 62

7. Disertasi atau tesis.

Soetopo S. Faktor angiogenesis VEGF-A dan MVD sebagai prediktor perbandingan
daya guna radioterapi metode fraksinasi akselerasi dan konvensional pada pengobatan
karsinoma nasofaring [disertasi]. Bandung: Universitas Padjadjaran;2008

8. Pertemuan Ilmiah.
Makalah yang dipublikasikan:
Fowler JF. Dose-rate effects in normal tissues. In: Mould RF,editor. Brachytherapy 2.
Proceedings of Brachytherapy Working Conference 5th International Selectron Users
Meeting;1988;The Hague, The Netherlands. Leersum, The Netherlands: Nucletron
International B.V.;1989.p.26-40

Makalah yang tidak dipublikasikan:

Kaanders H. Combined modalities for head and neck cancer. Paper presented at:
ESTRO Teaching Course on Evidence-Based Radiation Oncology: Methodological
Basis and Clinical Application;2009 June 27-July 2;Bali, Indonesia

Penerbit: Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia (PORI)

Alamat penerbit: Sekretariat PORI, Departemen Radioterapi Lt.3 RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Diponegoro 71, Jakarta Pusat, 10430 Tlp. (+6221) 3903306
Email: pori2000@cbn.net.id
No Rekening Bank Mandiri Cab Jakarta RSCM No. 122-0005699254 an P.O.R.I

Majalah Radioterapi dan Onkologi Indonesia dapat diakses di http//:www.pori.go.id

Volume 2 Issue 1 March 2011 ISSN 2086-9223

 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

DAFTAR ISI

Penelitian
Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker Payudara Lanjut Lokal 1
Siti Khotimah, Soehartati A. Gondhowiardjo, Evert D.C. Poetiray, Zubairi Djoerban

Tinjauan Pustaka
Peran Radioprotektor pada Cidera Jaringan Normal Akibat Radiasi 5
Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 16
Hendrik
Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis 26
Tidak Bisa Dioperasi
Henry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna
Laporan Kasus
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus Kanker Laring 37
Dian Bajora Nasution, R. Susworo

Volume 2 Issue 1 March 2011 ISSN 2086-9223


DAFTAR ABSTRAK
Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker
Payudara Lanjut Lokal
Siti Khotimah1, Soehartati A. Gondhowiardjo2,3, Evert D.C.
Poetiray3, Zubairi Djoerban3,4
1. Sub Departemen Radioterapi Rumkital Dr. Ramelan,
Surabaya
2. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta
3. Jakarta Breast Center, Jakarta
4. Divisi Hematologi-Onkologi Medik Departemen
Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Abstrak:
Latar Belakang: Penelitian ini bertujuan mengetahui peran
kemoradiasi neoajuvan dalam meningkatkan operabilitas
pada pasien kanker payudara (KPD) lanjut lokal inoperabel
sehingga dapat dilakukan operasi (mastektomi atau breast
conserving surgery ditambah radiasi).
Metode dan material: Kami melakukan analisis
retrospektif terhadap 67 pasien KPD lanjut lokal yang
menjalani kemoterapi maupun kemoradiasi neoajuvan
selama periode tahun 2004 sampai tahun 2005. Penelitian
dilakukan di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM),
Jakarta. Operabilitas pasca kemoradiasi maupun pasca
kemoterapi dianalisis dengan tes Pearson Chi-Square.
Hasil: Dari 83,3% kasus inoperabel pada kelompok yang
dilakukan kemoradiasi, 75% kasus menjadi operabel.
Sejumlah 53,3%-nya dapat dilakukan breast conserving
therapy (BCT). Dari 86% kasus inoperabel pada kelompok
yang dilakukan kemoterapi, 75,6% kasus menjadi operabel.
Sedangkan hanya 3,6%-nya yang bisa dilakukan BCT.
Penggunaan terapi neoajuvan secara signifikan berhubungan
dengan operabilitas kasus KPD lokal lanjut (p<0,05).
Kesimpulan: Pemberian terapi neoajuvan dapat
meningkatkan operabilitas kasus KPD lokal lanjut.
Penggunaan kemoradiasi meningkatkan usaha penyelamatan
payudara dengan dilakukan BCT pada kasus KPD lokal
lanjut.
Kata kunci: Kemoradiasi, kemoterapi, kanker payudara,
operabel.
Abstract:
Background: The purpose of this research was exploring
the role of adjuvant chemoradiation to enhance operability
of inoperable locally advance of breast cancer patients, in
Volume 2 Issue 1 March 2011
Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society
order to be able to perform surgery (mastectomy or breast
conserving surgery plus irradiation).
Methods and materials: We conduct retrospective analysis
in 67 loccaly advance breast cancer patients undergoing
chemotherapy or neoadjuvant chemoradiation during period
of 2004 – 2005. The research was being done in RSUPN Dr.
Cipto Mangunkusumo, Jakarta. Operability post-
chemoradiation or chemotherapy was analyzed using
Pearson Chi-Square test.
Result: From 83,3% inoperable cases in chemoradiation
group, 75% became operable. As much as 53,3% could be
done by breast conserving therapy (BCT). From 86%
inoperable cases in chemotherapy group, 75,6% cases
became operable. Only 3,6% was able to be done by BCT.
The use of neoadjuvant therapy significantly correlated to
operability of advanced local breast cancer (p<0.05)
Conclusion: Neo adjuvant therapy can increase the
operability of advanced local breast cancer. The use of
chemoradiation increase the ability to perform BCT to
preserve the breast in advance local breast cancer patients.
Key words: Chemoradiation, chemotherapy, breast cancer,
operable
Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan
Normal Akibat Radiasi
Rafiq Sulistyo Nugroho1, Irwan Ramli1
1. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta
Abstrak:
Cedera jaringan normal akibat radiasi dibagi menjadi tiga
menurut waktu perkembanganya yaitu immediate, early, dan
delayed. Lesi immediate dapat berupa pembentukan radikal
bebas, terlepasnya ikatan molekul, strand breaks DNA. Lesi
early berupa hilangnya sel epithelial yang bersifat sensitif
terhadap radiasi. Sedangkan lesi delayed dapat melibatkan
komponen epithelial, stromal, maupun pembuluh darah.
Tidak ada gambaran yang spesifik dari efek radiasi pada
jaringan sehat. Namun lesi pada stromal berupa fibrosis
merupakan lesi yang sangat khas dan dapat dijumpai pada
hampir semua organ. Radioprotektor adalah agen
farmakologi yang digunakan untuk melindungi jaringan
normal terhadap toksisitas radiasi. Radioprotektor ini mulai
berkembang pada tahun 1948. Agen farmakologi yang
pertama kali ditemukan adalah cystein. Agen ini bekerja
dengan cara scavenging radikal bebas dan mengurangi
i ISSN 2086-9223
 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

kerusakan DNA akibat radikal bebas. Saat ini telah Penggunaan Bifosfonat pada Kanker
berkembang bermacam macam radioprotektor. Agen Metastasis Tulang
radioprotektor yang kita kenal saat ini diklasifikasikan Hendrik1
menjadi tiga kategori berdasarkan mekanisme kerjanya yaitu 1. Instalasi Radioterapi RSUD Dr. Moewardi, Surakarta
proteksi (scavenging radikal bebas), mitigation
(meminimalkan kerusakan dengan cara menstimulasi
Abstrak:
proliferasi), dan terapi (menghambat rilis mediator inflamasi
Bisfosfonat secara dramatis telah merubah penatalaksanaan
atau menekan pertumbuhan flora). Kelompok protektor
penyakit tulang metastasis dengan mencegah terjadinya
antara lain amifostine, selenium, zinc, superoxide
komplikasi pada tulang yang berhubungan dengan penyakit-
dismuthase, melatonin. Kelompok mitigation antara lain
penyakit kanker melalui penghambatan proses resorpsi
palifermin, rHu EGF, GM CSF, pravastatin. Kelompok
tulang yang termediasi osteoklas. Penggunaan dan jenis
terapi antara lain sukralfat, benzydamine, thalidomite,
bisfosfonat makin berkembang pesat bahkan pada saat ini
curcumin, iseganan, balsalzine, escelentoside, dan
data dari studi klinis mutakhir menunjukkan bahwa
glutamine. Radioprotektor yang telah terbukti bermanfaat
bisfosfonat dapat digunakan pada penderita Cancer
adalah amifostine, selenium, zinc, palifermin, rHu EGF,
Treatment Induced Bone Loss (CTIBL). Struktur kimia
benzydamine, dan balsalazine.
bisfosfonat sangat stabil, terdiri dari 2 kelompok gugus
Kata kunci: Toksisitas radiasi, jaringan normal,
fosfat yang mengapit dan/terikat pada atom karbon (“C”-
radioprotektor
central) dan dapat mengikat 2 buah gugus lainnya (pada
posisi R1 dan R2), yang selanjutnya berfungsi untuk
Abstract: meningkatkan kekuatan afinitas senyawa bisfosfonat-nya
Effect of ionizing radiation to normal tisue classified in 3 terhadap kristal-kristal hydroxyapatit tulang dan juga
categories according to time of development reaction : berperan dalam menghambat terjadinya proses resorpsi
immediate, early and delayed. Immediate lession consist of tulang. Bisfosfonat memiliki beberapa mekanisme aksi
development free radicals, the destruction of molecular berupa antitumor, apoptosis, anti-angiogenik, menghambat
binding, and strand breaks of DNA Early lession include proses adhesi dan invasi sel tumor pada matriks tulang, dan
disappearnce of epithel wihch is sensitive to ionizing anti pengeroposan tulang. Pilihan cara pemberian
radiation. Delayed lession involved component of epithelial, bisfosfonat harus menyesuaikan pada penentuan tujuan dan
stromal, and vascular. There are no spesific features effect perhatian khusus pemberiannya, serta efek-efek samping
of ionizing Radiation in normal tissue. However lesion in obat yang dapat ditimbulkannya.
stromal in term of fibrosis is a very spesific and can be Kata kunci: Bisfosfonat, resorpsi, kanker
found in every organ. Radioprotector is pharmacologic
agent to protect normal tissue against toxicity of ionizing
Abstract:
radiation. Radioprotector started to developed in 1948.
Bisphosphanate had dramatically changed the management
Cystein is first radioprotector founded. This agent act as
of metastatic bone disease to prevent cancer-related skeletal
scavening free radical and decrease damage of DNA. To
complications by the inhibitions to osteoclast-mediated bone
day there are many radioprotector use in Radiotherapy,
resorption process. The uses and types of bisphosphonates
classified in 3 Categories in terms of protection (Sscavening
currently were developing even the current clinical study
free radicals), mitigation (to minimize destruction by
showed that bisphosphonates had an eficacy on Cancer
stimulating cell proliferation), and treatment (inhibit the
Treatment Induced Bone Loss (CTIBL). The
releasing inflamation mediator to supress growth of normal
bisphosphonate’s chemical structure was stable, consist of 2
flora). The protector group include amifostin, selenium,
phosphate groups that were linked to the carbon (“C”-
zinc, superoxide dismutase, and melatonine. Mitigation
central) and able to bind 2 other groups, thereby had a
group include Palifermine, rHU EGF, GM CSF,
potency to increase its afinities to the bone hydroxyapatit
pravastatin. The treatment group include sukralfat,
crystals and also to inhibit the bone resorption process.
benzydamine, thalidomite, curcumin, iseganan, balsazine,
Bisphosphonate had some mechanisms of action such as
escelentoside ang Glutamine. Radioprotector proved to be
antitumor effects, apoptosis, antiangiogenic effects,
usefull are: Amifostine, selnium, zinc, palifermin, rHU EGF,
inhibition of tumor cell adhession and invasion of the
Benzydamine and balsalazine.
extracelluler bone matrix, and anti bone-loss effects. The
Key words: Radiation toxicity, normal tissue, radioprotector
choice of administration route of bisphosphonate should be
adjusted to the aim of dosing of bisphosphonates, its special
concern and adverse event drugs.

Volume 2 Issue 1 March 2011 ii ISSN 2086-9223


Key words: Bisphosphonate, resorption, cancer
Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien
yang Menolak Operasi atau Secara Klinis
Tidak Bisa Dioperasi
Henry Kodrat1, Nana Supriana1, Gatot Purwoto2, Laila
Nuranna2
1. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta
2. Divisi Onkologi Departemen Obstetri & Ginekologi
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, Jakarta
Abstrak:
Penatalaksanaan standar dari kanker endometrium adalah
histerektomi abdominal total dengan salfingo-ooforektomi
bilateral (TAH/BSO) dengan atau tanpa biopsi kelenjar
getah bening pelvis. Radiasi eksterna dan/atau brakiterapi
merupakan komponen utama pada terapi ajuvan pascabedah.
Radioterapi definitif yang terdiri dari radiasi eksterna dan
brakiterapi intrakaviter harus dipertimbangkan pada pasien
yang menolak tindakan pembedahan atau secara klinis tidak
bisa dioperasi. Aplikator endometrial dapat memberikan
radiasi yang lebih homogen pada rongga endometrium dan
dinding uterus.
Kata kunci: kanker endometrium, radioterapi, radiasi
eksterna, brakhiterapi intrakaviter
Abstract:
The standard management of endometrial cancer is a total
abdominal hysterectomy with bilateral salpingo-
oophorectomy (TAH/BSO) with or without removal of pelvic
lymph nodes. External beam radiation therapy (EBRT)
and/or brachytherapy are integral components in
postoperative adjuvant therapy of selected patients.
Definitive radical radiation therapy comprising external
beam irradiation and intracavitary brachytherapy should be
offered to patients who are clinically inoperable or refuse to
Volume 2 Issue 1 March 2011
Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society
have surgery. Endometrial applicators provide a better
homogeneous irradiation of the endometrial cavity and
uterine walls.
Key words: endometrial cancer, radiation therapy, external
beam irradiation, intracavitary brachytherapy
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada
Kasus Kanker Laring
Dian Bajora Nasution1, R. Susworo
1. Departemen Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, RSUP Adam Malik, Medan
2. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta
Abstrak:
Kanker pada kehamilan merupakan kasus jarang, namun
adanya penderita kanker saat masa reproduksi meningkatkan
kemungkinan adanya kasus kanker dengan kehamilan.
Penentuan terapi radiasi dengan dosis tinggi pada kasus-
kasus kanker dengan kehamilan seyogyanya memperhatikan
dosis yang akan diterima oleh janin. Disamping itu
perencanaan radiasi diharapkan mengurangi paparan dosis
pada janin selama radiasi. Dilaporkan kasus kanker laring
dengan kehamilan yang memperoleh radiasi pada daerah
kepala-leher.
Kata kunci: radiasi, kanker, kehamilan, janin
Abstract:
Cancer in pregnancy is a rare case, but the existence of
cancer patients during the reproductive period increases the
likelihood of cancer cases with pregnancy. Determination of
high-dose radiation therapy in cancer cases with pregnancy
should pay attention to the doses received by the fetus.
Besides, plans are expected to reduce the radiation exposure
of radiation dose to the fetus. Reported a case of laryngeal
cancer with radiation to obtain pregnancies in the head-
neck region.
Key words: irradiation, cancer, pregnancy, fetus
iii ISSN 2086-9223
 Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker Payudara Lokal Lanjut di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo 1
(Siti Khotimah, Soehartati A. Gondhowiardjo, Evert D.C. Poetiray, Zubairi Djoerban)

Penelitian
Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker Payudara Lanjut
Lokal
Siti Khotimah1, Soehartati A. Gondhowiardjo2,3, Evert D.C. Poetiray3, Zubairi Djoerban3,4
1. Sub Departemen Radioterapi Rumkital Dr. Ramelan, Surabaya
2. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
3. Jakarta Breast Center, Jakarta
4. Divisi Hematologi-Onkologi Medik Departemen Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, Jakarta

Informasi Artikel Abstrak / Abstract

Riwayat Artikel:
Diterima 10 Januari 2011
Disetujui 15 Maret 2011
Latar Belakang: Penelitian ini bertujuan mengetahui peran kemoradiasi
neoajuvan dalam meningkatkan operabilitas pada pasien kanker payudara (KPD)
lanjut lokal inoperabel sehingga dapat dilakukan operasi (mastektomi atau breast
conserving surgery ditambah radiasi).
Metode dan material: Kami melakukan analisis retrospektif terhadap 67 pasien
KPD lanjut lokal yang menjalani kemoterapi maupun kemoradiasi neoajuvan
selama periode tahun 2004 sampai tahun 2005. Penelitian dilakukan di RSUPN
Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM), Jakarta. Operabilitas pasca kemoradiasi
maupun pasca kemoterapi dianalisis dengan tes Pearson Chi-Square.
Hasil: Dari 83,3% kasus inoperabel pada kelompok yang dilakukan kemoradiasi,
75% kasus menjadi operabel. Sejumlah 53,3%-nya dapat dilakukan breast
conserving therapy (BCT). Dari 86% kasus inoperabel pada kelompok yang
dilakukan kemoterapi, 75,6% kasus menjadi operabel. Sedangkan hanya 3,6%-
nya yang bisa dilakukan BCT. Penggunaan terapi neoajuvan secara signifikan
berhubungan dengan operabilitas kasus KPD lokal lanjut (p<0,05).
Kesimpulan: Pemberian terapi neoajuvan dapat meningkatkan operabilitas kasus
KPD lokal lanjut. Penggunaan kemoradiasi meningkatkan usaha penyelamatan
payudara dengan dilakukan BCT pada kasus KPD lokal lanjut.
Kata kunci: Kemoradiasi, kemoterapi, kanker payudara, operabel.

Alamat Korespondensi:
Dr. Siti Khotimah, SpRad (K) Onk
Rad
Sub Departemen Radioterapi
Rumkital Dr. Ramelan, Surabaya
Jl. Gadung No. 1 Surabaya 60244
Email: khotimahhamid@yahoo.com
Background: The purpose of this research was exploring the role of adjuvant
chemoradiation to enhance operability of inoperable locally advance of breast
cancer patients, in order to be able to perform surgery (mastectomy or breast
conserving surgery plus irradiation).
Methods and materials: We conduct retrospective analysis in 67 loccaly advance
breast cancer patients undergoing chemotherapy or neoadjuvant chemoradiation
during period of 2004 – 2005. The research was being done in RSUPN Dr. Cipto
Mangunkusumo, Jakarta. Operability post-chemoradiation or chemotherapy was
analyzed using Pearson Chi-Square test.
Result: From 83,3% inoperable cases in chemoradiation group, 75% became
operable. As much as 53,3% could be done by breast conserving therapy (BCT).
From 86% inoperable cases in chemotherapy group, 75,6% cases became
operable. Only 3,6% was able to be done by BCT. The use of neoadjuvant
therapy significantly correlated to operability of advanced local breast cancer
(p<0.05)
Conclusion: Neo adjuvant therapy can increase the operability of advanced local
breast cancer. The use of chemoradiation increase the ability to perform BCT to
preserve the breast in advance local breast cancer patients.
Key words: Chemoradiation, chemotherapy, breast cancer, operable

Hak cipta ©2010 Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia


Pendahuluan
Kanker Payudara (KPD) saat ini merupakan
salah satu keganasan terbanyak pertama pada wanita di
Indonesia, dan terdapat kecenderungan insiden ini
meningkat dari tahun ke tahun seperti halnya di negara
barat. Direktorat Jenderal Pelayanan Medik
Kementerian Kesehatan menunjukkan data bahwa
tahun 2004 terdapat 5.196 kasus baru KPD sebagai
kanker terbanyak wanita dan 369 kasus kematian
terbanyak karena KPD. Di RS Kanker Dharmais juga
tercatat sejak tahun 1998 hingga 2006, KPD
merupakan kanker terbanyak pertama.1 Secara global,
KPD masih merupakan kanker utama penyebab
kematian pada wanita. Tahun 2002 sebanyak
1.152.161 kasus baru KPD dan 411.093 wanita
meninggal karena KPD.2 Di Amerika Serikat, data
tahun 2006 menunjukkan KPD merupakan kanker
terbanyak (31% dari 679.510 kasus keganasan) dan
menjadi penyebab kematian kedua tertinggi akibat
keganasan, yaitu 15% dari 273.560 kematian pada
wanita, setelah kanker paru.3 Di Departemen
Radioterapi RSCM selama periode tahun 2004 dan
2005 tercatat 243 dan 205 penderita KPD sebagai
urutan kedua setelah kanker leher rahim yang
menjalani radiasi.
Angka kejadian KPD lanjut lokal di Indonesia
menurut laporan dari berbagai senter saat ini masih
cukup tinggi yaitu 40-60%, sedangkan menurut Ramli,
KPD stadium IIIA dan IIIB terdapat sebanyak 43,4%
dari seluruh KPD dan pengobatan pada keadaan
tersebut memerlukan multimodalitas terapi.4
Angka ketahanan hidup penderita KPD
tergantung pada berbagai faktor diantaranya adalah
stadium penyakit saat diagnosis ditegakkan dan pilihan
terapi yang tepat antara pembedahan, radiasi,
kemoterapi, terapi hormonal dan sebagainya. Di
Indonesia pasien kebanyakan datang berobat sudah
dalam keadaan lanjut. Angka ketahanan hidup 5 tahun
pada KPD stadium III adalah 55-60% sedangkan
angka ketahanan hidup 10 tahun adalah 35-40%.
Pengobatan yang optimal untuk pasien-pasien dengan
KPD lanjut lokal memaksimalkan kesintasan dan
mencegah terjadinya rekurensi lokoregional.5
Radiasi merupakan salah satu modalitas untuk
pengobatan keganasan secara lokal dan regional, yang
sangat bermanfaat untuk mencegah terjadinya rekuren
lokoregional (RLR) pada KPD lanjut lokal baik
sebagai neoajuvan atau sebagai ajuvan terapi.5 Terapi
multimodalitas menjadi standar pengobatan KPD
Tabel 1. Hasil operabilitas KPD lokal lanjut dengan terapi neoajuvan
Kemoterapi neoajuvan
Operabel Inoperabel
Tidak operasi 0 9
BCT 1 1
Mastektomi 5 27
Total 6 37
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:1-4 2
lanjut lokal, namun regimen yang optimal dan
rangkaiannya belum menjadi ketetapan. Kombinasi
neoajuvan paclitaxel dengan konkuren radiasi efektif
dalam menurunkan ukuran tumor pada pasien dengan
T3 atau T4.6
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
peran kemoradiasi neoajuvan dalam meningkatkan
operabilitas pada pasien KPD lanjut lokal inoperabel
sehingga dapat dilakukan mastektomi atau operasi
penyelamatan payudara (breast conserving
surgery/BCS).
Metode dan Material
Kami melakukan analisis retrospektif terhadap
67 pasien KPD lanjut lokal yang menjalani
kemoradiasi maupun kemoterapi neoajuvan selama
periode tahun 2004 sampai tahun 2005. Penelitian
dilakukan di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo
(RSCM), Jakarta. Operasi dilakukan dengan
mastektomi atau BCS ditambah radiasi (breast
conserving therapy/BCT) Cara penelitian dilakukan
dengan pengumpulan catatan medik, pencatatan awal
pelayanan radiasi berdasarkan stadium, kunjungan
terakhir, dan data-data deskriptif pasien. Selanjutnya
dianalisis operabilitas pasca kemoterapi maupun pasca
kemoradiasi dengan tes Pearson Chi-Square.
Hasil
Pada kelompok KPD lanjut lokal yang
dilakukan kemoradiasi neoajuvan terdapat 83% kasus
yang inoperabel (20 dari 24). Pasca kemoradiasi
terdapat 75% kasus menjadi operabel (15 dari 20).
Dari 15 kasus yang menjadi operabel maka 53,3%
dapat dilakukan BCT (8 dari 15). Pada 4 kasus yang
sebelumnya operabel, 50% dapat dilakukan BCT (2
dari 4).
Sedangkan pada kelompok KPD lanjut lokal
yang dilakukan kemoterapi neoajuvan terdapat 86%
kasus yang inoperabel (37 dari 43). Pasca kemoterapi
terdapat 75,6% kasus menjadi operabel (28 dari 37),
namun hanya 3,6% kasus yang dapat dilakukan BCT
(1 dari 28). Kasus yang sebelumnya operabel (6 kasus)
hanya 16,7% yang dapat dilakukan BCT (1 dari 6).
Dari analisis statistik terdapat hubungan antara terapi
neoajuvan dengan operabilitas pada kasus KPD lokal
lanjut (p<0.05).
Kemoradiasi neoajuvan Total
Operabel Inoperabel
0 5 14
2 8 12
2 7 41
4 20 67
 Kemoradiasi Neoajuvan pada Kanker Payudara Lokal Lanjut di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo 3
(Siti Khotimah, Soehartati A. Gondhowiardjo, Evert D.C. Poetiray, Zubairi Djoerban)

Tabel 2. Karakteristik pasien yang menjalani terapi neoajuvan

Karakteristik Kemoterapi neoajuvan Kemoradiasi neoajuvan p

(n=43) (n=24)
Umur: 0,870
- < 45 tahun 17 (39,5%) 9 (37,5%)
- ≥ 45 tahun 26 (60,5%) 15 (62,5%)
T (ukuran tumor primer): 0,116
- T1 0 (0%) 0 (0%)
- T2 3 (7%) 6 (25%)
- T3 18 (41,9%) 8 (33,3%)
- T4 22 951,1%) 10 (41,7%)
PA: 0,582
- Ductal invasif 28 (65,1%) 14 (58,3%)
- Non Ductal invasif 15 (34,9%) 10 (41,7%)
ER: 0,705
- Negatif 10 (23,3%) 4 (16,7%)
- Positif 5 (11,6%) 2 (8,3%)
- Tidak ada data 28 (65,1%) 18 (75%)
PR: 0,563
- Negatif 10 (23,3%) 3 (12,5%)
- Positif 5 (11,6%) 3 (12,5%)
- Tidak ada data 28 (65,1%) 18 (75%)
HER2: 0,484
- Negatif 6 (14%) 2 (8,3%)
- Positif 9 (20,9%) 3 (12,5%)
- Tidak ada data 28 (65,1%) 19 (79,2%)

