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TRANSCRIÇÃO DE IMUNOLOGIA APLICADA

AULA 06 – IMUNOPATOLOGIA E TRATAMENTO DO HIV

EPIDEMIOLOGIA
Em 2014, entre adultos e crianças, a estimativa era de 36.9 milhões de pessoas no mundo vivendo
com HIV, 2 bilhões de recém- infectados e 1.2 milhões de mortes relacionadas a Aids. Já com crianças abaixo
de 15 anos teve-se um total 2.6 milhões de infecções e mortes em torno de 150 mil, e 220 mil de recém
infectados. Totalizando, são 5.600 novas infecções por dia, sendo que 66% delas concentram-se na África
Subsaariana, que atualmente é a região mais afetada.
Cerca de 5 mil são adultos e crianças, dos quais 48% são mulheres e 30% jovens de 15 a 24 anos,
desmistificando a antiga ideia de que HIV é um “câncer gay”. No Brasil (ainda em 2014) tinha-se cerca 734
mil pessoas vivendo com HIV, com uma prevalência entre 0.4 e 0.7%. Estima-se que ocorreu cerca de 44 mil
novas infecções e o número de casos relacionados a Aids foi de 16 mil.
Não é possível dizer exatamente qual é o grupo de risco, pois todos são vulneráveis a contaminação,
a não ser que o indivíduo tenha uma mutação no receptor ou não o tenha. O contato sexual sem proteção
ou um acidente biológico já favorece a infecção. Porém, alguns grupos específicos, devido a prevalência,
chamam a atenção do Ministério da Saúde como é o caso dos usuários de drogas, homossexuais e
profissionais do sexo.
A UNAIDS possui uma meta chamada “90 90 90” que tem que ser cumprida até 2020 para evitar uma
pandemia. Essa meta diz que 90% de todas pessoas que tem HIV no mundo sejam diagnosticadas e desses
90%, 90% recebam o tratamento antirretroviral eficaz e desses 90%, 90% fiquem com carga viral
indetectável. No Brasil 80% das pessoas que vivem com HIV já foram diagnosticadas, dessas, 48% estão em
tratamento e destas, apenas 40% tem carga viral suprimida.

CLASSIFICAÇÃO
O HIV é um retrovírus, no qual utiliza a transciptase reversa. O seu material genético é o RNA e, por
meio da transcriptase reversa, o vírus transforma o RNA em uma fita complementar de DNA e esse DNA
complementar será inserido no genoma da célula hospedeira. Assim, quando a célula do hospedeiro se
divide, acaba levando consigo o material genético viral.
Na família retroviríca existem os Oncovírus e os
Lentivírus. Os Oncovírus são os vírus relacionados ao
câncer, ou seja, oncogênicos, como o HTLV I e II, que ataca
linfócitos TCD8. Já os Lentivírus, que recebem esse nome
por conta da sua multiplicação que é lenta, compreende o
HIV I e II, ambos são de origem africana, porém o HIV I é o
mais disseminado no mundo e o HIV II é mais restrito na
Índia (mas já existem relatos de casos na Ásia e na França).
O HIV I é subdividido em grupos M, N, O e P. O grupo M (que
vem de Major, que significa principal) é o principal responsável pela
pandemia do vírus, sendo subdividido nos subtipos de A ao K e ainda
possui as formas recombinante circulantes (CRFs), no qual o indivíduo
pode se infectar com dois subtipos diferentes, gerando uma nova
recombinação. Visto isso, é importante alertar ao paciente já infectado
sobre continuar se prevenindo, para evitar uma contaminação com
outra cepa, com uma cepa mais resistente ou até mesmo com outro vírus como a hepatite.
Já o HIV II possui grupos do A ao E, porém ainda não possui tanta importância epidemiológica.

COMO O HIV SURGIU?


Existem estudos que dizem que o
HIV deriva do SIV (Vírus da
Imunodeficiência Símia), que causa
imunodeficiência em não-humanos: em
macacos, chipanzés e gorilas. Especula-se
que esse vírus em algum ponto conseguiu
ultrapassar a barreira entre-espécies.
Por exemplo, o HIV II é semelhante
ao SIV que causa imunodeficiência no
macaco mangabey e o HIV I (grupos M e N,
o grupo O ainda está em estudo, mas
especula-se que venha do SIV do gorila) é
geneticamente semelhante ao SIV que
causa imunodeficiência no chimpanzé.
A hipótese mais aceita dessa
passagem para o homem é que algum
caçador tenha entrado em contato com o sangue de um macaco contaminado. O SIV nos macacos também
causa a transmissão vertical, alta carga viral e mortalidade.

