Instituto Nacional

Departamento de Biología
4º Medios Biología Común
2009

Instrucciones: Leer este artículo extraído de la revista creces y realizar en su cuaderno una
síntesis o mapa conceptual, que le permita tener una visión general de la respuesta inmunológica.

LAS DEFENSAS INMUNOLÓGICAS INNATAS *

( Creces, Febrero 2005 ) www.creces.cl

Comienza a conocerse un sistema de defensa inmunológico innato, contra agentes

infecciosos, que además juega un rol importante en el proceso inflamatorio. Su
conocimiento esta permitiendo comprender la globalidad del proceso inmunológico y
vislumbrar nuevos tratamientos y prevenciones de enfermedades infecciosas.

Hace cinco años sólo conocíamos un sistema de defensa que se desencadenaba cada vez que un
microorganismo trataba de invadir nuestro organismo. El ha sido extensamente estudiado,
pudiendo definirse como un sistema complejo, selectivo y coordinado, en el que participan los
linfocitos B (células beta) , que producen anticuerpos contra determinadas proteínas del invasor, y
los linfocitos T (células T), provistos de receptores capaces de reconocer específicamente a los
invasores por fragmentos de sus proteínas, iniciando así su destrucción. Este sistema tiene
además memoria, de modo que cuando se logra eliminar una infección, las células B y T quedan
capacitadas para reconocer al invasor pertinaz, lo que les permite ante su nueva presencia, iniciar
inmediatamente la defensa, incluso sin que nosotros nos enteremos del nuevo ataque. El
conocimiento de este sistema de defensa, junto con la capacidad de recordar invasiones pasadas,
es el que ha permitido fabricar vacunas contra virus y bacterias. A él se le ha llamado "mecanismo
de respuesta inmunológica adaptativa", ya que frente al ataque es capaz de optimizar su
respuesta, defendiéndose selectivamente de acuerdo a los diferentes microorganismos agresores.

Ahora comienza a conocerse otro sistema inmunológico, que está en la primera línea defensiva, y
que es menos específico que el primero, ya que reconoce diversas clases de moléculas que son
genéricas, comunes a una variedad de agentes patógenos. No se trata de un mecanismo
independiente, sino que su accionar se coordina con el sistema adaptativo ya descrito, para que
este se responsabilice de la defensa más selectiva, focalizando al tipo y especificidad del
microorganismo ofensor. Este nuevo sistema se ha definido como "sistema inmunológico innato",
que no sólo está presente en los mamíferos, sino incluso en los organismos más primitivos, como
es la mosca de la fruta o el gusano de tierra. Se caracteriza además porque en su accionar llega a
despertar una respuesta inflamatoria, mediante la acción de ciertas células que a su vez tratan de
expulsar al invasor e impedir que el proceso se extienda. Son estas células y las substancias
químicas que ellas secretan, las que producen el enrojecimiento e hinchazón en el sitio de la
injuria, y los síntomas generales de fiebre y malestar que normalmente acompañan a muchas
infecciones (Fig. 1).
La actividad de este nuevo sistema se inicia con la reacción de una familia de receptores celulares,
llamados "Toll" (Toll-like receptors, o TRLs), que estando ubicados en la membrana externa de las
células dendríticas, los macrófagos y otras células repartidas en el organismo, reconocen al
agresor. Los TRLs logran el reconocimiento detectando, ya sea substancias secretadas por los
microorganismos agresores, o reconociendo estructuras propias de ellos. Es aquí donde comienza
la defensa inmunológica.

Hay que recordar que los macrófagos y las células dendríticas derivan de un tipo de glóbulos
blancos, llamados monocitos. Una vez que los macrófagos maduran, constantemente están
patrullando diversos tejidos, buscando signos de infección. Su acción específica consiste en
fagocitar y destruir al invasor y al mismo tiempo secretar varios tipos de citoquinas, señales con las
que llaman a otras células al sitio de la infección y al mismo tiempo dan la voz de alarma a todo el
sistema inmunológico (Células dendríticas, la infección y el cáncer).

