Journal Reading

Quintupling Inhaled Glucocorticoids to Prevent Childhood

Asthma Exacerbations

Jackson D. J., et.al.

DISUSUN OLEH

Afifa Intifadha Habibatullah G99172026/M-6

Sotya Satmaka Adira G99172015/M-10

PEMBIMBING
Ismiranti A, dr., Sp. A, M. Kes

KEPANITERAAN KLINIK/PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI
2018
 Quintupling Inhalasi Glukokortikoid untuk Mencegah
Anak
Asma Eksaserbasi

Latar Belakang
Eksaserbasi asma sering terjadi meskipun biasa dilakukan terapi
penggunaan asma-controller, seperti glukokortikoid inhalasi. Dokter biasanya
meningkatkan dosis glukokortikoid inhalasi pada tanda-tanda awal hilangnya
kontrol asma. Namun, data tentang keamanan dan kemanjuran strategi ini pada
anak-anak terbatas.

Metode
Kami meneliti 254 anak, dengan rentang usia 5-11 tahun, yang memiliki
asma persisten ringan hingga sedang dan memiliki paling tidak satu eksaserbasi
asma yang diberikan perlakuan dengan glukokortikoid sistemik pada satu tahun
terakhir. Anak diberikan perlakuan selama 48 minggu dengan dosis rendah inhaled
glucocorticoids (fluticasone propionate dengan dosis 44 μg per inhalasi, dua
inhalansi dua kali dalam satu hari) dan secara acak diberikan untuk melanjutkan
dosis yang sama (kelompok dosis rendah) atau menggunakan dosis quintupled
(kelompok dosis tinggi; flutikason dengan dosis 220 μg per inhalasi, dua inhalansi
dua kali sehari) selama 7 hari pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol asma ("zona
kuning"). Perawatan diberikan dengan cara double-blind. Hasil utama adalah
tingkat eksaserbasi asma berat yang diobati dengan glukokortikoid sistemik.
Hasil
Tingkat eksaserbasi asma berat yang diberi perlakuan dengan
glukokortikoid sistemik tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (0,48
eksaserbasi per tahun pada kelompok dosis tinggi dan 0,37 eksaserbasi per tahun
pada kelompok dosis rendah; tingkat relatif, 1,3; tingkat kepercayaan 95%, 0,8
hingga 2,1; p=0,30). Waktu untuk eksaserbasi pertama, tingkat kegagalan
pengobatan, skor gejala, dan penggunaan albuterol selama episode yellowzone
tidak berbeda secara signifikan antar kelompok. Total paparan glukokortikoid
adalah 16% lebih tinggi pada kelompok dosis tinggi dibandingkan pada kelompok
dosis rendah. Perbedaan pertumbuhan linear antara kelompok dosis tinggi dan
kelompok dosis rendah adalah −0.23 cm per tahun (P = 0,06).

Kesimpulan
Pada anak-anak dengan asma persisten ringan sampai sedang yang
diterapi dengan glukokortikoid inhalasi harian, pemberian dosis pada tanda-tanda
awal hilangnya kontrol asma tidak mengurangi tingkat eksaserbasi asma berat atau
meningkatkan hasil asma lainnya dan mungkin berhubungan dengan pertumbuhan
linear yang berkurang. . (Didanai oleh National Heart, Lung, and Blood Institute;
nomor STICS ClinicalTrials.gov, NCT02066129.)
 Eksaserbasi asma merupakan kejadian umum, terutama pada anak usia
sekolah. Eksaserbasi merugikan dan berhubungan dengan komplikasi yang cukup
besar. Selain itu, eksaserbasi asma dapat menyebabkan hilangnya fungsi paru
secara progresif dan keparahan asma yang lebih besar dari waktu ke waktu.
Meskipun terapi konvensional, terutama penggunaan glukokortikoid inhalasi
sehari-hari, secara efektif mengontrol gejala asma sehari-hari, mereka hanya
memiliki keampuhan parsial dalam mencegah eksaserbasi. Identifikasi strategi
untuk mencegah eksaserbasi asma tetap merupakan kebutuhan penting yang belum
terpenuhi.
Pedoman asma merekomendasikan bahwa pasien disediakan rencana
tindakan tertulis untuk memandu manajemen asma di rumah. Namun, bukti terbatas
tersedia untuk menginformasikan dokter pemilihan dan implementasi strategi di
"zona kuning" (yaitu, ketika ada tanda-tanda kehilangan kontrol asma dini) untuk
mencegah gejala awal ini berkembang menjadi penuh asma eksaserbasi. The Global
Initiative for Asthma strategy merekomendasikan peningkatan jangka pendek
dalam dosis glukokortikoid inhalasi pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol asma
pada pasien menerima glukokortikoid inhalasi setiap hari namun, review Cochrane
baru-baru ini disimpulkan bahwa tidak ada bukti yang menunjukkan penggandaan
dosis glukokortikoid inhalasi sebagai respons untuk menurunkan eksaserbasi asma
di antara anak-anak atau orang dewasa. Empat kali lipat dosis terhirup
glukokortikoid diidentifikasi dalam analisis post hoc dari percobaan tunggal
sebagai berpotensi berkhasiat intervensi pada pasien dewasa, 10 tetapi data pada
keamanan atau kemanjuran intervensi yang menggunakan lebih dari dosis ganda
glukokortikoid inhalasi terbatas pada anak-anak. Oleh karena itu, kami
menampilkan Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent
Exacerbations (STICS) percobaan untuk menilai kemanjuran dan keamanan
meningkat dosis glukokortikoid inhalasi dari baseline dosis harian rendah hingga
lima kali dosis harian selama 7 hari pada anak-anak usia sekolah dengan asma
persisten ringan hingga sedang yang mulai terjadi kehilangan kontrol asma jangka
pendek.
 METODE