HISTÓRICO
Em 1981, tiveram-se os primeiros relatos de homossexuais com Pneumocyste jiroveci em Los
Angeles. Um ano depois, já obteve-se a definição do termo Aids e apareceu os primeiros casos em mulheres
por transmissão vertical associando-se com a transfusão.
Em 1983, ocorreu o isolamento do primeiros retrovírus de um paciente com Aids (Montagnier), um
ano depois o pesquisador Gallo identificou o HTLV III, e no outro ano o FDA aprovou o primeiro teste
sorológico.
Em 1987 foi aprovado o primeiro antirretroviral, ATZ, no qual promoveu um grande avanço
científico.
Em 1994, estabeleceu-se o protocolo ACTG 076 para a prevenção da transmissão vertical.
Em 1996, o Brasil garantiu o acesso ao tratamento a todos pelo SUS através da Lei 9.313 e fez-se os
primeiros estudos com a HAART (=TARV) que é a terapia antirretroviral de alta eficiência. Dois anos após a
implementação da HAART houve uma queda acentuada do índice de mortalidade por HIV/AIDS.
Nos anos 2000 os pacientes estavam morrendo menos, porém a consequência da HAART foi sentida,
uma vez que a terapia antirretroviral só elimina a célula que está se multiplicando ativamente, contudo, o
HIV permanece no organismo em latência gerando um estado crônico de inflamação, resultando em doenças
metabólicas, envelhecimento precoce e neoplasias não relacionadas a Aids.
Em 2012, teve-se o tratamento como prevenção e o surgimento do primeiro caso de “cura” do HIV,
conhecido com o paciente de Berlim. Este paciente teve HIV do tipo I e leucemia, passou por dois
transplantes de medula, mas no segundo transplante ele recebeu a medula de um doador que tinha uma
mutação no receptor que o vírus usa para entrar na célula.As células com a mutação se multiplicaram no
paciente e culminou em uma excelente resposta clínica. Atualmente, ele continua sendo acompanhado, não
utiliza mais antirretrovirais, porém os clínicos ainda não confirmam uma cura devido a capacidade do vírus
ficar em reservatórios (sistema nervoso central, gônadas, linfonodos) e ainda não existe teste que detecte o
vírus nestes sistemas.
Em 2013, surgiu a terapia combinada 3 em 1 que aumentou a adesão do paciente à terapia,
melhorando as respostas ao HIV/Aids. E para o futuro espera-se a profilaxia pré-exposição, a vacina, bem
como a cura.

CARACTERIZAÇÃO DO VÍRUS HIV

O vírus HIV trata-se de um vírus envelopado.


Nele há uma glicoproteína formada pela gp120 (extracelular) e
a gp41 (que possui domínio transmembrana). Abaixo do
envelope viral está o núcleo capsídio e dentro está o core que
contém o p24, as duas fitas de RNA viral, e as enzimas
(protease, transcriptase reversa e integrase).

GRUPOS GÊNICOS

Seus principais grupos gênicos são o GAG, POL e ENV.


O GAG é o grupo gênico que codifica as proteínas do cerne viral, este envolve uma poliproteína. Essa
poliproteína, que consiste em um aglomerado de proteínas, vão em algum momento sofrer a ação de uma
protease que irá clivá-la em proteínas funcionais. Em outras palavras: o GAG vai codificar a poliproteína p55
e quando o vírus estiver nessa etapa de amadurecimento virá a protease que irá clivar esta poliproteína
formando o p24, p17, p9 p7.
O POL codifica as enzimas (integrase, protease, transcriptase reversa).
O ENV codifica as proteínas do envelope. No envelope, primeiro é codificado a poliproteína gp160
que será clivado no retículo endoplasmático e dando origem ao gp120 e gp41. Lembrando que gp41 é
somente do HIV I, o HIV II possui a gp36, mas a função de ambos é a mesma.
Em suma, sobre o genoma
do vírus, podemos destacar:

LTR – região que controla a


transcrição do genoma dentro da
célula, é onde vão se ligar os fatores
de transcrição como NFkB;

GAG – a poliproteína p55 é clivada


pela protease gerando p17 (matriz
viral), p24 (capsídio) e o p7;

POL – região gênica onde será


codificada as enzimas;

ENV – que vai codificar o gp160 do


envelope que será clivado no
retículo endoplasmático gerando o
gp120 e o gp41 para o HIV I.

Quando aos grupos gênicos acessórios, podemos destacar:NEF – relacionado com a efetividade e
patogenicidade da cepa; TAT e REV – relacionados a controles de transcrição.

