Sistemas eriicos 73 ESTERILIZACION INTRODUCCION Este capitulo apliea alos procesos que pod emplearse, sin ser limitativo, en Ia obtencién de materiales, componentes, tmaterias primas, dispositivos médicos y productos far- rmacéuticos que’ requieran ser estéiles, incluyendo los articulos necesarios para llevar a cabo las pruebas analiticas Asimismo, se presentarén las operaciones unitarias para Ia obtencién de los productos que deban ser estériles. Los procesos de fabricacién deberin seguir las Buenas Précticas de Fabricacién vigentes en nuestro pats. Entendemos por esterilidad la ausencia de todo organismo viable de cualquier indole, en un producto que ostenta Ia cualidad de ser estérl. Esta es una condicién absoluta Cuando hablamos de 1a probabilidad estadistica que cada unidad tiene de serlo de un lote de producto estéril, entonces hhablamos del Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (NAB) del proceso, Actualmente, los productos estériles pueden obtenerse a través de dos motodologias basicas: Esterilizacién Terminal (ED) y Procesamiento Aséptico (PA), Cada una de estas dos metodologias tiene sus propios caminos para legar al objetivo comin de la obtencién de un producto libre de ccontaminantes viables. Dado que la esterilidad de un producto no puede garantizarse ‘mediante pruebas, esta debe asegurarse por medio de la aplicacién de un proceso de produccién correctamente validado. Es indispensable investigar a fondo el efecto del método de esterilizacién seleccionado sobre el producto, incluyendo su envase primario, para asegurar su efectividad, asi como también Ia integridad del producto. EL rocedimiento de esterilizacién deberd validarse antes de ser implementado para la produccién comercial. La ET deberi ser el método de eleceién en aquellos casos en los que el producto involucrado to resista. El proceso de ET que deberi ‘star validado y mantenido bajo contro, nos permite aleanzar el INAE que sea requerido con base en un andlisis de riesgo. EI PA requiere que cada una de las operaciones unitarias involueradas sean validadas independientemente y esta valida- cia deberé confirmarse en conjunto. Solamenie deberé ser aplicado a aquellos productos que no resistan la ET. El NAB. proporcionado por el PA depende principalmente de dos factores: 1a tecnologia empleada y el personal que lleva a cabo el proceso, ESTERILIZACION TERMINAL Consiste en someter un producto que ya se encuentra en su. envase primario, y que se ha llenado en un ambiente conttolado a fin de disminuir la biocarga y particulas, a un proceso de esterilizacién, el cual puede llevarse a cabo ‘mediante la exposicién a: ‘© Calor himedo, ‘* Radiacién ionizante. © Gases esterilizantes, ‘Para estos tres procesos, los factores mis importantes son los siguientes: 1. Control de Ia biocarga en el producto que ingresa al proceso de ET. Incluye tambien la demostacin dela ausencia de microorganismos resistentes en la flora propia del proceso de fabricacién hasta el envase primatio; y para el caso de las preparaciones parenterales, la ausencia de endotoxinas bacteria- nas, ai como de las bacterias que las producen. 2 Desarrollo de los ciclos de ET adecuados para la cobtencién del producto esti, y su correspondiente validacién, de acuerdo alos ctiterios que se presen- ‘arin mas adelante en la secciOn correspondiente a cada proceso de ET. Estos procesos deben ser capaces de proporcionar un NAB 214x105, valores menores a éste deberin ser justficados; ‘ademés, no producir ningin daio el producto, ya sea en su ‘envase primario o en cualquiera de sus caracterstcas de calidad, incluida la estabilidad del mismo. PROCESO ASEPTICO (PA) La ET ¢s el procedimiento de eleccién para el logro de la ‘esterilidad de los productos que deben ser estériles, pero no todos ellos resisten las condiciones de ésta. Debido a esta situacién se ha desarrollado el Procesamiento Aséptic, cuya finalidad es lograr y mantener la esterilidad de este grupo de productos. Este implica una cantidad mucho mayor de variables que deben ser controladas, a fin de asegurar su efectividad, razén por la cual, también leva implicita una ‘mayor cantidad de resgos, por lo que se requiere un contol de proceso mucho mis estricto ain que I ET. El