Estos TRLs constituyen el primer contacto con las substancias extrañas y al ser reconocidas
comienza la primera reacción del sistema inmune global. Pero la acción de los TRLs debe
mantenerse dentro de cierto equilibrio. Si por una parte ellos llegan a fallar, ya sea en el
reconocimiento del agresor o en el desencadenamiento de las respuestas necesarias para
combatirlos, se desarma toda la cadena del sistema inmunológico innato y también el adaptativo,
dejando al organismo sin defensa frente a la infección. Pero por el contrario, si la respuesta se
sobredimensiona, puede llegar a producir inflamaciones crónicas, como artritis, lupus o incluso
enfermedades cardiovasculares.

El descubrimiento de los TRLs ha generado una verdadera revolución en la inmunología y son

muchos los investigadores que han estado individualizando y describiendo estructuras de estos
receptores que forman una familia de TRLs. Con ello han comenzado a encontrar explicaciones a
muchos aspectos hasta ahora misteriosos de la inmunidad, de las infecciones y las enfermedades
debidas a un mal funcionamiento de los sistemas inmunológicos (Luke A. O’Neil: Scientific
American, Enero 2005, pág. 24).
Un poco de historia

A diferencia del sistema inmunológico adaptativo, el sistema innato aparece como más monótono y
menos sofisticado, ya que frente a los microorganismos agresores sólo reconoce en ellos
estructuras comunes. Su acción es menos específica que la de los anticuerpos de las células beta
o los reconocimientos de las células T. Es decir, no modula su respuesta, como lo hace el sistema
inmunológico adaptativo. Sin embargo el sistema innato tiene gran importancia, ya que inicia el
proceso y en su ausencia el sistema adaptativo no llega a funcionar.

Los TRLs constituyen una familia de proteínas que reconocen diferentes substancias. Fueron
descritas por primera vez en la mosca drosophila como un método de defensa contra las
infecciones por hongos. Fue en el año 1997 cuando Ruslan Medzhitov y Charkes Janeway de la
Universidad de Yale, las reconocieron también en los humanos. Desde entonces ya se han
descrito diez tipos diferentes de TRL, que reconocen distintos tipos de substancias que son
fundamentales para el funcionamiento de los gérmenes agresores (Fig. 2).

En un comienzo no se lograba comprender como ellas podían contribuir al proceso de la

inmunidad, pero ahora ya se sabe que en cada caso reconocen moléculas importantes para la
sobrevida de las bacterias, virus, hongos y parásitos. Están ubicadas en la membrana de las
células dendríticas, macrófagos y otras células inmunológicas distribuidas en diversos tejidos. Los
que se conocen como TRL2, se unen al ácido liteicoico que es un componente de la pared de
bacterias gram-positivas. Los TRL3, reconocen el material genético de virus. Los TRL4 reconocen
a los polisacáridos, un azúcar único de las bacterias Gram negativas. Los TRL5 reconocen una
proteína llamada "flagelin", que está en los cilios de las bacterias. Los TRL6 se unen al zymosan,
producido por los hongos. Los TRL7, se une a una sola hebra del RNA viral, como el caso del virus
del SIDA. El TRL8, también se une a una sola hebra del RNA viral. El TRL9 se une al llamado CpG
DNA de bacterias y virus (Fig. 2). De este modo los TRLs reconocen y responden a moléculas que
son componentes fundamentales de los patógenos, y al eliminarlos o alterarlos, prácticamente
dejan lisiados a los agentes infecciosos, lo que significa que los organismos ya no pueden esquivar
a estos receptores mediante mutaciones, a menos que las mutaciones pasen irreconocibles. Como
muchos de estos elementos son compartidos por una variedad de microbios, en la práctica los 10
TRLs que ya se conocen nos protegen de prácticamente todos los patógenos.

Tan pronto como estos TRLs, ubicados en la superficie de las células patrulleras, (dendríticas y
macrófagos), reconocen al agresor, ponen en marcha en su interior todo un mecanismo de ataque.
Para ello comienzan a producir una gama de citoquinas, proteínas mensajeras arrojadas al torrente
circulatorio, que reclutan nuevos macrófagos y nuevas células dendríticas, además de otras células
inmunológicas, que reúnen fuerzas para atacar al microorganismo merodeador. Pero al mismo
tiempo estas citoquinas liberadas por estas alarmadas células, producen los síntomas clásicos de
infección, incluyendo fiebre y síntomas como de gripe.