CICLO REPLICATIVO

O vírus tem como célula alvo, células que expressem CD4 (células T, monócitos, macrófagos, células
da micróglia, células de Langerhans, células B) e co-receptores. Essa característica é importante, pois o vírus
é um patógeno intracelular obrigatório, ou seja, precisa estar dentro da célula para permanecer vivo.
Passo 1 ->Lembre-se que gp41 é transmembrana e a gp120 é um domínio extracelular. Quando o
vírus se aproxima da célula, primeiro vai acontecer a ligação da gp120 com CD4. Essa ligação vai promover
uma alteração conformacional favorecendo a também ligação da própria gp120 como receptor de
quimiocina. Esse receptor de quimiocina é ou o CXCR4 ou CCR5, ambos agem como co-receptores. Em
outras palavras, a alteração conformacional feita entre o CD-4 e gp120 facilita a ligação do gp120 com o
receptor de quimiocina. O vírus consegue se ligar a qualquer um dos dois co-receptores. O vírus que tem
tropismo só pelo CXCR4 é chamado de X4, o que tem tropismo só pelo CCR5 é o R5, e o vírus que tem
tropismo por ambos é chamado de Dual Tropic.
A preferência do vírus é se ligar primeiro a CCR5 (a maioria), porém não se sabe se existe relação
com a virulência, já que a virulência está, na verdade, mais relacionada com a informação genética da cepa.
Tem cepa que possui, por exemplo, o grupo gênico NEF que está relacionado com a patogenicidade do vírus,
o fator recombinante circulante. Indivíduos que possuem uma mutação no co-receptor CCR5 tem uma
resistência maior ao vírus. Portanto, não basta apenas a ligação do vírus com o receptor, é necessária
também a ligação com o co-receptor.
Passo 2 ->Quando ocorre a ligação gp120 + receptor CD-4 / gp120 + receptor de quimiocina, a gp41
se desdobra e insere o seu domínio hidrofóbico (proteína fusional) na membrana da célula do hospedeiro
causando uma aproximação do vírus à membrana e promovendo a fusão da membrada do vírus com a
membrana do hospedeiro.
Passo 3 ->Depois da fusão, o material genético do vírus é liberado no interior da célula do
hospedeiro, sendo esse processo chamado de descapsidação, ou seja, o vírus se “desnuda” do seu envoltório
e libera seu material genético na célula.
Passo 4 e 5 ->Após a descapsidação, a transcriptase reversa do vírus transcreve o RNA em uma fita
complementar de DNA, obtendo uma fita dupla de DNA.
Passo 6 -> O DNA viral migra para o núcleo.
Passo 7 -> No núcleo, o DNA viral sofre um processo de integração mediado pela enzima integrase. A
partir daí o genoma do hospedeiro vai ter a informação genética do HIV. Assim, quando a “maquinaria” do
hospedeiro for transcrever seu material genético, vai acabar ocorrendo também a transcrição do material
genético do vírus gerando as proteínas virais. O material genético do vírus inserido no genoma humano é
chamado de pró-vírus.
Passo 8 e 9 -> Quando ocorre o processo de transcrição do pró-vírus (DNA do vírus junto com o DNA
do hospedeiro) será primeiro produzido/transcrito o RNA mensageiro de TAT e de VER que estão
relacionadas com o controle da transcrição. Se o vírus utilizasse a maquinaria da célula o tempo todo para se
replicar, o ser humano infectado com HIV iria progredir para AIDS muito rápido, mas não é isso que
acontece. Assim sendo, o vírus tem mecanismos de controle da transcrição, pois caso contrário, o ser
humano rapidamente morreria e objetivo do vírus não é matar o hospedeiro, porque se ele matar o
hospedeiro ele também morre.
Passo 10 -> Após traduzidos pelos ribossomos no citoplasma, as proteínas TAT e REV que são
chamadas de proteínas transportadoras, vão voltar para o núcleo e estimular a transcrição do restante do
genoma do HIV.
Passo 11 e 12 ->Ao ser gerado o transcrito de RNA mensageiro no núcleo, este vai para o citoplasma,
local onde ocorre a síntese protéica, sendo traduzido em proteínas por ação dos ribossomos. Como exemplo
dessas proteínas transcritas temos: nef, vpu, vpr, transcriptase reversa, protease, gag, pol. Ou seja, está
sendo produzido um novo vírus.
Passo 13 e 14 ->Ocorre a junção das proteínas virais, das enzimas e das duas fitas de RNA viral. Ao
deixar a célula, as partes do vírus são encobertas por parte da membrana do hospedeiro que representará
seu envelope. Ou seja, o que compõe o envelope do vírus é derivado da membrana do hospedeiro.
Observe que nós, hospedeiros humanos, não temos gp120 e gp41 (gp160) em nossa membrana, mas
essas são proteínas que estão presentes no envelope viral. O que acontece é que as poliproteínas do
envelope, quando transcritas, são prontamente enviadas para a membrana da célula do hospedeiro por um
mecanismo de transporte e elas ficam “aguardando” o resto dos componentes (proteínas virais, o RNA viral,
enzimas) do vírus chegar para envolvê-los, formando o envelope e consequentemente o novo vírus. Este
processo é chamado de encapsidação.
Passo 15 ->O Viríon, agora recém-formado, é a partícula viral imatura que ainda não está pronta
para infectar outras células. O amadurecimento do HIV só se dar depois que ele sai da célula do hospedeiro,
porque a protease que ficou dentro dele vai agir clivando as poliproteínas (até então não funcionais) em
proteínas funcionais deixando o vírus maduro e preparado para infectar outras células.

OBS: A transcriptase reversa vai formar uma dupla hélice de DNA a partir de uma fita de RNA.
Inicialmente, uma fita de DNA vai ser formada a partir do molde de RNA viral. O resultado é uma dupla fita
de RNA + DNA. Essa dupla fita sofrerá ação de uma proteína que vai clivar/separar a fita de RNA da fita de
DNA recém-formada, de modo que o molde de RNA viral ficará pronto para um outro vírus. A partir da fita
de DNA recém-formada, a própria transcriptase reversa, que é uma DNA polimerase, irá formar outra fita de
DNA complementar, gerando ao final o DNA dupla fita viral que será inserido no genoma humano. Esse
processo é feito com os nucleotídeos do microambiente.

