Genetica consumului de substanțe și tulburări cauzate de consumul de substanță

Abuzul de substanțe licite și ilicite constituie una dintre cele mai mari probleme la
nivel mondial. Conform Raportului Mondial al Sănătății (WHO 2002) avem zeci de milioane de
consumatori ai drogurilor sau alcoolului și peste un miliard de fumători în lume. În fiecare an,
abuzul de substanțe are drept consecințe pierderi de zeci de milioane de dolari datorită costurilor
de îngrijire a sănătății și a productivității pierdute (Cartwright, 2008; Rehm, Taylor, & Room,
2006). Abuzul de substanțe, deasemeni scurtează viețile, crește riscul de îmbolnăvire cronică,
distruge familii, ruinează cariere și duce la violență (Goldman, Oroszi, & Ducci, 2005). Deși
există tratamente eficiente pentru dependență, ameliorarea poverii sociale a abuzului de substanțe
necesită o prevenire mai eficientă. Cercetarea genetică comportamentală în acest domeniu face
parte dintr-un efort mai amplu menit să îmbunătățească eforturile de prevenire și intervenție prin
înțelegerea mai bună a originii tulburărilor de consum de substanțe (O'Brien, 2008). Cercetarea
genetică comportamentală a contribuit la transformarea domeniului de cercetare al
dependențelor.

În acest capitol, analizăm (1) cercetarea gemenească și de adopție care a stabilit

existența unor influențe genetice și de mediu asupra fenotipurilor de utilizare a substanțelor și a
ajutat la identificarea fenotipurilor intermediare care par să sublinieze aceste influențe;
(2) investigațiile genetice moleculare care încep să identifice genele specifice care stau la baza
riscului de tulburări de utilizare a substanțelor; și (3) cercetarea genetică comportamentală de
dezvoltare care vizează investigarea contribuției comune a factorilor genetici și de mediu la
dezvoltarea tulburărilor de utilizare a substanțelor. Înainte de a examina cercetarea genetică
comportamentală, discutăm pe scurt ceea ce este cunoscut despre epidemiologia clinică a
consumului și abuzului de substanțe.

Consumul substanțelor și tulburările consumului de substanțe:

Natura fenotipului

Cinci caracteristici esențiale ale epidemiologiei utilizării și abuzului de substanțe sunt

esențiale pentru înțelegerea abordărilor genetice comportamentale în acest domeniu.
 În primul rând, tulburările de utilizare a substanțelor sunt frecvente. În consecință,
un număr mare de indivizi cu niveluri relevante din punct de vedere clinic pentru abuzul de
substanțe vor fi incluși în eșantioanele bazate pe comunitate (community-based samples) și în
studii populaționale pe gemeni (population twin surveys).

În al doilea rând, atât modelele clinice cât și cele sub-clinice ale comportamentului
consumului de substanțe au o semnificație a sănătății publice. În consecință, cercetarea genetică
comportamentală nu se limitează la investigarea tulburărilor de utilizare a substanțelor, ci mai
degrabă a luat în considerare o gamă largă de fenotipuri de utilizare a substanțelor.

În al treilea rând, tulburările de utilizare a substanțelor pot fi conceptualizate util

într-un cadru de dezvoltare. Acest cadru trasează rădăcinile tulburărilor legate de consumul de
substanțe din copilărie, înainte de inițierea utilizării substanței, până la adolescența târzie și în
tinerețe, când apar în mod obișnuit modele de utilizare a substanțelor maladaptive.

În al patrulea rând, tulburările legate de consumul de substanțe apar rareori în mod

izolat, dar se întâlnesc în mod obișnuit și cu alte probleme de sănătate mintală. În cele din urmă,
accesul la substanțe este o precondiție necesară pentru dezvoltarea tulburărilor de utilizare a
substanțelor. Deși această observație poate părea trivială, vom arăta că are consecințe
semnificative pentru înțelegerea interacțiunii factorilor genetici și de mediu în dezvoltarea
tulburărilor de utilizare a substanțelor.