Partisipan Percobaan
Kami melibatkan anak-anak berusia 5 hingga 11 tahun yang didiagnosis
dokter memiliki asma dan yang memiliki riwayat setidaknya satu eksaserbasi asma
diobati dengan sistemik glukokortikoid pada tahun sebelumnya. Peserta yang
memenuhi syarat diminta untuk memiliki salah satu dari berikut: asma persisten
ringan sampai sedang diobati dengan terapi tahap 2 menurut Asthma Education and
Prevention Program Expert Panel Report (EPR) 3 (langkah mulai dari 1 sampai 6,
dengan terapi langkah 6 yang digunakan pada pasien dengan penyakit yang paling
parah) 6; gejala saat ini atau sejarah eksaserbasi yang berkualitas anak untuk terapi
langkah 2; atau perawatan saat ini dengan langkah 3 terapi menurut EPR 3 dan skor
pada Childhood Asthma Control Test (C-ACT) lebih dari 19 (pada skala dari 0
hingga 27, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan asma yang lebih besar
kontrol; perbedaan klinis penting minimal, 2.0) 11 saat pendaftaran, tidak lebih dari
dua prednison diciptakan eksaserbasi dalam 6 bulan terakhir, a volume ekspirasi
paksa dalam 1 detik sebelumnya penggunaan bronkodilator yang 80% atau lebih
Para peserta dikecualikan jika asma terlalu parah (> 5 eksaserbasi pada tahun
sebelumnya yang telah dirawat dengan glukokortikoid sistemik atau riwayat hidup
yang mengancam asma). nilai prediksi, dan kemauan untuk mundur terapi (dari
langkah 3 hingga langkah 2).

Protokol Percobaan
Percobaan kelompok paralel acak, double-blind, ini dilakukan di 17 lokasi
percobaan di Amerika Serikat hingga Maret 2017. Protokol ini tersedia, bersama
dengan rencana analisis statistik, dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Orang tua atau wali hukum memberikan informed consent tertulis, dan anak-anak
memberikan persetujuan.
Peserta dimasukkan ke dalam runin 4 minggu periode untuk menetapkan
kepatuhan lebih dari 75% untuk penggunaan obat percobaan open-label (fluticasone
propionate [Flovent, GlaxoSmithKline] dengan dosis 44 ug per inhalasi, dua
penarikan dua kali sehari), penyelesaian harian elektronik diary, dan kontrol asma
(skor C-ACT > 19) pada kunjungan pengacakan. Semua peserta terus menerima
terapi dosis rendah label terbuka sebagai terapi pemeliharaan ("zona hijau") selama
percobaan 52 minggu.
Para peserta secara acak ditugaskan dalam 1: 1 rasio untuk menerima
terapi buta baik pada dosis rendah atau pada dosis tinggi (fluticasone dengan dosis
220 μg per inhalasi, dua inhalansi dua kali setiap hari) selama 7 hari pada tanda-
tanda awal hilangnya kontrol asma. Inhaler dosis rendah zona hijau dihentikan
sementara zona kuning buta inhaler digunakan; dengan demikian, kelompok dosis
rendah terus berlanjut untuk menerima dosis glukokortikoid inhalasi yang sama
selama percobaan.
Episode zona kuning diidentifikasi oleh terjadinya salah satu dari berikut:
penggunaan dua dosis (empat penarikan) dari albuterol penyelamat dalam 6 jam,
penggunaan tiga dosis (enam penarikan) penyelamatan albuterol dalam 24 jam, atau
bangun satu malam karena asma itu yang dirawat dengan albuterol. Gejala dan
pengobatan penggunaan direkam sekali setiap malam oleh peserta atau oleh orang
tua atau wali dalam sebuah diary elektronik (Spirotel, Medical International
Research); tidak ada hubungan elektronik di antara keduanya inhaler dan diary
elektronik.
Untuk mencegah penundaan dari awal episode zona kuning untuk
memulai pengobatan, peserta diberikan asma tertulis rencana aksi yang
menginstruksikan mereka untuk tidak menunggu peringatan zona kuning dari buku
harian elektronik sebelum memulai inhaler kuning-zona buta. Arus ekspirasi
puncak diperoleh sekali sehari di malam hari dengan menggunakan diary elektronik
dengan cara yang membutakan sedemikian rupa sehingga para peserta tidak melihat
hasilnya. Baik albuterol preemptive sebelum latihan atau aliran ekspirasi puncak
dimasukkan dalam kriteria zona kuning.