Resumo do Ciclo Replicativo (vídeo mostrado em sala)

A replicação do HIV-1 é um processo com múltiplas fases. Cada fase é crucial no sucesso da
replicação viral e por isso havendo assim um alto potencial para drogas antirretrovirais.
O primeiro passo é a infecção de uma célula hospedeira susceptível como os linfócitos TCD4. A
entrada do HIV na célula requer a presença de um receptor na superfície celular, receptores CD4, e co-
receptores como CCR5 e CXCR4. Esses receptores interagem com complexos proteicos que se encontram no
envelope viral. Esses complexos proteicos são compostos de duas glicoproteínas: a gp120 que é extracelular
e a gp41 que é transmembrana.
Quando o HIV se aproxima da célula alvo, a gp120 se liga aos receptores CD4 e este processo é
chamado de acoplamento. Depois do acoplamento, a gp120 se liga com o co-receptor e essa ligação resulta
em uma mudança conformacional na própria gp120 e essa mudança permite que a gp41 se desdobre e
introduza o seu terminal hidrofóbico na membrana da célula hospedeira.
Depois disso a gp41 volta a sua conformação original aproximando o vírus em direção a célula
hospedeira e causando uma fusão entre as membranas. O núcleo capsídeo viral entra na célula hospedeira e
sofre a descapsidação liberando as duas fitas de RNA viral e três enzimas de replicação: a integrase, protease
e a transcriptase reversa.
A transcriptase reversa inicia a transcrição de RNA viral e possui dois sítios catalíticos: o sitio ativo de
ribonuclease H e o sitio ativo de polimerase. A fita simples de RNA viral é transcrita em uma dupla hélice
formada por RNA e DNA. Então a ribonuclease H promove a quebra da fita de RNA, havendo a separação
desta da fita de DNA formada. A polimerase completa a fita de DNA remanescente formando uma dupla
hélice de DNA.
Posteriormente, a integrase cliva um dinucleotideo de cada região 3’ do DNA formando duas pontas
finais livres. A integrase, então, transfere o DNA para o núcleo e facilita a sua integração ao genoma do
hospedeiro. O genoma do hospedeiro agora contém a informação genética do HIV. A ativação celular induz a
transcrição do DNA do pró-virus em RNA mensageiro. O RNA mensageiro migra para o citoplasma onde são
sintetizados os blocos proteicos para os novos vírus. Algumas dessas proteínas são produzidas como
poliproteinas e precisam ser processadas pelas proteases viral que clivam as proteínas longas em proteínas
pequenas do core viral e esse passo é crucial para criar novos vírus infectantes.
Duas fitas de RNA viral e as enzimas de replicação são proteínas do core viral formando o capsídeo.
Essa partícula viral imatura deixa a célula adquirindo um novo envelope derivado da membrana do
hospedeiro além de suas proteínas virais. O vírus amadurece e se torna apto para infectar outras células.
O HIV se replica bilhões de vezes por dia destruindo células imunológicas e eventualmente causando
progressão para a doença. Drogas que interferem com os passos principais da replicação viral podem parar
esse processo fatal.
A entrada na célula hospedeira pode ser bloqueada por inibidores de fusão de membrana, por
exemplo. A inibição da transcriptase reversa, como inibidores da transcriptase reversa análogos ou não
análogos a nucleosideos, é parte do protocolo padrão da terapia anti-retroviral. A ação da integrase pode ser
bloqueada por inibidores de integrase. Inibidores de protease também fazem parte da terapia padrão anti-
retroviral. Cada fase de possível bloqueio na replicação viral é o passo em direção ao melhor controle da
infecção pelo HIV.

As pesquisas para desenvolvimento de vacinas para o HIV têm encontrado bastante problema
principalmente porque na região da gp120, região importante na ligação com o receptor CD4, é uma região
que sofre muita variação e muitas mutações. Poressa razão não está se conseguindo fazer uma vacina que
seja eficaz.
Existem vários trabalhos que mostram anticorpos neutralizantes e um dos pontos para a ligação
desse anticorpo é justamente o complexo que se forma quando o CD4 se liga a gp120, só que é também
nessa região que é concentrada a maioria das mutações. Nós sabemos que a ligação antígeno-anticorpo é
muito especifica, logo havendo qualquer alteração antigênica, esse anticorpo não irá neutralizar com a
mesma eficácia.