Abuzul de substanțe se referă la un tipar recurent de utilizare a substanțelor în ciuda

vătămărilor fizice, sociale sau psihologice. Deși abuzul de substanțe este probabil asociat cu
niveluri mai scăzute a depresiei decât dependența de substanță, abuzul de substanțe are un curs
clinic care sugerează că nu este doar o formă mai ușoară de dependență (Hasin, Grant, &
Endicott, 1990).

Tulburările consumului de substanțe variază în ceea ce privește prevalența între culturi,

dar sunt printre cele mai frecvente probleme de sănătate mintală din aproape toate țările
occidentale (Rehm, Room, van den Brink și Jacobi, 2005; Rehm, Room, van den Brink & Jacobi,
2005 ). Nivelurile subclinice ale consumului de substanțe sunt asociate cu un risc crescut de
accidente de conducere și de violență și de scăderea productivității muncitorilor (Gmel & Rehm,
2003; Hingson & Winter, 2003). Utilizarea substanței în adolescență și mai ales în adolescența
timpurie este, de asemenea, un factor de risc major pentru tulburările consumului de substanțe la
vârsta adultă (McGue & Iacono, 2005, McGue, Iacono, Legrand și Elkins, 2001a).

Pentru majoritatea persoanelor, totuși, consumul de substanțe, altele decât tutunul, începe
să se modereze mai târziu la maturitate, deoarece acestea se căsătoresc, inițiază cariere și își
asumă alte roluri adulte (Bachman et al., 2002). Deși disponibilitatea substanței și contextul
social sunt factori

importanți, factorii individuali exercită o influență puternică asupra dezvoltării

comportamentului consumului de substanțe (Sher & Trull, 1994; Tarter & Vanyukov, 1994).

Identificarea genelor pentru fenotipurile consumului de substanțe

Metodologii pentru identificarea genelor

Din punct de vedere istoric, au fost folosite două strategii primare pentru identificarea
genelor: studiile despre legăturii și asocieri. Studiile despre legături au avantajul de a permite
cercetătorilor să caute în întregul genom regiuni care conțin gene ce influențează un
comportament, fără să existe cunoștințe anterioare despre locul unde ar putea fi găsite acestea.
Acest lucru poate fi realizat testând marcatorii de gene aflați în genom la distanțe aproximativ
egale. Studii recente despre folosirea metodelor legăturii în tulburările psihiatrice s-au dovedit a
fi în mare măsură fără succes. Chiar dacă metoda legăturii (numită și legătură parametrică) a
fost folosită cu succes pentru a detecta gene pentru sute de tulburări mendeliene, studierea
fenotipurilor complecși au introdus un număr nou de complicații, incluzând implicarea multor
gene cu efect scăzut, heterogenitatea genetică, influențele mediului și imprecizia fenotipică.
Ulterior, au fost create metode de legătură mai potrivite pentru fenotipurile mai complexe,
precum tulburările de consum de substanțe. Aceste metode, numite legături non-parametrice,
sunt bazate pe conceptul numit identitate de descendent (identity by descent- IBD). Dacă rudele
moștenesc același marker alelă de la același părinte, alela este denumită identitate de descendent.
Dacă markerul care este testat se află în apropierea unei gene care influențează boala sau
trăsătura studiată, atunci rudele care au trăsătura asemănătoare sunt mai predispuse să
împărtășească mai mulți markeri alele IBD.

Chiar dacă analiza legăturilor este folositoare pentru identificarea regiunilor

cromozomiale în care se pot afla genele care influențează fenotipul de interes, aceasta poate
deveni imprecisă din cauza numărului mare de gene ce se pot afla într-un loc. Astfel, a doua
metodă de analiză, analiza asocierii, a devenit mult mai populară.

Analizele de asociere conferă un instrument folositor pentru mai multe scopuri, incluzând
testarea rolului potențialelor gene candidate, o cartografiere detaliată a regiunilor de legătură și,
mai recent, analiza nivelului genomului. Există două tipuri de bază ale studiilor asocierii: studiile
cazurilor de control și studiile bazate pe familie. Studiile cazurilor de control compară frecvența
alelelor într-un grup de indivizi neînrudiți, afectați cu cea a grupului de control. Cele două
categorii trebuie să se potrivească în funcție de mai multe criterii, precum, vârsta, genul, etnia,
astfel încât să difere doar din punct de vedere al statusului bolii.