Ukuran Hasil
Hasil utama adalah tingkat eksaserbasi asma yang parah diobati dengan
glukokortikoid sistemik selama periode perawatan yang dibutakan. Percobaan
glukokortikoid sistemik dimulai setelah konsultasi dengan dokter menurut
published criteria sebelumnya. penggunaan lebih dari 6 penarikan albuterol dalam
6 jam, penggunaan 12 atau lebih penarikan albuterol dalam 24 jam, terbangun di
malam hari yang menyebabkan penggunaan albuterol selama 2 dari 3 malam
berturut-turut, atau penggunaan 8 atau lebih banyak penarikan albuterol selama 2
dari 3 hari berturut-turut. Ukuran hasil sekunder termasuk waktu untuk eksaserbasi
asma pertama, kegagalan pengobatan (didefinisikan sebagai dua eksaserbasi asma
dalam 6 bulan, tiga eksaserbasi asma dalam 1 tahun, atau enam episode kuning-
zona yang dirawat), daerah di bawah kurva untuk skor gejala selama episode zona
kuning (yang dinilai dari entri harian di buku harian elektronik), albuterol
digunakan selama episode zona kuning, tidak terjadwal gawat darurat atau
kunjungan perawatan mendesak untuk asma, rawat inap untuk asma, paparan
glukokortikoid total (glukokortikoid inhalasi plus glukokortikoid sistemik), dan
pertumbuhan linear. Hasil eksplorasi termasuk puncak ekspirasi mengalir dan
jumlah hari asma kontrol, yang didefinisikan sebagai kalender penuh hari tanpa
gejala, penggunaan obat penyelamatan, atau kunjungan perawatan kesehatan tak
terjadwal.

Pertumbuhan dan Penilaian Klinis

Pengukuran standing height (dalam sentimeter) diperoleh pada setiap
kunjungan percobaan sementara peserta tidak mengenakan sepatu. Pengukuran
dilakukan dengan menggunakan stadiometer Harpenden (Seritex-Holtain) yang
dipasang di dinding (nomor produk, 602VR) atau portabel (nomor produk, 603VR).
Spirometri dilakukan menurut American Thoracic Society - European
Respiratory Society guidelines.14 Jumlah eosinofil perifer-darah ditentukan oleh
metode standar di setiap situs klinis. Total kadar IgE serum dan kadar IgE spesifik
untuk aeroallergen (lihat bagian Metode Tambahan dalam Apendiks Tambahan,
terdapat pada NEJM.org) dikuantifikasi oleh laboratorium komersial (Advanced
Diagnostic Laboratories).
Pengawasan Percobaan
Percobaan ini didanai oleh National Heart, Lung, dan Blood Institute dan
disetujui oleh Komite kemudi AsthmaNet, tinjauan protokol komite, dan dewan
pemantauan data dan keamanan. Obat percobaan (fluticasone propionate dengan
hydrofluoroalkane [HFA] propelan pada dosis 44 μg per inhalasi dan 220 μg per
inhalasi) dan terapi penyelamatan dengan albuterol (90 μg per inhalasi)
disumbangkan oleh GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline tidak memainkan peran
dalam desain percobaan atau prngumpulan maupun interpretasi dari data tetapi
diberi kesempatan untuk membaca draft naskah dan tidak memberikan komentar.
Para penulis bertanggung jawab atas desain percobaan, pengumpulan data,
interpretasi data dan analisis, persiapan naskah, dan keputusan untuk menyerahkan
naskah untuk publikasi. Para penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data,
untuk keakuratan analisis, dan untuk kesetiaan percobaan terhadap protokol.

Analisis Statistik
Pertanyaan penelitian utama ditujukan pada tingkat eksaserbasi asma
berat dengan penggunaan model linier umum, dengan respon mengikuti distribusi
binomial negatif dan fungsi loglink. Model tersebut menggabungkan waktu tindak
lanjut yang diamati sehingga tingkat eksaserbasi (jumlah kejadian per tahun)
diperkirakan secara tepat. Pengacakan distratifikasi menurut pusat klinis, yang
dimasukkan sebagai kovariat dalam model. Analisis intentto-treat utama
membandingkan efikasi keseluruhan dari setiap strategi pengobatan, terlepas dari
apakah ada episode zona kuning benar-benar terjadi.