INFECÇÃO PELO HIV ATRAVÉS DO CONTATO SEXUAL


Na figura ao lado vemos a representação do lúmen
vaginal e as células de Langerhans associadas ao epitélio
celular do canalcervico-vaginal. As células dendríticas
imaturassão capazes de capturar o vírus tanto pela ligação
com CD4 quanto pelo receptor tipo lectina que se liga a
resíduos de manose.
Após a captura, o segundo passo é apresentar o
vírus para os linfócitos T, que possuem CD4, presentes nos
linfonodos. Esse é um mecanismo inato que acaba
favorecendo a infecção que consegue se perpertuar, uma
vez que uma parte do vírus consegue ficar no linfonodo em
estado de latência, representando um dos reservatórios do
HIV.
Outro papel importante é o da células dendriticas foliculares que embora não sejam APC’s elas
acabam atuando como um albergue desses vírus porque elas tem receptores em suas membranas que
permitem a ligação pelo vírus. Uma vez que o linfócito vai até elas,acaba se ligando no vírus e infectando-se.
Vale destacar que o organismo consegue montar uma reposta, e é por isso que temos a presença de
anticorpos contra o HIV.
Caso a pessoa se infecte por transfusão sanguínea o mecanismo será por monócitos e células
dendríticas também.

EVOLUÇÃO E QUADRO CLÍNICO


Resumidamente: Os linfócitos TCD4 e as células dendríticas ligam-se ao vírus, levando-o aos
linfonodos para apresentar para as outras células. Ao chegar nos linfonodos, a infecção se estabelece porque
ali há linfócitos TCD4, que são o alvo do HIV. Então, o vírus consegue multiplicar-se, gerando uma viremia. A
viremia é inversamente proporcional ao número de linfócitos TCD4. Depois de 20-30 dias, o organismo
consegue formar uma resposta, o que é chamado de soroconversão, havendo um controle parcial da
replicação viral e aumento do número de TCD4. Posteriormente, o indivíduo entra no período de latência do
HIV, que dura em média 10 anos, e depois progride para AIDS se ele não for tratado.

Fase Aguda

Na fase aguda, o vírus está


replicando-se ativamente, elevando a
viremia e fazendo o número de linfócitos
TCD4 despencar.
Após mais ou menos 30 dias,
ocorre a soroconversão, também
chamada de set point, onde há uma
resposta parcial contra a replicação
viral.Nesse momento o organismo
consegue montar uma resposta imune
humoral e celular, fazendo a viremia
diminuir podendo chegar a valores
indetectáveis. A quantidade de células
TCD4 sobe, mas não chega ao nível basal
anterior a infecção.
Os sinais e sintomas aparecem
em 30-70% dos pacientes e são
inespecíficos, como febre, letargia,
mialgia, exantema, cefaleia, faringite,
adenopatia, neuropatia. Isso não significa que todos vão apresentar esses sintomas ao mesmo tempo e
alguns não sentem nada, o que é um problema porque passa despercebido. A não ser que o indivíduo saiba
ou suspeite que teve uma exposição ao vírus, pode-se passar pela fase aguda achando que é uma virose
comum.
Fase Latente

Após o indivíduo soroconverter, ele entra na fase de latência clínica, o que não significa que ele está
livre do vírus. O HIV está nos reservatórios e, se o indivíduo não for tratado, evolui para AIDS.

ATENÇÃO: HIV não é sinônimo de AIDS. O indivíduo HIV positivo é portador do vírus, mas não apresenta
imunodeficiência clínica nem laboratorial, se for tratado adequadamente com a TARV. A AIDS é uma
condição caracterizada por uma série de doenças oportunistas, pois a imunidade celular do indivíduo não
está preservada em comparação com a de um imunocompetente. O indivíduo que é imunocompetente
entra em contato com patógenos sem sofrer consequências disso, enquanto o indivíduo HIV positivo com o
nível de linfócitos TCD4 baixo sofre
infecções oportunistas, principalmente
quando está em AIDS.

A fase de latência clínica é


assintomática, porém progressiva, na qual
o vírus continua replicando-se.
Tem duração de 10 anos em média
quando o indivíduo não se trata. Nessa
fase, a resposta imune é direcionada por
conta de uma ativação imunológica
crônica, pois a presença do vírus no
cérebro e nos linfonodos, por exemplo,
ativa vias imunológicas. Essa ativação
crônica, associada a uma replicação viral
persistente, leva a uma queda lenta e
progressiva de TCD4 até o indivíduo chegar
em AIDS, que é quando a contagem de
linfócitos TCD4 está abaixo de 200
células/mm3.
A portaria do Ministério da Saúde de 2013 diz que a AIDS é caracterizada pelo aparecimento de
sintomas ou pela ocorrência de doenças definidoras. Segundo a Professora Aparecida, para assintomáticos, é
AIDS a partir de linfócitos TCD4<200 células/mm3, para quem apresenta sintomatologia, deve haver
presença de doença definidora de AIDS. Em outras palavras: No caso da AIDS, a doença já está em uma fase
avançada, de modo que as doenças oportunistas acontecem quando TCD4<200 células/mm3. Há elevada
viremia e alta transmissibilidade do HIV.