Los macrófagos y las células dendríticas que han despedazado al patógeno, colocan piezas de él
en su superficie, indicando que está presente un agente causal de enfermedad, todo lo cual
termina activando a las células beta y las células T, las que se lanzan el ataque contra invasor
individualizado. En definitiva, sin el efecto primario de los TRLs, las células beta y T no llegan a
comprometerse y el organismo es incapaz de desarrollar la respuesta total, ni tampoco tendría la
posibilidad de retener la memoria de las infecciones previas. En definitiva, el sistema inmune
adaptativo, requiere del sistema inmune innato, y en su conjunto constituyen un todo.

Como llegan a producirse las citoquinas

Para llegar a entender como los TRLs controlan la actividad inmunológica, es necesario identificar
las moléculas que llevan el mensaje captado por el TRL, hacia el interior de la célula, y
específicamente al interior del núcleo celular, que es el lugar donde se tienen que activar los genes
que codifican para las citoquinas. Ya se sabe por ejemplo que todos los TRLs, salvo el TRL3,
echan mano de una proteína intracelular llamada MyD88, que penetra hasta el genoma (Fig. 3).
Según O’Nelly, una proteína llamada Mal, descubierta por él y su grupo, traslada las señales
generadas en el TRL4 y TRL2. Por su parte el TRL4 también requiere de otras proteínas para
transmitir la señal. Estas son, la proteína Trif y Tram. Las señales generadas en el TRL3, sólo
requieren la proteína Trif (Fig. 3). Es así como ha sido posible ir identificando muchas de las
moléculas que después de reconocimiento realizado por los TRLs, se generan para activar los
genes de las citoquinas específicas.

Shizuo Akita de la Universidad de Osaka en Japón, trabajando con ratas genéticamente

modificadas, pudo demostrar que si se bloquea alguna de estas señales proteicas intermedias, el
TRL no tiene respuesta a la detección del producto microbiano, lo que sugiere que las proteínas
asociadas al TRL podrían ser un buen blanco para buscar drogas anti inflamatorias.
Cuando el sistema no funciona

Reconociendo el rol central que juegan los TRLs en la iniciación de la respuesta inmunológica,
pronto comenzaron las elucubraciones sobre que sucedería si este no funcionará, o por el
contrario, que sucedería si sobre reaccionara. Todo hacía suponer que ello contribuiría a producir
muchos desordenes relacionados con las infecciones y la inmunidad.

La suposición ha resultado correcta. Los defectos en la inmunidad innata llegan a producir grandes
susceptibilidades a virus y bacterias. Las células inmunológicas de personas que presentan una
pobre respuesta del TRL4, tienen en el plazo de cuatro años, cinco veces más posibilidades de
tener infecciones bacterianas graves, con relación a las que tienen una respuesta normal de TRL4.
Las personas que han muerto por infecciones de Legionella, por lo general han sido portadoras de
una mutación en el TRL5. Es decir, han tenido una alteración del inmune innato que les impidió
defenderse de la Legionella. Por otra parte, una sobre -respuesta inmunológica, puede ser
igualmente destructiva. Sólo en los Estados Unidos mueren cada año más de 400.000 personas
por sepsis que se origina por una respuesta sobreactiva inducida por el TRL4.

Otros estudios señalan el rol del sistema TLRs en la génesis de enfermedades por auto inmunidad,
como es el caso del lupus eritematoso, y la artritis reumatoide. En estos casos es posible que los
TRLs respondan a productos de células dañadas, propagando una respuesta inflamatoria
inapropiada, lo que induce una respuesta equivocada del sistema inmune adaptativo. Así por
ejemplo, en el lupus, se ha encontrado que TLR9 reacciona contra el propio DNA del organismo.