Diskusi yang berasal dari brevafolia yang terbukti mempunyai

Pengobatan KPD lanjut lokal harus mencapai
dua tujuan, yaitu kontrol lokoregional yang tinggi dan
eradikasi metastasis, sehingga memerlukan terapi lokal
dan sistemik.7 Manajemen umum KPD lanjut lokal
adalah modified radical mastectomy (MRM) bahkan
pada pasien berespon baik terhadap kemoterapi
neoajuvan sekalipun. Namun dengan semakin
berkembangnya peran kemoterapi neoajuvan dan
akhir-akhir ini kemoradiasi neoajuvan maka banyak
pasien yang dapat dilakukan BCS untuk
menyelamatkan payudara.8 Penggunaan terapi
neoajuvan ini menyebabkan pengecilan tumor
sehingga terjadi peningkatan operabilitas baik dengan
BCS atau MRM.9
Kemoterapi telah banyak dipakai sebagai
terapi neoajuvan pada KPD. Salah satu pemikiran
penggunaan kemoterapi ini karena tingginya
metastasis hematogen dari KPD yaitu 60-80%. Akhir-
akhir ini terdapat beberapa penelitian yang berusaha
mengkombinasikan kemoterapi dan radiasi sebagai
terapi neoajuvan pada KPD lanjut lokal. Kemoterapi
yang sering digunakan sebagai neoajuvan adalah
anthracycline, namun karena toksisitasnya yang tinggi
tidak dipertimbangkan digunakan bersamaan dengan
radiasi.10 Suatu penelitian random memperlihatkan
bahwa respon klinik dan patologik pada penggunaan
paclitaxel (golongan taxan) neoajuvan sama dengan
anthracycline neoajuvan.11 Paclitaxel merupakan obat
aktifitas antitumor pada rodent cell line. Obat ini
menstabilkan mikrotubules melalui ikatan heterodimer
tubulin menyebabkan bentukan dan fungsi abnormal
dari organela seperti mitosis spindel. Walaupun
bekerja pada semua fase siklus sel tapi sangat kuat
pada fase G2 dan M. Duplikasi kromosom yang harus
terjadi pada fase M tidak terjadi karena
inhibisi/hambatan. Dari penelitian pada hewan terlihat
fase G2 dan M terhenti setelah 10 jam pemberian
paclitaxel. Terdapat pula peningkatan apoptosis 24 jam
setelah pemberian paclitaxel dan terjadi peningkatan
oksigenasi. Proses ini diperlukan dalam peningkatan
efek radiasi.10,12 Pada kasus KPD metastasis, paclitaxel
memberikan respon klinis obyektif 50-60% ketika
digunakan pada terapi awal dan memberikan respon
klinis obyektif 20-25% pada pasien yang telah gagal
dengan regimen lain. Paclitaxel sebagai agen tunggal
juga sama efektifnya dengan regimen kombinasi
kemoterapi pada KPD lanjut lokal inoperabel.13
Dengan pertimbangan diatas, paclitaxel dipilih
sebagai agen kemoterapi yang dikombinasikan dengan
radiasi pada penelitian ini. Kami mendapatkan bahwa
penggunaan terapi neoajuvan dapat meningkatkan
operabilitas KPD lanjut lokal. Bahkan penggunaan
kemoradiasi neoajuvan lebih dapat menyelamatkan
payudara (dengan dilakukan BCS) daripada
kemoterapi neoajuvan.
Pada penelitian yang dilakukan Chakravarthy
dkk, angka respon komplit patologik pada kasus KPD

yang telah diterapi dengan paclitaxel perminggu
konkuren dengan radiasi adalah 34% berlawanan
dengan penggunaan kemoterapi neoajuvan saja dimana
angka respon komplit patologik umumnya terbatas 10-
15%. Angka respon komplit patologik antara
penggunaan paclitaxel tiap minggu lebih tinggi dari
tiap 3 minggu (28% vs 15%).10 Skinner KA dkk,
melakukan kombinasi preoperasi paclitaxel konkuren
dengan radiasi pada 28 pasien KPD lanjut lokal.
Penggunaan kemoradiasi tersebut efektif dalam
menurunkan ukuran tumor pada pasien T3 dan T4.
Sebanyak 89% pasien mempunyai respon klinis
obyektif dan semua pasien dapat direseksi dengan tepi
sayatan bebas tumor. Dari 27 pasien yang dapat
dioperasi, 2 pasien dengan BCS, dan 25 pasien dengan
MRM. Sebanyak 33% tanpa residu atau minimal
residu secara mikroskopis. Toksisitas akut kemoradiasi
terbatas. Hasil ini lebih baik dari penggunaan
neoajuvan lainnya.6 Hasil yang setara juga terdapat
pada penelitian pendahuluan oleh Gondhowiardjo SA
dkk tahun 2000, dimana kasus KPD lanjut lokal yang
diberikan paclitaxel menunjukkan hasil yang sangat
menjanjikan dengan didapatkan 10 dari 12 kasus
Daftar Pustaka
1. Atmakusuma D, Suzanna E, Setyowati T.
Introduction top 10 cancer cases in Indonesia: Update
status. Paper presented at: Two Days Seminar &
Exhibition Cancer Update: 2008; Jakarta, Indonesia
2. Perkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer
statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108
3. American Cancer Society. Cancer statistics
presentation 2006 [internet]. 2006 [update 2006;
cited 2006 Jul]. Available from: http://www.
cancer.org.
4. Ramli M. Epidemiological review of breast cancer in
Indonesia. Paper presented at: Jakarta International
Cancer Conference: 1997; Jakarta, Indonesia
5. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, Levitt SH,
Ieumwananonthachai N, Wahab SH. Breast: Locally
advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. In: Perez
CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK,
editors. Principles and practice of radiation oncology
4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2004
6. Skinner KA, Silberman H, Florentine B, Lomis TJ,
Corso S, Spicer D, et al. Preoperative paclitaxel and
radiotherapy for locally advanced breast cancer:
Surgical aspect. Ann Surg Oncol 1999;7(1):145-149
7. Jagsi R, Abi RR, Goldberg S, Sullivan T, Michaelson
J, Powel SN et al. Locoregional recurrence rates and
prognostic factors for failure in node-negative
patients treated with mastectomy: Implications for
postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2005;62(4):1035-1039
8. Asoglu O, Muslumanoglu M, Igci A, Ozmen V,
Karanlik H, Ayalp K, et al. Breast conserving surgery
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:1-4 4
(83%) menjadi operabel, dan 3 dari 10 kasus secara
klinik tidak ditemukan tumor lagi sehingga cukup
dilakukan BCT.14
Kesimpulan
Penggunaan terapi neoajuvan, terutama
kemoradiasi neoajuvan dapat meningkatkan
operabilitas pasien KPD lanjut lokal yang inoperabel,
dan dapat meningkatkan penyelamatan payudara
pasien dengan dilakukan BCT. Kemoradiasi neoajuvan
dapat menghasilkan konsep baru dalam peningkatan
BCT pada kasus KPD lanjut lokal. Pemilihan
paclitaxel yang diberikan konkuren radiasi merupakan
kemoterapi yang rasional sebagai sensitizer sehingga
dapat meningkatkan efek radiasi. Penelitian kami
mempunyai kekurangan dengan tidak menganalisis
efek samping kemoradiasi karena keterbatasan
kelengkapan data pasien terutama efek samping
pascaoperasi, namun dari berbagai penelitian terdahulu
dilaporkan efek samping yang dapat ditoleransi baik
saat pemberian kemoradiasi maupun pascaoperasi.
after primary chemotherapy in locally advanced
breast cancer. Acta Chir Belg 2005;105(1):62-68
9. Taghian AG, Powell SN. Breast cancer management:
The role of radiation therapy for primary breast
cancer. Surg Oncol NA 1999;79(5):1091-1109
10. Chakravarthy AB, Kelley MC, McLaren B, Truica
CI, Billheimer D, Mayer IA, et al. Neoadjuvant
concurrent paclitaxel and radiation in stage II/III
breast cancer. Clin Cancer Res 2006;12(5):1570-
1576
11. Buzdar AU, Singletary SE, Theriault RL, Booser DJ,
Valero V, Ibrahim N, et al. Prospective evaluation of
paclitaxel versus combination chemotherapy with
flourourascil, doxorubicine, and cyclophosphamide
as neoadjuvant therapy in patients with operable
breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:3412-3417
12. Radriques M, Sevin BU, Perras J, Nguyen HN, Pham
C, Steren AJ, et al. Paclitaxel: A radiosensitizer of
human cervical cancer. Gynecol Oncol 1995;57:165-
169
13. Hortobagyi GN, Buzdar AU. Locally advanced
breast cancer: A review including the MD Anderson
experience. In: Ragaz J, Ariel IM, editors. High risk
breast cancer therapy. Berlin: Springer Verlag; 1991
14. Gondhowiardjo SA, Poetiray ED, Tjarta A, Djoerban
Z, Reksodipoetro AH. Preliminary report
concomitant irradiation and paclitaxel as
radiosensitizer to increase the operability of
unresectable locally advanced breast cancer. Gan To
Kagaku Ryoho (Jpn) 2000;27 Suppl 2: S461-468

Tinjauan Pustaka
Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat
Radiasi
Rafiq Sulistyo Nugroho1, Irwan Ramli1
1. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Informasi Artikel
Riwayat Artikel:
Diterima 21 Oktober 2010
Disetujui 17 Desember 2010
Alamat Korespondensi:
Dr. Rafiq Sulistyo Nugroho
Departemen Radioterapi RSUPN
Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta
Jl. Diponegoro No.71 Jakarta Pusat
Email: nugroho83dr@gmail.com
Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi 5
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)
Abstrak / Abstract
Cedera jaringan normal akibat radiasi dibagi menjadi tiga menurut waktu
perkembanganya yaitu immediate, early, dan delayed. Lesi immediate dapat
berupa pembentukan radikal bebas, terlepasnya ikatan molekul, strand breaks
DNA. Lesi early berupa hilangnya sel epithelial yang bersifat sensitif terhadap
radiasi. Sedangkan lesi delayed dapat melibatkan komponen epithelial,
stromal, maupun pembuluh darah. Tidak ada gambaran yang spesifik dari efek
radiasi pada jaringan sehat. Namun lesi pada stromal berupa fibrosis
merupakan lesi yang sangat khas dan dapat dijumpai pada hampir semua
organ. Radioprotektor adalah agen farmakologi yang digunakan untuk
melindungi jaringan normal terhadap toksisitas radiasi. Radioprotektor ini
mulai berkembang pada tahun 1948. Agen farmakologi yang pertama kali
ditemukan adalah cystein. Agen ini bekerja dengan cara scavenging radikal
bebas dan mengurangi kerusakan DNA akibat radikal bebas. Saat ini telah
berkembang bermacam macam radioprotektor. Agen radioprotektor yang kita
kenal saat ini diklasifikasikan menjadi tiga kategori berdasarkan mekanisme
kerjanya yaitu proteksi (scavenging radikal bebas), mitigation (meminimalkan
kerusakan dengan cara menstimulasi proliferasi), dan terapi (menghambat rilis
mediator inflamasi atau menekan pertumbuhan flora). Kelompok protektor
antara lain amifostine, selenium, zinc, superoxide dismuthase, melatonin.
Kelompok mitigation antara lain palifermin, rHu EGF, GM CSF, pravastatin.
Kelompok terapi antara lain sukralfat, benzydamine, thalidomite, curcumin,
iseganan, balsalzine, escelentoside, dan glutamine. Radioprotektor yang telah
terbukti bermanfaat adalah amifostine, selenium, zinc, palifermin, rHu EGF,
benzydamine, dan balsalazine.
Kata kunci: Toksisitas radiasi, jaringan normal, radioprotektor
Effect of ionizing radiation to normal tisue classified in 3 categories according
to time of development reaction : immediate, early and delayed. Immediate
lession consist of development free radicals, the destruction of molecular
binding, and strand breaks of DNA Early lession include disappearnce of
epithel wihch is sensitive to ionizing radiation. Delayed lession involved
component of epithelial, stromal, and vascular. There are no spesific features
effect of ionizing Radiation in normal tissue. However lesion in stromal in term
of fibrosis is a very spesific and can be found in every organ. Radioprotector
is pharmacologic agent to protect normal tissue against toxicity of ionizing
radiation. Radioprotector started to developed in 1948. Cystein is first
radioprotector founded. This agent act as scavening free radical and decrease
damage of DNA. To day there are many radioprotector use in Radiotherapy,
classified in 3 Categories in terms of protection (scavening free radicals),
mitigation (to minimize destruction by stimulating cell proliferation), and
treatment (inhibit the releasing inflamation mediator to supress growth of
normal flora). The protector group include amifostine, selenium, zinc,
superoxide dismutase, and melatonine. Mitigation group include Palifermine,
rHU EGF, GM CSF, pravastatin. The treatment group include sukralfat,
benzydamine, thalidomite, curcumin, iseganan, balsazine, escelentoside ang
Glutamine. Radioprotector proved to be usefull are: Amifostine, selnium, zinc,
palifermin, rHU EGF, Benzydamine and balsalazine.
Key words: Radiation toxicity, normal tissue, radioprotector
Hak cipta ©2010 Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia

Pendahuluan
Radioterapi merupakan salah satu modalitas
pengobatan keganasan maupun nonkeganasan dengan
menggunakan radiasi pengion. Tujuan radioterapi
adalah memberikan dosis radiasi yang maksimal pada
volume tumor serta meminimalkan kerusakan pada
jaringan sehat disekitarnya sehingga menghasilkan
eradikasi tumor, kualitas hidup yang tinggi, dan
memperpanjang kesintasan hidup. Perbandingan antara
tumor control probability dengan normal tissue
complication probability, disebut juga therapeutic
ratio, dapat ditingkatkan dengan meningkatkan
sensitivitas sel kanker maupun melindungi jaringan
sehat disekitarnya.1
Telah diketahui bahwa radioterapi
memberikan dampak toksik bagi jaringan sehat
sekitarnya sehingga dapat menurunkan kualitas hidup
pasien. Dokter harus mendiskusikan kemungkinan
terjadinya toksisitas ini pada pasien disamping hasil
terapi yang diperoleh.1-4 Upaya untuk menurunkan
toksisitas radiasi terhadap jaringan normal dengan
pemberian bahan kimia dari luar disebut dengan
pemberian radioprotektor.5,6 Pada artikel ini akan
dibahas tentang patogenesis dan manifestasi klinik
kerusakan jaringan normal akibat radiasi dan
radioprotektor meliputi mekanisme kerjanya beserta
contoh-contohnya.5,6
Cedera Akibat Radiasi pada Jaringan Normal
Radiasi pengion merusak sel normal melalui
jalur molekuler yang bervariasi. Respon radiasi pada
jaringan atau organ bergantung pada sensitivitas sel,
dosis, laju dosis, fraksinasi, ukuran lapangan radiasi,
waktu observasi, kondisi stroma dan suplai vaskuler.
Salah satu faktor penting adalah waktu observasi
setelah paparan radiasi sebab perubahan morfologi dan
fungsional bervariasi tergantung waktu. Lesi/cedera
akibat radiasi berdasarkan waktu perkembangannya
dibagi menjadi tiga kelompok yaitu: 1. Immediate
(milidetik hingga jam biasanya kurang dari 24 jam,
disebut secara morfologi dan klinik sebagai lesi akut),
2. Early (hari hingga minggu biasanya dari 24 jam
hingga 2 bulan, disebut juga secara morfologi dan
klinik sebagai lesi akut atau subakut), 3. Delayed
(bulan hingga tahun biasanya 2 bulan sampai beberapa
tahun kemudian, secara morfologi maupun klinik
sebagai lesi akut, subakut, atau kronik/late).
Terminologi immediate, early, delayed digunakan
untuk mendefinisikan munculnya lesi secara temporal.
Sedangkan terminologi akut, subakut, dan kronik
digunakan untuk mendefinisikan tipe lesi yang
muncul. Cedera akut dapat muncul sebagai early
ataupun delayed sedangkan kronik hanya muncul pada
waktu delayed.2
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:5-15 6
Efek immediate dan early biasanya muncul
hanya sementara. Cedera akibat radiasi sering terjadi
dari immediate menjadi early kemudian delayed secara
progresif. Walaupun jarang bermanifestasi klinik, dan
kadang tidak terdeteksi, kerusakan seluler dapat terus
terjadi. Lesi mungkin tidak menyebabkan kematian
tapi hanya kematian yang menghentikan progresi
cedera tersebut.2
Efek early dan immediate merupakan lesi yang
paling penting apabila radiasi diberikan ke seluruh
tubuh (total body irradiation) karena dapat
mengancam jiwa. Namun hal ini kurang penting jika
lapangan radiasi kecil bahkan terkadang lesi ini secara
klinik tidak muncul. Dilain pihak, efek delayed sering
muncul pada kerusakan permanen, tergantung pada
organ atau jaringan yang terlibat, dan dapat
menyebabkan perubahan fungsional yang signifikan.2
Morfologi dan Patogenesis Umum Cedera
Radiasi
Tidak ada gambaran yang pathognomonic
(spesifik) dari efek radiasi. Namun, ketika dilakukan
analisis pada kelompok sel tertentu, variasi perubahan
(terutama pada jaringan penyokong) sering
memperlihatkan cedera radiasi yang khas.2
Lesi Immediate. Cedera awal meliputi
pembentukan radikal bebas, terlepasnya ikatan
molekul, strand breaks DNA. Mikroskop elektron
mungkin diperlukan untuk mendeteksi perubahan awal
(sebagai contoh pada 8 menit di nukleus limfosit).
Setelah 24 jam paparan radiasi lesi dapat dilihat
dengan mikroskop cahaya. Sebagai contohnya nekrosis
mukosa pencernaan, nekrosis jaringan hemopoetik
pada sumsum tulang, nekrosis pada spermatogonia
dan spermatosit, yang terjadi awal setelah paparan
tunggal dan progresi dengan cepat dengan maksimum
jam hingga hari setelah paparan. Efek ini terutama
disebabkan oleh kerusakan DNA yang sangat sensitif,
stem sel yang berproliferasi dengan cepat atau
apoptosis pada sel seperti limfosit. Walaupun
kerusakan molekul telah terjadi dan kadang
bermanifestasi bulan hingga tahun kemudian sebagai
lesi morfologi. Namun cedera ini juga dapat tidak
progresif menjadi lesi early atau delayed. Lesi
immediate ini dapat hilang dalam periode waktu (hari
ke minggu). Tidak ada lesi yang dapat terdeteksi oleh
mikroskop cahaya sampai kerusakan permanen muncul
bulan hingga tahun kemudian. Hal ini terjadi pada
radiation induced heart disease yang mana terdapat
gap antara immediate eksudat seluler akut dan fibrosis
perikardial-miokardial yang muncul > 2 bulan
kemudian. Walaupun cedera endotel dapat muncul
dengan cepat, namun jarang terdeteksi pada
immediate. Inflamasi eksudat seluler dapat muncul
pada saat ini namun tidak semua muncul pada tiap
organ atau jaringan.2
 Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi
Lesi Early. Secara morfologi dan klinis, lesi
yang muncul pada periode ini disebut akut atau
subakut. Contoh paling baik adalah saluran
pencernaan, sumsum tulang, dan testis. Lesi ini paling
baik dilihat dalam hitungan hari. Pada mukosa saluran
pencernaan (usus halus) terjadi nekrosis progresif dan
hilangnya sel epithelial tanpa vili. Setelah total body
irradiation, cedera mencapai maksimum dalam kira-
kira 7 hari. Penurunan sel hemopoetik pada sumsum
tulang disebabkan oleh nekrosis sel progenitor dari tiga
sel progenitor utama dan migrasi dari sumsum tulang
elemen matur. Pada testis juga dapat terjadi nekrosis
spermatogonia tipe B dan spermatosit, sel yang paling
radiosensitif, menjadi maksimal dalam 5 jam hingga
20 hari setelah paparan. Hal ini dapat menyebabkan
depopulasi tubulus seminiferus dan oligospermia
dalam beberapa minggu setelah paparan. Efek early
juga dapat terjadi pada traktus respiratorius, kelenjar
saliva, dan kulit.2
Lesi Delayed. Lesi mempunyai pola morfologi
yang repetitive dari organ ke organ lainnya. Sehingga,
deskripsi lesi ini tidak hanya pada organ tekait tetapi
termasuk kompartemen seperti epitel, stromal, dan
vaskuler.2 Macam-macam lesi delayed antara lain:
Lesi epitelial
Atrofi. Lesi epitelial dan parenkimal paling
sering disebabkan oleh atrofi yang dapat terjadi pada
epitel yang melapisi gastrointestinal, respirasi,
urinarius, kelenjar saliva, pankreas, mammae, dan
jaringan kulit. Atrofi ini disebabkan oleh kehilangan
yang progresif karena nekrosis, apoptosis, atau
senescence yang dipercepat. Sering ditemukan bahwa
hilangnya sel diganti dengan sel yang lain yang lebih
tipis sebagai mekanisme kompensasi. Atrofi yang
bersifat berat terjadi pada epidermis dan kelenjar
sebasea, epitel saluran cerna, urotelium, kelenjar
saliva, dan sel germinal di testis. Atrofi yang bersifat
sedang terjadi pada epitel saluran nafas atas dan
traktus saluran cerna, paru, dan ginjal. Atrofi yang
bersifat ringan terjadi pada kelenjar endokrin. Atrofi
ini tidak pernah seragam walaupun dalam organ yang
menerima dosis yang sama.2
Nekrosis. Delayed nekrosis tidak muncul
pada semua jaringan. Nekrosis fokal ditemukan pada
epitel yang melapisi organ yang bervariasi meliputi
kulit, saluran cerna atas, traktus respiratorius, traktus
intestinal, traktus urinarius, dan genetalia. Delayed
nekrosis dapat dilihat dengan jelas pada sistem syaraf
pusat, terutama pada white matter hemisfer serebri
atau pada sumsum tulang belakang. Radionekrosis
pada sistem syaraf pusat (SSP), memperlihatkan tipe
koagulatif, disebabkan oleh kerusakan mikrovaskuler
dengan iskemia.2
Metaplasia. Metaplasia (penggantian jaringan
matur dengan jaringan lain) terjadi pada beberapa
organ seperti kelenjar prostat dan payudara. Atipia
yaitu distorsi (sering pembesaran) dari sitoplasma dan
hiperkromasia nukleus yang terjadi pada duktus,
7
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)
kelenjar, dan permukaan epitelial tanpa sugestif
neoplasia. Atipia ini dapat terjadi pada epidermis,
mukosa skuamosa, bronkus, alveoli paru, kelenjar
saliva, endometrium, urothelium, kelenjar payudara,
dan prostat. Displasia adalah abnormal, maturasi sel
preneoplastik. Terdapat perubahan maturasi yang
terdisorganisasi dan menyebabkan perubahan
arsitektur. Displasia harus dicurigai sebagai lesi
premalignant. Neoplasma yang disebabkan oleh radiasi
hampir semua muncul pada area radiasi. Radiation
induce neoplasms membutuhkan waktu sedikitnya 2
tahun untuk leukemia dan 5 tahun atau lebih untuk
tumor padat. Morfologi dari neoplasma ini tidak
berbeda dengan neoplasma yang tidak bergantung
radiasi. Maka, tidak ada neoplasma yang didiagnosis
karena radiasi berdasarkan penampilan gross maupun
mikroskopis. Neoplasma yang terjadi hanya tipe
tertentu saja seperti tiroid yang paling sering tipe
papiler sedangkan leukemia bersifat granulositik.2
Lesi stromal
Lesi stromal merupakan lesi yang paling
mudah diketahui oleh ahli patologi sebagai radiation
induced karena sangat khas. Fibrosis merupakan
manifestasi lesi delayed paling sering ditemui. Fibrosis
ini ditemukan hampir pada semua jaringan dan organ
dan tergantung waktu dan dosis namun luas dan
derajatnya bervariasi dari lokasi ke lokasi yang
lainnya. Ciri khas fibrosis adalah tidak homogen,
beberapa area tampak lebih banyak mengandung
kolagen sedangkan area yang lain hanya sedikit
fibrosisnya. Fibrosis ini tidak dapat terjadi pada SSP
(terjadi gliosis), sumsum tulang hematopoetik
(penggantian dengan jaringan lemak) kecuali jika
terdapat neoplasma atau lesi inflamasi yang muncul
sebelum paparan radiasi. Cedera oleh radiasi pada
tulang paling banyak menyebabkan nekrosis daripada
fibrosis. Pada kelenjar getah bening juga hanya terjadi
fibrosis apabila terdapat metastasis sebelumnya karena
hanya sedikit jaringan ikat pada kelenjar getah bening.
Fibrosis tidak hanya menjadi tanda cedera akibat
radiasi namun juga dapat menyebabkan kerusakan
organ lainnya seperti retraksi kulit, stenosis esofagus,
intestinal, atau urinarius dengan obstruksi, fibrosis
myocardial difus dengan kegagalan jantung kiri,
pericardial restrictive disease, dan fibrosis paru
interstitial dengan penurunan fungsi paru. Fibrosis ini
disebabkan oleh karena iskemia karena defisiensi
vaskuler dan juga karena peningkatan TGF-β (suatu
sitokin fibrogenik). Eksudat fibrinous pada stroma
terlihat spesifik hampir pada semua cedera delayed.
Eksudat ini disebabkan oleh perubahan fungsi
pembuluh darah kecil dan sel endotelial.2
Atypical fibroblast (radiation fibroblast),
merupakan gambaran yang sangat khas untuk lesi
delayed. Keadaan ini terjadi predominan pada
submukosa saluran nafas atas, semua traktus
gastrointestinalis, saluran kencing bagian bawah, dan
genetalia terutama pada dinding organ yang terdapat

banyak bakteri. Sehingga hal ini tidak hanya
disebabkan oleh radiasi saja tetapi karena produk
bakteri atau leukosit. Sedangkan pada jantung, hepar,
atau ginjal jarang terjadi.2
Lesi vaskuler.
Lesi pada vaskuler ini merupakan efek paling
sering terjadi pada jaringan normal. Perubahan kapiler
dan arteriol merupakan gambaran patologi kerusakan
delayed yang menyebabkan efek lainnya seperti atrofi
dan fibrosis organ. Pembuluh kapiler dan sinusoid
merupakan pembuluh terkecil dan yang paling
radiosensitif. Hal ini terkait dengan sensitivitas sel
endotel yang paling penting pada dinding kapiler.
Keadaan ini dapat kita lihat pada kulit atau mukosa
sebagai telangiaktasia yang dapat menyebabkan
perdarahan, irregularitas, asimetri kapiler dan dinding
sinusoid, pembesaran dan atau hiperkromasia sel
endotel nuclei dan trombosis. Pada pembuluh darah
kecil, yang mempunyai dinding muskuler, dapat
terhindar dari ruptur dan dapat terjadi fibrosis.
Pada pembuluh darah medium dapat terjadi
aterosklerosis spontan. Sedangkan pada pembuluh
darah besar tampak lebih jarang terkena mungkin
karena proteksi dindingnya yang tebal. Aterosklerosis
dapat juga terjadi walaupun sulit dibedakan dengan
penyebab yang lain. Dapat juga terjadi proliferasi
myointimal, trombosis dan ruptur pada pembuluh
darah besar. Ruptur pembuluh darah dapat terjadi
walaupun sangat jarang biasanya ditemukan pada
arteri karotis, aorta, dan arteri femoralis. Sedangkan
pada pembuluh darah vena jarang dapat terdeteksi
dibandingkan pada arteri. Pada hepar, radiasi
menyebabkan cedera vena lebih banyak daripada
arteri.2
Dosis Toleransi
Ekspresi cedera akibat radiasi diatas
tergantung dosis yang diberikan oleh karena itu
seorang spesialis onkologi radiasi harus waspada
terhadap dosis dan dosis fraksinasi. Tidak adanya dosis
toleransi yang eksak untuk organ tertentu sehingga
dosis toleransi ini menggunakan rentang dosis. Konsep
popular saat ini adalah menggunakan dosis toleransi
TD5/5 atau TD50/5 yaitu dosis radiasi diharapkan
menghasilkan komplikasi secara klinik sebesar 5%
atau 50% dalam waktu 5 tahun. Hal ini berlaku apabila
kita menggunakan besar dosis yang baku 200 cGy
perhari 5 hari perminggu dari sumber radiasi yang
standar. Tidak hanya itu, volume organ yang terlibat
merupakan variabel yang mempengaruhi komplikasi.
Kondisi lain yang harus diperhitungkan antara lain
kondisi umum pasien, terapi pendamping lainnya.2
Dosis toleransi dapat dilihat pada tabel 1.5
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:5-15 8
Tinjauan Tentang Radioprotektor
Sejarah Radioprotektor
Agen yang paling sederhana dari kelompok
sulfhydryl (true radioprotector) adalah cysteine yang
ditemukan oleh Patt pada tahun 1948. Pada waktu
yang bersamaan, Bacq beserta koleganya menemukan
cysteamine yang kedua agen ini dapat memproteksi
hewan dari efek total body irradiation. Agen golongan
ini bekerja dengan cara scavenging radikal bebas dan
mengurangi kerusakan pada DNA akibat radikal bebas.
Agen ini paling efektif pada radiasi energy transfer
(LET) rendah dibandingkan pada yang tinggi. Dengan
pemberian kedua agen ini, kita kenal dose-reduction
factor (DRF) yaitu perbandingan antara dosis radiasi
pada kondisi adanya obat dengan tanpa obat untuk
menghasilkan mortality rate yang sama.6
Selain dapat menurunkan NTCP,
radioprotector juga dapat bersifat menurunkan TCP
dan mempunyai toksisitas intrinsik. Jadi meskipun
radioprotektor menurunkan toksisitas yang bermakna,
agen kimia yang dapat menyebabkan toksisitas
signifikan tidak dapat diberikan. Cysteine juga
mempunyai efek toksis pada dosis radioprotektor
seperti mual dan muntah. Penelitian oleh The Walter
Reed Army Research Institute (Angkatan Bersenjata
Amerika Serikat) menunjukkan bahwa efek toksis
cysteamine dapat diminimalkan dengan memberikan
fosfat (seperti pada cytapos dan amifostine) sehingga
meningkatkan efek protektif. Amifostine (WR-2721)
ini memiliki DRF 1,8/2,7 untuk
gastrointestinal/hematopoietik dan digunakan astronot
dalam perjalanannya ke bulan.6,8 Agen radioprotektor
yang kita kenal saat ini diklasifikasikan menjadi tiga
kategori berdasarkan mekanisme kerjanya yaitu
proteksi, mitigation, dan terapi.5
Proteksi
Amifostine
Sifat sitotoksik radiasi pengion dihasilkan dari
terbentuknya radikal bebas yang menyebabkan DNA
strand breaks dan kematian mitotic. Radioprotektor
yang bekerja melalui mekanisme scavenging radikal
bebas disebut kategori proteksi. Radioprotektor ini
bekerja pada saat terbentuknya radikal bebas atau pada
saat immediate. Amifostin, radioprotektor pertama
pada golongan ini, merupakan prodrug mengandung
thiol yang diakumulasikan pada ginjal dan kelenjar
saliva. Amifostine memerlukan defosforilasi dengan
enzim alkali fosfatase menjadi bentuk aktif thiol.
Amifostine ini bekerja melalui beberapa mekanisme
yaitu: 1. Scavenging radikal bebas7,
 Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi 9
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)