Fase de doença avançada

O indivíduo pode ser assintomático ou pode apresentar linfadenomegalia generalizada e persistente,


que é característica da infecção aguda por HIV. A medida que a contagem de linfócitos TCD4 vai diminuindo,
o indivíduo vai ficando mais exposto a patógenos oportunistas, podendo apresentar vários outros sintomas
mais sérios, como candidíase, displasia cervical, episódio de herpes zoster, plaquetopenia, doença
inflamatória pélvica.
Esses sintomas são marcadores de uma imunodeficiência mais avançada, sendo eles as doenças
definidoras da AIDS. Sabe-se que grande parte da mortalidade por HIV/AIDS é por conta da co-infecção com
tuberculose. Também há co-infecção com hepatites B e C.
Outras doenças definidoras de AIDS são criptosporidiose, encefalopatia por HIV, herpes simples,
sarcoma de Kaposi (é uma neoplasia endotelial associada ao herpevirus 8. Atualmente, quase não é visto, a
não ser que a pessoa não se trate), linfoma de Burkitt (devido à infecção pelo vírus da mononucleose – EBV.
Em indivíduos normais, a mononucleose é uma doença benigna, mas pode levar ao linfoma de Burkitt em
imunocomprometidos), toxoplasmose, tuberculose disseminada, pneumocistose por Pneumocystisjirovecii.

Tipos de progressões para AIDS

O indivíduo infectado pode apresentar


progressão rápida, intermediária ou lenta para
AIDS ou pode não progredir para essa condição.
Em indivíduos com rápida progressão, há uma
elevação da viremia, a qual persiste e o indivíduo
morre. A contagem de TCD4 é reduzida e não
retorna ao nível normal.
Indivíduos com progressão intermediária
apresentam sintomas moderados. Neles, o RNA
viral aumenta ao longo do tempo, enquanto o
TCD4 diminui, contudo demora mais do que em
indivíduos em que há progressão rápida. Então,
ele entra em AIDS e morre.
Já em indivíduos com progressão lenta, há
um pico do nível de RNA viral na fase aguda da
infecção seguido de diminuição da viremia. A contagem de linfócitos TCD4 permanece acima de 600
células/mm3 (é normal acima de 500).
O que define se o indivíduo evoluirá para AIDS após a exposição e a velocidade de progressão da
doença é a genética do hospedeiro, dentre outros fatores. Ele pode expor-se ao vírus e permanecer HIV
negativo se tiver uma mutação que impeça a entrada do vírus nas células dele, por exemplo. Portanto, a
velocidade de progressão da doença deve-se a vários fatores como uma mutação no D32 do CCR5 (receptor
de quimiocinas) ou no HLA do hospedeiro; a diversidade do vírus (cepas Dnef não possuem a região gênica
do nef. Assim, indivíduos infectados com esta cepa não progridem para AIDS ou progridem lentamente); e
fatores ambientais (infecções, doenças cardiovasculares, tabagismo, sedentarismo, infecção por HBV, por
HCV, TB).
TRATAMENTO
As principais classes de antirretrovirais são:

- Inibidores de transcriptase reversa análogos a nucleosídeos (ITRN): abacavir (ABC), didanosina


(ddl), lamivudina (3TC), zidovudina (AZT - primeiro fármaco antirretroviral), estavudina (d4T),
emtricitabina (FTC);
- Inibidor de transcriptase reversa análogo a nucleotídeos (ITRNt): tenofovir (Tdf);
- Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN): efavirenz (EFZ),
nevirapina (NVP), delavirdina (DLV), etravirina (ETV);
- Inibidores de protease (maioria termina em -vir): ritonavir (RTV), lopinavir (LPV), saquinavir (SQV),
indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), amprenavir (APV), atazanavir (ATV), tipranavir (TPV), darunavir
(DRV);
- Inibidores de entrada (inibidores de fusão ou inibidores de correceptores – são mais novos e são
utilizados somente quando o paciente está com AIDS, sendo chamados de resgate): enfurvirtida
(INN), maraviroc;
- Inibidores de integrase: raltegravir (MK0518), elvitegravir, dolutegravir.

OBS: O ritonavir é inibidor do citocromo P450 e, ao ser administrado juntamente com outros fármacos, eleva
as concentrações dos outros. O ritonavir é utilizado, em baixas doses, com outros medicamentos que
compõem o coquetel anti-AIDS, aumentando o tempo de permanência deles no organismo.

