biotransformations :
Phase toxicodynamique
Le xénobiotiques et/ou ses métabolites peuvent :
détoxification
Action basée sur une liaison réversible
Cancer (hemangiosarcome)
Types de manifestation de la toxicité des
xénobiotiques
• La toxicité hépatique:
Stéatose : caractérisée par la présence de graisse
(triglycérides) dans les hépatocytes (causée notamment
par l’abus d’alcool)
Cytotoxicité
Cirrhose
Lésions vasculaires
tumeurs hépatiques
Prolifération des peroxysomes
Bioactivaton et toxicité du tétrachlorure de
carbone (solvant)
activation métabolique du
tétrachlorure de carbone par les
enzymes microsomales pour donner
le radical trichloromethyl. Ce radical
peut réagir avec l’oxygène ou enlever
un atome d’hydrogène à un donneur
d’é(R) et fournir un radical
secondaire, ou réagir de manière
covalente avec un lipide ou une
protéine. si R est un lipide
polyunsaturé, un radical lipide (R) est
formé, et peut initier une
peroxydation.
Accumulation de Ca Inhibition et destruction du CYP
Diminution de la
synthèse protéique
Définition
•Un radical libre est une espèce chimique (atome ou molécule) neutre ou chargée,
contenant au moins un électron non apparié. Cet électron libre est dit célibataire.
•Anion superoxyde : O2 – .
Dioxygène
Anion superoxyde
Peroxyde d’hydrogène
Radical hydroxyle
Les sources physiologiques de radicaux libres
1) La chaîne respiratoire mitochondriale
La mitochondrie est une source continuelle de radicaux libres.
.- .
Elle permet la formation de trois espèces radicalaires : O2 , OH , H2O2
O2 O
-. SOD H2O2
Fe2+/Fe3+ .
2 OH
Les sources physiologiques de radicaux libres
2) Les oxydases :
Réaction globale
NADPH + O2 NADP+ + H+ + O2
.-
Les sources physiologiques de radicaux libres
de réduire O2 en O2-
.
NADPH + H+ cyt.P450-Fe 3+ O2
-.
e- e-
NADP + cyt.P450-Fe 2+ O2
4) Autres sources :
-Monoamines oxydases (H2O2) ;
-5-lipooxygénases et cyclooxygénases (O2 -.)
-Auto-oxydation des catéchols et des cathécholamines (O2 -. + OH.)
Les sources exogènes de radicaux libres
NADPH + H+ ++
e-
Paraquat
e-
O2 -.
P450
réductase
O2
NADP+
.
Paraquat + .
Les sources exogènes de radicaux libres
2) Métabolites électrophiles
Electrophiles non ioniques
-Epoxides : Aflatoxine B1 Aflatoxine B1 8,9 époxide
Bromobenzene 3.4 époxide bromobenzene
Cyt P450 O
Br Br
Cyt P450
OH HNCOCH3 O NCOCH3
Electrophiles cationiques
-Ions nitréniums :
2-acethylaminofluorène (AAF) Ion nitrénium
SO4-
O P450 PAPS
O O O
N
C CH3 C CH3 C CH3 + C CH3
N N N
H OH OSO3-
Espèces réactives de l’oxygène
ATTEINTE CELLULAIRE
Espèces réactives de l’oxygène
Réponse cellulaire
Prolifération Apoptose
cellulaire Nécrose
abérrante
Adaptation
au Stress oxydant
Les systèmes anti-oxydants
xanthine oxydase
A.I.N.S. (cyclooxygénase, lipooxygénase, métabolisme de l’acide
arachidonique)
Flavonoïdes (NADPH oxydase)
Systèmes enzymatiques
•Gluthathion ROOH + 2GSH PHGPx ROH + GSSG + H2O
peroxydase
des phospholipides Gluthation réductase
hydroperoxydés (PHGPx)
-glutamyl
cystéine synthétase
N-acétylcystéine
(cytosolique) 2GS
. Polymérisation
GSSG
Les systèmes anti-oxydants
Systèmes enzymatiques
•SOD O2 -
.+ O2 -
. +2H+ H2O2 + O2
Electrophiles qui vont piéger l’électron libre du radical pour former un radical plus stable
TH + ROO
. .T-O + ROH
. P450-Fe 3+-CCL4
CCL 3 e-
P450-Fe 3+-CCL 3
.
Cl-
•Initiation : LH =Acide gras insaturé (phospholipides)
CHCl3
LH
P450
CCl4 L
.
CCl3.
O2
Formation des hydropéroxydes d’acide gras (LOOH)
dans la membrane du Réticulum Endoplasmique
Oxydation et déstabilisation
de la bicouche lipidique
Inhibition enzymatique
Blocage du cycle
de Crebs
L’induction enzymatique par les xénobiotiques
Cl Cl
Cl
Cl Indirubin
Coplanar PCBs
Bilirubin
Benzo[a]pyrene Omeprazole
NH2
7-Ketocholesterol