Tabel 1. Dosis toleransi dan nilai α/β ratio untuk kerusakan organ akut dan lanjut pada manusia

Organ Endpoint Time to α/β Tolerance Organ Endpoint Time to α/β Tolerance
Manifestation Ratio dose for Manifestation Ratio dose for
(Gy) total (Gy) total
volume volume

Cartilage, Growth arrest Next growth 6 20 Urinary bladder Cystitis During RT 10 20-35
growing spurt Shrinkage, Years-decades 5-10 50
ulceration Months-years
Urethra Stricture 60-70
Cartilage, Necrosis Months-year 70 Larynx Oedema During RT 45
adult Chronic Months 2-4 70
oedema,
necrosis
Bone, adult Osteoradionecrosis Years-decades 60 Mandible Lung Pneumonitis 2-6 weeks 5 12-14
40-50 Pneumonitis 4-6 weeks 5 45
Fibrosis 6 months-2 4
years
Connective Fibrosis 9 months- 2 60 Testis Permanent Weeks- 1.5
tissue years sterility months
Cappilaries Capillary 6 months- 3 60 Ovary Permanent Weeks- 2.5
changes/loss years sterility months
Large vessel Wall changes, Years 70 Uterus Atrophy Months-years 100
stenosis
Heart ECG-changes, During RT 20 Vagina Mucositis During RT 30
arytmia Ulcer, fibrosis Months-years 50
Cardiomyopathy Months-years 3 40
(pericarditis)
Skin Erythema During RT 9-10 Breast, child Growth arrest At puberty 10
Dry During RT 10 40 (100
radiodermatitis cm2)
Moist During RT 10 60 (100
radiodermatitis cm2)
Gangrene, ulcer 3 55 (100
cm2)
Hair follicle Hair loss During RT (4th 7 40 Breast, adult Fibrosis/atrophy Years 2-3 60
week)
Sebaceous Dry skin During RT 12 Adrenal glands Loos of Months-years 90
gland (2nd week) function
Perspiratory Dry skin, loss of During RT (4th 30-40 Pituitary glands Growth Months-years 18-24
glands transpiration week) hormone deficit
Oral mucosa Ulcerative During RT 10 20 Cerebrum, child Somnolence During-post 24
mucositis (2nd to 3rd 60-70 syndrome RT
Atrophy/fibrosis week)
Salivary Transient loss of During RT 10-20 Cerebrum, adult Necrosis Months-years 55
glands function – (2nd week)
xerostomia
Permanent loss of Continous 3 25
function – development
xerostomia from early
response
Oesophagus Dysphagia 40-45 Spinal cord Lhermitte Weeks-years 35
Ulcer-fistula During RT- 55 syndrome
months
Stomach Atony During RT 20 Cervical/thoracic Radiation 6 months-2 2 55
Ulcer Months 4 50 myelopathy years
Small Malabsorbsi During RT 8 30 Thoracic/lumbar Radiation 6 months-2 2 55
intestine Ulcer/obstruction Months 4 40 myelopathy years
Large Diarrhoea, pain During-post 10-20 Peripheral Functional Months-years 60
intestine RT nerves impairement
Ulcer/obstruction Months-years 45
Rectum Proctitis During RT 50 Eye lens Cataract Months-years 1-2 5
Chronic Months-years 5 60
inflammation,
ulcer
Liver Veno-occlusive 2-3 weeks 30 Lachrymal Dry eye, Weeks- 3 40
disease system ulceration months
Fibrosis Months-years 1 Retina Retinopathy Weeks- 45
months
Biliary tract Stenosis/stricture Months-years Optic nerve Neuropathy Months-years 2 55
Pancreas Fibrosis Months-years 50-60 Chiasma Loos of vision Months-years 2 55
opticum
Kidney Nephropathy 9 months- 2 20 Conjuctiva Kerato- During-post 50
years conjuctivitis RT
Ureter Stricture 2 years 60-70 Ear Serous otitis During-post 30
RT
Inner ear injury During RT 30
Plus months

2. donasi atom hydrogen, 3. Induksi hipoksia
intraseluler dengan autooxidasi, 4. Induksi mnSOD2.8,9
Pada penelitian fase III dengan 303 pasien
mendapatkan post operasi (50-60 Gy) maupun radiasi
definitif (66-70 Gy). Kriteria inklusi penelitian ini
adalah kedua parotis (volume >75%) mendapatkan
radiasi. Amifostine yang diberikan sebesar 200
mg/m2/hari 15-30 menit sebelum radiasi. Insiden
xerostomia grade 2 keatas 1 tahun pasca radiasi
sebesar 34% dibandingkan 56% pada yang tidak
mendapatkan amifostine (p=0.002). Produksi saliva
unstimulated > 0.1 g lebih besar pada yang mendapat
amifostine (72% vs 49%, p=0.003). Dua tahun setelah
radiasi keuntungan pemberian amifostine menurun
menjadi 19% vs 36%, p=0.05. Toksisitas berat akibat
amifostine muncul < 10% pasien yaitu mual, muntah,
dan hipotensi transien. Seperlima pasien tidak
melanjutkan amifostine karena toksisitasnya.10 Dengan
dosis amifostine yang sama, Buentzel dkk gagal
menunjukkan efek protektif pada pasien kanker kepala
leher yang mendapat kemoradiasi. Hal ini mungkin
disebabkan oleh dosis yang tidak adekuat.11 Anne dkk
menunjukkan bahwa efektivitas amifostine subkutan
dibandingkan intravena sama-sama menurunkan
insiden xerostomia akut, namun respon berupa late
xerostomia adalah intermediate antara amifostine
intravena dan tanpa amifostine.12 Pemberian secara
subkutan menurunkan insiden nausea, muntah, dan
hipotensi namun meningkatkan toksisitas kulit seperti
eritema multiformis, sindroma steven johnson, dan
nekrolisis epidermal toksis (13% pada penelitian ini
atau 6-9/10.000).12,13 Namun dengan peningkatan
kewaspadaan dokter, tata laksana yang sesuai, monitor
sebelum pemberian amifostine, intervensi dini atau
diskontinyu pemberian amifostine bila reaksi yang
tidak berada pada lokasi injeksi dapat menurunkan
reaksi kulit dan meningkatkan keamanan amifostine.14
Penelitian pada kanker serviks menunjukkan
bahwa pemberian amifostine pada kemoradiasi
memberikan manfaat antara lain: penundaan terapi dan
tidak ada pasien yang mengalami toksisitas hematologi
grade 3. Trombositopenia grade 2 dijumpai pada 10
pasien dari 35 pasien sedangkan toksisitas
genitourinary dan gastrointestinal muncul pada 5 dan 9
dari 35 pasien. Penelitian dengan jumlah sampel yang
besar diperlukan untuk konfirmasi hasil penelitian
ini.15 Penelitian lain dengan kelompok kontrol
menunjukkan bahwa amifostine menurunkan toksisitas
pada usus maupun buli. Namun penelitian ini
menggunakan jumlah sampel yang kecil.16
Penelitian fase III pada kanker paru bukan sel
kecil yang mendapatkan amifostine dibanding tanpa
amifostine dan induksi kemoterapi paclitaxel-
carboplatin dilanjutkan dengan kemoradiasi. Pasien
yang mendapatkan amifostine dilaporkan
menunjukkan reduksi nyeri setelah kemoradiasi
dibandingkan tanpa amifostine. Pasien yang
mendapatkan amifostine juga sedikit yang mengalami
gangguan menelan dan penurunan berat badan. Namun
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:5-15 10
berdasarkan penilaian dokter terhadap disfagia, tidak
berbeda bermakna diantara kelompok.17,18 Meta-
analisis yang dilakukan oleh Mell dkk menunjukkan
bahwa pemberian amifostine pada pasien kanker paru
bukan sel kecil yang menjalani radiasi dengan maupun
tanpa kemoterapi tidak mempengaruhi respon tumor
dibandingkan dengan kontrol. Hal ini menunjukkan
bahwa amifostine tidak memproteksi tumor terhadap
radiasi.19 Keadaan ini disebabkan oleh karena
kecepatan masuknya amifostine kedalam tumor,
oksigenasi relatif, pH, kadar alkali fosfatase pada
tumor lebih rendah dibandingkan jaringan sehat.
Sehingga sebaiknya radiasi dimulai tidak lebih dari 15
menit setelah pemberian amifostine.20
Beberapa peneliti berpendapat bahwa
amifostine dapat menurunkan kesintasan akibat dari
proteksi tumor. Namun penelitian meta-analisis
menunjukkan bahwa tidak ada bukti amifostine
melemahkan efek radiasi. US-FDA menyetujui
penggunaan amifostine untuk xerostomia dengan
radioterapi saja pada kanker kepala leher yang
menempatkan kelenjar parotis sebagai organ at risk.
Pada kondisi kemoradiasi, amifostine disarankan
penggunaannya namun belum mempunyai bukti level.
Penggunaan amifostine pada IMRT masih belum
diketahui. Namun proteksi amifostine terhadap
kelenjar saliva pada radiasi kanker kepala leher teknik
konvensional memiliki efektivitas yang setara dengan
IMRT apabila dosis rata-rata yang diterima kelenjar
parotis < 40,6 Gy.21
Meta-analisis terhadap 14 randomized control
trial (RCT) yang melibatkan 1.451 pasien yang
membandingkan antara RT dan RT plus amifostine
pada terapi kanker. Hasil penelitian ini adalah
amifostine secara bermakna menurunkan resiko
mukositis (odds ratio [OR], 0.37; 95%[CI], 0.29–0.48;
p < 0.00001), esophagitis (OR, 0.38; CI, 0.26–0.54; p
< 0.00001), acute xerostomia (OR, 0.24; CI, 0.15–
0.36; p < 0.00001), late xerostomia (OR, 0.33; CI,
0.21– 0.51; p < 0.00001), dysphagia (OR, 0.26; CI,
0.07– 0.92; p = 0.04), acute pneumonitis (OR, 0.15;
CI, 0.07– 0.31; p < 0.00001) and cystitis (OR, 0.17;
CI, 0.09–0.32; p < 0.00001). Tidak ada perbedaan
yang bermakna pada respon rate diantara kedua
kelompok. Namun, complete response rate lebih
superior pada pasien yang mendapat amifostine (OR,
1.81; CI, 1.10 –2.96; p= 0.02).22
Selenium
Selenium, berdasarkan penelitian
eksperimental dan klinik, telah diketahui mempunyai
efek sitoprotektif dengan cara meningkatkan
biosintesis glutathione peroxidase dan thioreduxin
reductase isoenzymes. Muecke dkk melakukan
penelitian pada pasien dengan kanker serviks dan
uterus yang telah menjalani operasi. Kadar selenium
dalam darah diperiksa setelah operasi, selama radiasi,
setelah radiasi. Pada pasien dengan kadar selenium
darah kurang dari 84µg/L diberikan suplementasi
 Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi
selenium selama radiasi 500 mg/hari dan dihari tidak
diradiasi diberikan 300 mg atau tidak mendapatkan
suplementasi sama sekali. Terdapat 81 pasien
mengikuti penelitian ini dengan 39 pasien kelompok
selenium. Kadar selenium dikedua kelompok sama
pada saat awal dan kadar selenium lebih tinggi pada
kelompok selenium setelah radiasi. Insiden diare
menurut NCI CTC grade ≥ 2 pada kelompok selenium
lebih rendah (20.5% vs 44.5%, p=0.04). Status
performans dan kualitas hidup tidak berbeda
bermakna pada kedua kelompok. Disease free survival
dan overall survival pada kedua kelompok tidak
terdapat perbedaan bermakna. Penelitian prospektif ini
membuktikan keuntungan pemberian selenium dengan
tanpa mengganggu kerja radiasi.23
Zinc
Zinc, komponen katalisator lebih dari 300
enzim dan trace elemen esensial untuk sistem imun,
mempunyai efek antioksidan dengan menginduksi
pembentukan metallothionein (MT) yang protektif
terhadap radikal bebas. Zinc juga mempunyai efek
menjaga integritas mukosa dan meningkatkan
pertumbuhan sel. Ertekin dkk menunjukkan bahwa
pemberian suplementasi zinc, onset dan keparahan
mukositis lebih minimal pada kanker kepala leher yang
mendapat radiasi dibandingkan kelompok placebo.24
Lin dkk juga melakukan penelitian dengan pasien
kanker kepala leher yang diberi suplementasi zinc
dengan dosis standar dibandingkan dengan kontrol
(1:1). Pada penelitian ini menunjukkan bahwa
pemberian zinc dapat menurunkan derajat keparahan
dan menunda terjadinya mukositis dan dermatitis.
Namun dampak terhadap pertumbuhan tumor dan
kesintasan hidup pasien masih dalam tahap
penelitian.25
Superoxide Dismutase
Superoxide dismutase (SOD) merupakan salah
satu strategi untuk membatasi kerusakan oksidatif.
Pada kondisi patologis yang didasari oleh peningkatan
produksi oksidan maupun respon inflamasi, SOD
mempunyai peranan dalam terapi. SOD dapat
menurunkan keparahan radiation-induced
intestinal/lung injury pada hewan coba melalui
penurunan stress oksidatif. Selain itu, pemberian SOD
tidak memberikan toksisitas pada hewan coba.26-28
Melatonin
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine)
adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar pineal
yang berfungsi sebagai kontrol sikardian. Konsentrasi
melatonin ini menurun pada siang hari dan meningkat
pada malam hari. Melatonin merupakan antioksidan
yang potensial baik secara langsung maupun tak
langsung. Pada penelitian in vitro menunjukkan bahwa
melatonin 5 kali dan 14 kali lebih poten dibandingkan
glutathione dan manitol. Melatonin dilaporkan
meningkatkan beberapa aktivitas antioksidan yang
11
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)
penting seperti superoxide dismutase dan glutathione
peroxidase dan menurunkan NO synthase. Disamping
dapat berfungsi sebagai radioprotektor, melatonin juga
dapat berfungsi sebagai terapi antikanker dengan
meningkatkan efektivitas radiasi maupun kemoterapi.
Sehingga melatonin dapat meningkatkan rasio terapi
pengobatan kanker. Melatonin tidak memberikan efek
samping yang serius pada dosis pemberian 1 g selama
30 hari. Masih diperlukan penelitian lanjutan
penggunaan melatonin terutama dosis optimal yang
akan diberikan.29,30
Mitigation
Pemberian agen farmakologi yang dapat
meminimalkan kerusakan akibat paparan radiasi
adalah salah satu pendekatan dalam tatalaksana
toksisitas akibat radiasi. Strategi ini berlawanan
dengan mekanisme klasik scavenging radikal bebas.
Mekanisme kerjanya antara lain meningkatkan
proliferasi sel epithelial. Obat ini bekerja pada lesi
early dimana pada saat itu terjadi depopulasi sel
epithelial. Obat yang pertama berkembang pada
kategori ini adalah palifermin.
Palifermin
Palifermin merupakan rHu keratinocyte
growth factor family (FGF-7) yang menstimulasi
proliferasi dan diferensiasi pada jaringan epitelial
meliputi mukosa saluran cerna, kelenjar saliva,
pneumosit tipe II.31,32 Palifermin mengatur mekanisme
sitoprotektif yg dimediasi oleh glutathione intrinsik.
Penelitian preklinik membuktikan bahwa palifermin
meningkatkan ketahanan mukosa terhadap radiasi,
preservasi produksi saliva, menurunkan derajat
keparahan dan durasi pneumonitis, fibrosis pulmoner,
dan menurunkan efek akut maupun late pada mukosa
buli.31,33-36 Penelitian pada pasien dengan limfoma non
hodgkin yang mendapat ablasi sumsum tulang dengan
TBI 12 Gy/1,5 Gy perfraksi 2 kali sehari. Pemberian
palifermin 60 mcg/kgBB perhari tiga kali. Palifermin
secara signifikan menurunkan mukositis grade 3-4 dari
90% menjadi 60% dan menurukan durasi dari 10,4 hari
pada placebo menjadi 3,7 hari. Toksisitas paling sering
pada obat ini adalah eritema pada wajah (50%) dan
tidak membatasi dosis yang diberikan. Pada penelitian
ini tidak ada bukti penurunan outcome terapi pada
pasien yang mendapat terapi palifermin.5 Pada
penelitian fase II dengan 100 pasien mendapatkan
kemoradiasi dosis konvensional dan accelerated
hyperfractionated (hiperfraksi dipercepat) 1.25 Gy 2
kali sehari. Palifermin dibanding placebo 1:2 dengan
dosis palifermin 60 mcg/kgBB. Palifermin diberikan
sebelum inisiasi radiasi kemudian tiap hari jumat dan
diteruskan hingga 1-2 minggu paska radiasi.
Palifermin tidak menurunkan insidens ataupun durasi
toksisitas mukosa atau saliva namun pada pasien

hiperfraksinasi dipercepat menunjukkan perbaikan
durasi maupun keparahan mukositis. Kurangnya
efektivitas ini disebabkan karena dosis radiasi yang
diberikan pada penelitian ini lebih besar yaitu 70 Gy
bila dibandingkan dengan penelitian total body
irradiation (TBI) 12 Gy.5
Penelitian fase III pada 188 pasien kanker
kepala leher inoperable yang mendapat kemoradiasi
(70 Gy/2 Gy perfraksi dan cisplatin 100 mg/m2 per 3
minggu). Penelitian ini membandingkan insiden
mukositis oral grade ¾ dan xerostomia menggunakan
CTCAE v.3.0 pada pasien yang diberi palifermin (180
mcg/kg) atau plasebo pada 3 hari sebelum radiasi
kemudian tiap minggu selama 7 minggu. Hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa palifermin
mengurangi median onset (dari 35 hari menjadi 47
hari) dan median durasi mukositis (dari 26 hari
menjadi 5 hari). Palifermin juga menurunkan insiden
xerostomia grade 2 dari 80% menjadi 66%. Tidak ada
perbedaan dalam hal kesintasan pada kedua perlakuan
ini. Toksisitas yang terjadi antara lain rash (9%
palifermin vs 2% placebo), dysgeusia (5% palifermin
vs 1% placebo), dan flushing (5% palifermin vs 0%
placebo).5
Epidermal Growth Factor
Faktor pertumbuhan seperti rHuEGF juga
menurunkan insiden mukositis berat pada pasien
kanker kepala leher yang mendapat kemoradiasi atau
radiasi postoperatif. Respon reduksi mukositis setelah
pemberian EGF 50 µg sebesar 63% dibanding placebo
34% (p=0.022).37
Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating
Factor
Berbeda dengan rHu EGF, Granulocyte-
Macrophage Colony Stimulating Factor (GM CSF)
bekerja secara tidak langsung terhadap mukositis
dengan menurunkan komplikasi akibat pertumbuhan
berlebihan flora normal seperti bakteri dan jamur yang
dapat memperburuk keadaan mukositis. Namun
penelitian prospektif double blind placebo controlled
fase III RTOG 99-01 menunjukkan tidak adanya efek
yang bermakna setelah pemberian GM CSF subkutan
terhadap mukositis pada pasien kanker kepala leher
yang mendapat radiasi kuratif.38
Pravastatin
Komplikasi intestinal lanjut yang disebabkan
oleh radiasi berhubungan dengan akumulasi mediator
fibrogenic connective tissue growth factor (CTGF)
terutama fibroblas, myofibroblas, sel otot polos, sel
endotel, dan matriks ekstraseluler. Deposit CTGF telah
dibuktikan dapat meningkatkan fibrosis pada jaringan
normal. Jadi hambatan pembentukan CTGF dapat
menurunkan fibrosis melalui terapi antifibrogenik.
Pravastatin dapat menghambat fibrosis melalui
hambatan rho kinase yang meregulasi CTGF. Pada
penelitian eksperimental dengan hewan, pravastatin
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:5-15 12
mampu melindungi jaringan normal tanpa
39
mengganggu efek radiasi.
Terapi
Baik radioprotektor maupun radiation
mitigator sama-sama didesain untuk meminimalkan
resiko kematian klonogenik sel normal. Telah
diketahui bahwa radiasi pada kepala leher juga
menyebabkan rilisnya mediator seperti IL-1, IL-6,
TNF-α yang berperan dalam gangguan mukosa.
Pertumbuhan flora seperti bakteri dan jamur yang
berlebihan juga ikut berperan dalam terjadinya
gangguan mukosa secara sekunder. Radioprotektor
dalam kelompok ini berperan melalui hambatan proses
sekunder yang terjadi. Obat-obatan kelompok ini
diberikan setelah terjadi morbiditas akibat radiasi.5
Sukralfat
Sukralfat, digunakan pada terapi ulkus
peptikum, memberikan proteksi pada jaringan yang
ulserasi dengan jalan berikatan dengan protein yang
terekspose pada sel yang rusak. Sukralfat juga
menstimulasi produksi mukus, mitosis, dan migrasi
sel.5 Penelitian pada pasien kanker prostat yang
mendapat radiasi definitif, diberikan sukralfat oral 3 g
atau placebo (143 pasien kelompok sukralfat dan 155
kelompok placebo). Hasil penelitiaan ini menunjukkan
bahwa tidak ada perbedaan diantara kelompok
sukralfat dan placebo dalam hal toksisitas rektum
lanjut (28% vs 22%, p=0.23), rectal bleeding (17% vs
23%, p=0.18), bowel frequency, mucous discharge,
dan inkontinensia alvi.40 Beberapa penelitian
menggunakan sukralfat telah dilakukan, namun belum
ada data yang menunjukkan keuntungannya.41,42
Benzydamine
NSAID dengan sifat antibakteri merupakan
inhibitor yang potensial terhadap TNF-α. Sitokin
proinflamasi ini mengalami upregulasi pada jaringan
mukosa dengan kadar puncak setelah radiasi dosis total
20 Gy. Kemampuan benzydamine untuk mengurangi
mukositis selama radiasi kepala dan leher telah
dicobakan dengan penelitian acak berganda dengan
placebo sebagai kontrol. Pada penelitian ini 30%
pasien mengalami reduksi eritema dan ulserasi
terutama pada dosis > 25 Gy. Sepertiga dari pasien
benzydamine tidak mengalami ulkus mukosa sama
sekali dibandingkan pada kelompok placebo yang
hanya 18%. Tidak ada perbedaan yang bermakna pada
nyeri pada pasien yang mengalami mukositis yang
mendapatkan benzydamine. Benzydamine tidak efektif
dalam mengatasi nyeri pada saat makan dan penurunan
berat badan pada kedua kelompok. Walaupun dalam
penelitian ini disebutkan bahwa benzydamine
mencegah mukositis, namum hasil penelitian ini tidak
konklusif.5 Obat antiinflamasi seperti dexametason
juga dapat menurunkan kadar mediator proinflamasi
 Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi
pada percobaan dengan hewan, namun dapat terjadi
rebound bila dexametason dihentikan.43
Thalidomite
Penggunaan antisitokain seperti thalidomite
pada pasien kanker paru bukan sel kecil yang
mendapatkan radiasi menimbulkan efek toksik yaitu
terjadi trombosis pada 6 pasien dengan 2 pasien
trombosis berat. Sehingga penelitian ini tidak
dilanjutkan lagi karena efek toksis yang berat.44
Penggunaan anti-TNF telah terbukti pada mencit
dalam menurukan permeabilitas dan adesi leukosit
sawar darah otak.45 Efek curcumin yang diberikan
secara intragaster maupun intraperitoneal dan
diberikan 5 hari sebelum dan/atau setelah radiasi pada
mencit telah terbukti dapat menurunkan toksisitas
kulit. Mekanisme kerja curcumin adalah dengan
downregulasi baik sitokin inflamasi maupun
fibrogenik.46
Iseganan
Eksaserbasi flora oral terjadi pada proses
inflamasi ketika terjadi gangguan integritas mukosa.
Infeksi sekunder dapat memperpanjang mukositis.
Protegrin merupakan peptide yang memiliki aktivitas
antimikroba spectrum luas. Iseganan merupakan
analog sintetik dari kelas ini dapat menurunkan
stomatitis ulseratif, nyeri telan, dan kesulitan menelan
pada pasien yang mendapat kemoterapi. Troti dkk
melakukan penelitian fase III pada pasien yang
mendapatkan dosis radiasi minimal 60 Gy, 40% dari
seluruh pasien menerima kemoterapi konkuren.47
Penelitian ini terdiri dari tiga kelompok yaitu iseganan
plus standart oral care (SOC), placebo plus SOC, dan
SOC. Efek Iseganan dan placebo terhadap terjadinya
mukositis oral ekuivalen, namun kedua kelompok ini
lebih superior dibandingkan dengan SOC saja. Dua
pertiga pasien dikedua kelompok terjadi mukositis
confluent dibandingkan 79% pada kelompok yang
mendapatkan supportive oral care saja (p=0.02).
Hanya 2% yang hanya mendapat oral care tidak
terjadi reaksi mukosa dibandingkan dengan 9% pada
iseganan dan placebo (p=0.04). Nyeri mulut dan
kesulitan menelan pada kelompok iseganan maupun
placebo lebih rendah daripada SOC saja. Jadi
pemberian antimikroba tidak memberikan keuntungan
terhadap oral mukositis.47 Hal ini disebabkan karena
mikroorganisme tidak mempunyai peran kritis
terhadap terjadinya mukositis oral. Terbukti dengan
pemberian antimikroba selektif aerobic gram negative
bacteria (Polymixin E, Tobramycin, Amphotericin)
untuk mengeliminasi flora normal tidak dapat
menurunkan mukositis pada radiasi kanker kepala
leher.48
Balsalazine
Balsalazine, golongan 5-ASA, merupakan
inhibitor yang poten terhadap sintesis dan rilis
mediator proinflamasi seperti nitric oxide,
13
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)
leukotrienes, tromboxanes, platelet activating factor,
menghambat fungsi sel NK, mast, neutrofil dan
limfosit mukosa. Penelitian awal mengenai balsalazine
pada kanker prostat yang mendapatkan radiasi
menunjukkan bahwa balsalazine dapat mencegah
proktitis secara bermakna (indeks proktitis, pada grup
balsalazine 35.3 dan placebo 74.1, p=0.04).49
Escelentoside (EsA)
Obat ini berasal dari herbal china phytolaccta
esculenta, mempunyai efek antiinflamasi. Agen ini
telah diujikan secara in vivo maupun in vitro dapat
menghambat mediator inflamasi seperti IL-1, TGF
beta, TNF, MCP-1. Pada penelitian ini, EsA dapat
menurunkan toksisitas kulit pada mencit.50
Glutamine
Glutamine, salah satu asam amino yang
berperan dalam metabolism nitrogen dan
meningkatkan imunologi, telah terbukti dapat
menurunkan derajat keparahan mukositis,
meningkatkan pertumbuhan mukosa, dan mencegah
translokasi bakteri pada penelitian hewan. Algara dkk
melaporkan bahwa pemberian glutamine 10 g tiap 8
jam pada pasien kanker paru yang mendapatkan
kemoradiasi berperan dalam pencegahan esofagitis.
Namun, penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk
menyimpulkan efek pemberian glutamine.51
Ringkasan
Respon radiasi pada jaringan atau organ
bergantung pada sensitivitas sel, dosis, laju dosis,
fraksinasi, ukuran lapangan radiasi, waktu observasi,
kondisi stroma dan suplai vaskuler. Lesi atau cedera
akibat radiasi berdasarkan waktu perkembangannya
dibagi menjadi tiga kelompok yaitu: 1. Immediate
(terbentuknya radikal bebas, terlepasnya ikatan
molekul, dsb DNA), 2. Early (nekrosis progresif dan
hilangnya sel yang radiosensitif), 3. Delayed (Atrofi
sel epitelial, fibrosis jaringan stromal, kerusakan
pembuluh darah).
Berbagai macam agen farmakologi yang
digunakan sebagai radioprotektor telah berkembang
sejak tahun 1948. Mekanisme kerja radioprotektor
adalah melalui scavenging radikal bebas, stimulasi
proliferasi sel epitelial, dan menghambat rilis mediator
inflamasi dan antimikroba. Beberapa dari
radioprotektor ini telah terbukti dapat melindungi
jaringan sehat tanpa menurunkan kontrol lokal.
Radioprotektor tersebut antara lain amifostine,
selenium, zinc, palifermin, rHu EGF, benzydamine,
dan balsalazine. Radioprotektor yang masih dalam
penelitian adalah superoxide dismuthase, melatonin,
pravastatin, curcumin, glutamine, escelentoside.
Sedangkan yang tidak bermanfaat untuk mengurangi
toksisitas radiasi antara lain GM CSF, sukralfat,
thalidomite, iseganan, dan obat antiinfektif.