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIRRETROVIRAIS


Os inibidores de entrada bloqueiam a
adsorção do vírus na membrana do
hospedeiro.
Os inibidores da transcriptase reversa
análogos a nucleosideos/nucleotídeos e não
análogos a nucleosídeos atuam na fase da
transcrição reversa.
Os inibidores da integrase impedem
que o genoma do HIV seja integrado ao
genoma do hospedeiro, e os inibidores da
protease atuam inibindo a clivagem das poliproteínas na fase de maturação, a qual ocorre quando o vírus
está quase saindo da célula do hospedeiro.
ESQUEMAS DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
O esquema preferencial ou
esquema de dose fixa combinada (3
em 1) é a associação de 2 análogos
de nucleosídeo/nucleotídeo com 1
não análogo de nucleosídeo. Um
exemplo é lamivudina + tenofovir +
efavirenz.
O esquema alternativo é
utilizado se o paciente não puder
tomar algum fármaco do esquema
preferencial e é a associação de 2
análogos de nucleosídeo/nucleotídeo com um inibidor de protease associado ao ritonavir (IP/r). Toda vez
que o paciente for utilizar um inibidor de protease deve ser juntamente com o ritonavir, pois ele dá o
booster no efeito por conta da inibição das enzimas do citocromo P450.
A zidovudina foi retirada do esquema preferencial por causar muita anemia e foi substituída pelo
tenofovir, o qual pode causar toxicidade renal e é um pró-fármaco.
O 3 em 1 (efavirenz + lamivudina + tenofovir) é administrado uma
vez por dia antes de dormir, o que é simples e conveniente, aumenta a
adesão ao tratamento e reduz os custos. Entretanto, existem
desvantagens, como no caso de o paciente ter problema com o efavirenz
(relacionado a reações de hipersensibilidade) e é contraindicado em caso
de gravidez por ser teratogênico, devendo ser substituído nesses casos.
Com a terapia antirretroviral, espera-se uma redução de 90% da
carga viral nas primeiras 4-6 semanas após o início do tratamento ou uma
redução de 99% após 12 semanas, com carga viral indetectável em até 6
meses. Se o paciente aderir à TARV de forma adequada, esses resultados
são realmente alcançados, exceto se houver mutação do vírus.
Atualmente, fala-se que é necessário tratar todos os portadores de HIV. O médico deve explicar que,
com o início do tratamento, independentemente da contagem de TCD4, a longevidade do indivíduo é maior,
que o tratamento seguido à risca associado a uma alimentação saudável e a exercícios permite que ele viva
tanto quanto ele viveria se não tivesse a doença.

Tratamento HIV em crianças

Os critérios para tratamento estão na


tabela ao lado, de acordo com os critérios
adotados pelo Ministério da Saúde em 2010.
Falha Terapêutica

A falha terapêutica associada ao vírus (falha terapêutica virológica) ocorre quando a carga viral ainda
pode ser detectada mesmo após 6 meses do início do tratamento e é o principal parâmetro para determinar
a troca do antirretroviral. Ela também pode ocorrer quando um paciente que estava com carga viral
indetectável volta a apresentar carga viral detectável (rebote), o que não era esperado. Nesse caso, há
suspeita de mutação, sendo requisitada a genotipagem. A carga viral é feita por PCR, detectando o material
genético do vírus.
O parâmetro imunológico para acompanhamento de paciente em TARV são os linfócitos TCD4 e essa
contagem é feita a cada 3 ou 6 meses. Em paciente que faz uso da TARV, o declínio progressivo de TCD4 é
um sinal de alerta e pode dever-se a falha terapêutica, má adesão. Essa é a falha terapêutica imunológica.
A falha terapêutica clínica é quando o paciente que faz acompanhamento da carga viral, da
contagem dos linfócitos TCD4 e dos sintomas apresenta
tumores e infecções oportunistas mesmo fazendo uso de
TARV. É preciso verificar o que está acontecendo.
O primeiro esquema apresentado mostra as cepas
do HIV quando o indivíduo não está em tratamento. Essas
cepas sofrem alta taxa de multiplicação, causando uma
elevada taxa de erros de transcrição. Entretanto, algumas
mutações ainda permitem que o vírus consiga se
multiplicar, enquanto outras atingem o fitness da cepa, ou
seja, impedem que o HIV seja capaz de continuar se
perpetuando. Sem tratamento, o vírus apresenta maior
taxa de multiplicação e de erros de transcrição, o que
leva a uma maior variedade da cepa.
Isso acaba provocando uma seleção das cepas
que conseguem multiplicar-se mesmo com a ocorrência
de uma mutação, enquanto as mutações contra o fitness
viral não se perpetuam. As cepas que continuam a se
multiplicar após a mutação, mesmo que em menor
quantidade, podem infectar outras pessoas, e essa
infecção pelo vírus mutado é um problema.
Com um tratamento eficaz, consegue-se inibir a
replicação viral. A TARV não é ativa contra vírus em
latência, somente contra o vírus em multiplicação.

Com o tratamento irregular, os fármacos exercem


uma pressão seletiva sobre as cepas, mantendo as
mutantes que são resistentes ao tratamento. É ainda mais
complicado quando o indivíduo infecta-se com essas cepas
selecionadas, pois elas já são resistentes a um dos fármacos
antirretrovirais.
TRANSMISSÃO
As principais vias de transmissão são: Sexual (através do contato da mucosa); Sangue e
hemoderivados; Transplacentária (durante a gestação, logo antes do parto e no parto); Compartilhamento
de seringas; e Leite materno (cada exposição que o recém-nascido tem ao leite da mãe infectada o risco é de
7 a 20% de contrair o vírus)

HIV na gestante

A transmissão vertical ocorre em 85% dos casos em menores de 13 anos. 25% das transmissões
ocorrem durante a gestação e 75% durante o período periparto. Existe uma redução de 2/3 na frequência
desse tipo de transmissão se a gestante é tratada no período periparto e o recém-nascido, durante as
primeiras 6 semanas de vida, ambos com zidovudina. No caso dos recém-nascidos, o medicamento é
administrado na forma de xarope por via oral. O aleitamento materno é proibido.