Cealaltă metodă folosită în analiza de asocieri este metoda bazată pe familie. Cea mai
folosită formă a testului bazat pe familie se cheamă testul trasmiterii dezechilibrului
(transmission disequilibrium test- TDT). Această metodă compară frecvența alelelor transmise
copiilor afectați de la părinții heterozigoți cu frecvența alelelor netransmise. Eșantionul folosit
pentru TDT este format din individ și părinții săi.

Identificarea genelor pentru fenotipul-alcool

Studiile legătură despre Fenotipul-alcool. Studiul cel mai important care a avut ca scop
identificarea genelor ce contribuie la dependența de alcool a fost Collaborative Study on the
Genetics of Alcoholism (COGA), o colaborare inițiată în 1989 care urmărea familiile cel mai
mult afectate de dependența de alcool descoperite în centrele de tratament din Statele Unite. Au
existat și alte studii precum Irish Affected Sib Pair Study of Alcohol Dependence (IASPSAD).
Rezultatele studiilor pot fi restrânse în jurul ideii conform căreia un număr diferit de regiuni
cromozomiale au fost identificate ca având gene cu un risc de apariție a dependenței de alcool și
fenotipuri asociați.

Studiile asocierii despre Fenotipul-alcool. Două strategii principale în ceea ce privește

asocierea au fost folosite cu succes în domeniul abuzului de substanțe. Prima dintre ele
presupune investigarea variațiilor genetice în gene sau în puncte de legătură semnificative ale
acestora. A doua presupune investigarea variațiilor genetice în gene care afectează sistemul
biologic prin folosirea de substanțe și abuzurile rezultate.
 Candidați poziționali. Legături replicate ale alcoolismului în regiuni din cromozomul 4
au rezultat în investigația numeroaselor gene ce duc la acel cromozom, incluzând polimorfismul
genetic care afectează metabolizarea alcoolului. Principala cale de metabolizare a alcoolului
include oxidarea în acetaldehide, catalizată de alcooldehidrogenază (ADH), urmată de oxidarea
în acetat, catalizată de aldehidehidrogenază (ALDH). La om, ADH este codificată sub șapte gene
diferite. Există cinci clase de alcool dehidrogenază, dar forma hepatică care este utilizată în
principal la om este de clasa I. Clasa I ADH cuprinde trei gene și joacă un rol major în
metabolizarea alcoolului. Au fost detectate polimorfisme genetice în două dintre aceste gene care
au o activitate enzimatică mai ridicată, ceea ce indică faptul că indivizii care au aceste alele
realizează conversia de la etanol la acetaldehide mai repede.

Candidați biologici. Genele care au fost cel mai mult asociate cu dependența de alcool
sunt polimorfisme în enzimele metabolizării alcoolului. Cum am precizat mai sus, multiple gene
ADH sunt asociate cu dependența de alcool, însă efectele asociate cu variația genei ALDH sunt
mai puternice. Forma mutantă a ALDH cauzează încetinirea degajării acetaldehidelor. Nivelul
acetaldehidelor este asociat cu efectele alcoolului (amețeala, greață etc.), așadar forma mutantă a
genei va fi mai tolerabilă cu excesul de alcool și va duce la dezvoltarea alcoolismului.

Sistemul dopaminei. Dopamina joacă un rol important în cazul recompenselor. Se crede

că efectele alcoolului sunt conduse în sistemul mezolimbic pe calea recompenselor, făcând ca
genele implicate în transmiterea dopamienergiei să fie responsabile pentru dependența de alcool.

Sistemul serotoninei. Genele implicate în controlul sistemului serotoninei reprezintă

candidați plauzibili pentru consumul, abuzul și dependența de alcool deoarece serotonina are un
rol în reglarea dispoziției, somnului, agresivității și apetitului.

Metaanaliza realizata de catre Kim este focusata pe identificarea factorilor genetici si de

mediu implicati in dezvoltarea tulburarilor de consum de substante. Acesta prezinta diferite
studii transversale si longitudinale care scot in evidenta multitudinea aspectelor ce pot ajuta la
prevenirea, dar si inlaturarea acestor tipuri de tulburari. Majoritatea studiilor mentionate sunt
facute pe gemeni si pe indivizi adolescenti si adulti care au trecut printr-un proces de adoptie.