Daftar Pustaka
1. Halperin EC, Perez CA, Brady LW. The discipline of
radiation oncology. In: Perez CA, Brady LW, editors
Principles and practice of radiation oncology, 5th ed.
Philadephia: Lippincott Williams and Wilkins; 2008
2. Fajardo LF, Berthrong M, Anderson RE. Overview of
radiation injury in organ and tissue. Radiation
pathology. Hongkong: Oxford University Press; 2001
3. Dorr W. Acute radiation effect in normal tissue:
translational aspect of biological research. Front Radiat
Ther Oncol 2002; 37: 1–8
4. Small W, Woloschak GE. Radiation toxicity: a
practical guide. United Stated of America: Springer
Science; 2006
5. Brizel DM. Chemical modifiers of radiation response.
In: Perez CA, Brady LW, editors. Principles and
practice of radiation oncology, 5th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins; 2008
6. Hall EJ, Giaccia AJ. Radioprotectors in radiobiology
for the radiologist 6th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2006
7. Dorr W. Pathogenesis of normal-tissue side-effect.
Basic Clinical Radiobiology 4th ed. UK: MPG, 2009
8. Beer KT. Aminofostine: basic principles and clinical
practice. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;
Suppl:S60
9. Grdina DJ, Murley JS, Kataoka Y, et al. Amifostine
induces antioxidant enzymatic activity in normal tissue
and a transplantable tumor that can affect radiation
response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73(3):
886–896
10. Wasserman TH, Brizel DM, Henke M, et al. Influence
of intravenous amifostine on xerostomia, tumor
control, and survival after radiotherapy for head and
neck cancer: 2-year follow up of a prospective
randomized, phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2005;63(4): 985–990
11. Buentzel J, Micke O, Adamietz IA, et al. Intravenous
amifostine during chemoradiotherapy for head and
neck cancer: a randomized placebo-controlled phase III
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(3): 684–
691
12. Anne PR, Machtay M, Rosenthal D. A phase II trial of
subcutaneus amifostine and radiation therapy in
patients with head and neck cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007;67(2): 445–452
13. Valeyrie-Allanore L, Poulalhon N, Fagot JP, et al.
Stevens–johnson syndrome and toxic epidermal
necrolysis induced by amifostine during head and neck
radiotherapy. Radiother Oncol 2008;87: 300–303
14. Boccia R, Anne PR, Bourhis J, et al. Assessment and
management of cutaneus reaction with amifostine
administration: finding of the ethyol (amifostine)
cutaneus treatment advisory panel (ECTAP). Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(1):302–309
15. Antonadou D, Komi P, Patridis A. Amifostine protects
from acute toxicity patients with cancer of the cervix
treated with radiochemotherapy. Radiother Oncol
2000;32 Suppl:S31
16. Leonard CE, Shapiro H, Henkenberns P, et al.
Amifostine used as a normal tissue protectant in
patients receiving pelvic radiotherapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2005;63 Suppl:S2
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:5-15 14
17. Sarna L, Swann S, Langer C, et al. Clinical meaningful
differences in patient-reported outcomes with
amifostine in combination with chemoradiation for
locally advanced non-small-cell lung cancer: an
analysis of RTOG 9801. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008;72(5):1378–1384
18. Wei X, Komaki P, Allen P.K, et al. Effects of
amifostine on acute and late toxicity of radiotherapy
and concurrent chemotherapy for local advanced non-
small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;69 Suppl:S3
19. Mell LK, Malik R, Komaki R, et al. Effect of
amifostine on response rates in locally advanced non-
small-cell lung cancer patients treated on randomized
controlled trials: a meta-analysis. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007;68(1):111–118
20. Kouloulias VE, Kouvaris JR, Kokakis JD, et al. Impact
on cytoprotective efficacy of intermediate interval
between amifostine administration and radiotherapy: a
retrospective analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;59(4):1148–1156
21. Munter MW, Hoffner S, Hof H, et al. Changes in
salivary gland function after radiotherapy of head and
neck tumors measured by quantitative pertechnetate
scintigraphy: comparison of intensity modulated
radiotherapy and conventional radiation therapy with
and without amifostine. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;67(3):651–659
22. Sasse AD, Clark L, Sasse EC, et al. Amifostine
reduces side effect and improves complete response
rate during radiotherapy: result of metaanalysis. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(3):784–791
23. Muecke R, Schomburg L, Glatzel M, et al.
Multicenter, phase 3 trial comparing selenium
supplementation with observation in gynecologic
radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2010:1–8. In press
24. Ertekin MV, Koc M, Karslioglu I, et al. Zinc Sulfate in
the prevention of radiation-induced oropharyngeal
mucositis: a prospective, placebo-controlled,
randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;58(1):167–174
25. Lin L, Que J, Lin LK, et al. Zinc supplementation to
improve mucositis and dermatitis in patients after
radiotherapy for head and neck cancers; a double-
blind, randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006;65(3):745–750
26. Kang SK, Rabbani ZN, Folz R, et al. Overexpression
of extracellular superoxide dismutase protects mice
from radiation-induced lung injury. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2003;57(4):1056–1066
27. Molla M, Gironella M, Salas A, et al. Protective effect
of superoxide dismutase in radiation induced
inflammation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2005;61(4):1159–1166
28. Epperly MW, Liggitt D, Greenberg JS. Systemic
intravenous (IV) as well as local administration of
manganese superoxide dismutase-plasmid/liposome
(MnSOD-PL) displays no detectable toxicity while
offering protection from irradiation-induced damage.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63 Suppl 2:S487
 Peran Radioprotektor pada Cedera Jaringan Normal Akibat Radiasi
29. Vijyalaxmi, Reiter RJ, Tan DX, et al. Melatonin as a
radioprotective agent: a review. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2004;59(3):639–653
30. Shirazi A, Ghobadi G, Ghazi-Khansari M. A
Radiobiological review on melatonin: a novel
radioprotector. J Radiat Rec 2007;48:263-272
31. Terry N, Brinkley J, Doig AJ, et al. Cellular kinetic of
murine lung: model system to determine basis for
radioprotector with keratinocyte growth factor. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(2):435–444
32. Dörr W, Spekl K, Farrel C. Amelioration of acute oral
mucositis by keratinocyte growth factor: fractionated
irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;
54(1):245–251
33. Dörr W, Reichel S, Spekl K. Effects of keratinocyte
growth factor (palifermin) administration protocols on
oral mucositis (mouse) induced by fractionated
irradiation. Radiother Oncol 2005 75:99–105
34. Borges L, Rex KL, Wei P. A Protective Role for
keratinocyte growth factor in a murine model
chemotherapy and radiation-induced mucositis. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(1):254–262
35. Jaal J, Dörr W. Effect of Recombinan human
keratinocyte growth factor (rHuKGF, palivermin) on
radiation induced mouse urinary bladder dysfunction.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(2):528–533
36. Le Q, Kim H, Schneider C. Palifermin reduces severe
oral mucositis in subjects with locally advanced head
and neck cancer undergoing chemoradiotherapy Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2008;72 Suppl 1:S1
37. Lee S, Wu H, Song S. The therapeutic effect of
recombinant human epidermal growth factor (rhuEGF)
on mucositis in patients with head and neck cancer
undergoing radiotherapy with or without
chemotherapy: a double-blind placebo-controlled
prospective phase II multi-institutional clinical trial. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72 Suppl 1:S1
38. Ryu JK, Swann S, LeVeqle F, et al. The impact of
concurrent granulocyte macrophage-colony stimulating
factor on radiation-induced mucositis in head and neck
cancer patient: a double blind placebo-controlled
prospective phase III study by Radiation Oncology
Group 9901. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;67(3):643–650
39. Haydont V, Gilliot O, Rivera S, et al. Succesful
mitigation of delayed intestinal radiation injury using
pravastatin is not associated with acute injury
improvement or tumor protection. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007;68(5):1471–1482
40. Kneebone A, Mameghan H, Bolin T, et al. Effect of
oral sucralfate on late rectal injury associated with
radiotherapy for prostate cancer: a double blind,
randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;60(4):1088–1097
15
(Rafiq Sulistyo Nugroho, Irwan Ramli)
41. Stellamans K, Lievens Y, lambin P, et al. Does
sucralfate reduce early side effects of pelvic radiation?
a double-blind randomized trial. Radiother Oncol
2002;65:105–108
42. O’Brien P, Franklin I, Poulsen M, et al. Acute
symptoms, not rectally administered sucralfate, predict
for late radiation proctitis: longer term follow-up of a
phase III trial-Trans-Tasman Radiation Oncology
Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(2):442–
449
43. Hong J, Chiang CS, Tsao CY, et al. Can thort-term
administration of dexamethasone abrogate radiation-
induced acute cytokine gene response in lung and
modify subsequent molecular response? Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2001;51(2):296–303
44. Anscher M, Garst J, Marks LB, et al. Assesing the
ability of the antiangiogenic and anticytokine agent
thalidomite to modulated radiation induced lung injury.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(2):477–482
45. Wilson CM, Gaber W, Sabek OM, et al. Radiation-
induced astrogliosis and blood brain barrier damage
can be abrogated using anti-TNF treatment. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(3):934–941
46. Okunieff P, Xu J, Hu D, et al. Curcumin protects
against radiation-induced acute and chronic cutaneus
toxicity in mice and decrease mRNA expression of
inflammatory and fibrogenic cytokines. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2006;65(3):890–898
47. Troti A, Garden A, Warde P, et al. A Multinational,
randomized phase III trial of iseganan HCL oral
solution for reducing the severity of oral mucositis in
patients receiving radiotherapy for head and neck
malignancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;58(3):674–681
48. Wijers OB, levendag PC, Harms E, et al. Mucositis
reduction by selective elimination of oral flora in
irradiated cancers of the head and neck: a placebo
controlled double-blind randomized study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2001;50(2):343–352
49. Jahraus CD, Bettenhausen D, Malik U, et al.
Prevention of acute radiation-induced
proctosigmoiditis by balsalazine: a randomized,
double-blind, placebo controlled trial in prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(5):1483–
1487
50. Xiao Z, Su Y, Yang S, et al. Protective effect of
esculentoside a on radiation-induced dermatitis and
fibrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(3):882–
889
51. Algara M, Rodriguez N, Vinals P, et al. Prevention of
radiochemotherapy-induced esophagitis with
glutamine: result of a pilot study. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007;69(2):342–349
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:16-25 16

Tinjauan Pustaka
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang
Hendrik1
1. Instalasi Radioterapi RSUD Dr. Moewardi, Surakarta

Informasi Artikel Abstrak / Abstract

Riwayat Artikel:
Diterima 27 Agustus 2010
Disetujui 17 Desember 2010
Bisfosfonat secara dramatis telah merubah penatalaksanaan penyakit tulang
metastasis dengan mencegah terjadinya komplikasi pada tulang yang
berhubungan dengan penyakit-penyakit kanker melalui penghambatan proses
resorpsi tulang yang termediasi osteoklas. Penggunaan dan jenis bisfosfonat
makin berkembang pesat bahkan pada saat ini data dari studi klinis mutakhir
menunjukkan bahwa bisfosfonat dapat digunakan pada penderita Cancer
Treatment Induced Bone Loss (CTIBL). Struktur kimia bisfosfonat sangat stabil,
terdiri dari 2 kelompok gugus fosfat yang mengapit dan/ terikat pada atom karbon
(“C”-central) dan dapat mengikat 2 buah gugus lainnya (pada posisi R1 dan R2),
yang selanjutnya berfungsi untuk meningkatkan kekuatan afinitas senyawa
bisfosfonat-nya terhadap kristal-kristal hydroxyapatit tulang dan juga berperan
dalam menghambat terjadinya proses resorpsi tulang. Bisfosfonat memiliki
beberapa mekanisme aksi berupa anti tumor, apoptosis, anti angiogenik,
menghambat proses adhesi dan invasi sel tumor pada matriks tulang, dan anti
pengeroposan tulang. Pilihan cara pemberian bisfosfonat harus menyesuaikan
pada penentuan tujuan dan perhatian khusus pemberiannya, serta efek-efek
samping obat yang dapat ditimbulkannya.
Kata kunci: Bisfosfonat, resorpsi, kanker

Alamat Korespondensi: Bisphosphanate had dramatically changed the management of metastatic bone
Dr. H. Hendrik, MKes disease to prevent cancer-related skeletal complications by the inhibitions to
Instalasi Radioterapi RSUD Dr. osteoclast-mediated bone resorption process. The uses and types of
Moewardi, Surakarta bisphosphonates currently were developing even the current clinical study
Jl. Kol. Sutarto No.132 Surakarta showed that bisphosphonates had an eficacy on Cancer Treatment Induced Bone
Email: Loss (CTIBL). The bisphosphonate’s chemical structure was stable, consist of 2
erick_marx2005@yahoo.com phosphate groups that were linked to the carbon (“C”-central) and able to bind 2
other groups, thereby had a potency to increase its afinities to the bone
hydroxyapatit crystals and also to inhibit the bone resorption process.
Bisphosphonate had some mechanisms of action such as anti tumor effects,
apoptosis, anti angiogenic effects, inhibition of tumor cell adhession and invasion
of the extracelluler bone matrix, and anti bone-loss effects. The choice of
administration route of bisphosphonate should be adjusted to the aim of dosing of
bisphosphonates, its special concern and adverse event drugs.
Key words: Bisphosphonate, resorption, cancer

Hak cipta ©2010 Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia

Pendahuluan menghambat proses resorpsi tulang yang termediasi

Dalam bidang onkologi, bisfosfonat secara
dramatis telah merubah penatalaksanaan penyakit
tulang metastasis1 dan hingga saat ini masih menjadi
agen anti resorpsi yang efektif untuk terapi berbagai
penyakit dengan peningkatan aktivitas osteoklas,
termasuk osteolisis yang berhubungan dengan tumor
dan hiperkalsemia.2 Bisfosfonat juga dapat mencegah,
menurunkan dan/atau menghambat terjadinya
komplikasi pada tulang yang berhubungan dengan
penyakit kanker. Bisfosfonat secara efektif dapat
osteoklas sehingga dapat digunakan sebagai pelindung
tulang terhadap penyakit kanker metastasis (metastatic
bone diseases/MBD).2
Penggunaan dan jenis bisfosfonat pada saat ini
makin berkembang pesat, terutama dalam hal
komposisi, potensi, efikasi (kemanfaatan klinis), dosis,
cara pemberian, dan indikasinya.2 Studi efikasi dan
safety (keamanan) terakhir menunjukkan bahwa
bisfosfonat dapat digunakan untuk pengobatan
kehilangan massa tulang yang terinduksi oleh suatu
terapi kanker (Cancer Treatment Induced Bone Loss/

CTIBL).1-4 Tinjauan pustaka ini akan menyajikan data
mengenai bukti langsung efikasi penggunaan
bisfosfonat pada terapi tumor padat, khususnya
penyakit MBD, dan pencegahan CTIBL, beserta
aspek-aspek keamanannya.
Struktur kimia bisfosfonat
Bisfosfonat merupakan senyawa kimia sintetik
dan tidak bisa dihidrolisis (nonhydrolizable). Struktur
kimianya stabil, mirip (analogue) dengan struktur
kimia pyrophosphate inorganic (PPi), terdiri dari 2
kelompok gugus fosfat yang mengapit dan/atau terikat
secara esterifikasi pada atom karbon (“C”-central)
yang dapat mengikat maksimal 2 buah gugus alkil
(pada posisi R1 dan R2).3
Gambar 1. Struktur bisfosfonat dan potensinya dalam
penghambatan osteoklas. Dikutip dari kepustakaan3
Gugus atom karbon yang bersifat non-
hydrolizable pada bisfosfonat tersebut merupakan inti
utama senyawanya, sementara kedua kelompok gugus
fosfat yang mengapit atom karbon merupakan
pemelihara struktur senyawanya yang akan
meningkatkan kekuatan afinitas senyawa bisfosfonat
terhadap kristal-kristal hydroxyapatit tulang (yakni
kalsium, fosfor, dan karbonat). Hampir semua struktur
senyawa bisfosfonat generasi awal (seperti etidronate)
dan mutakhir (seperti alendronate) memiliki kelompok
(gugus) hydroxyl (OH) yang berada pada posisi R1 dan
berfungsi untuk meningkatkan kemampuan senyawa
bisfosfonat dalam mengikat ion kalsium (Ca2+) secara
kolektif melalui interaksi tersier antara kelompok
(gugus) hydroxyl dan fosfat (yang ada pada senyawa
bisfosfonat tersebut) dengan matriks tulang. Adanya
tambahan kelompok (gugus) pada posisi R2 dari
senyawa bisfosfonat tersebut ternyata berperan dalam
penentu potensi suatu senyawa bisfosfonat primer
untuk menghambat terjadinya proses resorpsi tulang.3
Hal ini didukung suatu studi klinis mutakhir yang
menunjukkan bahwa adanya suatu kelompok (gugus)
nitrogen (N-Bisfosfonat) atau amino (Amino-
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 17
(Hendrik)
Bisfosfonat) dapat meningkatkan potensi antiresorpsi
suatu bisfosfonat sebesar 10 sampai dengan 10000
kalinya (gambar 2).2
Gambar 2. Potensi bisfosfonat secara in vivo sebanding
dengan potensi in vitronya. Perbedaan struktur bisfosfonat
memiliki pengaruh yang kuat terhadap potensinya. Dikutip
dari kepustakaan2
Gambaran secara sederhana struktur kimia
senyawa bisfosfonat adalah dapat mengikat atau
memiliki afinitas yang tinggi terhadap ion-ion
logam/metal yang divalent (seperti ion kalsium),
permukaan mineral tulang (di tempat proses
remodelling tulang yang sedang aktif atau yang sedang
mengalami resorpsi osteoklas), dan kristal-kristal
hydroxyapatit (yang akan menghambat penghancuran
kristal-kristalnya),3-5 sehingga dapat menekan
terjadinya resorpsi, menjadikan keadaan sitotoksik
pada osteoklas, dan membatasi terjadi apoptosis
osteoblas dan osteosit (walaupun studi-studi klinis
yang menunjukkan mekanisme-mekanismenya
5
tersebut masih belum jelas).
Beberapa aspek farmakokinetik dari senyawa
bisfosfonat di antaranya adalah senyawanya sangat
hidrofilik (mudah larut di dalam air) dan nonlipophilic
(tidak larut dalam lemak/lipophobic), sangat buruk
absorbsinya di saluran cerna setelah pemberian secara
oral (yakni < 1% absorbsinya3,6 sehingga harus
diberikan dalam keadaan perut kosong dengan
dibarengi 2 gelas air putih dalam posisi tubuh yang
tegak selama 30 menit6), hanya 50% dari obatnya yang
terabsorbsi (dan secara selektif juga tertahan di tulang,
dan sisa metabolitnya dieliminasikan hanya melalui
urin tanpa dimetabolisme dahulu.3 Ambilan dan
penahanan metabolitnya tergantung dari fungsi ginjal,
resorpsi tulang, ketersediaan tempat ikatan senyawa
dan potensi bisfosfonat pada matriks tulang, dan
mudahnya pendeteksian pada banyak jaringan tubuh
(termasuk aliran darah dan urin) dari pejamunya.3 Zat
aktif senyawa bisfosfonat mudah menghilang dari
sirkulasi darah.3 Pemberian bisfosfonat akan
menimbulkan pengeluaran cytokine yang dapat
menyebabkan terjadinya proses inflamasi di antaranya
berupa terjadinya esofagitis, refluks esofagus, ulseratif
saluran cerna, dan diare bila bisfosfonat diberikan

secara oral dan menyebabkan terjadinya flu like
syndrome, atralgia, mialgia, dan nyeri kepala bila
bisfosfonat diberikan secara intravena.3
Mekanisme aksi bisfosfonat
Gambaran struktur farmakologi semua
bisfosfonat yang penting adalah menunjukkan afinitas
yang tinggi dan ekstrim terhadap konsentrasi mineral
pada seluruh tulang sehingga dapat dijadikan sebagai
terapi kelainan tulang yang ditandai dengan proses
remodelling yang berlebihan dan tidak seimbang
antara aktivitas sel-sel osteoblas dan osteoklasnya, dan
kemudian membawa pada terjadinya resorpsi tulang
yang termediasi osteoklas secara berlebihan.
Mekanisme aksi utama semua senyawa bisfosfonat,
baik generasi awal maupun terbaru, secara sederhana
adalah mengkondisikan terjadinya apoptosis pada sel
osteoklas melalui proses konversi Adenosine Tri-
Phosphate (ATP) intrasel (pada bisfosfonat generasi
awal) dan penghambatan aktivitas protein ikat
Guanosine Tri-Phosphat (GTP)-binding proteins (pada
bisfosfonat generasi terbaru). Proses apoptosis ini juga
dapat menginduksi terjadinya proses apoptosis lainnya
pada mukosa usus (saluran cerna) dan tubulus ginjal,
bila bisfosfonat terakumulasi di jaringan-jaringan
tersebut.3-5,7 Senyawa bisfosfonat generasi awal (non
nitrogen-bisfosfonat/non N-BP, seperti etidronate dan
clodronate), yang mengandung struktur kimia hampir
sama dengan inorganic pyrophosphate (analogue PPi),
akan berinteraksi dengan molekul-molekul ATP yang
baru terbentuk. Beberapa studi menunjukkan bahwa
pemberian bisfosfonat generasi awal dapat dikonversi
secara intrasel oleh sel-sel mamalia (termasuk sel
manusia) menjadi AppCp type, yang akan diserap
secara efektif oleh sel-sel osteoklas melalui proses
lakunae di matriks permukaan mineral tulang atau oleh
sel-sel lainnya yang bersifat/bertipe sama dengannya.
Kemudian hasil metabolit bisfosfonat (AppCp type) ini
akan terakumulasi dengan konsentrasi yang tinggi di
dalam sitosol sel osteoklas dan selanjutnya dapat
menghambat terjadinya proses aktivasi enzim-enzim
ATP–cell dependent dengan bantuan dari class-II
aminoacyl-tranfer RNA synthetase, yang pada
akhirnya akan membawa pada induksi terjadinya
proses apoptosis sel osteoklas dan penghambatan
proses resorpsi tulangnya (gambar 3).3-5,7
Sementara itu, beberapa studi lainnya
menunjukkan bahwa mekanisme aksi senyawa-
senyawa bisfosfonat generasi terbaru (nitrogen
bisfosfonat/N-BP, seperti alendronate, risedronate, dan
lain-lain) dalam menyebabkan apoptosis sel osteoklas
adalah mengganggu proses metabolisme mevalonate
yang aksinya penting dalam biosintesis kolesterol,
lipid isoprenid dan derivatnya). Senyawa bisfosfonat
generasi terbaru tersebut mengikat dan menghambat
aktivitas enzim farmesyl pyrophosphate synthetase
(FPPs) yaitu suatu enzim regulator yang ada pada jalur
asam mevalonate, kemudian akan menghambat proses
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:16-25 18
modifikasi posttranslational (isoprenylation)
proteinnya termasuk small GTP-binding proteins,
yakni Rab; Rac; Rho-geranyl geraniol pyrophosphate,
yang berperan penting dalam regulasi inti aktivitas sel-
sel osteoklas, dan selanjutnya akan membawa kepada
induksi terjadinya proses apoptosis sel-sel osteoklas
dan penghambatan resorpsi tulangnya (gambar 4).3-5,7
Gambar 3. Struktur ATP dan tipe metabolit AppCp
Clodronate (AppCCl2p). Bagian bawah, osteoklas kelinci
yang diterapi dengan liposom kosong (A); Liposom yang
mengandung clodronate (B); dan Liposom yang
mengandung AppCCl2p (C), dan kemudian dipulas dengan
4’,6-diamidino-2-phenylindole untuk menunjukkan
morfologi inti (osteoklas tunggal ditunjukkan pada
pembesaran yang sama). Baik clodronate maupun AppCCl2p
menyebabkan kondensasi inti dan karakteristik fragmentasi
dari apoptosis kematian sel. Dikutip dari kepustakaan5
Beberapa studi tersebut ternyata juga
menunjukkan bahwa N-BP lebih poten daripada non
N-BP, namun demikian karena terjadinya penekanan
aktivitas sel osteoklas yang dihasilkan dari pemberian
bisfosfonatnya sangat bervariasi maka dalam hal ini
dapat ditunjukkan bahwa kesuperioran dari suatu N-
BP tidak menjadi penentu pada pencegahan fraktur
tulang melainkan tipe obat bisfosfonat apapun masih
tetap dianggap relevan terhadapnya.3-5
Banyak studi klinis secara in vitro juga telah
menunjukkan kemampuan N-BP dalam menurunkan
survival, proliferasi, adhesi, migrasi, dan invasi sel-sel
tumor. Pada umumnya efek anti tumor yang
ditunjukkan oleh studi-studi tersebut adalah
penghambatan pada FPP synthetase (FPPs) dan
hilangnya protein prenylation, sebagaimana
sebelumnya telah dijelaskan mekanismenya. Beberapa
studi in vitro pada hewan uji juga menunjukkan bahwa
bisfosfonat dapat menghambat proses metastasis
tulang, menurunkan beban tumor pada tulang,
menghambat angiogenesis, dan menurunkan kadar
faktor pertumbuhan endotel vaskuler proangiogenik di
sirkulasi dan platelet-derived growth factor pada
penyakit-penyakit kanker, walau hal tersebut masih
belum dapat dibuktikan hubungannya terhadap proses
penghambatan dari FPPs dan hilangnya protein
prenylation sebelumnya.3-5
 Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 19
(Hendrik)

Gambar 4. Skema jalur mevalonate N-BPs menghambat FPP synthase selanjutnya mencegah sintesis FPP dan GGPP dengan
bantuan protein prenylation. Statins, GGTI-298 dan 3-PEHPC secara in vitro juga mencegah protein prenylation osteoklas dengan
menghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMG-CoA reductase), geranylgeranyltransferase I (GGTase I), dan
Rab geranylgeranyltransferase (Rab GGTase), dan menyerupai efek-efek N-BPs pada osteoklas (yang bergantung pada
geranylgeranylated proteins). Dikutip dari kepustakaan5

Terjadinya proses penghambatan FPPs dan
protein prenylation yang ada pada sel-sel MN
(mononuclear) di sirkulasi darah akibat pemberian
bisfosfonat secara intravena akan menyebabkan
terjadinya akumulasi inhibitor prenylation protein
(IIP), yang muncul dalam bentuk sel T V 9V 2+ ( , ,T)
melalui suatu mekanisme yang belum jelas, dan
kemudian akan menimbulkan pengeluaran cytokine
sehingga dapat menyebabkan terjadinya flu like
syndrome (dengan gejala-gejalanya seperti atralgia,
mialgia, nyeri kepala, dan lain-lain), atau bila
bisfosfonatnya diberikan secara oral akan
menyebabkan terjadinya esofagitis dan ulseratif pada
saluran cerna (gambar 5).3-5
Mekanisme anti tumor
Mekanisme anti tumor dari bisfosfonat adalah
penghambatan resorpsi tulang yang termediasi sel
osteoklas dan osteoklastogenesis, melalui penurunan
pengeluaran growth factors yang menstimulasi
pertumbuhan tumor di tulang. Sebagai tambahan,
bisfosfonat juga dapat secara langsung menghambat
pertumbuhan sel tumor, kesintasannya, dan
kemampuannya untuk berkoloni di tulang.3-5
ATP atau Adenosine Di-Phosphat/ADP mitokondria)
dan menghambat/mengikat aktivitas enzim FPPs
dan/atau menginduksi pengeluaran cytochrom-C dari
ekspresi BCL2 melalui penghambatan aktivitas
Ras/small GTPase-binding protein/isoprenylation
(menurut beberapa studi klinis terbaru), sebagaimana
sebelumnya telah dijelaskan mekanismenya.4,5
Mekanisme penghambatan proses adhesi dan invasi
sel tumor pada matriks tulang
Beberapa studi in vitro menunjukkan bahwa
BP dapat menghambat terjadinya proses adhesi sel
tumor pada protein matriks ekstrasel (extracellular
matrix/ECM) dan invasi/metastasis sel-sel tumornya.
Di antara studi-studi tersebut adalah studi in vitro
Matrigel dkk, yang berdasarkan pada invasion assay
oleh Boissier dkk, yang menunjukkan bahwa BP dapat
menghambat kemampuan sel-sel kanker payudara dan
prostat yang menginvasi ECM, dan BP juga dapat
menghambat aktivitas matrix metalloproteinase
(MMPs) yang dihasilkan oleh tumor cell lines yang
diduga berhubungan dengan derajat keganasan suatu
sel tumor, walau hal ini belum ada penjelasannya
secara nyata).4,5