El sistema inmune innato y el TRL pueden ser culpables de enfermedades cardíacas. Personas
con una mutación del TRL4 parecen ser menos propensa a desarrollar enfermedades
cardiovasculares. Apagando el TLR4 se puede proteger el corazón, ya que las inflamaciones
contribuyen a la formación de placas que taponan las arterias coronarias (Posibles causas
infecciosas de enfermedades crónicas).De este modo, con una manipulación del TRL, podría ser
una nueva forma de impedir o limitar esta condición.

Las aplicaciones clínicas

La industria farmacéutica ya ha comenzado a investigar en la utilización de todos estos nuevos

conocimientos de los procesos inmunológicos. Se ven como muy interesante los mecanismos de
reconocimientos que utilizan los diferentes TRLs, ya que se podrían buscar drogas adecuadas a
combatir diversas infecciones. Ellos llegan en buena hora, cuando el incremento de la resistencia a
los antibióticos es tal, que amenaza seriamente al control de las enfermedades infecciosas. Se
está haciendo indispensable la búsqueda de nuevas alternativas de drogas en que el desarrollo de
resistencias sean menos probables. Por ello parece interesante los mecanismos que los TRLs
utilizan para reconocer a los agresores, mediante la ubicación de moléculas genéricas, comunes a
varios tipos de gérmenes, que les son importantes para su sobrevida. Ello permite detectar flancos
débiles que al ser atacados por nuevas drogas, difícilmente podrían desarrollar resistencia.

Del mismo modo lo que ya se conoce de los TRLs, puede permitir el desarrollo de vacunas más
efectivas. Muchas vacunas dependen del agregado de adyuvantes, substancias que permiten
desarrollar una mayor respuesta inmunológica (Vacunas y adyuvantes). Así por ejemplo, varias
empresas han concentrado la búsqueda de compuestos que activen el TRL9, un receptor que
reconoce un gran rango de bacterias y virus y que potencia las respuestas inmunológicas,
haciendo las veces de un poderoso coadyuvante. La empresa ProMune, ya ha desarrollado un
adyuvante que sirve como vacuna y tratamiento del melanoma de la piel y del linfoma no-
Hodgking.
Conociendo los mecanismos defensivos de los TRLs, los médicos pueden predecir que pacientes
pueden estar más desarmados frente a la infección e iniciar en ellos un tratamiento más agresivo.
Así por ejemplo si encuentran un determinado paciente con una mutación del TRL4, que lo
imposibilita para reconocer los polisacáridos bacterianos, lo pueden bombardear con antibióticos u
otras drogas que potencien su respuesta inmune.

A su vez también se está estudiando la forma de impedir la sobre reacción de los TRLs que
pueden inducir enfermedades por auto inmunidad. Ya algunos se están ensayando en el
tratamiento de la colitis ulcerativa y en la enfermedad de Crohn. Varios otros también se están
ensayando en animales, tratando de prevenir la respuesta inflamatoria.

Lo que en este sentido se ha avanzado durante los últimos siete años respecto al conocimiento de
la inmunología innata y los mecanismos de reconocimiento de los TRLs, hacen prever enormes
progresos, tanto para el desarrollo de nuevas vías en el tratamiento de enfermedades infecciosas,
como también para su prevención. De igual modo se ven grandes posibilidades para el tratamiento
de varias de las enfermedades por auto inmunidad. En todo caso, estas áreas han atraído un gran
interés por parte de los investigadores y también la industria farmacéutica, y es muy posible que se
inicie una verdadera revolución.

Bibliografía:

1.- Innate Immunity. Rusian Medzhitow y Charles Janeway. New England Journal of Medicine, vol
343, N° 5, páginas 338–344, Agosto 3, 2000.

2.- Inferences, Questions and Posibilities in Toll-like Receptors Signaling. Bruce Beutler. Nature, vol
430, páginas 257-263, julio 8, 2004.

3.- Toll-Like Receptors Control of the Adaptative Immune Response. Akiko Iwasaki y Rusian
Medzhitow. Nature Immunology, vol. 5, N° 10, páginas 987-995, Octubre 2004.

* Artículo adaptado de Luke A. O´Neil, aparecido en Scientific American. Enero 2005.