S-au luat in vedere doua dintre cele mai frecvent consumate substante drept criterii de
identificare a genelor predictor pentru tulburari de consum, precum si a fenotipurilor prin care
acestea se manifesta. Aceste substante sunt alcoolul si marijuana, iar variabilele mentionate fac
referire la ereditate, conditii de mediu comune la perechi de gemeni si conditii de mediu diferite
la perechi de gemeni.

Din metaanaliza studiata, cu referire la alcool, reiese faptul ca toate cercetarile facute pe
gemeni prezinta rezultate consistente asigurand validitatea acestora. Mai exact, se vorbeste
despre dominanta factorilor genetici si a conditiilor de mediu variate care, individual, reprezita
50% din impactul asupra dezvoltarii unei tulburari de consum, pe cand factorii de mediu comun
prezinta o influenta slaba spre inexistenta. De asemenea, pe baza studiilor facute mai recent, se
infirma ideea ca exista diferente de gen in ceea ce priveste dezvoltarea unei asemenea tulburari.

Studiile realizate pe persoane adoptate scot in evidenta faptul ca cei ce au fost separati de
parintii biologici care se confrunta cu alcoolism prezinta un risc mai ridicat de dezvoltare al uei
tulburari de consum, fapt ce confirma si rezultatele din studiile pe gemeni.

Facand diferenta intre adolescenti si adulti, indiferent de tipul studiului analizat, reiese
faptul ca in adolescenta exista o tendinta mai mare a factorilor de mediu comun spre a conduce la
tulburare de consum, pe cand spre varsta adulta aceasta tendinta migreaza spre factorii genetici.

Fenotipurile identificate in diferitele studii sunt urmatoarele initierea, progresul,

frecventa, consum problematic si dependenta, majoritatea aparand ca efect predominant genetic.
Exceptiile identificate sunt in cazul adolescentilor, care, in urma presiunii mediului inconjurator
vor initia un anumit comportament care are potentialul de a conduce spre tulburare de consum la
varsta adulta.

Din perspectiva consumului de cannabis, majoritatea rezultatelor se prezinta ca si in cazul

alcoolului, influenta predominanta provenind din motive genetice (la adulti). Cu toate acestea,
studiile referitoare la cannabis prezinta si o influenta moderata din partea mediului comun, mai
ales in cazul adolescentilor, cand influenta genetica este scazuta.

Tot din aceasta metaanaliza se poate extrage un aspect foarte important al tulburarilor de
consum de substante, mai exact faptul ca acestea nu apar aproape niciodata izolate. Exista multe
cazuri in care comorbiditatea intre consumul diferitelor substante, dar si intre consumul de
substaante si forme de dezinhibare psihopatologica, este foarte ridicata. Intr-un studiu realizat pe
3000 de perechi de gemeni adulti, de gen masculin, s-a scos in evidenta faptul ca exista o
vulnerabilitate comuna la substante precum sedative, stimulenti, halucinogene, etc. cu exceptia
celor opiate. Intr-un alt studiu realizat pe 4865 de perechi s-a prezentat faptul ca exista o
raspundere genetica generala pentru consumul ce cannabis si cocaina, precum si pentru tutun si
alcool.

Din punct de vedere al statutului legal al substantelor consumate, Kim prezinta in analiza
facuta ca exista un proces general care conduce spre consumul ambelor tipuri, legale si ilegale.

Exista si o corelatie intre tulburarile de consum si anumite tulburari psihopatologice cu

efect dezinhibator, precum tulburarea de personalitate antisociala sau anumite tulburari
comportamentale. Cercetatorii asociaza acest lucru cu nevoia individului de a externaliza
diferitele forme de psihopatologie, factorul influentator majoritar fiind ereditatea, in proportie de
81%. Cu toate acestea, multe studii evidentiaza si faptul ca anumite substante sunt consumate in
mod abuziv pentru a internaliza anumite trairi, precum anxietatea si depresia.

Interdependenta gena-mediu

În ceea ce privește dependența de substanțe și fenotipurile conexe, atat genele cat și

mediul, joacă un rol important, acestea putand fi combinate în diferite moduri.