Mekanisme apoptosis Mekanisme anti angiogenik

Merupakan salah satu aktivitas BP secara
langsung terhadap tumor, yakni menginduksi
terjadinya apoptosis sel-sel tumor dan osteoblas
melalui aktivasi caspases, baik dengan penghasilan
ATP analogues (yang dapat memutuskan translokasi
Efek penghambatan N-BP terhadap proses
adhesi sel endotel yang migrasinya terjadi melalui
modulasi integrins (seperti 3; 5) yang terlibat
dalam proses angiogenesis, di samping integrin ( 3)
tersebut juga diperlukan oleh sel osteoklas untuk

melekatkan pada tulang dan membentuk lakunae
secara aktif selama terjadinya proses resorpsi tulang,
dan juga ekspresi dari 3 tersebut menyerupai sifat
sel tumor yang cenderung menimbulkan metastasis
yang besar. Fakta dari suatu studi klinis adalah bahwa
suatu penghambat molekul kecil 3 terakhir
digunakan untuk mencegah terjadinya proses
metastasis (MDA-MB-435) sel-sel kanker payudara
secara efektif pada tulang, di mana kemudian efek-
efek 3–nya menjadi bersifat pleiotropic pada
proses-proses resorpsi tulang dan metastasis
tumornya.4,5
Sebagai tambahan, data terakhir yang
dilaporkan bahwa asam zolendronate (ZOL; N-BP)
menurunkan survival HUVECs dengan
mensensitisasikannya pada TNF-induced program cell
death/apoptosis. Asam zolendronate (ZOL; N-BP)
dapat memodulasi kadar serum proangiogenic growth
factors (seperti VEGF dan TGF) pada penyakit
kanker.4,5 Hal ini menunjukkan bahwa terdapat variasi
mekanisme yang potensial untuk melihat adanya efek
anti angiogenik pada bisfosfonat.4,5
Mekanisme anti pengeroposan tulang
Risiko terjadinya pengurangan massa tulang
yang terinduksi suatu terapi kanker/CTIBL (termasuk
terjadinya osteopenia dan osteoporosis) dapat
disebabkan oleh pemberian terapi-terapi anti kanker
(seperti kemoterapi) dan hormon (seperti golongan-
golongan serm/serd, aromatase inhibitors, dan
gonadotropin releasing hormone agonists), karena
secara langsung akan mempengaruhi densitas mineral
tulang (bone mineral density/BMD) dan struktur
arsitektur secara mikro-nya, serta akan
meningkatkan/mempercepat terjadinya bone loss.1-3,5
Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa
pemberian bisfosfonat clodronate (CLO) dan
risedronate (RIS) pada seorang wanita yang
premenopause dengan deplesi estrogen yang terinduksi
kemoterapi serta telah mendapatkan terapi anti
estrogen sebelumnya relatif secara bermakna dapat
menurunkan terjadinya bone loss, demikian juga pada
pemberian bisfosfonat pamidronate (PAM) yang dapat
menstabilkan terjadinya bone loss pada karsinoma
prostat nonmetastatik yang sedang menjalani terapi
deprivasi androgen. Studi klinis terbaru menunjukkan
bahwa ZOL secara bermakna dapat mencegah
terjadinya bone loss selama pemberian terapi endokrin
adjuvan atau terapi anastrozole (salah satu terapi
hormon golongan aromatase inhibitors) dan goserelin
(salah satu terapi gonadotropin/luteinizing releasing
hormonal) pada seorang wanita yang premenopause.
Beberapa studi klinis tersebut juga dijadikan sebagai
pedoman bahwa pada pasien-pasien yang berisiko
menjalani perkembangan terapi bisfosfonat pada
penyakit kanker, yang kemungkinan dapat berisiko
menginduksi terjadinya osteopenia/osteoporosis, harus
juga diberikan suplemen vitamin D3 dan kalsium, di
samping dalam penggunaan bisfosfonatnya tersebut
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:16-25 20
harus mempertimbangkan adanya faktor-faktor risiko
yang berhubungan baik dengan BMD, yang dapat
dilakukan melalui pemeriksaan tes BMD (dial-energy
x-ray absorptiometry/DXA), ataupun yang
berhubungan dengan beberapa pertimbangan lainnya.
Faktor risiko tersebut di antaranya meliputi: (1)
Penggunaan aromatase inhibitors; (2) Nilai T<2,0
(atau T<1,5 dengan 1 faktor resiko lainnya); (3) Umur
> 65 tahun; (4) Didapatkan penggunaan steroid > 6
bulan; dan (5) Terdapat riwayat keluarga terhadap
adanya fraktur panggul atau terhadap kelainan-
kelainan di mana mudah mengalami patah tulang
setelah berumur 50 tahun, dengan ketentuan bahwa
bila ditemukan hasil tes dari pemeriksaan BMD
tersebut adalah menunjukkan terdapat 2 atau lebih
faktor risikonya maka selanjutnya dapat
dipertimbangkan untuk diberikan terapi bisfosfonat
ZOL dengan tambahan suplemen vitamin D3 dan
kalsium.1,2
Gambar 5. Mekanisme reaksi fase akut berupa aktivasi sel
T / oleh substrat-substrat pada metabolisme mevalonate
yang terinhibisi. Dikutip dari kepustakaan7
Penggunaan bisfosfonat
Penggunaan bisfosfonat untuk pencegahan dan
pengobatan kanker metastasis tulang
Banyak kanker merupakan suatu osteotropik,
baik metastasis ke tulang ataupun tumbuh secara
primer di dalam sumsum tulang (seperti multiple
myeloma), di mana pertumbuhannya sering membawa
pada keadaan hiperkalsemia, nyeri tulang yang berat,
destruksi tulang, dan pembentukkan tulang yang
patologik.1,2 Beberapa studi klinis menunjukkan
bahwa tulang merupakan tempat yang paling disukai
untuk terjadinya suatu penyakit metastasis dan pada
organ tubuh lainnya dan minimal 90% dari pengidap
penyakit kanker stadium lanjut akan berkembang
menjadi lesi metastasis pada tulang. Studi klinis
menunjukkan bahwa prevalensi terjadinya penyakit

tulang metastasis (metastatic bone disease/MBD)
paling banyak adalah berasal dari kanker payudara dan
prostat (65% dan 75%), diikuti oleh kanker thyroid
(60%), paru (40%), dan buli (30-40%).1,2
Sifat lesi metastasis pada tulang yang telah
terjadi tersebut adalah sangat ganas, dengan ditandai
oleh terjadinya metabolisme tulang yang mengalami
kelainan yang kemudian sangat berisiko untuk
terjadinya komplikasi tulang yang makin berkembang,
dan selanjutnya akan meningkatkan angka kematian
(mortalitas). Kenyataan ini kemudian dijadikan
sebagai dasar dibutuhkannya terapi yang efektif untuk
menghambat terjadinya proses resorpsi tulang pada
para penderita MBD. Banyak data dari hasil studi
klinis menunjukkan bahwa bisfosfonat terbukti dapat
menurunkan dan/ menunda terjadinya patah tulang,
dan mengontrol nyeri tulang pada para penderita MBD
sehingga dapat mempertahankan mobilitas, fungsi
sosial, dan kualitas hidupnya selama berlangsungnya
progresivitas dari penyakit metastasisnya tersebut.1,2
Tiga studi klinis dalam mengevaluasi
penggunaan bisfosfonat CLO (clondronate) untuk
pencegahan metastasis sudah dilakukan, di mana 2
studi di antaranya berdisain open lable yang dilakukan
di Jerman dan Finlandia, dan 1 studinya berdisain
randomized double-blind yang dilakukan di Kanada,
Norwegia, dan Finlandia. Data dari hasil studi klinis
tersebut menunjukkan bahwa terdapat
ketidakkonsistenan efikasi obat dalam meningkatkan
overall survival (OS), namun demikian pada awal
studinya menunjukkan dapat menurunkan disease free
survival (DFS) dan meningkatkan metastasis extra
skeletal.1,2 Data dari studi klinis lainnya yang
dilakukan di Jerman menunjukkan bahwa terdapat
penurunan metastasis ke tulang yang bermakna pada
pemberian bisfosfonat CLO setelah 3 tahun.1,2
Beberapa studi klinis terbaru menunjukkan
bahwa bisfosfonat dapat diindikasikan untuk para
penderita MBD yang berasal dari kanker payudara
yang sedang menjalani kemoterapi dan/atau terapi
hormon terbukti dapat menghambat perkembangan
komplikasi skeletal dan menurunkan kejadian fraktur
patologik, nyeri tulang dan hiperkalsemia, serta
penambahan pemberian terapi pembedahan atau
radiasi adjuvant, walaupun tidak didapatkan
kemanfaatan survival secara bermakna.8 Pada saat ini,
data dari suatu meta-analisis dalam penggunaan terapi
bisfosfonat CLO pada penderita kanker payudara
stadium dini dan lanjut menunjukkan bahwa tidak
terdapat bukti kemanfaatan kesintasan secara
bermakna menurut statistik terhadap parameter-
parameter bone metastasis free survival dan
nonskeletal metastasis free survival. Sementara itu,
data dari studi klinis lainnya menunjukkan bahwa
penggunaan bisfosfonat ZOL adjuvant dapat
meningkatkan 12 month bone metastasis free survival
pada tumor yang agresif.1,2 Pada saat ini masih banyak
studi klinis yang sedang dilakukan untuk lebih jauh
mengkaji penggunaan beberapa jenis bisfosfonat
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 21
(Hendrik)
(seperti ZOL dan CLO) dalam pencegahan terjadinya
metastasis ke tulang (di antaranya adalah studi klinis
ABCSG-12; NSABP-B-34; AZURE; S0307; dan
SUCCESS).1,2
Penggunaan bisfosfonat untuk meningkatkan kualitas
hidup
Sebelumnya telah dijelaskan bahwa tujuan
pemberian terapi bisfosfonat pada penyakit kanker
metastasis tulang (MBD) di antaranya adalah
memelihara fungsi dan mobilitas pasien semaksimal
mungkin termasuk mempertahankan kualitas hidup
dan menunda terjadinya proses deteriorasi/penurunan
fisiologis, menurunkan dan menghambat terjadinya
komplikasi dan mortalitas yang dapat mengganggu
kehidupannya.2
Penggunaan bisfosfonat untuk mengurangi rasa nyeri
Penggunaan bisfosfonat dalam hal tujuan ini
harus mengikuti kaidah-kaidah penurunan nyeri
dengan regimen-regimen tertentu secara berkala sesuai
dengan guidelines yang telah ditetapkan oleh WHO
(the step ladder escalation regiments). Data dari studi
klinis menunjukkan bahwa pemberian bisfosfonat
ternyata dapat memberikan kemanfaatan klinis pada
terjadinya morbiditas tulang melalui penurunan nyeri
tulang, termasuk nyeri yang resisten terhadap opioid,
dan lebih dapat mempertahankannya sampai dengan
tingkat yang lebih rendah pada saat
perjalan/progresivitas penyakitnya dibanding agent-
agent pengontrol nyeri lainnya yang dipakai secara
rutin.2
Penggunaan bisfosfonat untuk bone markers
Penggunaan bisfosfonat dengan tujuan sebagai
bone marker, baik untuk penyesuaian terapi ataupun
prediksi resiko terjadinya metastasis tulang, dapat
dilakukan dengan pemberian bisfosfonat ZOL,
walaupun belum ada studi klinis prospektif yang
menunjukkan bahwa secara per individu bone marker
dapat dijadikan sebagai pedomannya, sehingga belum
ada rekomendasi penggunaan klinis bisfosfonat secara
rutin sebagai bone marker.1,2
Pilihan cara pemberian obat
Pemberian bisfosfonat secara oral, seperti
etidronate dan clodronate, telah disetujui pada pasien-
pasien dengan kanker payudara, atau dapat
dipertimbangkan juga bagi para penderita rawat jalan.
Pemberian bisfosfonat secara oral membutuhkan
aturan peringatan untuk menjamin terjadinya proses
absorpsi dan pencegahan terjadinya efek samping obat
pada saluran cerna. Kompleksitas dari besaran dosis,
pemberian secara oral, potensial terjadinya efek
samping obat (terutama pada saat rekomendasi aturan-
aturan pemberian dosis pengkonsumsiannya tidak
diikuti), rendahnya angka absorbsi saat diberikan
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:16-25 22

secara oral, dan tidak idealnya kondisi tubuh, dapat kemanfaatan (efikasi) terapi bisfosfonat ZOL dan IBA
berperan dalam timbulnya prognosis yang lebih pada kanker payudara baru dapat ditunjukkan pada
buruk.1,2 Pada umumnya, pemberian bisfosfonat secara pemberiannya selama 2 tahun, dan pemberiaannya
oral (seperti etidronate atau clodronate) sebagaimana tersebut bila akan diteruskan kembali (lebih dari 2
yang telah dijelaskan sebelumnya harus diberikan tahun) harus selalu dilakukan pengkajian resiko tiap
dalam keadaan perut kosong dengan dibarengi 2 gelas individu pemakainya.2
air putih dalam posisi tubuh yang tegak selama 30 Kontraindikasi pemberian bisfosfonat ZOL
menit6, namun demikian pemberian bisfosfonat secara adalah disfungsi ginjal berat (yakni kadar serum
intravena (seperti clodronate, alendronate, ibandronate, kreatinin > 265 mol/l/ >3,0 mg/dl; CrCl < 30
risendronate, pamidronate, dan zoledronic acid/ZOL), ml/menit). Sementara itu, kontraindikasi pemberian
dengan rentang waktu dari 15 menit hingga 2 jam, bisfosfonat CLO adalah kelainan ginjal dengan CrCl <
lebih disukai karena dapat menjamin pemeriharaan 10 ml/menit atau kadar serum kreatinin > 440 mol/l.2
kondisi tubuh dibanding dengan pemberian bisfosfonat Pemberian bisfosfonat tidak boleh dihentikan hanya
secara oral, dan dapat dikombinasikan dengan infus karena telah terjadi kelainan tulang (skeletal event),
untuk pemberian kemoterapi nonnefrotoksik atau karena data dari beberapa studi menunjukkan bahwa
monitoring terjadinya metastasis (tabel 1).2 pemberian bisfosfonat ZOL secara bermakna dapat
menurunkan resiko terjadinya skeletal event.
Tabel 1. Profil farmakokinetik khusus pada bisfosfonat Penggantian bisfosfonat PAM menjadi ZOL dan IBA
pemberian intravena. Dikutip dari kepustakaan7 secara oral juga dapat meningkatkan pain control
secara bermakna pada penyakit-penyakit progresif
Dosis/lam Protein t ½ (jam) Cmax
a infus binding (ng/mL)
tulang dan nyerinya.2 Penelitian terbaru tahun 2005
(mg/jam) menunjukkan bahwa pemberian dosis bisfosfonat 1
Ibandronate 6/1.0 87 12.0-16.0 384 kali seminggu (weekly) lebih baik dibandingkan 1 kali
Zeledronic 4/0.15 56 1.4-1.9 468 sehari (daily) dalam hal kepatuhan (compliance) dan
acid kesinambungan (continuity) terapi yang akan
Pamidronate 90/1.0 54 0.8-2.5 2,790 berpengaruh pada keberhasilan terapinya.6
Clodronate 1,500/2.0 36 2.0-2.3 12,000

Perhatian klinis khusus terhadap pemberian

Penentuan awal, dosis, dan lama pemberian
bisfosfonat pada terapi kanker metastasis
Untuk memaksimalisasikan keuntungan
penggunaan bisfosfonat, maka dapat diberikan
sesegera mungkin setelah ditegakkan diagnosis
metastasis pada tulang (MBD) dengan menggunakan
teknik imaging clinical radiography.
Pemberian/penentuan dosis bisfosfonat harus
mengikuti data dari evidance based clinical trials.
Pemberian bisfosfonat pada gangguan/kelainan ginjal
ringan/sedang (CrCl 30-60 ml/menit) dapat diberikan
bisfosfonat CLO dan ZOL dosis rendah atau dengan
tetesan infus lambat (PAM), atau menurut European
Regulatory Authorithies, bisfosfonat IBA
(ibandronate) juga dapat diberikan dengan dosis 6 mg
(> 60 menit), termasuk 15 menit pada CrCl 30-50
ml/menit.2
Pemberian bisfosfonat, pada deteriorasi ginjal
selama masa terapinya, harus diberikan secara
intravena, dan dapat kembali diganti kepada pemberian
secara oral. bila kadar serum kreatinin-nya sudah
berada pada 10% baselinenya. Bisfosfonat, pada
keadaan penurunan fungsi ginjal yang persisten, dapat
diberikan baik dengan cara penurunan dosis ataupun
dengan cara tetesan infus lambat (dengan kontrol ketat
pada adanya indikasi klinis penghentian pemberian
bisfosfonat selanjutnya).2 Pemberian bisfosfonat IBA
dapat dilakukan pada kanker payudara, walaupun
belum ada data mengenainya. Sementara itu,
bisfosfonat
Penggunaan bisfosfonat bersamaan (concomitant)
terhadap terapi anti kanker
Studi klinis secara pada hewan uji
menunjukkan bahwa bisfosfonat dapat menurunkan
volume tumor dan mencegah metastasis ke tulang.
Beberapa studi klinis juga menunjukkan bahwa efek
anti tumor yang dimiliki oleh N-BP didapat melalui
induksi terjadinya apoptosis dan beberapa mekanisme
lainnya, seperti ZOL dengan cara menghambat proses
adhesi, mutasi, dan angiogenesis sel-sel tumor pada
matriks ekstra sel; atau IBA dengan cara mencegah
terjadinya proses adhesi, penyebaran (invasi) sel-sel
tumor pada tulang, dan menurunkan perkembangan
lesi osteolitik. Aktivitas anti tumor yang dihasilkan N-
BP tersebut menurut data dari beberapa studi klinis
ternyata dapat ditingkatkan secara sinergis bila
pemberian ZOL atau IBA dikombinasikan dengan
agent-agent anti kanker secara bervariasi, seperti
kemoterapi (pada kombinasi IBA dengan
paclitaxel/docetaxel), terapi hormonal, radioterapi,
atau antibodi monoklonal, namun demikian perhatian
khusus tetap harus dilakukan pada saat pemberian
obat-obatan sitotoksik/kemoterapi yang beresiko
terhadap timbulnya nefrotoksik (seperti kemoterapi
dari golongan garam platinum dan antibiotik, serta
agent OAINS) di mana pemberian bisfosfonat secara
intravena tidak boleh diberikan pada saat keadaan
nefrotoksik belum teratasi.2

Penderita usia lanjut dan anak-anak
Tidak ada pembatasan khusus berhubungan
dengan penggunaan bisfosfonat pada penderita usia
lanjut, namun demikian International Society of
Geriatric Oncology merekomendasikan bahwa kadar
serum kreatinin harus dimonitor tiap individu
disebabkan oleh adanya kemungkinan terjadinya kadar
serum kreatinin yang tidak jelas pada penderita usia
lanjut. Penggunaan bisfosfonat harus dilakukan bila
telah ada data kemanfaatan klinis penggunaan
terapinya secara jelas pada keadaan ginjal dengan
toleransi yang baik. Kadar serum kreatinin juga harus
dimonitor pada penderita berusia lanjut yang sering
mengalami dehidrasi. Pada keadaan ini dilakukan
pengkajian dan optimalisasi dari status hidrasinya
secara berkala.2
Sementara itu, penggunaan bisfosfonat pada
anak-anak masih jarang dilakukan mengingat masih
sedikitnya data kemanfaatan klinis yang didapat dari
beberapa studi klinis yang telah dilakukan (terutama
pada pengobatan kasus cystic fibrosis, juvenile
rhematoid arthritis, atau anorexia nervosa) dan adanya
profile keamanan dari pemberian obatnya yang sangat
berisiko mengingat data dari hasil beberapa studi klinis
menunjukkan bahwa bisfosfonat memiliki waktu paruh
yang panjang pada tulang (skeletal) dan metabolitnya
dapat bertahan dalam waktu yang lama di dalam urin
tubuh (seperti metabolit PAM yang ditemukan dalam
spesimen urin tubuhnya setelah 8 tahun pasca
pemberiannya).2 Namun demikian terdapat satu atau
dua studi klinis pada anak-anak penderita OI (suatu
kelainan tulang turunan yang ditandai dengan
hilangnya massa tulang dan/atau sangat mudah rapuh)
yang dilakukan dengan pemberian bisfosfonat
alendronate (ALE) secara oral, atau pamidronate
(PAM) secara intravena dengan dosis 9 mg/kg yang
diberikan dalam siklus 3 harian setiap 2-4 bulan, untuk
meningkatkan bone mineral density (BMD), penebalan
korteks (sampai dengan 88%), peningkatan trabeculer
bone volume (sampai dengan 46%), dan membatasi
terjadinya fraktur.3
Efek samping pemberian bisfosfonat
Efek samping obat dari pemberian bisfosfonat
secara umum terdiri dari efek samping yang
berhubungan langsung dengan pemberian obat
bisfosfonat yakni osteomalasia, yang sering muncul
pada penggunaan bisfosfonat generasi pertama,
hipokalsemia, dan osteonekrosis jaws/ONJ, dan efek
samping yang tidak berhubungan langsung dengan
pemberian obat bisfosfonat seperti reaksi fase akut,
masalah saluran pencernaan, reaksi lokal pada tempat
bekas injeksi, dan nefrotoksikosis dan uveitis walau
kasusnya jarang terjadi.2,3,7
Efek samping obat berupa hipokalsemia sangat
jarang terjadi dan dapat dicegah dengan pemberian
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 23
(Hendrik)
Tabel 2. Efek samping obat dari bisfosfonat. Dikutip dari
kepustakaan7
Efek Samping Bifosfonat
Common
Renal toxicity
Acute-phase reactions
Gastrointestinal toxicity
Rare
Hypocalcemia (symptomatic)
Ocular complications (retinitis, uveitis, scleretis)
Asthma (aspirin sensitive)
Erythema
Phlebitis
Altered taste
CNS side effect
Emerging
Osteonecrosis of the jaw
suplemen yang mengandung kalsium dan vitamin D3
sejak awal pemberian terapi bisfosfonatnya. Efek
samping hipokalsemia ini secara khas tampak pada
kondisi turn over (resorpsi) tulang yang tinggi berupa
lesi-lesi mixed atau sklerotik.2,3,7 Efek samping obat
berupa reaksi fase akut pada umumnya terlihat
bersama dengan adanya nyeri pada lesi-lesi tulang,
yang ditandai dengan adanya demam dan mialgia
(pada + 15-30 % kasus insidens) dan berhubungan
dengan terjadinya proses resorpsi tulang secara agresif
pada saat pemberian bisfosfonat secara intravena (pada
umumnya pada pemberian infus pertama, yang
puncaknya pada 24–48 jam pertama), namun demikian
reaksinya biasanya berderajat ringan/sedang dan dapat
dikontrol dengan pemberian obat-obatan analgetik
(seperti OAINS atau asetaminofen).2,3,7 Efek samping
obat berupa nefrotoksik pada umumnya ditandai
dengan peningkatan kadar serum kreatinin dan/
terjadinya proses nekrosis tubuler akut potensial
dengan adanya kerusakan ginjal yang bersifat
sementara atau menetap, yang terjadi pada saat
pemberiaan bisfosfonat secara intravena. Data dari
suatu studi klinis menunjukkan bahwa peningkatan
kadar serum kreatinin derajat 3 (3,3%) terjadi pada 3
subyek uji penderita kanker prostat yang mendapatkan
4 mg bisfosfonat ZOL. Sementara itu, studi klinis
Medline menunjukkan bahwa peningkatan kadar
serum kreatinin lebih sering terjadi pada pemberian
etidronate/ETI atau clodronate/CLO (8% dan 5%)
daripada pemberian PAM (2%), atau alendronate/ALE
(0%), atau IBA (<1%), di mana tidak ada perbedaan
bermakna di antara penggunaan 4 mg ZOL secara
intravena (> 15 menit) dengan 90 mg PAM secara
intravena (> 2 jam).2,3,7
Pada umumnya efek samping berupa
nefrotoksik tersebut terjadi bila bisfosfonat diberikan
melalui tetesan infus cepat sehingga menyebabkan
konsentrasinya meningkat di dalam aliran darah dan
ginjal. Data dari suatu studi klinis menunjukkan

bahwa pemberian bisfosfonat ZOL akan lebih aman
bila dilakukan monitoring kadar serum kreatinin secara
berkala, sementara data dari studi klinis fase 3
menunjukkan bahwa pada kasus MBD, pemberian IBA
intravena dengan dosis 6 mg (> 1-2 jam) ternyata juga
mempunyai profil keamanan yang baik. Kemudian
data dari hasil-hasil studi klinis tersebut menjadi
pedoman yang harus diikuti untuk meminimalkan
potensi terjadinya efek samping nefrotoksik karena
pengaruh langsung konsentrasi maksimum dari
pemberian bisfosfonat. Usaha untuk menghindari efek
samping nefrotoksik tersebut adalah dengan pemberian
hidrasi yang adekuat sebelum pemberian terapi
bisfosfonat, dan melakukan monitoring kadar serum
kreatinin.2,3,7
Efek samping obat berupa gangguan/kelainan
saluran pencernaan yang terjadi saat pemberian
bisfosfonat secara oral meliputi terjadinya iritasi
lambung, diare, dan terkadang dapat terjadi ulserasi,
perforasi, dan striktur pada saluran cerna. Walaupun
jarang terjadi, efek samping gangguan saluran cerna
ini dapat terjadi pada pemberian bisfosfonat weekly,
sehingga pemberiannya juga harus diinstruksikan
setiap minggu. Cara minum bisfosfonat adalah
minimal 1-2 jam sebelum makan (pada keadaan puasa)
atau minimal 1 jam setelah makan, kecuali pemberian
bisfosfonat IBA secara oral dapat dilakukan minimal 1
jam setelah makan.2,3,7
Bifosfonat generasi pertama (seperti etidronate
dan clodronate) memiliki efek samping lain, yaitu
dapat mengganggu proses mineralisasi tulang dan
menimbulkan hipokalsemia sehingga tidak boleh
diberikan secara kontinyu melainkan harus diberikan
secara siklik dan harus selalu diperhatikan mengenai
asupan kalsiumnya.6
Efek samping obat berupa reaksi lokal pada
tempat injeksi, yang meliputi terjadinya phlebitis,
Tabel 3. Efek samping obat yang paling umum dari bisfosfonat. Dikutip dari kepustakaan7
Compound Route of Renal Acute-phase
administration toxicity reactions
Nonaminobophosphonate
Intravenous (iv) + 0
Clodronate 1,500 mg Oral 0 0
Clodronate 800 mg (x2) Oral 0 0
Clodronate 520 mg (x2)
Aminobophosphonate
Ibandronate 6 mg iv 0 +
Ibandronate 50 mg oral 0 0
Zoledronic acid 4 mg iv ++ ++
Pamidronate 90 mg iv ++ ++
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:16-25 24
nyeri, pembengkakkan lokal, dan ulserasi, pada
umumnya sangat jarang terjadi dan dapat pulih
kembali dalam 1-2 minggu pada masa pemberian
terapi bisfosfonat.2,3,7
Efek samping osteonecrosis jaws (ONJ)
merupakan efek samping obat yang sangat jarang
terjadi namun demikian dapat menyebabkan
komplikasi yang serius bila sudah terjadi. Efek
samping ONJ ini mulai muncul saat pemberian
bisfosfonat N-BP yang potent secara intravena (seperti
IBA, PAM, dan ZOL), dan pada umumnya terjadi
selama pengobatan pada kasus-kasus myeloma
multiple atau kanker payudara. Efek samping ONJ
juga pernah muncul setelah pemberian ALE
(alendronate) dan RISE (risedronate) pada penyakit
osteoporosis atau paget’s disease, serta pemberian
bisfosfonat CLO (clodronate) pada penyakit myeloma
multiple. Etiologi dari efek samping ONJ ini masih
belum jelas namun kemungkinannya adalah
multifaktorial, yang diindikasikan pada umumnya
dengan adanya osteomyelitis pada cidera gigi/rahang
(karena ditemukannya jamur actinomyces dari cidera
gigi/rahang tersebut). Resiko terjadinya efek samping
ONJ tersebut tergantung pada penentuan dosis dan
lama dari pemberian terapi bisfosfonatnya. Usaha
untuk menghindari terjadinya cidera gigi tersebut (baik
yang disebabkan infeksi atau menjalani pembedahan
gigi invasif dental alveolar) adalah harus terlebih
dahulu menjalani pemeriksaan dan penatalaksanaan
masalah gigi yang sudah ada sebelum memulai
pemberian N-BP secara intravena bila pemberian
terapi bisfosfonat belum dilakukan, atau pemberian
terapi bisfosfonat harus dihentikan sementara sampai
dengan tercapainya kesembuhan penyembuhan dari
infeksi/pembedahan invasif giginya tersebut bila
sedang berada dalam masa pemberian bisfosfonat.2,3,7
Upper GI Diarrhea ONJ
side effect
0 0 0
+ ++ 0
+ ++ 0
0 0 +
+ 0 0
0 0 ++
0 0 ++