PA solo puede aplicarse a productos que no resistan la ET. Este se compone de varias etapas que deben llevarse a cabo bajo condiciones asépticas, las cuales aseguren que la posible contaminacién microbiana y/o de particulas no viables que ‘Pidira ingresar al producto y/o sus componentes,incluyendo su envase primario, estén bajo estricto control y, por consiguiente impidan sa ingreso por cualquier via Desde el diseio del PA, deben aplicarse los prineipios de gestion de riesgos, con la finalidad de asegurar que se ha conseguido un NAF aceptable. Las pruebas de esteilidad aplicadas a los productos fabricados con la tecnologia actual de PA no pueden proporcionar una cvaluacién suficiente. EI método de ‘monitoreo de unidades individuales usado actualmente pars las simulaciones de proceso no ha mostrado una correlacién, directa con productos terminados contaminados. Las pruebas ESTERILIZACION74 Fammacopea do los Estados Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. destructivas de esterilidad para producto terminado se pueden aplicar solamente al examen de un porcentaje muy equeto de un lote y, por tanto, slo son eapaces de detectar Totes con un nimero muy alto de unidades contaminadas. Esta seccidn proporciona una revisién de los prineipios que eben aplicarse para la produccién de artiulos procesados asépticamente a finde presentar un riesgo miimo de contami- ‘pacién microbiana en cada lote de producto terminado. Tos productos procesados asépticamente se fabrican partiendo dde componentes que han sido esterlizados mediante uno de tos procesos descrtos anteriormente en este capitulo, Por ejemplo, el producto a granel, si es un liquid fillable, puede haber sido esterilizado por filtecién. Los envases primarios vvacfos probablemente estén esterilizados por calor 0 por gases, los viales de vidrio por calor seco y los tapones de caucho por calor himedo. Los requisitos de disefo, validacién y mantenimiento adecuados para tna instalacion de PA tienen como objetivo principal: (1) Ia provision de personal operativo ealifieado Drineipalmente en las téenicas de trabajo bajo condiciones Esépticas, y con el equipo y ropa apropiados. (2) un medio ambiente con aire adecuadamente controlado por Jo que fespecta particulas viables y no viables, temperatura y fnumedad relative, disefindo adecuadamente y que, permits, ‘ademas, el mantenimiento eficaz de las unidades de suministro de aire. El ambiente deseado se puede lograr gracias al alto nivel de tecnologia de filtracion de aire, Io que contribuye al aporte ide esis elemento con la calidad microbiolégica y de particulas requerida, Las instalaciones incluyen sistemas de barrens primarias (en las cercanfas del articulo expuesto) y sevundarias Eh las que se leva a cabo el procesamiento aséptico. Para el diseto adecuado de una instalacién de procesamiento aséptica se deben considerar caracteristcas tales como aca bados sanitarios y servicios auxiliares ocultos; esclusas de ‘cambio de vestimenta con espacio suficiente para el personal J almacenamiento de vestimenta estril;separacién adecuada Znure las areas donde el personal se prepara, y las areas de procesamiento aséptico final, con disponibilidad, donde sea pcesario, de dispositives tales como esclusas de aire y duchas Ge aire, diferenciales de presién adecuadas entre salas con mayor presién positive en los cuartos y zonas de procesamientoaséptico; empleo de flujo de aire unidireecionsl rains zonas en las que el producto o cualquiera de sus Componentes se expongan al ambiente, cumpliendo con 1o fstablecido en la monografia de HVAC, y un programa Correctamente documentado de limpieza y sanitizacién. Se tebe emprender el entrenamiento adecusdo del personal en el raanejo de téonicas asépticas, incluyendo el proceso de Yestimenta para que, por ejemplo, los overoles, batas, guantes Y otras protecciones pare el cuerpo cubran sustancisimente todas las superficies de piel y mucosas expuestas. ‘TECNOLOGIAS ASEPTICAS ACTUALES PARA PA COitras tecnologias adecuadamente operadas y validadas, las cuales han sido disefiadas para mitigar o eliminar a ESTERILIZAGION {ntervencién humang, principal factor de contaminacién en el PA. tales como los Sistemas de Barreras de Acceso Restingido (RABS), formudo-llenado-sellado, soplado-lenado-sellado J a tecnologia de aisladores pueden proveer ambientes 2rcjorados en los cuales el PA puede ser realizado, El uso de Aisladores y procesos altamente automatizados con interven Sones muy poco frecuentes durante el proceso, mitigan el Sicsgo de contaminacién y permiten wna mayor flexibilidad teal diseso de la Simulacién del Procesamiento Aséptico (SPA) por lo que respecta, por ejemplo, al nimero de vies teeesatios para la simulaci6n del llenado, so duracién, y Te representaciOn para cambios miliples de turnos, ente ots Firiesgo relatvo y los aspectos propios de estas tecnologia, feben ser tomados en consideracién cuando se evalia el disetio de los estudios de SPA, Le validacién de los “Sistemas de barre” 0 de los “sistemas abiertos de barrera ide acceso resiringido” no estin considerados aqui y deben star validados, al igual que todo proceso, con base en Ia gestion de los iesgos que presentan SISTEMAS DE BARRERA DE ACCESO RESTRINGIDO (RABS) Estos sistemas limitan el acceso del personaly los materiales ‘al ambiente critico mediante sistemas mecinicos y de barrera, Estos tienen como finalidad principal reducir de manera sustancial 1a contaminacién transportada por el ‘lemento humano al ambiente aséptico. Estos sistemas son Sujetos de una desinfeccién profunda antes de su uso. Los Sistemas RABS cerrados a menudo pueden descontaminarse ¥ operarse de manera esencialment idéntica a los asladores. FORMADO-LLENADO-SELLADO (FES) ¥ SOPLADO-LLENADO-SELLADO (BFS) ELPA Ilevado a cabo en tecnologias FFS y BFS implica algunas condiciones tinicas del proceso, las cuales deben onsiderase para su validacin. En estos casos, las considera- ‘iones para la simlaci6n del PA deben incluir, al menos: ‘s La posibilidad de detectar Ia contaminacién en los contenedores de plistico opacos o transparentes. Las intervenciones, que impliquen manipulaciones manuales en las areas de formado, cortado y ajuste/remocion, érea de exposicién de las boquillas de fienado, conexiones asépticas, y manipulaciones pposteriores a la filtracion. 's Afectacion de Ia operacién de eliminaciéa de los sobrantes del envase en la generacién de fugas después del Hlenado. «#. Caracteristicas de formacin de espuma del medio de cul tivo gue podria afectar el sellado de los contenedores. © Los volimenes de Ilenado, incluyendo volimenes ‘menores el normal, que pueden afectar la formacién del contenedor. « El efecto en el medio de cultivo de la exposicion al cclory tiempo de duracién del contenedor abierto. « El efecto sobre Ia integridad del envase posterior & Ienado al separar las unidades.Sistemas erticos 75 AISLADORES Los aisladores eliminan el acceso directo del personal al ambiente critico mediante sistemas definidos mecénicos y de barera, Estin disefiados para eliminar la contaminacién ‘ransportada por el elemento humano hacia el medio aséptico ‘en donde el producto estéril, los contenedores, los ciemres y el equipo estén expuestos. Los aisladores se descontaminan y cf ingreso del material se Teva a cabo mediante el empleo de sistemas de transporte validados. Debe considerarse la ‘operacion de estos sistennas al disefiar la simulacion del llenado. OPERACIONES UNITARIAS IMPLICADAS EN EL PA Dado que el PA se compone de la integracién de miliples elementos que, en su conjunto, tienen como finalided mitigar a climinar la posible contaminacin que puede ingresar tanto al ambiente eriice, como al producto, cada une de las siguientes operaciones debe estar previamente validad, ‘tes do iniciar el PA: EI res, incluyendo os acabados sanitarios, las condiciones ambientales “as-buil”,esttica y dinémice de la misma, los materiales de construccién, los recu- brimientos, la colocacién de la maquinaria dentro del fa, sus materiales de construccién, las intalaciones, los servicios, etc. BI Sistema HVAC, incluyendo los médulos de flujo ‘uigireccional cuya validaciGn se describe en le seecion comespondiente de este capitulo, Los sistemas criticos involucrados en el PA (por sjemplo: agua, aire comprimido, nitrogeno). La esterilizacién del producto y demés componentes, incluyendo el envase primario, procesos que deben validarse de acuerdo a In seccién correspondiente en