Efek pengobatan pada outcome sekunder yang ditentukan juga diselidiki.

Hasil diskrit dianalisis dengan menggunakan kerangka kerja model loglinear yang
dijelaskan di atas. Hasil dalam analisis time-to-event diringkas oleh kurva Kaplan-
Meier, dan perlakuan dibandingkan dengan uji log-rank. Model campuran linier
dengan peserta sebagai efek acak dan pengobatan sebagai efek tetap diterapkan
untuk hasil yang diukur dari waktu ke waktu pada skala kontinu, seperti area di
bawah kurva untuk skor gejala, penggunaan albuterol, dan tinggi badan.
Transformasi diterapkan untuk hasil berkelanjutan yang menunjukkan distribusi
miring. Rincian tambahan mengenai analisis paparan total untuk glukokortikoid
dan pertumbuhan termasuk dalam bagian Metode Tambahan dalam Lampiran
Tambahan. Analisis eksplorasi dilakukan pada subkumpulan episode zona kuning
yang dirawat (yaitu, per-protokol). Penyesuaian untuk beberapa tes dilakukan untuk
hasil eksplorasi tetapi tidak untuk hasil primer dan sekunder yang ditentukan.
Semua tes itu dua kali lipat, dan nilai P kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan
signifikansi statistik. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat
lunak SAS, versi 9.4 (SAS Institute).

Sampel target dari 250 anak-anak (125 per kelompok perlakuan) dipilih
sehingga percobaan akan memiliki kekuatan setidaknya 90%, dengan tingkat
kesalahan tipe I dua kali lipat 0,05, untuk mendeteksi rasio 0,6 untuk tingkat
eksaserbasi dengan aktif pengobatan versus dengan perawatan kontrol. Perhitungan
ini mengasumsikan tingkat eksaserbasi 0,9 kejadian per tahun untuk pengobatan
inferior dan memungkinkan tingkat penarikan atau mangkir hingga 15%. Sebuah
analisis kelayakan sementara yang telah ditentukan yang dilakukan ketika 50%
anak-anak telah menyelesaikan 6 bulan masa tindak lanjut mengungkapkan bahwa
frekuensi eksaserbasi lebih rendah dari yang diharapkan dan bahwa daya yang
diantisipasi untuk ukuran efek yang sama akan menjadi sekitar 80%. Pilihan
memperpanjang percobaan atau meningkatkan ukuran sampel dibahas. Namun,
data dan dewan pemantauan keamanan dan komite pengarah AsmaNet percaya
bahwa daya antisipasi 80% dapat diterima, dan mereka memilih untuk melanjutkan
percobaan sebagaimana yang dirancang semula.
 HASIL

Karakteristik Partisipan
Dari Agustus 2014 hingga Maret 2016, kami mendaftarkan 444 anak, di
antaranya 190 dikeluarkan selama periode run-in, paling sering karena kepatuhan
yang tidak memadai terhadap buku harian elektronik. Sebanyak 254 peserta
menjalani pengacakan, dengan 127 peserta ditugaskan untuk masing-masing
kelompok perlakuan (Gambar 1).

Gambar 1 Desain Percobaan dan Pendaftaran. Panel A menunjukkan desain uji coba.
Semua anak-anak tersebut dirawat selama 48 minggu dengan perawatan low dose
inhaled glucocorticoids (fluticasone propionate dengan dosis 44 μg per inhalasi, dua
inhalasi dua kali sehari) dan secara acak ditugaskan untuk melanjutkan dosis yang
sama (kelompok dosis rendah) atau menggunakan quintupled dosis (kelompok dosis
tinggi; flutikason dengan dosis 220 μg per inhalasi, dengan dua inhalasi dua kali sehari)
selama 7 hari pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol asma (“zona kuning"). Panel B
menunjukkan jumlah peserta yang terdaftar di percobaan, mengalami pengacakan,
dan menyelesaikan percobaan. Skor pada masa kanak-kanak AsmaTest Kontrol (C-ACT)
berkisar dari 0 hingga 27, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kontrol yang
lebih besar (perbedaan minimal yang penting, 2.0) 11; di antara para peserta potensial
dengan Skor C-ACT, skor lebih dari 19 diperlukan untuk inklusi dalam percobaan. FEV1
menunjukkan ekspirasi paksa volume dalam 1 detik.
Karakteristik pasien dijelaskan pada Tabel 1. Sebanyak 44 peserta menarik diri
dari percobaan awal, dan tambahan 18 peserta ditarik dari percobaan karena
kegagalan pengobatan. Sebanyak 192 peserta, termasuk 94 peserta dalam
kelompok dosis tinggi dan 98 pada kelompok dosis rendah, menyelesaikan
kunjungan uji coba terakhir.