Rangkuman
Penggunaan bisfosfonat yang makin
berkembang pesat pada saat ini telah merubah
penatalaksanaan penyakit tulang metastasis melalui
pencegahan terjadinya komplikasi pada tulang yang
berhubungan dengan penyakit kanker. Namun
Daftar Pustaka
1. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E,
Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising
stars or fallen heroes. Oncologist 2009;14(2):181-191
2. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE,
Colomer R, Costa L, et al. Guidance on the use of
bisphosphonates in solid tumors: recommendations
of an international expert panel. Annals Oncol
2008;19(3):420-32
3. Drake MT, Clark BL, Khesla S. Bisphosphonates:
Mechanism of action and role in clinical practice.
Mayo Clin Proc 2008;83(9):1032-1045
4. Green JR, Novartis Pharma AG. Bisphosphonates:
preclinical review. Oncologist 2004;9 Suppl 4:S3-13
5. Roelofs AJ, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ.
Molecular mechanisms of action of bisphosphonates:
Penggunaan Bifosfonat pada Kanker Metastasis Tulang 25
(Hendrik)
demikian, untuk memaksimalkan kemanfaatan klinis
dan keamanan dari penggunaan bisfosfonat tersebut
sangatlah dibutuhkan suatu penentuan tujuan dan
perhatian khusus pemberiannya, serta efek samping
obat yang dapat ditimbulkannya berdasarkan evidance
based clinical trials.
current status. Clin Cancer Res 2006;12 Suppl
20:S6222 –6230
6. Pengelolaan osteoporosis: Panduan diagnosis dan
pengelolaan osteoporosis. Jakarta: Pengurus Besar
Ikatan Reumatologi Indonesia (IRA); 2005
7. Diel IJ, Bergner R, Grotz KA. Adverse effects of
bisphosphonates: current issues. J Support Oncol
2007; 5(10):475-82
8. Janjan NA, Declos ME, Crane CH. Palliative versus
curative care phylosophical and economic
differences. In: Cox JD, Ang KK, editors. Radiation
oncology: rationale, technique, and result, 9th ed.
Philadelphia (USA): Elsevier Mosby Inc; 2010
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:26-36 26

Tinjauan Pustaka
Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang
Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi
Henry Kodrat1, Nana Supriana1, Gatot Purwoto2, Laila Nuranna2
1. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
2. Divisi Onkologi Departemen Obstetri & Ginekologi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta

Informasi Artikel Abstrak / Abstract

Riwayat Artikel:
Diterima 10 September 2010
Disetujui 15 Januari 2011
Telah dipresentasikan dalam Konas
VI Perhimpunan Onkologi
Indonesia, 29 September 2010 di
Malang
Penatalaksanaan standar dari kanker endometrium adalah histerektomi abdominal
total dengan salfingo-ooforektomi bilateral (TAH/BSO) dengan atau tanpa biopsi
kelenjar getah bening pelvis. Radiasi eksterna dan/atau brakiterapi merupakan
komponen utama pada terapi ajuvan pascabedah. Radioterapi definitif yang terdiri
dari radiasi eksterna dan brakiterapi intrakaviter harus dipertimbangkan pada
pasien yang menolak tindakan pembedahan atau secara klinis tidak bisa dioperasi.
Aplikator endometrial dapat memberikan radiasi yang lebih homogen pada
rongga endometrium dan dinding uterus.
Kata kunci: kanker endometrium, radioterapi, radiasi eksterna, brakhiterapi
intrakaviter

Alamat Korespondensi: The standard management of endometrial cancer is a total abdominal

Dr. Henry Kodrat
Departemen Radioterapi RSUPN
Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta
Jl. Diponegoro No. 71 Jakarta Pusat
Email: hkodrat_md@yahoo.com
hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy (TAH/BSO) with or without
removal of pelvic lymph nodes. External beam radiation therapy (EBRT) and/or
brachytherapy are integral components in postoperative adjuvant therapy of
selected patients. Definitive radical radiation therapy comprising external beam
irradiation and intracavitary brachytherapy should be offered to patients who are
clinically inoperable or refuse to have surgery. Endometrial applicators provide
a better homogeneous irradiation of the endometrial cavity and uterine walls.
Key words: endometrial cancer, radiation therapy, external beam irradiation,
intracavitary brachytherapy

Hak cipta ©2010 Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia

Pendahuluan Secara histologis, dinding korpus terdiri dari 3

Di negara maju kanker endometrium
merupakan kanker keempat yang paling sering
dijumpai pada wanita setelah kanker payudara, paru
dan rektum. Kanker ini menunjukkan peningkatan
insidensi yang mencolok di negara berkembang dan
telah menjadi kanker ginekologi yang paling sering
setelah kanker leher rahim. Walaupun angka
kejadiannya tinggi, karena diagnosis dini dan
pengobatan yang lebih awal, angka kematian pada
kanker ini dapat ditekan.1-4
Anatomi
Korpus adalah bagian utama dari uterus dan
meluas ke fundus, di mana uterus bertemu dengan tuba
falopi. Ismus panjangnya 0,5 cm dan berlokasi antara
leher rahim dan uterus.5
lapisan, dari yang paling dalam menuju yang paling
luar:
1. Endometrium; terdiri dari lapisan basal dan
lapisan fungsional yang terdiri dari lapisan
endometrium.5
2. Miometrium; terdiri dari otot polos dan
pembuluh ketah bening.5
3. Serosa; peritoneum yang melapisi korpus dari
dinding depan sampai dinding belakang dan
pada leher rahim hanya dinding posterior.5
Drainase getah bening meliputi kelenjar getah
bening inguinal (superfisial dan deep), kelenjar getah
bening pelvis (rantai iliaka interna, iliaka eksterna dan
obturator) dan kelenjar getah bening paraaorta.
Drainase dapat menyebar dari kelompok kelenjar getah
bening yang satu ke yang lain. Karena itu, jika ada
keterlibatan satu tingkat kelenjar getah bening maka
 Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi 27
(Hendry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna)

tingkat kelenjar getah bening di atasnya dimasukkan
dalam lapangan penyinaran.6
Gambar 8. Anatomi Uterus. (Dikutip dari kepustakaan5
dengan modifikasi)
Aliran getah bening ovarium dan endometrium
bagian atas mengikuti aliran darah ovarium yang
berakhir di kelenjar getah bening paraaorta setinggi
ginjal dan mengikuti ligamen rotundum yang akan
melibatkan kelenjar getah bening inguinal. Pola
drainase dari leher rahim dan pola drainase tambahan
dari uterus dan ovarium melalui rantai iliaka eksterna,
obturator dan iliaka interna. Drainase getah bening
untuk vagina bagian atas mengikuti jalur leher rahim.
Drainase vagina bagian bawah mengikuti aliran vulva
menuju kelenjar getah bening inguinal.6
Iliaka Komunis
Iliaka Internal
Iliaka Eksternal
dipengaruhi oleh faktor eksogen dan endogen.
Neoplasma ovarium yang mensekresi estrogen (sel
granulosa atau fungsional tekoma) dan polycystic
ovarian syndrome (stein-leventhal syndrome), yang
mengakibatkan sekresi yang tinggi dari estrogen, yang
menyebabkan hiperplasia endometrium dan kemudian
menjadi kanker.5,7,8
Adenokarsinoma endometrium dibagi
menjadi 2 tipe berdasarkan gambaran histomorfologi,
patogenesis, dan prognosis.
Adenokarsinoma endometrium tipe 1,
umumnya timbul dari hiperplasia endometrium. Pada
tipe ini terdapat fokus hiperplasia di dalam karsinoma.
Adenokarsinoma endometrium tipe 1 tergolong
berdiferensiasi baik dan sulit untuk dibedakan dengan
kelenjar endometrium normal. Tipe ini disebut
adenokarsinoma tipe endometrioid5,7,8 yang
mempunyai ciri khas yaitu:
Pada umumnya tipe ini tidak menginvasi
sampai bagian dalam miometrium, dan
prognosisnya baik.
Tipe ini dijumpai pada 80-95% dari semua
karsinoma endometrium.
Adenokarsinoma endometrium tipe 2, tipe ini
tidak ada hubungannya dengan hiperplasia. Penderita
tipe ini biasanya lebih tua dari penderita tipe 1 dan
diferensiasinya buruk. Ciri khasnya5,7,8 yaitu:
Terdiri dari 10-15% dari kanker endometrium,
dan prognosisnya buruk.
Tidak ada hubungannya dengan estrogen.
Derajat keganasannya tinggi dan potensial
sangat ganas.
Karsinoma serosa dan clear cell termasuk
pada grup neoplasia ini.
Tipe selain dari adenokarsinoma mempunyai
resiko yang tinggi untuk terjadinya
kekambuhan dan metastasis jauh.
Prognosis jelek pada adenoskuamosa, clear
cell dan tipe papiler.

Tabel 1. Tabel Klasifikasi Seluler dari Karsinoma

Endometrium. (Dikutip dari kepustakaan5 dengan
modifikasi)

Klasifikasi Seluler
Endometrioid (75-80%)
Gambar 9. Gambar Aliran Limfe Dari Uterus. (Dikutip dari Ciliary adenocarcinoma
kepustakaan5 dengan modifikasi) Secretory adenocarcinoma
Papillary or villoglandular
Squamous differentiated adenocarcinoma
Adenochantoma
Patologi
Adenosquamosa
Uterine papillary serous carcinoma (<10%)
Kanker endometrium pada umumnya adalah Mucinous (1%)
adenokarsinoma. Mekanisme dasar terjadinya kanker Clear Cell (4%)
endometrium merupakan periode panjang dari Squamous Cell (<1%)
ketidakseimbangan hormon estrogen dengan hormon Mixed (10%)
progesteron. Ketidakseimbangan hormonal dapat Undifferentiated
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:26-36 28

Faktor Risiko Papsmear mempunyai sensitivitas yang

terbatas.
Kanker endometrium adalah penyakit pada Pencitraan: foto toraks, CT-Scan atau MRI
wanita pascamenopause. Median usia pada saat abdomen dan pelvis atau USG transvaginal
diagnosis adalah 61 tahun. Kira-kira 25% dari kanker untuk evaluasi.
muncul pada wanita premenopause, termasuk 5% yang Sistoskopi dan rektoskopi.
didiagnosa pada wanita di bawah 40 tahun. Faktor
risiko untuk kanker endometrium termasuk obesitas,
diabetes, menarche yang dini dan/atau menopause Stadium
yang terlambat, pengobatan sulih hormon estrogen
atau tamoxifen, dan nulliparitas. Di antara wanita Ukuran kavum uteri, penemuan kuretase
penderita kanker endometrium premenopause dengan endoservikal, penemuan sistoskopi dan rektoskopi
berat badan normal terdapat peningkatan insidensi dari digunakan untuk menentukan stadium klinis pada
infertilitas, siklus menstruasi irregular, riwayat dari kanker endometrium sampai tahun 1988. Akan tetapi
sindroma polikistik ovarium, dan tumor dari sistem ini tidak dapat menentukan faktor prognosis
endometrium maupun ovarium.7-9 yang penting seperti kedalaman invasi miometrium
dan metastase kelenjar getah bening. Sistem tersebut
Gambaran Klinis telah menurunkan stadium tumor, 22% mempunyai
stadium yang lebih rendah dari stadium
Lebih dari 90% penderita dengan karsinoma pembedahan.5,7-11
endometrium mengeluhkan adanya perdarahan dari
vagina. Pada umumnya perdarahan dijumpai pada Tabel 2. Sistim staging pembedahan berdasarkan FIGO
penderita pascamenopause. Pada premenopause tahun 1998. (Dikutip dari kepustakaan5 dengan modifikasi)
mempunyai siklus haid yang abnormal. Jarang sekali Stage & Grade Description
pasien mempunyai keluhan penekanan atau rasa tidak IA G1,G2, G3 Tumor limited to endometrium
nyaman pada pelvis, yang merupakan tanda dari IB G1,G2, G3 Invasion limited to <50% of the
ekstensi penyakit ekstra uterus.5,7-11 myometrium
Pada umumnya pada wanita usia lanjut, IC G1,G2, G3 Invasion of >50% of the
myometrium
stenosis servikal menyebabkan hematometra dan
IIA G1,G2, G3 Endocervical glandular
piometra yang menyebabkan tidak ada tanda involvement only
perdarahan dari vagina. Tanda ini mempunyai IIB G1,G2, G3 Cervical stromal invasion
prognosis yang buruk. Lebih dari 50% kasus piometra IIIA G1,G2, G3 Tumor invades serosa and/or
mempunyai karsinoma sewaktu dilakukan dilatase dan adnexa and/or positive peritoneal
kuretase, dan kebanyakan merupakan karsinoma cytology
skuamosa, yang sangat jarang dijumpai pada IIIB G1,G2, G3 Vaginal metastases
karsinoma endometrium.5 IIIC G1,G2, G3 A metastases to pelvic and/or
Sebanyak 5-17% penderita adalah para-aortic lymph nodes
asimptomatis. Pada keadaan ini, penyakit sering kali IVA G1,G2, G3 Tumor invasion to bladder and/or
bowel mucosa
ditemukan melalui pemeriksaan pap smear, atau secara
IVB G1,G2, G3 Distant metastases including intra-
tidak sengaja pada spesimen histerektomi atau pada abdominal and/or inguinal lymph
gambaran radiologis abnormal pada uterus berupa nodes
penebalan dinding endometrium pada tampilan USG FIGO Histologic Grading
pelvis. 5,7-11 G1 < 5% non-squamous of non-morular solid
growth pattern
Tindakan yang dilakukan untuk mendiagnosa G2 5%-50% non-squamous of non-morular solid
kanker endometrium5,7-11 adalah: growth pattern
Pada anamnesa dan pemeriksaan fisik harus G3 >50% non-squamous of non-morular solid
diperhatikan ukuran dari uterus, keterlibatan growth pattern
dari leher rahim dan vagina, asites dan
kelenjar getah bening.
Laboratorium: pemeriksaan darah lengkap, Parameter prognosis seperti kedalaman invasi
kimia darah, tes fungsi hati, Ca-125 (meninggi miometrium, sitologi peritoneal, keterlibatan kelenjar
pada 60% penderita), dan analisa urin. getah bening, perluasan ke leher rahim dan adneksa
ditambahkan ke sistem staging 1988. International
Biopsi endometrium merupakan diagnosis
Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) baru
baku emas dengan sensitivitas 90% dan
spesifisitas > 85%. saja mengubah sistem staging kanker endometrium
pada 2009.5,10
Dilatase dan kuretase jika biopsi tidak bernilai
Penentuan stadium secara pembedahan pada
diagnostik.
kanker endometrium harus meliputi kumbah peritoneal
untuk pemeriksaan sitologi, biopsi semua lesi yang
 Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi
(Hendry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna)
mencurigakan dengan eksplorasi pelvis dan
abdominal, histerektomi radikal, salfingo oforektomi
bilateral dan diseksi kelenjar getah bening pelvis dan
paraaorta bilateral.5,7,10
Uterus diperiksa untuk menentukan ukuran
tumor, kedalaman invasi miometrium, stroma servikal
dan ekstensi glandular. Semua kelenjar getah bening
pelvis dan paraaorta yang mencurigakan harus
diperiksa patologinya.5,7,10
Tabel 3. Sistim staging FIGO 2010. (Dikutip dari
kepustakaan5)
Faktor Prognostik
1. Invasi miometrium.
Invasi miometrium yang dalam dapat
meningkatkan risiko penyebaran ke kelenjar
getah bening, perluasan ekstra uterus dan
kekambuhan.5,7
2. Patologi.
Selain tipe endometrioid, tipe yang lain
meningkatkan risiko kekambuhan dan
metastasis jauh.5,7
3. Differensiasi histologis (derajat keganasan).
Selalu dihubungkan dengan peningkatan
resiko kekambuhan.5,7
4. Invasi limfovaskular.
Dijumpai kira-kira 15% pada kanker
endometrium awal, tetapi resiko ini meningkat
dengan peningkatan kedalaman invasi
miometrium dan derajat keganasan tumor.5,7
5. Metastasis kelenjar getah bening.
Ini merupakan faktor prognostik yang paling
penting pada kanker endometrium pada tahap
awal.5,7
6. Sitologi peritoneum.
7. Penyebaran ke adneksa.
Mempunyai resiko tinggi untuk kambuh.5,7
8. Ukuran tumor.
Pada ukuran tumor > 2 cm, penyebaran ke
kelenjar getah bening lebih tinggi.5,7
9. Reseptor hormonal.
29
Reseptor progesteron lebih menentukan
prognosis daripada reseptor estrogen.5,7
Progesteron cukup penting untuk mencegah
kanker endometrium.7
10. Umur.
Umur muda mempunyai faktor prognosis yang
baik. Pada penderita dengan usia lanjut
cenderung mempunyai tipe histologis dan
derajat keganasan yang buruk.5,7
Gambar 10. Staging Kanker Endometrium. (Dikutip dari
kepustakaan5)
Radioterapi
Pada pasien dengan kanker endometrium yang
tidak laik operasi atau menolak operasi dianjurkan
untuk mendapat radiasi definitif dengan radiasi
eksterna dan brakiterapi.1,2,12-14
Simulasi dilakukan dalam posisi terlentang,
penderita diberikan penanda rektum dan vagina.
Pemberian kontras oral dapat berguna untuk visualisasi
dari usus.5,10
Batas-batas lapangan anterior-posterior:
Superior: antara vertebrae lumbal 4 dan 5
(pada keterlibatan kelenjar getah bening
iliaka komunis batas atas dinaikkan setinggi
L3-4).
Inferior: jika vagina tidak terlibat dibawah
foramen obturator, jika vagina terlibat
dibawah tuberositas ischium.
Lateral: Dinding pelvis ditambah 2 cm.
Batas-batas lapangan lateral:
Superior dan inferior sama seperti lapangan
anterior posterior.
Anterior: sampai pertengahan simfisis pubis.
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:26-36 30

Posterior: antara vertebrae sakrum 2 dan Tidak laik operasi.

sacrum 3 (atau 2 cm posterior dari perluasan Radiasi seluruh pelvis 45-50 Gy dan
tumor). brakhiterapi 3 x 6-7 Gy (HDR).5,10

Keterlibatan kelenjar getah bening paraaorta/
pelvis bagian atas dilakukan radiasi paraaorta dengan
lapangan radiasi extended-field.5,10
Pada lapangan radiasi extended field, batas
atas sampai di atas lumbal 1, dianjurkan menggunakan
perencanaan CT untuk menghindari ginjal dan
dianjurkan menggunakan metode IMRT. Pada IMRT
harus diberikan perhatian terhadap deliniasi target dan
mempertimbangkan internal treated volume (ITV).
Volume vagina pada saat dilakukan CT kosong atau
penuh.5

Brakiterapi

Gambar 11. Foto Simulator Lapangan Seluruh Pelvis AP
dan Lateral
Gambar 12. Foto Simulator Lapangan Extended Field
Indikasi Brakhiterapi
Brakhiterapi endovaginal mencegah
kekambuhan lokal di vagina. Indikasi spesifik dari
brakhiterapi setelah total abdominal histerektomi-
bilateral salfongoovorektomi (TAH-BSO) dan eksisi
puntung vagina tergantung dari berbagai faktor resiko
untuk kekambuhan vagina, yang biasanya terdiri dari
stadium, derajat keganasan, kedalaman invasi
miometrium, invasi ke leher rahim, histolopatologi dan
batas sayatan. Indikasi untuk radiasi eksterna pelvis
tergantung dari faktor resiko untuk kekambuhan
pelvis, pada umumnya terdiri dari keterlibatan kelenjar
getah bening, derajat keganasan, kedalaman dari invasi
miometrium penyebaran ekstra uterin dan
histolopatologi.1,4,15

Fraksinasi dosis: Radiasi Pascaoperasi:

Radiasi pascaoperasi. 1. Stadium I FIGO
Radiasi pelvis 45 Gy/1,8Gy. Jika ditemukan Brakhiterapi pascaoperasi dilakukan
perluasan ke rongga pelvis, dosis total 50,4 berdasarkan faktor resiko individual untuk
Gy. Brakhiterapi puntung vagina (vaginal cuff) kekambuhan vagina.15
dosis 3 x 6-7 Gy (high dose rate/HDR). 2. Stadium II/III FIGO
Brakhiterapi sebagai modalitas tunggal, dosis Pada semua kasus, pembedahan diikuti oleh
6 x 5,5-6 Gy (HDR). 5,10 radiasi eksterna dan brakhiterapi pada puntung
Radiasi preoperasi. vagina.15
Radiasi pelvis 45 Gy/1,8 Gy. Jika ada
perluasan ke vagina, dosis total 50,4 Gy. Tabel 4. Indikasi umum untuk brakhiterapi dan radiasi
eksterna tambahan dipengaruhi oleh derajat keganasan
Brakhiterapi intrakaviter 3 x 6-7 Gy (HDR).5,10
dan kedalaman infiltrasi pada FIGO stadium 1
Keterlibatan kelenjar getah bening paraaorta.
Radiasi pelvis/paraaorta 45-50 Gy dilanjutkan Stadium Kedalaman
brakhiterapi puntung vagina. Kelenjar getah FIGO infiltrasi
bening besar yang tidak direseksi harus di (pT1)
booster sampai 60 Gy. Intensity modulated A B C
radiotherapy (IMRT) dianjurkan pada keadaan Grade 1 - BT EBT + BT atau
ini.5,10 BT
Grade 2 - BT EBT + BT
Radiasi seluruh abdomen. Grade 3 BT BT atau EBT + BT
Dosis 30 Gy/ 1,5 Gy, lalu diikuti dengan BT+EBT
radiasi pelvis dan paraaorta sampai 45 Gy
untuk kanker serosa papiler (stadium 3-4). Pre-operatif Brakhiterapi
Batas atas dari lapangan seluruh abdomen 1 Dulunya, brakhiterapi preoperatif pada
cm di atas diafragma. Perlu dipertimbangkan puntung vagina dilakukan secara rutin. Untuk stadium
IMRT untuk meningkatkan jangkauan target klinis FIGO II/III, ada 2 kemungkinan brakhiterapi
dan menghindari sumsum tulang (marrow vagina atau uterovagina. Brakhiterapi kemudian diikuti
sparing).5,10
 Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi
(Hendry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna)
dengan radiasi eksterna postoperasi jika ada faktor
prognostik yang buruk (invasi miometrium, G2/3,
stadium II/III, histolopatologi yang kurang disukai).15
Radioterapi Definitif
Jika pembedahan merupakan kontra indikasi,
brakhiterapi seluruh uterus dan bagian atas dari vagina
merupakan bagian yang penting dari pengobatan untuk
tujuan kuratif. Radiasi eksterna diberikan jika ada
faktor prognostik yang buruk pada stadium 1 (invasi
miometrium > 50%, grade 3) dan selalu diberikan pada
stadium II/III.15
Penentuan Volume Target pada Brakhiterapi
Brakhiterapi Pascaoperasi
Target dari penyinaran adalah mukosa vagina
dari puntung vagina, termasuk didalamnya parut
operasi, dan untuk sebagian penulis keseluruhan
panjang dari dinding vagina. Akan tetapi, sekitar 90%
dari kekambuhan terjadi pada puntung vagina dan
hanya 10% terjadi pada bagian distal, terutama di regio
periuretra. Kedalaman yang dipilih pada beberapa mm
di bawah permukaan mukosa. Titik acuan adalah 5 mm
di bawah permukaan vagina. Permukaan mukosa harus
kontak langsung terhadap permukaan aplikator.
Ketebalan dinding vagina (2-8 mm) dapat menjadi
pertimbangan, terutama jika dinding sangat tipis,
karena akan memberikan efek dosis pada dinding
depan rektum. Perhatian khusus harus diberikan pada
puntung vagina dengan permukaan dan bentuk yang
iregular setelah pembedahan. Jika ada parut tebal atau
jarak tertentu antara aplikator dan mukosa , titik acuan
disesuaikan secara individual , tetapi lokasi puntung
vagina yang berdekatan secara langsung dengan usus
harus tetap dipertimbangkan.15
Brakhiterapi Preoperasi
Pada kasus brakhiterapi yang diberikan
sebelum operasi, 1/3 atas dari vagina dimasukkan
dalam volume target dengan kedalaman 5 mm ke
dalam dinding vagina, pada stadium I. Pada stadium
II, ismus uteri dan leher rahim dapat dimasukan dalam
target volume.15
Radiasi Definitif
Clinical target volume (CTV) pada
brakhiterapi uterus adalah tumor makroskopik dan
penyebaran mikroskopik ke dinding uterus. Jika tumor
terbatas pada dinding uterus (stadium I), seluruh uterus
dan bagian yang bersebelahan dengan leher rahim
dianggap sebagai CTV. Jika tumor bersebelahan
dengan leher rahim dan meluas ke leher rahim
(stadium II), lokasi ini harus secara lengkap
dimasukkan sebagai CTV. Harus dilakukan deliniasi
gross tumor volume (GTV) pada lokasi dan kedalaman
tersebut dan CTV (seluruh kedalaman dinding uterus).
Untuk alasan praktis, diameter keseluruhan dari
dinding uterus biasanya diambil sebagai ketebalan dari
31
CTV, termasuk didalamnya endometrium, lapisan
yang berbeda dari miometrium dan serosa. Tergantung
dari pola penyebaran, sebagian dari jaringan
parametrium dapat dimasukkan sebagai target pada
penderita dengan stadium I lanjut, II, dan III.15 CTV
untuk brakhiterapi vagina adalah punting vagina dan
dinding vagina yang bersebelahan dengan sepertiga
atas vagina.15
Untuk penentuan CTV yang ideal, informasi
dari kuretase leher rahim atau uterus, histeroskopi dan
pencitraan harus tersedia (MRI, USG, atau CT).
Histeroskopi dapat menentukan lokasi tumor lebih
akurat dalam rongga uterus, CT untuk deliniasi
anatomi uterus dan organ kritis. USG dan MRI untuk
lokasi, perkiraan volume tumor dan deliniasi dari
perluasan makroskopis ke dinding uterus.15
Cara yang ideal untuk menentukan CTV
adalah dengan melakukan histeroskopi dan MRI
sebelum pemasangan aplikator, untuk mendapatkan
perencanaan yang tepat untuk prosedur brakhiterapi
uterus. Sebagai tambahan, MRI atau CT sebaiknya
dilakukan pada saat aplikator terpasang di tempatnya.15
American Brachytherapy Society
merekomendasikan penentuan dari ketebalan dinding
uterus menggunakan CT, MRI atau USG. MRI
memberikan informasi tambahan mengenai kedalaman
dari miometrium dan invasi leher rahim.1,15
Teknik Brakiterapi
Aplikator standar untuk brakhiterapi vagina
pada kasus pascaoperasi adalah:
Aplikator silinder (diameter 20-40 mm) dan
panjang (2,5-10 cm).15,16
Gambar 13. Gambar Aplikator Silinder
2 ovoid dengan ukuran yang berbeda dengan 1
saluran pada tiap ovoid.15,16
Aplikator standar untuk brakhiterapi vagina
pada kasus preoperasi adalah:
Aplikator 2 atau 3 tandem. Peralatan standar
ini terdiri dari 2 aplikator tandem dengan sudut
diujungnya untuk mencapai kedua ujung
uterus. Aplikator ke-3 dapat ditambahkan