HIV na criança

As manifestações clínicas do HIV na criança iniciam-se nos 3 primeiros anos de vida, e a evolução
para AIDS acontece após 8-10 anos. 20% das crianças morrem nos 2 primeiros anos de vida com sinais de
imunodeficiência grave ou de encefalopatia pelo HIV.
O que define a AIDS em crianças é a presença de dois sinais maiores e de dois sinais menores
associados a evidência laboratorial de redução da contagem de linfócitos TCD4. Os sinais maiores são perda
de peso ou crescimento retardado, diarreia crônica por mais de um mês, febre prolongada por mais de um
mês. Os sinais menores são aumento generalizado dos linfonodos, infecção fúngica na boca ou na garganta,
infecções de repetição em ouvido ou garganta, tosse persistente e exantema generalizado.
Crianças de até 13 anos recebem uma categoria
imunológica baseada na contagem de linfócitos TCD4.
Por exemplo, em crianças com menos de um ano que
apresentam TCD4 acima de 1500, crianças de 1 a 5 anos
com TCD4 maior ou igual e 1000 ou crianças de 6 a 12
anos com TCD4 maior ou igual a 500 possuem níveis de
linfócitos TCD4 semelhantes aos de adultos, pois
crianças têm naturalmente maior quantidade de
linfócitos T CD4.
Assim, se a criança não apresenta alteração na contagem de linfócitos TCD4, diz-se que há ausência
de alteração imunológica, e ela é classificada na categoria 1. Se ela é classificada na categoria 2, isso significa
que ela apresenta uma alteração moderada, na qual os níveis de TCD4 já caíram de 15a 24%. Quando a
criança recebe uma classificação imunológica 3, ela apresenta uma alteração grave, na qual os níveis de
linfócitos TCD4 são de apenas 15%.
Existem os sintomas leves (linfadenopatia,
hepatomegalia, esplenomegalia), os moderados (anemia,
trombocitopenia, meningite, TB pulmonar, candidíase oral) e
os graves (infecção bacteriana grave, candidíase esofágica ou
pulmonar), os últimos indicando um imunocomprometimento
bem maior. Baseando-se nos sintomas e na classificação
anteriormente mostrada (ausente, moderada e grave), é feita
a classificação da infecção em menores de 13 anos de acordo
com a tabela.
N significa ausência total, A são sintomas leves, B são
sintomas moderados e C são sintomas graves. Portanto, a
tabela junta alterações imunológicas com sintomas.

PREVENÇÃO DE HIV CONGÊNITA


O uso de TARV via oral (contudo não se pode utilizar efavirenz, pois é teratogênico)
independentemente de a viremia ser detectável ou não deve ser feito durante a gravidez para prevenir HIV
congênita. Ou seja, gestante com HIV deve ser tratada. Durante o parto, ela deve ser tratada com zidovudina
(AZT) na dose de 2 mg/kg na primeira hora por via endovenosa e, no começo da segunda hora, a dose deve
ser reduzida para 1 mg/kg até que o seja feito clampeamento do cordão umbilical.
No caso de gestantes portadoras de HIV, só é feita cesariana. O parto normal é realizado apenas se a
paciente chegar ao hospital já em trabalho de parto e uma conduta adequada deve ser adotada.
Nos recém-nascidos, o tratamento pode ser feito até 24 horas após o parto, mas é preferível iniciá-lo
até a segunda hora de vida. É feito com zidovudina em xarope por via oral de 6/6h durante as primeiras 6
semanas de vida. O acompanhamento mensal do bebê nos primeiros 6 meses de vida e depois
acompanhamento bimestralmente. Também são realizados testes sorológicos para Treponema pallidum,
vírus das hepatites B e C, vírus HTLV-1 e 2, vírus do herpes simples, citomegalovírus, Toxoplasma gondii, que
são os mais relacionados com a infecção por HIV.

INFECÇÃO PELO HIV A LONGO PRAZO


Hoje em dia, ter HIV é vigiar, é envelhecer.
A toxicidade da TARV existe. Os ITRN, por exemplo, causam lipodistrofia, em que a pessoa fica com o
rosto seco e distribuição de gordura em regiões específicas do corpo. O tenofovir está associado à
insuficiência renal. Dentre os ITRNN, o efavirenz é teratogênico e está associado à hipersensibilidade, e a
nevirapina também está associada à hipersensibilidade. Os inibidores de protease, geralmente, causam
dislipidemia: lopinavir e ritonavir causam muita dislipidemia e atazanavir causa pouca.
É necessário sempre verificar os medicamentos que o paciente está tomando, pois ocorrem muitas
interações medicamentosas.
Para ter sucesso na terapia, deve-se melhorar a imunidade, não apresentar doenças oportunistas,
adotar medidas de prevenção, fazer com que o paciente volte a suas atividades cotidianas, recupere a auto-
estima, vença o preconceito e recupere a vida afetiva. Existem muitos casais soro discordantes, e o
portador de HIV ainda pode ter filhos. HIV não é sentença de morte.