Tabel 1
* Nilai plus – minus berarti ± SD. Semua anak dirawat selama 48 minggu dengan perawatan
glukokortikoid inhalasi dosis rendah (fluticasone)propionat dengan dosis 44 μg per inhalasi, dua
inhalasi dua kali sehari) dan secara acak ditugaskan untuk melanjutkan dosis yang sama
(kelompok dosis rendah) atau menggunakan dosis quintupled (kelompok dosis tinggi;
flutikason dengan dosis 220 μg per inhalasi, dengan dua inhalasi napas dua kali setiap hari)
selama 7 hari pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol asma. Tidak ada perbedaan antar
kelompok yang signifikan pada awal. Persentase mungkin tidak total 100 karena pembulatan.
† Indeks massa tubuh (BMI) adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam
meter. Persentase BMI dinilai sebagai nilai yang diharapkan untuk usia.
‡ Ras dan kelompok etnis dilaporkan oleh peserta atau orang tua atau wali mereka.
§ Paparan asap tembakau mengacu pada penggunaan tembakau saat ini atau sebelumnya oleh
orang tua atau anggota keluarga di rumah.
¶ Terapi pengontrol dikategorikan menurut Laporan Ahli Panel Ahli Pencegahan dan Asap
Nasional Program 3. Berbagai langkah 1-6, dengan terapi langkah 6 yang digunakan pada pasien
dengan penyakit yang paling parah. Langkah 2 menunjukkan terapi untuk asma persisten
ringan,dan langkah 3 terapi untuk asma persisten moderat.
Selama percobaan, buku harian elektronik diselesaikan pada 73% dari hari-hari
dalam kelompok dosis tinggi dan pada 72% dari hari-hari dalam kelompok dosis
rendah. Kepatuhan terhadap terapi harian dengan glukokortikoid inhalasi
dilaporkan pada 98% dari hari-hari bahwa buku harian elektronik selesai pada
masing-masing kelompok perlakuan.
Sebanyak 395 episode zona kuning, termasuk 192 episode di antara 80
pasien di kelompok dosis tinggi dan 203 episode di antara 88 pasien dalam
kelompok dosis rendah, terjadi selama percobaan, menurut peringatan zona kuning
pada buku harian elektronik. Tingkat episode zona kuning adalah serupa pada
kelompok dosis tinggi dan kelompok dosis rendah (2,01 episode per tahun dan 1,96
episode per tahun, masing-masing; P = 0,90) (Gambar 2A).

Gambar 2. Zona Kuning,

Eksaserbasi, dan
Kegagalan Perawatan.
Panel A menunjukkan
frekuensi episode zona
kuning, menurut dosis
kelompok. Panel B
menunjukkan waktu
untuk eksaserbasi
pertama yang dirawat
dengan glukokortikoid
sistemik (prednisone).
Tanda centang
mengindikasikan data
disensor. Panel C
menunjukkan waktu
untuk kegagalan
pengobatan.
Hasil Utama
Sebanyak 38 peserta dalam kelompok dosis tinggi dan 30 di kelompok
dosis rendah memiliki setidaknya satu eksaserbasi asma berat yang diobati dengan
glukokortikoid sistemik. Angka ini tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok. Tingkat di antara peserta yang telah secara acak ditugaskan untuk
kelompok dosis tinggi adalah 0,48 eksaserbasi (95% interval kepercayaan [CI],
0,33-0,70) per tahun, dan tingkat di antara mereka yang telah secara acak
ditugaskan ke kelompok dosis rendah adalah 0,37 eksaserbasi (95% CI, 0,25-0,55)
per tahun (tingkat relatif, 1,3; 95% CI, 0,8-2,1; P = 0,30) (Tabel 2).