untuk mencapai pertengahan dari fundus uteri.
Aplikator difiksasi bersama setelah
pemasangan. Teknik ini memberikan dosis
yang sesuai pada uterus berukuran kecil atau
sedang dengan perluasan tumor superfisial.15,16
Gambar 14. Gambar Aplikator Rotte
Aplikator 1 tandem. Aplikator ini terdiri dari 1
tabung metalik yang bersudut dengan flange
(menunjukkan panjang dari rongga uterus)
yang terfiksasi pada silinder vagina. Aplikator
ini hanya memberikan dosis yang adekuat
pada uterus yang kecil dengan tumor
superfisial.15,16
Gambar 15. Gambar aplikator 1 tandem dengan
diameter yang berbeda
Aplikator Martinez. Aplikator ini dibuat oleh
Dr. Martinez di William Beaumont Hospital,
Detroit, Michigan. Untuk mengobati
karsinoma endometrium, aplikator ini
mempunyai 2 tandem bersudut yang mengarah
ke luar. Untuk mengurangi dosis mukosa
vagina, aplikator ini dilengkapi dengan
silinder vagina, untuk menjauhkan mukosa
vagina dari sumber radiasi.15-17
Gambar 16. Gambar Aplikator Martinez
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:26-36 32
Teknik Pemasangan
Metode pemasangan tergantung dari ukuran
uterus dan besar dari uterus yaitu makin besar uterus
maka aplikator yang kaku akan kurang sesuai.1,15
Untuk definisi target yang adekuat, anatomi dari
korpus uteri, leher rahim dan rongga uteri (ketebalan
dari dinding uterus) harus didokumentasikan dalam
hubungannya dengan posisi aplikator.1,15
Cara yang paling mudah untuk memasang
aplikator ini adalah dalam anastesi umum atau anastesi
spinal, tetapi ini dapat juga dilaksanakan menggunakan
kombinasi analgetik sistemik dan sedasi. 1,15 Pasien
diposisikan di meja ginekologi pada posisi litotomi.
Kandung kemih dikosongkan dengan menggunakan
kateter. Pemasangan dimulai dengan pemeriksaan fisik
untuk menilai posisi dan ukuran dari uterus.1,15
Pemasangan dimulai dengan memasukkan
inspekulo. Kemudian dilakukan sondase untuk
menentukan panjang dari rongga uterus dan
menentukan arah kurvatura dari uterus. Tergantung
dari teknik pemasangan, dilatasi dari ostium dan
saluran leher rahim diindikasikan berdasar jumlah
kateter yang akan dimasukkan.1,15 Jika pada saat
pemasangan aplikator di diagnosis piometra,
penanganan khusus perlu dilakukan untuk mencegah
penyebaran infeksi (misalnya perforasi). Pada
brakhiterapi low dose rate (LDR), piometra merupakan
kontraindikasi temporer.1
Pada aplikator 2 tandem (bentuk Y), 1 dari 2
aplikator dimasukkan dengan arah ke 1 sisi dari
fundus. Aplikator ke-2 ke sisi yang berseberangan.
Kemudian ke-2 aplikator ini digabung dan difiksasi.
Aplikator ini distabilisasi oleh vaginal packing.1,2,15
Pada aplikator 1 tandem, aplikator dimasukkan
ke rongga uterus sedalam yang diukur dengan sondase.
Panjang ini ditandai dengan flange sehingga aplikator
ini terfiksasi pada ujung dari portio. Fiksasi vagina
diperoleh dengan silinder yang dimasukkan ke
aplikator dan menekan flange.1,15
Untuk dokumentasi dari posisi aplikator dalam
hubungannya dengan uterus, buli dan rektum dan
sebagai dasar untuk perhitungan dosis, 2 foto radiologi
orthogonal isocenter (AP dan lateral) diambil segera
pada akhir pemasangan di mana dalam posisi yang
sama dengan pada saat akan dilakukan prosedur
brakhiterapi (supine, kaki rapat).1,15
Perencanaan Radiasi
Perencanaan radiasi bersifat individual untuk
tiap pasien tergantung ukuran uterus, bentuk dan lokasi
tumor. Perencanaan dimulai berdasarkan radiografi
orthogonal dan dosis diberikan pada “uterine point”
yang didefinisikan titik yang terletak 2 cm di bawah
pertengahan garis yang ditarik antara ujung dari ke-2
tandem, yang melebar ke lateral sampai setengah
ketebalan maksimal uterus, titik A, dan pada
kedalaman 0,5 cm sepanjang 3 cm proksimal vagina.
 Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi 33
(Hendry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna)

Keseluruhan panjang uterus dimasukkan dalam

volume target untuk memastikan cakupan sepenuhnya
dari fundus uteri.2 Titik referensi ICRU untuk buli dan
rektum harus dihitung untuk setiap pasien.2,18
Tidak ada konsensus untuk titik referensi
isodosis yang dapat dianut, ada yang mengusulkan
agar dosis diberikan ke titik “My” (miometrium). Titik
ini terletak 2 cm lateral dari axis sentral uterus dan 2
cm dibawah ujung proksimal, yang berarti 2 cm di
bawah fundus uterus. Karena bentuk uterus tidak
kelihatan pada radiografi konvensional dan karena titik
“My” hanya perkiraan, MRI mulai digunakan untuk
perencanaan radiasi.15,19 Gambar 19. Potongan koronal menunjukkan aplikator Y
Walaupun saat ini belum ada konsensus untuk pada tempatnya dengan garis isodose 100% (merah)
titik referensi namun berdasarkan rekomendasi ABS, meliputi CTV (merah). (Dikutip dari kepustakaan2)
titik referensi harus disebutkan secara jelas dengan
dosis yang diberikan. 20
Pada saat akan dimulai brakhiterapi, aplikator
dihubungkan dengan saluran dari mesin afterloading.
Setelah brakhiterapi selesai dan saluran dari mesin
afterloading dilepaskan, pasien dikembalikan ke
ruangan pemasangan, diposisikan dalam posisi
litotomi dan aplikator dilepaskan. Dilakukan
pemeriksaan terhadap leher rahim dan vagina. Pasien
dirawat untuk observasi. Pada umumnya nyeri
abdomen, tekanan darah, suhu, perdarahan vagina
harus dimonitor.1,15

Gambar 17. Contoh dari distribusi isodose pada kasus

kanker endometium inoperable dengan aplikator berbentuk
Y. (Dikutip dari kepustakaan2)

Gambar 20. DVH pada tenik brakiterapi 3D. (Dikutip dari

kepustakaan2)

Referensi dosis pada organ kritis5,10 yaitu:

Gambar 18. Titik referensi untuk buli dan rektum
berdasarkan ICRU-38 (Dikutip dari kepustakaan5)
Saat ini, sistem perencanaan berkembang
menjadi teknik 3 dimensional (3D) menggunakan
gambaran CT-Scan. CTV termasuk didalamnya
seluruh uterus, leher rahim dan vagina bagian atas.
Volume organ kritis termasuk rektum, buli dan kolon
sigmoid. Optimisasi planning dilakukan untuk
meningkatkan cakupan daripada CTV dan membatasi
dosis organ kritis dengan volume kurang atau sama
dengan 2 cm3 kurang dari 80% dosis yang
diberikan.2,21-23
Mukosa vagina bagian atas 150 Gy, mukosa
vagina 1/3 tengah 80-90 Gy, mukosa vagina
bagian bawah 60-70 Gy.
Kegagalan fungsi ovarium 5-10 Gy. Sterilisasi
dengan dosis 2-3 Gy.
Usus halus < 45-50,4 Gy. Pada brakhiterapi,
dosis bladder point < 75 Gy, bladder point <
70 Gy berdasarkan planning 2D.
Untuk radiasi seluruh abdomen, penggunaan
blok untuk ginjal untuk membatasi dosis pada
ginjal < 15 Gy, blok hepar untuk memblok
hepar lobus kanan setelah 25 Gy.

Komplikasi5,10
Komplikasi TAH/BSO – mortalitas < 1%,
infeksi, penyembuhan luka yang lambat,
fistula dan perdarahan.
Frekuensi dan urgensi dari miksi dan BAB.
Stenosis vagina dapat dicegah dengan
pengunaan dilator.
Trombositipenia dengan whole abdominal
radiation therapy (WART).
Prognosis
Penelitian retrospektif menunjukkan cancer
specific survival rates pada pemberian radiasi sebagai
modalitas tunggal dapat mencapai 80-85% dalam 5
tahun.11,24
Disease-specific survival rates 75-85% dan
recurrence rate lokal 10-20% telah dilaporkan pada
penderita kanker endometrium dengan stadium klinis I
atau II yang diterapi dengan radiasi saja. Prognosis
pada pasien ini dihubungkan dengan stadium klinis
dan histopatologi derajat keganasan.25
Kucera dkk, menggunakan terapi brakhiterapi
intrakaviter untuk mengobati 228 pasien dengan
kanker endometrium stadium I yang secara medis
kontraindikasi untuk menjalani pembedahan. Overall
survival rates untuk 5 dan 10 tahun adalah 59,7% dan
30,2%, dan specific survival rates untuk penyakit pada
5 dan 10 tahun adalah 85,4% dan 75,1%.25,26
Rose dkk, melakukan studi retrospektif radiasi
definitif pada kanker endometrium didapatkan hasil
tidak ada perbedaan yang bermakna untuk survival
antara radioterapi definitif pada penderita dengan
resiko tinggi pembedahan dibandingkan dengan
penderita yang mendapat pembedahan dan radiasi
pascabedah.27
Nguyen dan Petereit melaporkan brakhiterapi
HDR memberikan kontrol lokal yang baik (88%)
namun dihubungkan dengan kecacatan perioperasi
Daftar Pustaka
1. Nag S, Erickson B, Parikh S, et al. The american
brachytherapy society recommendations for high-
dose-rate brachytherapy for carcinoma of the
endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000;48:779–790
2. Coon D, Beriwal S, Heron DE, et al. High dose rate
“Y” applicator brachytherapy for definitive treatment
of medically inoperable endometrial cancer: 10-year
results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:779–
783
3. Solhjem MC, Petersen IA, Haddock MG. Vaginal
brachytherapy alone is sufficient adjuvant treatment
of surgical stage I endometrial cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2005; 62:1379–1384
4. Wong FCS, Wong JSY, Sze WK, Tung SY. Adjuvant
treatment for endometrial carcinoma. J HK Coll
Radiol 2008:11:3-12
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:26-36 34
yang tinggi.25,28 Petereit juga menyarankan morbiditas
perioperatif dapat dikurangi dengan menggunakan
aplikator tandem dan silinder sebagai pengganti
aplikator tandem dan ovoid untuk mengurangi waktu
pasien dalam posisi litotomi yang sering dihubungkan
dengan peningkatan insidensi dari deep venous
thrombosis (DVT).25,29
Wegner dkk, melakukan penelitian pada
penderita kanker endometrium usia lanjut yang secara
klinis tidak dapat dioperasi. Penderita hanya diterapi
dengan radioterapi definitif. Hasil dari penelitian ini
overall survival rates 89% pada tahun ke-1 dan 28%
pada tahun ke-2. Disease specific survival rates 93%
pada tahun ke-1 dan 73% pada tahun ke-3.30
Follow-up
Pemeriksaan fisik tiap 3 bulan selama 2 tahun
pertama, kemudian tiap 6 bulan selama 3 tahun
berikutnya, kemudian tiap tahun setelah tahun ke-5.
Sitologi vagina dilakukan setiap 6 bulan selama 2
tahun, kemudian tiap tahun. Penanda tumor Ca-125
dapat dipertimbangkan pada setiap follow-up.
Pemeriksaan foto roentgen dada dilakukan tiap tahun.
Pemeriksaan CT-Scan atau MRI dilakukan jika
diindikasikan.5,11
Rangkuman
Penderita kanker endometrium yang menolak
tindakan pembedahan atau secara klinis tidak bisa
dioperasi dapat diberikan radiasi kuratif definitif
dengan menggunakan radiasi eksterna dan
brakhiterapi. Brakhiterapi pada kasus ini menggunakan
aplikator khusus. Angka keberhasilan dari pengobatan
kanker endometrium dengan radiasi saja pada kasus
yang menolak tindakan pembedahan atau secara klinis
tidak bisa dioperasi cukup menjanjikan.
5. Beyzadeoglu M, Ebruli C, Ozyigit G. Gynecological
cancers. In: Beyzadeoglu M, Ozyigit G, Ebruli C,
editors. Basic radiation oncology. Berlin: Springer
Verlag; 2010
6. Uschold GM, Andersen JE. Gynecological tumors.
In: Washington CM, Leaver D, editors. Principles and
practice of radiation therapy. 3rd ed. St. Louis:
Mosby Elsevier; 2010
7. Creasman WT. Adenocarcinoma of the uterus. In:
Creasman WT, Disaia PJ, editors. Clinical
gynecologic oncology 7th ed. St. Louis: Mosby
Elsevier; 2007
8. Chu CS, Lin LL, Rubin SC. Cancer of the uterine
body. In: Devita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA
editors. Devita, Hellman & Rosenberg’s Cancer:
principles & practice of oncology 8th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008
 Radioterapi Kanker Endometrium pada Pasien yang Menolak Operasi atau Secara Klinis Tidak Bisa Dioperasi
9. Cardenes HR, Look K, Michael H, Cerezo L.
Endometrium. In: Halperin EC, Perez CA, Brady
LW, editors. Principles and practice of radiation
oncology 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2008
10. Bermudez RS, Huang K, Hsu IC. Endometrial cancer.
In: Hansen EK, Roach M, editors. Handbook of
evidence-based radiation oncology 2nd ed. Berlin:
Springer Verlag; 2010
11. Lee KM. Endometrial cancer. In: Lu JJ, Brady LW,
editors. Radiation oncology an evidence-based
approach. Berlin: Springer Verlag; 2008
12. Niazi TM, Souhami L, Portelance L, et al. Long-term
results of high-dose-rate brachytherapy in the primary
treatment of medically inoperable stage I-II
endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2005;63:1108–1113
13. Citron JR, Sutton H, Yamada SD, Mehta N, Mundt
AJ. Pathologic stage I-II endometrial carcinoma in
the elderly: radiotherapy indications and outcome. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2004;13:1432–1438
14. Knocke TH, Kucera H, Weidinger B, et al. Primary
treatment of endometrial carcinoma with high-dose-
rate brachytherapy: Results of 12 years of experience
with 280 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997;37:359–365
15. Potter R, Gerbaulet A, Meder CH. Endometrial
cancer. In: Gerbaulet A, Puller R, Mazeron JJ,
Meertens H, Umbergen EV, editors. The GEC
ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels:
ESTRO; 2002
16. Visnawathan AN, Petereit DG. Gynecologic
brachytherapy. In: Devlin PM, editor. Brachytherapy
applications and techniques. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2007
17. Martinez endometrial applicator set [internet]. 2010
[cited 2010 Sept]. Available from:
http://www.nucletron.com/en/ProductsAndSolutions/
Pages/MartinezEndometrialApplicatorSet.aspx.
18. Dose and volume specification for reporting
intracavitary therapy in gynecology. ICRU report.
Bethesda: International Commission on Radiation
Units and Measurements; 1985. Report No.: 38
19. Ladner HA, Pfleiderer A, Ladner S, Karck AU.
Brachytherapy for treating endometrial cancer. In:
Joslin CA, Flynn A, Hall EJ, editors. Principles and
practice of brachytherapy. London : Arnold; 2001
20. Montemaggi P, Guerrieri P, Federico M, Montellaro
G. Clinical applications of brachytherapy: Low-dose-
(Hendry Kodrat, Nana Supriana, Gatot Purwoto, Laila Nuranna)
35
rate and pulse-dose-rate. In: Halperin EC, Perez CA,
Brady LW, editors. Principles and practice of
radiation oncology 5th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2008
21. Gao M, Albuequerque K, Chi A, Rusu I. 3D CT-
based volumetric dose assessment of 2D pans using
GEC-ESTRO guidelines for cervical cancer
brachytherapy. Brachytherapy 2010; 9: 55-60
22. Potter R, Meder CH, Limbergen EV, Barillot I,
Brabandere MD et al. Recommendations from
gynecological GEC ESTRO working group (II):
Concepts and terms in 3D image-based treatment
planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose
volume parameters and aspects of 3D image-based
anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother
Oncol 2006; 78: 67-77
23. Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional
imaging in gynecologic brachytherapy: A Survey of
The American Brachytherapy Society. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2010;76:104–109
24. Fishman DA, Roberts KB, Chambers JT et al.
Radiation therapy as exclusive treatment for
medically inoperable patient with stage I and II
endometrioid carcinoma wih endometrium. Gynecol
Oncol 61: 189-196
25. Jhingran A, Eifel PJ. The Endometrium. In: Cox JD,
Ang KK, editors. Radiation oncology rationale,
technique, results 9th ed. Philadelphia: Mosby
Elsevier; 2010
26. Kucera H, Knocke TH, Kucera E, et al. Treatment of
endometrial carcinoma with high-dose-rate
brachytherapy alone in medically inoperable stage I
patients. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77: 1008-
1012
27. Rose PG, Baker S, Kern M, et al. Primary radiation
therapy for endometrial carcinoma: A case controlled
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:585–590
28. Nguyen TV, Petereit DG. High-dose-rate
brachytherapy for medically inoperable stage I
endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998; 71:196-203
29. Petereit DG, Sakaria JN, Chappel RJ. Perioperative
morbidity and mortality of high dose rate gynecologic
bracytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 42:
1025-1031
30. Wegner RE, Beriwal S, Heron DE et al. Definitive
radiation therapy for endometrial cancer in medically
inoperable elderly patients. Brachytherapy. 2010; 9:
260-265
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:36-41 36

Laporan Kasus
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus Kanker
Laring
Dian Bajora Nasution1, R. Susworo2
1. Departemen Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, RSUP Adam Malik , Medan
2. Departemen Radioterapi RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Informasi Artikel Abstrak / Abstract

Riwayat Artikel:
Diterima 18 Desember 2010
Disetujui 18 Februari 2011
Kanker pada kehamilan merupakan kasus jarang, namun adanya penderita kanker
saat masa reproduksi meningkatkan kemungkinan adanya kasus kanker dengan
kehamilan. Penentuan terapi radiasi dengan dosis tinggi pada kasus-kasus kanker
dengan kehamilan seyogyanya memperhatikan dosis yang akan diterima oleh
janin. Disamping itu perencanaan radiasi diharapkan mengurangi paparan dosis
pada janin elama radiasi. Dilaporkan kasus kanker laring dengan kehamilan yang
memperoleh radiasi pada daerah kepala-leher.
Kata kunci: radiasi, kanker, kehamilan, janin

Alamat Korespondensi:
Dr. Dian Bajora Nasution, SpRad
Departemen Radiologi Fakultas
Kedokteran USU, RSUP Adam
Malik, Medan
Jl. Dr. T. Mansur No. 5, Medan
Email: dbn301067@yahoo.com
Cancer in pregnancy is a rare case, but the existence of cancer patients during
the reproductive period increases the likelihood of cancer cases with pregnancy.
Determination of high-dose radiation therapy in cancer cases with pregnancy
should pay attention to the doses received by the fetus. Besides, plans are
expected to reduce the radiation exposure of radiation dose to the fetus. Reported
case of laryngeal cancer with radiation to obtain pregnancies in the head-neck
region.
Key words: irradiation, cancer, pregnancy, fetus

Hak cipta ©2010 Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia

Pendahuluan maupun metabolik dan gangguan ini telah terlihat

Kanker bersamaan dengan kehamilan
merupakan kasus yang jarang terjadi, diperkirakan
insidensi kebersamaan ini sekitar 0,02-0,1 % dari
seluruh kehamilan.1 Beberapa laporan menyatakan,
kemungkinan terjadi peningkatan insidensi
kebersamaan ini sekarang maupun masa akan datang.
Peningkatan ini disebabkan karena meningkatnya
insidensi kanker pada masyarakat, termasuk pada
wanita yang masih berusia reproduksi, disertai
perubahan gaya hidup yang menunda kehamilan ke
usia lebih tua.2 Umumnya jenis kanker yang terjadi
bersamaan dengan kehamilan adalah kanker dengan
insidensi cukup tinggi pada usia reproduksi, seperti
kanker payudara, leher rahim, limfoma dan lekemia.
Radiasi setelah konsepsi dapat mengakibatkan
efek somatik, teratogenik dan genetik.2 Efek somatik
merupakan efek yang terjadi pada seseorang sepanjang
hidupnya setelah terpapar radiasi, seperti efek
karsinogenesis, sterilitas, kekeruhan lensa mata, dan
pemendekan usia kehidupan. Efek teratogenik adalah
efek malformasi atau anomali kongenital yang dapat
terjadi dalam bentuk gangguan struktur, fungsi
sewaktu lahir. Efek genetik adalah efek maupun
perubahan genetik yang diberikan kepada turunan
individu yang mendapatkan radiasi sebelum terbentuk
konsepsi dari turunannya.
Laporan Kasus
Seorang wanita umur 37 tahun dikirim dari
Departemen Telinga Hidung Tenggorokan, Kepala dan
Leher (THT-KL) ke Departemen Radioterapi RSUPN
Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada tanggal 29
April 2008 dengan diagnosis Karsinoma Sel Skuamosa
(KSS) Laring T4N0M0 pasca laringektomi total. Dari
anamnesis didapatkan suara serak sejak 6 bulan
sebelum ke RSCM kemudian disertai sesak nafas yang
semakin memberat. Pemeriksaan CT Scan tanggal 26
Februari 2008 didapatkan kesan lesi yang menyangat
kontras pada dinding laring setinggi glotis dan
subglotis yang melibatkan pita suara sampai ke daerah
paralaring dan menyebabkan penyempitan lumen
laring di daerah tersebut. Tidak tampak pembesaran
KGB regional. Telah dilakukan trakeostomi pada
Januari 2008 dan laringektomi total pada Maret 2008.

Hasil pemeriksaan histopatologi tanggal 12 Maret
2008 adalah KSS berkeratin berdiferensiasi sedang.
Batas sayatan trakea bebas tumor. Massa tumor
menginfiltrasi tiroid.
Dilakukan radiasi eksterna portal laterolateral
33 x 2 Gy menggunakan 60Co. Radiasi dimulai 18 Juni
2010. Pasca radiasi ke-24 (20 Juli 2008) pasien kontrol
ke poliklinik dengan keluhan amenorhoe sejak 2 bulan
yang lalu. Dilakukan USG fetomaternal (22 Juli 2008)
dengan kesan kehamilan tunggal hidup sesuai dengan
kehamilan 12-13 minggu.
Dilakukan pengukuran dosis yang diterima
janin (22 juli 2008), jarak dari sentrasi lapangan ke
fundus 39 cm, ketebalan anteroposterior dan lateral di
setinggi fundus 18 dan 29 cm. Dilakukan perhitungan
dengan perkiraan dosis di fundus adalah 0,054 Gy
setelah pemberian dosis 66 Gy di daerah laring.
Radiasi diputuskan untuk dilanjutkan dan pasien setuju
melanjutkan radiasi setelah dilakukan informed
consent. Pasca radiasi 66 Gy pasien tidak kontrol ke
poliklinik Radioterapi maupun poliklinik Telinga
Hidung dan Tenggorokan, Kepala dan Leher (THT-
KL) RSCM. Pada tanggal 23 Maret 2009 suami
pasien dapat dihubungi melalui telefon dan
menyatakan pasien saat ini masih dalam keadaan baik.
Anak lahir dengan Sectio Caesarea (SC) karena tali
pusat melilit leher, lahir dalam keadaan sehat dan saat
ini pada usia 3 bulan perkembangan anak baik.
. pada semua trisemester
Diskusi
Perkembangan prenatal dimulai dari
preimplantasi - embrionik sampai perkembangan janin
bersifat radiosensitif. Hal ini disebabkan, karena dalam
perkembangan ini sel-sel mempunyai laju proliferasi
tinggi dan pengaruh proses diferensiasi serta migrasi
sel yang terjadi selama perkembangan prenatal.
Perbedaan tingkat laju proliferasi, proses diferensiasi,
dan migrasi sel yang terjadi selama kehamilan
menyebabkan perbedaan sensitivitas dan perbedaan
efek yang dapat terjadi akibat radiasi selama
kehamilan.3 Efek yang dapat terjadi setelah radiasi: 1.
Letal. Efek letal paling dominan terjadi apabila radiasi
dilakukan pada periode preimplantasi dan awal
embrionik karena sulitnya perbaikan sel yang telah
mengalami kerusakan pada periode ini. Data letal pada
embrio manusia, terutama pada awal kehamilan, masih
sedikit yang diketahui karena tingginya frekwensi
embryonic loss di populasi umum. Data yang ada
adalah data letalitas primer janin manusia pada pasien
wanita hamil yang mendapatkan radioterapi daerah
abdomen selama periode embrionik atau
organogenesis dengan dosis 3,6 dan 5 Gy telah dapat
mengakibatkan aborsi.3,4,5 2. Malformasi anatomi.
Insidensi malfomasi dominan terjadi setelah embrio
berada di periode embrionik sampai awal janin,
sedangkan selama periode janin sampai lahir
kemungkinan terjadinya malformasi lebih kecil dan
ringan. Efek malformasi akibat radiasi tergantung
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus Kanker Laring 37
(Dian Bajora Nasution)
dosis dan laju dosis. Probabilitas terjadi malformasi
meningkat dengan bertambahnya dosis diterima dan
hubungan ini diawali dengan dosis ambang.3,4,6 3.
Retardasi mental berat. Efek retardasi mental pada
periode janin merupakan efek deterministik. Retardasi
mental beresiko tertinggi di periode awal janin (8-15
minggu). Dosis ambang efek ini 0,3 Gy7 dengan
penurunan IQ hingga 30 point per Gy pada usia
kehamilan 8-5 minggu.3,4 4. Retardasi pertumbuhan.
Retardasi pertumbuhan ditandai dengan penurunan
tinggi dan berat badan, umumnya terjadi akibat radiasi
di periode organogenesis dan awal janin.3,4 5.
Sterilitas. Pada keadaan sel gonial imatur selama
periode organogenesis maupun janin, efek sterilitas
terjadi dengan dosis yang lebih rendah dibandingkan
pada orang dewasa.3,4 6. Induksi kanker. Diperkirakan
resiko absolut untuk fatal cancer pada usia 0-15 tahun
setelah radiasi intrauterin sekitar 0,006%/mGy dan
untuk sepanjang hidup sekitar 0,015%/mGy.2,3,4
American Association of Physicists in
Medicine (AAPM report No. 50) secara umum
membagi dosis radiasi berdasarkan kemungkinan
resiko terhadap janin4, sebagai berikut:
< 0,05 Gy kecil risiko terjadi kerusakan
0,05-0,10 Gy risiko tidak dapat dipastikan
0,10-0,50 Gy risiko signifikan untuk terjadi
kerusakan selama trisemester I
>0,50 risiko tinggi untuk terjadi kerusakan
The International Commission on
Radiological Protection (ICRP) dalam rekomendasi
tahun 2007 kembali menegaskan dosis ambang untuk
terjadinya malformasi adalah sekitar 100 mGy dan
risiko untuk terjadinya kanker selama kehidupan pada
radiasi intrauterin adalah sama dengan risiko pada
radiasi yang diberikan setelah usia awal anak.7 Saat
dilakukan radioterapi pada penderita kanker bersamaan
dengan kehamilan, janin dapat terpapar radiasi karena
divergensi radiasi, kebocoran berasal dari machine
head sumber radiasi, dan radiasi hambur (hambur
kolimator, beam modifier, hambur internal pasien,
hambur ruangan).
Batasan kebocoran source housing yang masih
diperbolehkan dapat dilihat dari NRCP report 102,
untuk pesawat teleterapi 60Co pada posisi digunakan,
kebocoran tidak boleh melebihi 0,1% dari dosis yang
digunakan di jarak satu meter dari sumber.9 Radiasi
dihamburkan ke segala arah dengan jumlah hamburan
tergantung dari intensitas radiasi awal, kualitas radiasi,
luas area (ukuran lapangan radiasi), dan sudut
hamburan. Rasio dosis hamburan terhadap dosis awal
biasanya dalam α dan untuk radiasi megavolt, α
biasanya diasumsikan sebesar 0,1% untuk hamburan
900. Besar dosis radiasi di luar lapangan atau dosis
periferal dapat diperoleh dengan cara perhitungan
maupun pengukuran.
Faktor-faktor yang mempengaruhi dosis
periferal adalah: 1. Jarak. Penurunan dosis periferal di