ese mismo capitulo. En el caso de esterlizacién Tevada a cabo por teceros, 1a responsabilidad de su validacin es del fabricante del producto, asi como de la conservacion de Ia misma durante el transporte de las stalaciones del tercero hasta el ingreso al ambiente cstico del fabricante La integrided del sistema contenodorciere para asegurar Ia conservacién de la esterlidad del producto ra vez libered. LecalificaciGn de todo el personal que ingresa al érea catica, incluyendo tanto al personal de base, como al personal gue ingresa en forma eventual, como pueden serlos mecénices, inspectores, microbidlogos, etc, en cuanto & su téenica de vestido, el comportamiento dentro del érea, y el manejo aséptico de los materiales. sie punto, por set uno de los més importantes, se trata cals siguiente seccién ‘PERSONAL, ‘Como se ha mencionado anteriormente un elemento = inpotante para el éxito del procesamiento aséptico es el = prsonal, por ser una posible fuente de contaminacién para el ofucto. De alli la necesidad de establecer medidas de establecimiento de indumentaria y equipos de proteccién especificos y el establecimiento de tiempos de permanencia en las éreas de procesamiento aséptico, hasta la necesidad de que todo el personal involucrado esté capacitado, entrenado y calificado. EE personal que labore en las dreas de fabricacién de PA debe recibir capacitacién especifica en los provedimientos que emplearé en_ sus actividades, entrenamiento detallado para realizar sus funciones espectfcas y, posteriorment, ser califieado 2 fin de contar con evidencia documental que ddemuestre que es capaz de llevar a cabo sus funciones. Para las operaciones asépticas, la capacitacién y entrena- miento debe incluir teenicas de vestido y desvestido, operacio- nes en dreas limpias, entrenamiento bisico en microbiologia yy operaciones especificas para las areas limpias, capacitacion para las intervenciones en dress limpias, Buenas Practicas de Fabricacién, procedimientos para el desempetio o comporta- rmiento dentro de las reas de fabricacién, técnicas asépticas, asi como las funciones especificas que realicen tales como filtracién, armado y desarmado de maquinaria y equipo, ajustes, reparaciones, mantenimiento, limpieza, sanitizacion, operacién, manipulacién aséptica de los components y del producto, le transferencis, el muesire, el monitoreo y otras intervenciones inherentes al PA, incluidos los trabajos de mantenimiento correctivo y/o preventivo. Para el entrenamicnto inicial del personal, el ingreso a las freas de fibricacién debe ser estrechamente supervisado y siempre deben estar acompatiados de otra persona que tengs su calificacin vigente, asi mismo, se debe evitar que su ingreso se efectue durante las etapas critcas del PA. ‘Una ver efectuada la capacitacién y entrenamiento satisfac toriamente debe efectuarse la califcacién del personal. Los requisitos para la calificacin del personal de las areas asépticns deben estar eseritos en un procedimiento y deben contar con registos de los resultados que avalen la calificaién del mismo. La calificacién inicial del personal que labore en las dreas de PA debe incluir pruebas para demostrar su dominio de 1a ‘técnica aséptica, vestido/desvestido que debe evidenciarse al realizar con éxito una prucba de manipulacién y movitnientos dentro de las &reas impias, que por decision del establecimiento ppodri ser grabada a fin de observar el comportamiento y rmovimientos durante las operaciones. La demostracién final del éxito de la capacitacion y el otoreamiento de la califica- cidn al personal seré el haber participado exitosamente en tuna SPA realizando la mismas funciones o actividades que ‘van a efectuar durante la produccién real. Partiendo de dicha premisa tinicamente podrin ingresar y Inborar en Areas asépticas el personal que hays cumplido satisfactoriamente su calificacién. El personal debe ser cvaluado en téenicas asépticas por lo menos una vez al ao, ‘mediante su participacién en un estudio de SPA. El estado calificado del personal se pierde si presenta uno 0 iis de los siguientes puntos: ‘© Si al efgctuar la evaluacion de técnica aséptica como parte del estudio de lenado simulado existe falla ‘nherente a su desempet. ESTERILIZACION