Tabel 2
* Hasil utama adalah tingkat eksaserbasi asma berat (jumlah kejadian per tahun) yang diobati
dengan glukokortikoid sistemik selama periode perawatan yang dibutakan.
† Efek pengobatan adalah tingkat relatif untuk hasil utama dari jumlah eksaserbasi per tahun
dan untuk hasil sekunder dari jumlah kunjungan gawat darurat atau perawatan darurat per
tahun. Efek pengobatan adalah perbedaan relatif untuk hasil sekunder terkait dengan
eksposur hidrokortison setara. Efek pengobatan adalah perbedaan mutlak (diukur dalam
sentimeter per tahun) untuk hasil sekunder mengenai pertumbuhan.
‡ Sebanyak 126 peserta berusia 5 hingga 7 tahun, dan 128 adalah 8 hingga 11 tahun.
Hasil Sekunder
Waktu untuk eksaserbasi asma berat yang pertama diobati dengan
glukokortikoid sistemik tidak berbeda secara signifikan antara kelompok dosis
tinggi dan kelompok dosis rendah (P = 0,20) (Gambar 2B). Tingkat kunjungan
gawat darurat atau perawatan darurat untuk asma, sebagaimana dinilai oleh buku
harian elektronik, tidak berbeda secara signifikan antara kelompok dosis tinggi dan
kelompok dosis rendah (tingkat relatif, 1,3; 95% CI, 0,8 hingga 2,4; P = 0,30)
(Tabel 2). Demikian pula, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
kegagalan pengobatan antara kelompok dosis tinggi dan kelompok dosis rendah
(tingkat relatif, 1,3; P = 0,70) Selama penelitian ada 4 kejadian masuk rumah sakit,
yang semuanya terjadi pada kelompok dosis tinggi. Meski demikian, tidak
ditemukan perbedaan yang signifikan antara dua kelompok (p=0.12) (Tabel 2).
Kami juga menilai gejala serta penggunaan albuterol selama episode zona
kuning. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis tinggi dengan
kelompok dosis rendah pada beban gejala total sewaktu episode zona kuning,
sebagaimana dinilai dengan luas area di bawah kurva untuk skor gejala (p=0.30)
(Gambar 3A). Penggunaan albuterol selama episode zona kuning tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok dosis tinggi dan dosis rendah (p=0.30) (Gambar
3B).

Gambar 3. Hasil saat episode zona kuning

Panel A menunjukkan rerata skor gejala selama 7 hari sebelum dan 14 hari sesudah onset
waspada zona kuning. Total beban gejala dinilai menurut luas area dibawah kurva. Panel B
menunjukkan penggunaan albuterol, sebagaimana dinilai sesuai jumlah inhalasi perhari dalam
waktu yang sama.
Keamanan
Anak-anak pada kelompok dosis tinggi memiliki pajanan terhadap
glukokortikoid inhalasi 14% lebih besar daripada pada kelompok dosis rendah, dan
mereka memiliki total pajanan terhadap glukokortikoid 16% lebih besar selama
penelitian (Tabel 2). Laju pertumbuhan diantara anak yang ditentukan secara acak
mendapatkan dosis tinggi (5.43 cm per tahun) adalah 0.23 cm per tahun lebih
rendah daripada anak yang secara acak diberikan dosis rendah (5.65 cm per tahun)
(p=0.06) (Tabel 2). Terdapat hubungan dosis dan respon pada anak kurang dari 8
tahun pada kelompok dosis tinggi (0.12 cm per tahun lebih rendah per episode zona
kuning, p=0.02 dibandingkan dengan kelompok dosis rendah) (Tabel 2) namun
tidak pada anak antara 8-11 tahun. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok pada kejadian efek samping yang dilaporkan oleh partisipan.
Tidak ada kematian diantara partisipan penelitian.

Hasil Eksplorasi
Mengenai penilaian terhadap gejala, rerata presentase hari asma terkontrol
selama seluruh masa follow-up adalah 95% pada kelompok dosis tinggi dan 96%
pada kelompok dosis rendah, temuan yang konsisten dengan kontrol gejala harian
yang baik pada setiap kelompok perlakuan. Kami juga menilai presentase hari asma
terkontrol saat episode zona kuning saja, yang tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok dosis tinggi dan rendah (72% dan 74%, secara berurutan, p=0.90).

Hasil saat Episode Zona Kuning yang Diterapi

Karena tidak semua anak yang diacak mengalami paling tidak satu
episode zona kuning selama penelitian (63% dari partisipan kelompok dosis tinggi
dan 69% dari kelompok dosis rendah mengalami setidaknya satu episode), kami
memeriksa apakah ada perbedaan hasil antara anak-anak yang menggunakan terapi
zona kuning blinded. Total sebanyak 32% (37 dari 114) dari episode zona kuning
yang diterapi pada kelompok dosis tinggi berakhir pada eksaserbasi yang diterapi
dengan glukokortikoid, sementara 19% (25 dari 134) dari episode zona kuning yang
diterapi pada kelompok dosis rendah berakhir pada eksaserbasi yang diterapi
dengan glukokortikoid. Tidak ada perbedaan antarkelompok yang signifikan pada
skor gejala, penggunaan albuterol (rerata jumlah puff), presentase hari kontrol
asma, dan aliran puncak ekspirasi selama episode dimana penggunaan inhaler zona
kuning blinded diinisiasi.