suatu tempat berbanding eksponensial dengan jarak
dari tepi lapangan ke tempat tersebut. Dalam
perhitungan dosis janin, jarak dapat berubah sesuai
dengan usia kehamilan. Selain itu besar sudut sentral
sinar primer terhadap janin (scatering angle from
central ray) juga mempengaruhi besarnya rasio dosis
hamburan terhadap dosis sinar primer. Jarak gantry ke
janin dan jarak gantry ke sentrasi lapangan
menentukan besar sudut.9,10 2. Profil dosis ke luar
lapangan, yaitu energi radiasi, ukuran lapangan,
kedalaman, dan design accelerator.9,10
Dilakukan perhitungan dosis periferal pada
pasien dengan kehamilan di Departemen Radioterapi
RSCM menggunakan rumus11, sebagai berikut:
Radiasi foton:
DLR = d X PDD fundus/PDD tumor X (100
cm/L)2XAXF
DISR = d X α X PDD fundus x (100cm/L)2
Dosis yang diterima = DLR + DSR
Keterangan
DLR : Dose Leakage Radiation (Dosis Radiasi
Kebocoran)
DISR : Dose Internal Scatter Radiation (Dosis
Radiasi Hamburan Internal)
PDD : Percentage Depth Dose (Persentase Dosis
Kedalaman)
L : Jarak fokus ke fundus
F : Faktor konversi, dimana energi lebih besar
atau sama dengan 1 MV adalah 1
A : Batas kebocoran yang diizinkan, untuk
megavolt adalah 0,1% dosis primer pada
jarak satu meter
α : Rasio dosis hamburan terhadap dosis awal
disudut hambur 900 adalah 0,1%
Besar dosis periferal dapat diperoleh dengan
pengukuran, seperti menggunakan alat pengukur
dosimetri Thermo Luminenscent Dosimetri (TLD).
Sebelum digunakan, TLD terlebih dahulu dikaliberasi
dengan alat ukur absolut Ionization Chamber.
Pengukuran biasanya dilakukan di fantom dan dapat
juga dilakukan di permukaan kulit pasien pada tiga
titik, yaitu fundus, umbilikus, dan pertengahan simfisis
pubis. Tetapi pengukuran kadang-kadang memerlukan
banyak waktu karena luasnya pengukuran dosimetrik
dan diperlukannya kontruksi fantom yang sesuai
dengan geometri anatomi pasien, dalam keadaan
seperti ini dapat digunakan data yang telah ada.12,13
Upaya mengurangi dosis janin
Untuk mengurangi dosis pada janin dapat
dilakukan: 1. Proteksi di simulator: Memperhatikan
masalah proteksi radiasi pada saat simulator, seperti:
menggunakan fluoroskopi seminimal mungkin guna
mengurangi terpajannya pasien pada sinar-x secara
berlebihan, hindari pembukaan kolimator yang terlalu
lebar saat memulai simulator. Pemakaian apron dapat
melindungi pasien dari sinar hambur dan kebocoran
dari sumber sinar-x, tetapi tidak dapat mengurangi
sinar hambur internal. Sedangkan pada simulator
berbasis CT dapat dilakukan dengan memperhatikan
Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:36-41 38
faktor kondisi sinar-x, menghindari potongan (slice)
yang tidak perlu atau berulang.4,13 2. Modifikasi
teknik radiasi. Penggunaan pesawat teleterapi 60Co
sebaiknya dihindarkan karena dosis radiasi pada jarak
di atas 10 cm dari tepi lapangan lebih besar pada
pesawat 60Co dibandingkan menggunakan pesawat
sinar-x (Linear Accelerator). Penggunaan sinar foton
dengan energi lebih tinggi dapat mengurangi
hamburan radiasi ke luar lapangan, tetapi penggunaan
energi lebih dari 10 MV tidak dianjurkan karena
menghasilkan hamburan neutron. Pemilihan sudut
gantry dan sudut hambur dengan tujuan menjauhkan
gantry dari janin dapat mengurangi paparan dosis ke
janin. Membatasi luas lapangan dapat mengurangi
radiasi hambur internal. Menghindari penggunaan
wedge dapat mengurangi hamburan radiasi ke luar
lapangan14 dan penggunaan tertier multi leaves
collimator (MLC) dapat mengurangi radiasi hambur
dari kolimator primer dan sekunder. Pada metode
radiasi dengan intensity modulated radiation therapy
(IMRT) biasanya Monitor Unit (MU) yang digunakan
lebih besar dibandingkan radiasi konformal biasa,
mengakibatkan dosis periferal pada IMRT lebih besar
dibandingkan konformal biasa.4,13,15-17 3. Penggunaan
pelindung khusus (special shields).4 Pelindung
(shielding) dapat digunakan sebagai pelindung
terhadap radiasi di atas diafragma dan ekstremitas
bawah dari arah anterior, posterior, dan lateral. Tetapi
untuk perlindungan radiasi dari lapangan oblik sulit
dilakukan karena beratnya konstruksi pelindung.
Keamanan adalah faktor yang harus diperhatikan
dalam penggunaan pelindung, karena beratnya
pelindung maka kekuatan kontruksi dan pendukung
harus diperhatikan. Penggunaan pelindung dapat
mengurangi dosis radiasi yang diterima janin sampai
sekitar 50%. Sebelum penggunaan pelindung juga
harus dipertimbangkan faktor-faktor yang paling
mempengaruhi dosis periferal.4 Faktor-faktor tersebut
antara lain: a. Dalam jarak 10 cm dari tepi lapangan
hamburan kolimator dan hamburan internal merupakan
komponen besar pembentuk dosis periferal. b. Jarak
10-20 cm dari tepi lapangan hamburan kolimator
berkurang, sedangkan komponen besar pembentuk
dosis periferal adalah hamburan interna. Pada jarak ini
hamburan kolimator dan kebocoran machine head
ikut membentuk dosis periferal. c. Jarak sekitar 30 cm
dari tepi lapangan komponen hamburan interna dan
kebocoran machine head mempunyai kontribusi yang
sama dalam pembentukan dosis periferal. d. Jarak
lebih dari 30 cm dari tepi lapangan kebocoran dari
machine head yang paling berperanan dalam
pembentukan dosis periferal.
Pemahaman tersebut perlu karena pelindung
hanya dapat mengurangi dosis periferal yang berasal
dari hamburan kolimator dan kebocoran machine head,
sedangkan hamburan interna tidak dapat dikurangi
dengan pelindung.
Jenis-jenis pelindung

Terdapat tiga rancangan pelindung: 1. Bridge
over patient, merupakan alat pelindung yang mudah,
memakai timah dengan ketebalan 5-7 cm atau
cerrobend dengan ketebalan 6-8 cm, diletakkan pada
pasien (seperti lapangan mantel) yang akan mendapat
radiasi dari anterior. Posisi pasien terlentang, alat
pelindung diletakkan di atas, batas superior diletakkan
2 cm lebih rendah dari batas bawah lapangan radiasi
untuk mengurangi kebocoran dan sinar hambur
kolimator. Kerugian metode ini adalah pada saat
radiasi dari arah posterior, maka posisi pasien harus
terlungkup dengan pelindung diletakkan di atas.4 2.
Table over treatment couch, dapat dipakai untuk
lapangan anterior, posterior, dan lateral dengan
bantuan rak kayu untuk meletakkan timah. Untuk
lapangan posterior posisi pasien tetap terlentang, timah
diletakkan di bawah abdomen tanpa bantuan rak kayu.
Pada lapangan lateral: timah diletakkan di samping.
Kelebihan metode ini posisi pasien tetap. Sedangkan
kekurangannya adalah beban yang sangat berat (200
kg), melebihi berat yang dianjurkan untuk meja terapi.
Posisi timah setiap hari harus diposisikan sebagaimana
seharusnya supaya tidak melukai pasien maupun
petugas.4 3. Mobile shield. Kelebihan metode ini
mudah diletakkan di atas pasien tanpa membebani
meja terapi. Berat satu unit 200 kg, ketebalan timah
setiap sisi 4 cm. Untuk terapi lapangan posterior dibuat
satu pelindung posterior, dapat dipindahkan dengan
mudah, namun harganya mahal.4
Cara mengurangi dosis radiasi pada janin
Dari American Association of Physicists in
Medicine (AAPM report No. 50)4 dan The
International Commission on Radiological Protection
(ICRP publication 84)13direkomendasikan:
1. Sebelum radioterapi
Sebelum radioterapi, sangat penting memastikan
status kehamilan pasien dalam usia reproduksi.
Status kehamilan didapatkan dari anamnesis,
riwayat terdahulu, maupun dengan pemeriksaan
test kehamilan. Apabila pasien tidak hamil, tetapi
dalam usia reproduksi, sebaiknya pasien
dianjurkan menghindari kehamilan sampai efek
samping akut radioterapi dan terapi lainnya
berakhir serta kontrol tumor yang adekuat. Apabila
pasien diketahui hamil, tidak terdapat peraturan
pasti dan cepat, keputusan biasanya tergantung
dari hasil informed consent pasien beserta
pasangannya dan hasil pembicaraan tim yang
melibatkan profesi onkologi yang menangani
(radioterapi, ginekologi, bedah, dll.), obstetri,
psikolog, pekerja sosial dan rohaniawan. Faktor-
faktor yang dipertimbangkan sebelum radioterapi
adalah:
Stadium dan agresifitas tumor
Efek potensial dari sistem hormonal kehamilan
terhadap tumor
Ragam dan lamanya terapi, keberhasilan dan
komplikasi terapi
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus Kanker Laring 39
(Dian Bajora Nasution)
Akibat dari penundaan terapi
Efek yang diharapkan terhadap penyakit
maternal dan risiko terhadap janin
Stadium dan jumlah kehamilan
Pemeriksaan keadaan janin dan monitoring
Bagaimana dan kapan janin dapat dilahirkan
dengan selamat
Kapan kehamilan sebaiknya diterminasi
Isu legal, etik, dan moral
2. Selama radioterapi:
Teleterapi daerah luar pelvis relatif dapat
dilakukan selama kehamilan. Dianjurkan
perhitungan dan pengukuran dosis janin yang teliti
disertai penggunaan pelindung tambahan. AAPM
dan ICRP telah merekomendasikan:
Selesaikan seluruh rencana seperti keadaan
pasien tidak hamil. Apabila janin berada di
dekat lapangan terapi, hindari pengambilan
film portal lokalisasi dengan kolimator terbuka
dan hindari blok.
Pertimbangkan modifikasi rencana terapi yang
dapat mengurangi dosis di janin dengan
mengubah ukuran lapangan, sudut, energi
radiasi, dan field trimmers.
Perkirakan dosis janin tanpa pelindung khusus,
gunakan fantom untuk mengukur dosis di
simfisis pubis, fundus, dan titik tengah
umbilikus
Apabila dosis janin lebih dari 50-100 mGy,
pelindung dikonstruksi dengan 4-5 half value
layer of lead. Ukur dosis janin di fantom untuk
simulasi terapi dengan menggunakan
pelindung, atur kuantitas radiasi dan lokasi
Dokumentasikan rencana terapi dan
diskusikan dengan staf yang terlibat dalam
penataan (set up) pasien. Dokumentasikan
pelindung (seperti dengan fotografi).
Periksa berat dan keterangan spesifikasi
penyanggah beban atau aspek lainnya dari
pendukung pelindung
Hadir selama awal terapi untuk memastikan
pelindung terpasang dengan benar
Monitor ukuran dan pertumbuhan janin selama
terapi dan kalau perlu pemeriksaan ulang dosis
janin
Di akhir terapi, dokumentasi dosis total
termasuk rentang dosis janin selama terapi
Pertimbangkan untuk merujuk pasien ke
institusi lain apabila peralatan atau personal
tidak dapat memperkirakan dan menguragi
dosis janin.
Selain itu terdapat tambahan rekomendasi sebagai
berikut:
Profesi medik yang melakukan radiasi
sebaiknya telah memahami efek radiasi
terhadap janin dan embrio. Pada level
diagnostik memahami efek risiko kanker di
usia anak dan apabila dosis melebihi 100-200
 Radioterapi & Onkologi Indonesia Vol 2(1) Mar 2011:36-41 40

mGy berefek abnormalitas sistem saraf,
malformasi, retardasi pertumbuhan dan
kematian janin.
Semua petugas, termasuk radiografer,
sebaiknya memahami manfaat radiasi untuk
medik dan risikonya terhadap janin.
3. Setelah radioterapi
Setelah radioterapi rekam teknik dan perkiraan
dosis janin. Karena kemungkinan terdapat
konsekuensi terhadap janin, dianjurkan konseling
dan pemeriksaan rutin dengan cermat. Walaupun
terdapat peraturan batasan lama penyimpanan
rekam medik, sebaiknya rekam medik kasus ini
disimpan selama bertahun-tahun sampai anak
menjadi dewasa.
Umumnya petugas medik dalam menghadapi
pasien kanker lebih terfokus kepada masalah
pemeriksaan dan penanganan onkologi, begitu juga
perhatian pasien beserta keluarganya lebih tertuju
kepada masalah penyakit yang sedang dideritanya.
Perhatian terhadap keadaan pasien wanita yang masih
berusia reproduksi dengan kemungkinan berisiko
hamil saat diterapi menjadi berkurang, sehingga jarang
anamnesis yang menanyakan riwayat menstruasi atau
pertanyaan-pertanyaan lain untuk memastikan
pasiennya tidak dalam keadaan hamil. Keadaan ini
dapat terjadi karena kasus kanker bersamaan dengan
kehamilan memang sangat jarang. Selain pada kasus
ini, di kepustakaan juga dibahas kejadian yang sama,
sehingga dalam ICRP publication 84 dinyatakan
pentingnya untuk memastikan apakah pasien wanita
dalam keadaan tidak hamil sebelum mendapatkan
radioterapi. AAPM TG 36 dan ICRP publication 84
telah merekomendasikan sikap yang dilakukan apabila
berhadapan dengan kasus ini, seperti menyelesaikan
seluruh rencana terapi seperti keadaan pasien tidak
hamil, perkirakan dosis yang diterima janin, dan
pertimbangkan risiko terhadap janin.
Dalam kasus ini telah dilakukan perhitungan
dosis total yang diterima janin dengan menggunakan
perhitungan yang biasa dilakukan di Radioterapi
RSCM. Pengukuran belum dilakukan karena
memerlukan waktu dan persiapan, sedangkan pasien
telah mendapatkan radiasi yang ke-24. Hal ini
diperbolehkan dalam AAPM TG 36 dan beberapa
jurnal, tetapi sebaiknya juga dipertimbangkan
penggunaan data-data pengukuran yang telah ada
sebelumnya sebagai pembanding. Sedangkan untuk
kehamilan yang telah diketahui sebelum radioterapi,
sebaiknya masih dipertimbangkan membandingkan
hasil perhitungan dengan pengukuran, walaupun
biasanya perbedaan hanya sedikit atau tidak
bermakna.12,18 Pada kasus ini dosis yang diterima janin
adalah 0,054 Gy dan pada saat diketahui pasien telah
mendapatkan radiasi ke-24 dengan usia kehamilan 12-
13 minggu. Hal ini berarti paling cepat janin mulai
mendapatkan radiasi pada usia kehamilan 39 hari atau
dimulai pada periode embrionik sampai ke periode
awal janin. Pada periode ini radiasi berefek teratogenik
dengan resiko mengalami malformasi anatomi. Sesuai
dengan AAPM TG 36 risiko signifikan pada
trisemester pertama adalah apabila janin menerima
dosis radiasi 0,1-0,5 Gy, sedangkan pada kasus ini
janin menerima dosis 0,054 Gy yang berati masih
dalam batas risiko yang belum dapat dipastikan.
Berdasarkan pertimbangan ini, dilakukan informed
consent kepada pasien dengan keputusan melanjutkan
radiasi. Karena pasien tidak pernah kontrol dan sulit
dihubungi, evaluasi baru dapat dilakukan melalui
telefon tujuh bulan setelah radiasi dan diketahui bayi
lahir dalam keadaan baik dan sehat sampai saat
dihubungi.
Pada pasien ini modifikasi teknik radiasi tidak
dilakukan karena pasien telah mendapatkan radiasi ke-
24 dan perkiraan dosis diterima janin masih dalam
batas toleransi. Pada kasus kehamilan yang telah
diketahui sebelum radioterapi sebaiknya modifikasi
teknik tetap menjadi perhatian, karena dengan memilih
pesawat dan energi disertai upaya-upaya lainnya dapat
mengurangi dosis radiasi yang diterima janin. Hal ini
penting karena selain malformasi anatomi, perlu
mendapat perhatian mengenai efek stokastik yang
dapat terjadi tanpa dosis ambang dengan probabilitas
meningkat sesuai dosis yang diterima janin, walaupun
persentase untuk resiko ini kecil. Saat terakhir
dihubungi keadaan ibu dan perkembangan bayi baik.
Evaluasi lanjut dengan menyimpan rekam medik untuk
jangka lama perlu menjadi pertimbangan sesuai
dengan rekomendasi ICRP yang menganjurkan
penyimpanan rekam medik sampai anak berusia
dewasa walaupun pasien tidak pernah kontrol kembali.

Tabel 2. Efek paparan radiasi pada janin

8
Tabel 1. Rasio hamburan terhadap radiasi awal (dikutip dari kepustakaan dengan modifikasi)
9
(dikutip dari kepustakaan dengan modifikasi)
Efek Periode Studi Studi Insidensi
Sensitif Pasca Hewan Manusia Absolut
Sudut scatter hambur
60 Konsepsi (TD mGy) (TD mGy)
(dari pusat radiasi) Co 4 MV 6 MV
Kematian prenatal 0-8 Data (-) Data (-)
-3 Preimplantasi - 50-100 -
15 9 x 10 Postimplantasi - 250 -
30 6.0 x 10-3 7 x 10-3 Retardasi 8-56 10 200 Data (-)
45 3.6 x 10-3 2.7 x 10-3 1.8 x 10-3 pertumbuhan
Malformasi organ 14-56 250 250 Data (-)
60 2.3 x 10-3 1.1 x 10-3
Ukuran kepala kecil 14-105 100 - 0.05%-
90 0.9 x 10-3 0.6 x 10-3 0.1%
135 0.6 x 10-3 0.4 x 10-3 Retardasi mental 56-105 Data (-) 100 0.04%
Penurunan IQ 56-105 Data (-) 100 Data (-)
Induksi kanker Trimester 1 - - 0.017%

Rangkuman
Tindakan radioterapi pada pasien kanker yang
bersamaan dengan kehamilan bukan merupakan
kontraindikasi absolut. Pada kasus kanker yang
berlokasi jauh dari janin, radioterapi masih dapat
dilakukan. Setelah melakukan perkiraan dosis yang
diterima janin, mempertimbangkan kepentingan terapi
ibu, dan resiko yang diterima janin, serta upaya-upaya
memperkecil dosis pada janin, radioterapi dapat
dilakukan. Sesuai dengan kebanyakan rekomendasi,
dosis janin dibawah 0,1 Gy7,13 masih mempunyai
Daftar Pustaka
1. Weisz B, Schiff E, Lishner M. Cancer in pregnancy:
maternal and fetal implications. Hum Reproduction
Update 2001; 7: 384-393
2. Orecchia R, Lucignani G, Tosi B. Prenatal irradiation
and pregnancy: the effects of diagnostic imaging and
radiation therapy. In: Surbone A, Paceatoni F, Pavlidis
N, editors. Cancer and pregnancy. New York: Springer;
2008
3. Biological effect after prenatal irradiation (embryo and
fetus). ICRP publication 90. Ottawa (Canada): The
International Commision on Radiological Protection;
2003
4. Fetal dose from radiotherapy with photon beams.
AAPM report. Maryland (US): American Association
of Physicist in Medicine by the American Institute of
Physic; 1995. Report No.: 60
5. Arnon J, Meidrow D, Rones HL. Genetic and
teratogenic effects of cancer treatments on gametes and
embryos, Hum Reproduction Update 2001;7: 394-403
6. A Primer on low level ionizing radiation and its
biological effect. AAPM report. Maryland (US):
American Association of Physicist in Medicine by the
American Institute of Physic; 1986. Report No.: 18
7. Wrixon AD, Review New ICRP Recommendations. J
Radiol Prot 2008; 28:161-168
8. Mc Collough CH, Shelder BA, Atwell TD. Radiation
exposure and pregnancy: when should we be concerned.
Radiographics 2007; 27:908-918
9. Khan FM. Physics of radiation therapy. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2003
10. Uselmann A, Thomadson B. Effective dose to non-
target organs from radiotherapy [slide power point].
Rochester (US): NCCAAPM Spring Meeting; 2008
Radioterapi pada Kehamilan: Laporan pada Kasus Kanker Laring 41
(Dian Bajora Nasution)
risiko yang belum dapat dipastikan sehingga belum
ada indikasi untuk dilakukan terminasi kehamilan.
Pengetahuan dan pemahaman mengenai teknik radiasi
dan faktor yang mempengaruhi dosis janin,
kepentingan terapi terhadap ibu, risiko radiasi terhadap
janin, dan perkiraan dosis serta faktor-faktor yang
mempengaruhi besarnya dosis terhadap janin sangat
penting untuk penanganan terapi terhadap pasien
dengan kehamilan. Dengan pemahaman ini, informed
consent yang terbaik dapat diberikan kepada pasien
dan keluarganya sehingga keputusan yang cepat dan
terbaik dapat dilakukan pasien dan keluarganya.
11. Handayani L, Terapi radiasi pada pasien keganasan
dengan kehamilan, ilustrasi kasus dengan tinjauan
kepustakaan [Unpublished case report]. Jakarta:
Departemen Radioterapi RSCM; 2006
12. Bradley B, Fleck A, Osel EK. Normalized data for the
estimation of fetal radiation dose from radiotherapy of
the breast. Br J Radiol 2006;79:818-827
13. Pregnancy and medical radiation. ICRP Publication 84.
Ottawa (Canada): The International Commision on
Radiological Protection; 2000
14. Sherazi S, Kase KR. Measurements of dose from
secondary radiation outside a treatment field: effects of
wedges and blocks. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;
11:2171-2176
15. Sharma DS, Amimesh, Desphande SS. Peripheral dose
from uniform dynamic multileaf collimation fields:
implication for sliding window intensity modulated
radiotherapy. Br J Radiol 2006; 79:331-335
16. Broderick M, Leech M, Coffey M. Review direct
aperture optimization as a mean of reducing the
complexity of intensity modulated radiation therapy
plans. Radiat Oncol 2009;4:8
17. Lindsay KA, Wheldon EG, Deehan C, Wheldon TE.
Radiation carcinogenesis modelling for risk of
treatment-related second tumours following
radiotherapy. Br J Radiol 2001;74:529-536
18. Prado KL, Nelson SJ, Nhyteens JS, William TE.
Clinical implementation of the AAPM Task Group 36
Recommendations on fetal dose from radiotherapy with
photon beams: a head and neck irradiation case report. J
Appl Clin Med Physics 2000; 1:1-7
 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

P ENGUMUMAN

Bersamaan dengan terbitnya volume 2 ini, majalah Radioterapi & Onkologi Indonesia melakukan
beberapa perubahan yaitu: perubahan format tampilan majalah yang disesuaikan dengan Pedoman
Penampilan Majalah Ilmiah Indonesia terbitan Pusat Dokumentasi dan Informasi Ilmiah, Lembaga
Ilmu Pengetahuan Indonesia (PDII-LIPI) tahun 2005, perubahan susunan dewan redaksi, singkatan
nama majalah dan informasi lain pada halaman judul. Perubahan tampilan majalah tidak banyak
merubah gaya selingkungan penulisan artikel dan ciri khas dari majalah Radioterapi & Onkologi
Indonesia.

UCAPAN TERIMAKASIH

Redaksi majalah Radioterapi & Onkologi Indonesia mengucapkan terimakasih dan penghargaan
setinggi-tingginya kepada Mitra Bestari atas kontribusinya pada penerbitan volume 2 issue 1 tahun
2011:
Prof. DR. Dr. Soehartati, SpRad (K) Onk.Rad Fak-Kedokteran Universitas Indonesia/
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. Dr. H.M. Djakaria, SpRad (K) Onk.Rad Fak-Kedokteran Universitas Indonesia/
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. DR. Dr. R. Susworo, SpRad (K) Onk.Rad Fak-Kedokteran Universitas Indonesia/
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. DR. Dr. S. Maesadji T., SpRad (K) Onk.Rad Fak-Kedokteran Universitas Gadjah Mada/
RSUP Prof. Dr. Sardjito, Yogyakarta

Volume 2 Issue 1 March 2011 iv ISSN 2086-9223

 Journal of the Indonesian Radiation Oncology Society

INDEKS PENULIS

D
Dian Bajora Nasution Radiat Onkol Indones 2011;2(1):37-41
H
Hendrik Radiat Onkol Indones 2011;2(1):16-25
Henry Kodrat Radiat Onkol Indones 2011;2(1):26-36
S
Siti Khotimah Radiat Onkol Indones 2011;2(1):1-4
R
Rafiq Sulistyo Nugroho Radiat Onkol Indones 2011;2(1):5-15

INDEKS PENULIS VOLUME 1

A
Angela Giselvania Radiat Onkol Indones 2010;1(1):20-25
Arie Munandar Radiat Onkol Indones 2010;1(2):67-72
Arundito Widikusumo Radiat Onkol Indones 2010;1(1):30-34
E
Enrico Napitupulu Radiat Onkol Indones 2010;1(2):59-66
G
Gregorius Ben Prajogi Radiat Onkol Indones 2010;1(1):6-19
J
Julijamnasi Radiat Onkol Indones 2010;1(1):26-29
N
Nana Supriana Radiat Onkol Indones 2010;1(2):73-78
R
Rafiq Sulistyo Nugroho Radiat Onkol Indones 2010;1(2):40-42
Ratnawati Soediro Radiat Onkol Indones 2010;1(2):43-47
Rd. Riyani Sabariani Radiat Onkol Indones 2010;1(2):54-58
Rosmita Ginting Radiat Onkol Indones 2010;1(1):1-5
Rudiyo Radiat Onkol Indones 2010;1(1):35-39
S
Sri Rahayu Subandini Radiat Onkol Indones 2010;1(2):48-53
Y
Yoke Surpri Marlina Radiat Onkol Indones 2010;1(2):79-83

Volume 2 Issue 1 March 2011 v ISSN 2086-9223

RSUPN Dr Cipto Mangunkusumo
Departemen Radioterapi
P
SA ERTA Stereotactic Radiosurgery (SRS)

High-Tech
TU
NY MA da Stereotactic Radiosurgery (SRS)
Ad
i IN n SAT
DO U
NE -
SIA

Radiotherapy
!

Stereotactic Radiosurgery
(SRS)
✓Stereotactic Radiosurgery (SRS) adalah suatu bentuk radiasi
eksterna yang menggunakan
✓Stereotactic Radiotherapy (SRT) dosis tinggi dalam satu kali
✓Intensity-modulated Radiotherapy (IMRT) Di Departemen kami, SRS telah penyinaran untuk
menghancurkan jaringan tumor
dilakukan sejak Februari 2009,
✓Image-guided Radiotherapy (IGRT) dan hingga kini kami telah dan malformasi vaskular.
melayani lebih dari 50 pasien.

Stereotactic Radiotherapy (SRT)

“Awal tahun lalu kami

melakukan suatu
lombatan dalam
teknologi radiasi dan
sejak saat itu kami
SRT with HeadFix
terus mengembangkan
teknik SRS, SRT, IMRT,
SRT with BodyFix Stereotactic Radiotherapy (SRT) memiliki prinsip yang
dan IGRT.” sama dengan SRS, hanya saja pemberiannya diberikan
secara fraksinasi dalam beberapa sesi.

Intensity-Modulated Radiotherapy
(IMRT)

IMRT merupakan pengembangan dari 3D-CRT

dimana digunakan berkas sinar yang dibagi menjadi
berkas-berkas yang lebih kecil sehingga tercapai
intensitas sinar yang akurat pada tiap titik pada
jaringan tumor. Hal ini dicapa dengan modulasi atau
pengaturan intensitas berkas sinar dengan bantuan
komputer.

IMRT telah diterima menjadi pilihan utama terapi

radiasi bermacam-macam kanker di negara maju.

Departemen Radioterapi
RSUPN Dr Cipto Mangunkusumo
Alamat : Jl. Diponegoro No. 71, Jakarta
Telepon : +62 21 3921155; Fax : +62 21 3926288
Email : info@radioterapi-cm.org
Website : www.radioterapi-cm.org