DISKUSI

Pada penelitian ini, kami menemukan bahwa anak berusia dari 5 hingga 11
tahun dengan asma yang diterapi sehari-hari dengan glukokortikoid inhalasi dosis
rendah, ditingkatkan dosis inhalasinya dengan faktor 5 selama 7 hari pada tanda-
tanda awal hilangnya kontrol terhadap asma (zona kuning) tidak mengurangi laju
eksaserbasi asma yang berakhir pada terapi dengan glukokortikoid sistemik.
Selanjutnya, strategi terapi ini tidak memperpanjang waktu menuju eksaserbasi
asma pertama, mengurangi skor gejala atau penggunaan albuterol, atau mengurangi
rerata gagal terapi. Akhirnya, strategi ini menghasilkan pajanan terhadap
glukokortikoid yang lebih besar dan laju pertumbuhan linear yang lebih rendah.
Penelitian observasional sebelumnya yang menilai potensi keuntungan
meningkatkan dosis glukokortikoid inhalasi pada zona kuning, tampak
menjanjikan,15-17 namun randomized trials selanjutnya yang memeriksa
peningkatan dosis glukokortikoid inhalasi pada konteks ini telah
mengecewakan.9,10,18 Satu penjelasan yang mungkin untuk perbedaan yang jelas ini
yaitu, bahkan tanpa intervensi selain penggunaan short-acting beta-agonist,
sebagian besar episode zona kuning tidak berkembang menjadi eksaserbasi berat
yang mengarah pada penggunaan glukokortikoid sistemik.19 Dalam percobaan
kami, 81% dari episode zona kuning yang diterapi pada kelompok dosis rendah
tidak mengarah pada pengobatan dengan glukokortikoid sistemik. Tingkat
"keberhasilan" dalam praktik klinis ini mungkin mendasari manfaat yang dirasakan
oleh dokter dan keluarga, sebagai peningkatan dosis glukokortikoid inhalasi.
Aliran ekspirasi puncak blinded dimasukkan sebagai variabel eksplorasi
dalam uji coba ini untuk membantu menentukan apakah data ini memberikan
informasi yang berguna, dibandingkan dengan rencana aksi asma berdasar gejala.
Sinyal minimal diamati selama episode zona kuning di luar variabilitas pengukuran
sehari-hari sepanjang pemelitian. Kami juga mengamati variasi dalam kinetika (<24
jam sampai beberapa hari) dari gejala awal zona kuning ke inisiasi glukokortikoid
sistemik untuk ekskerbasi asma. Temuan ini menyoroti kebutuhan yang belum
terpenuhi untuk indikator individual eksaserbasi yang akan terjadi yang
memungkinkan penggunaan lebih dini dan lebih spesifik dari strategi pengobatan
yang ditujukan untuk pencegahan eksaserbasi.
Keterkaitan dengan pertumbuhan tinggi badan yang lebih lambat ditemukan
pada anak-anak yang diberikan dosis tinggi tidak terduga. Meskipun perbedaan
keseluruhannya relatif kecil, temuan ini diamati pada anak-anak yang rata-rata
memiliki lebih dari dua episode zona kuning yang diterapi setiap tahun. Hubungan
dosis-respons yang diamati pada anak-anak yang lebih muda (<8 tahun)
membangkitkan kekhawatiran bahwa penggunaan yang sering atau berkepanjangan
dari strategi ini, jika memang penggunaan glukokortikoid inhalasi adalah
penyebabnya, dapat menyebabkan efek samping yang lebih besar.
Keterbatasan dari penelitian kami adalah kami menilai episode zona kuning
lebih sedikit dan eksaserbasi yang diterapi dengan glukokortikoid sistemik 40%
lebih sedikit dari yang diantisipasi, untuk alasan yang tidak jelas. Meskipun semua
partisipan memiliki riwayat eksaserbasi setidaknya sekali pada tahun sebelumnya,
dengan skor C-ACT lebih dari 19 pada randomisasi bersama kepatuhan yang baik
terhadap glukokortikoid inhalasi sehari-hari, bisa jadi berkontribusi terhadap rerata
eksaserbasi yang kurang dari perkiraan. Tingkat eksaserbasi yang lebih rendah ini
mengurangi kekuatan penelitian untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok
perlakuan. Namun, confidence interval 95% untuk hasil utama (0,8 hingga 2,1
eksaserbasi per tahun) memungkinkan untuk efek mulai dari tingkat yang lebih
rendah 20% menjadi dobel risiko eksaserbasi dengan pengobatan dosis lima kali
daripada terapi dosis rendah. Mengingat lebih banyak eksaserbasi terjadi pada
kelompok dosis tinggi, kami berspekulasi bahwa tidak mungkin efek
menguntungkan yang signifikan secara klinis dari pengobatan dosis lima kali lipat
akan diamati dalam penelitian ini bahkan dengan partisipan lebih banyak.
Perlu diketahui bahwa temuan kami spesifik pada anak usia sekolah dengan
asma persisten ringan-sedang yang secara teratur diobati seriap hari dengan
glukokortikoid inhalasi dosis rendah (dengan kepatuhan yang baik). Ada bukti
bahwa penggunaan glukokortikoid inhalasi dosis tinggi putus-putus selama episode
zona kuning adalah strategi yang efektif untuk mencegah eksaserbasi pada anak-
anak prasekolah dan pada orang dewasa dengan asma ringan yang tidak diobati
dengan glukokortikoid inhalasi sehari-hari. Temuan kami konsisten dengan
kelompok lain yang meneliti peningkatan dosis kecil pada tanda-tanda awal
hilangnya kontrol asma pada anak-anak yang secara teratur diobati dengan
glukokortikoid inhalasi dan tidak menemukan manfaat tambahan dibandingkan
dengan dosis harian standar. Hanya satu randomized trial yang melibatkan anak-
anak telah menunjukkan manfaat potensial dari peningkatan dosis glukokortikoid
inhalasi selama episode zona kuning dengan penggunaan budesonide-formoterol
sebagai inhaler tunggal untuk terapi pemeliharaan dan terapi reliever. Apakah
perbedaan dalam kemanjuran ini berhubungan dengan keparahan penyakit yang
lebih besar, efek sinergistik glukokortikoid inhalasi dan long acting beta-agonists,
atau faktor lainnya tidaklah jelas.
Kesimpulannya, pada anak-anak dengan asma persisten ringan sampai
sedang yang diobati dengan glukokortikoid inhalasi harian, melipatlimakan dosis
glukokortikoid inhalasi pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol asma tidaklah
menghasilkan tingkat eksaserbasi yang lebih rendah daripada dengan dosis
pemeliharaan harian, tidak meningkatkan hasil asma lainnya, dan mungkin terkait
dengan pertumbuhan linear yang berkurang.
 TELAAH KRITIS

A. Deskripsi Umum
1. Desain : Penelitian randomized trial
2. Subjek : Subjek penelitian ini adalah anak-anak usia 5-11 tahun dengan
asma persisten ringan hingga sedang dan mengalami paling tidak satu kali
eksaserbasi asma yang diterapi dengan glukokortikoid sistemik pada tahun
sebelumnya
3. Judul : Judul jelas dan menggambarkan isi
4. Penulis : Penulis dan asal institusi ditulis jelas
5. Abstrak : Abstrak jelas, sesuai aturan, memuat latar belakang, tujuan,
metode, hasil dan kesimpulan

B. Analisis PICO
1. Population : Subjek penelitian ini adalah anak-anak usia 5-11 tahun
dengan asma persisten ringan hingga sedang dan mengalami paling tidak
satu kali eksaserbasi asma yang diterapi dengan glukokortikoid sistemik
pada tahun sebelumnya
2. Intervention :
Glukokortikoid inhalasi dosis rendah (fluticasone propionate 44μg per
inhalasi, dua inhalasi dua kali sehari) versus glukokortikoid inhalasi dosis
tinggi (fluticasone propionate 220μg per inhalasi, dua inhalasi dua kali
sehari) selama 7 hari pada tanda-tanda awal hilangnya kontrol terhadap
asma (zona kuning)
3. Comparation : Membandingkan tingkat eksaserbasi asma parah yang
diterapi dengan glukokortikoid sistemik
4. Outcome : Untuk meninjau efek dari melipatlimakan dosis
glukokortikoid inhalasi terhadap tingkat eksaserbasi asma yang diterapi
dengan glukokortikoid sistemik
C. Analisis VIA
1. Validity :
 Kriteria inklusi dan eksklusi, disebutkan dengan jelas dalam jurnal
 Pengamatan sampel dilakukan mulai Maret 2016 sampai Maret 2017
 Masa pengamatan sampel memadai (cukup panjang, selama 1 tahun)
 Pengukuran dan penilaian dilakukan dari waktu ke waktu pada skala
kontinu
 Semua tes dilakukan dua kali lipat

2. Importance : Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

meningkatkan dosis glukokortikoid inhalasi dari baseline dosis harian rendah
hingga lima kali dosis harian untuk mencegah eksaserbasi pada anak-anak
usia sekolah dengan asma persisten ringan hingga sedang yang mulai terjadi
kehilangan kontrol asma jangka pendek.

3. Applicability :
 Subyek adalah anak-anak usia sekolah dengan asma persisten ringan
hingga sedang yang mulai terjadi kehilangan kontrol asma jangka
pendek dengan kriteria diagnosis yang sama dengan di tempat kita
 Hasil penelitian ini menunjukkan penggunaan dosis glukokortikoid
sampai lima kali dosis harian tidak membantu secara signifikan
dalam mencegah eksaserbasi asma. Hal ini harus diberitahukan pada
pasien kita