Interactiunea gena-mediu in etiologia tulburarilor abuzului de substante

Interactiunea gen-mediu poate fi inteleasa prin efectele mediului dependente de genotipul

persoanei sau echivalent genotipul persoanei fiind dependent sau moderat de mediu.
Studiile efectuate pe gemeni au demonstrat ca magnitudinea importantei geneticii asupra
consumului de substante poate varia in functie de numerosi factori incluzand: starea civila,
religia, mediul inconjurator, grija parentala.
Acestea arata ca unii factori exacerbeaza expresia predispozitiei genetice, in timp ce altii
diminueaza, astfel ca importanta diferitilor factori de mediu variaza pe parcursul perioadelor de
dezvoltare.

Rezultatele din studiile copiilor adoptati sunt mai putine, insa toate sugereaza unele
interactiuni intre gena si mediu. Spre exemplu, in studiile suedeze pe adoptii, interactiunea dintre
un tata biologic cu antecedente criminale si un mediu de crestere instabil dezvolta riscul de
alcoolism antisocial printre persoanele de sex masculin.

Se incearca sa se probeze anumite gene pentru a putea pondera efectele asociate cu

interactiunea intre ele si factorii de risc ai mediului.

Printr-un studiu recent a influentei proteinei care transporta serotonina (5-HTTLPR) la

studentii ce consumau alcool si droguri s-a descoperit o interactiune intre genotipul 5-HTTLPR
si viata stresanta. Alela scurta 5-HTTLPR a fost asociata cu cresterea consumului de alcool si
droguri printre indivizii ce au experimentat multiple evenimente negative, sugerand ca acesti
indivizi erau mai susceptibili la stres.

Intr-un alt studiu, in anul 1979, 2,5 la suta dintre alcolicii japonezi erau purtatori de alela
ALDH2*2. Pana in 1993, proportia a crescut la 13 la suta, in conditiile in care 40-50 la suta erau
purtatori. Higuchi si colab. (1994) au atribuit aceasta crestere factorilor culturali, deoarece in
perioada studiului, cultura japoneza a devenit din ce in ce mai incurajatoare consumului de
alcool. Astfel ca, consecintele mostenirii genetice depind in continuare si de context.

Corelatia gena-mediu, etiologia tulburarilor consumului de substante

Corelatia gena-mediu este atunci cand indivizii ai caror genotipuri ii predispun sa

dezvolte o conditie de experimentare a unui mediu de risc. Scar si McCartney descriu 3 forme
ale corelatiei mediului:pasiv, activ si evocativ.
Corelatia pasiva apare atunci cand copiii provin din parinti alcoolici si care traiesc intr-un
mediu nefavorabil( exp:conflicte in familie, dificultati financiare, consum de alcool, educatie
slaba)
Corelatia activa apare atunci cand genotipurile indivizilor ii conduc spre a cauta medii
riscante. Spre exemplu, indivizii fara vulnerabilitate catre substante pot fi predisusi spre a
selecta situatii sociale protective, persoane non-deviante si relatii stabile, pe cand cei cu influenta
genetica caracteristica (personalitate impulsiva), pot crea situatii stresante ce ii pot conduce mai
apoi catre abuz de substante.
Corelatia evocativa, apare atunci cand genotipurile indivizilor, ii conduc catre un
comportament ce starneste o reactie in ceilalti, sau mediul ce predispune catre abuz de substante.

Utilizarea informatiei genetice pentru a formula ipoteze cauzale

O descriere completa a muncii in domeniului geneticii comportamentului uman, este mai

presus de scopul acestui articol, insa aici sunt cateva exemple care ilustreaza cum studiile
geneticii comportamentului sunt folosite pentru a evalua cauzalitatea factorilor de risc a
consumului abuziv de substante.

Factori de risc: cauzali sau corelationali?

Din perspectiva logica, existenta cauzalitatii este mai grea de dovedit decat de infirmat.
Abordarea utilizata in aceste studii este pentru a estima baza asocierii dintre un factor de risc si
abuzul consumului de substante.

Daca rezultatul si factorii de risc sunt asociati datorita factorilor specifici individului,
aceasta nu este o dovada a unei relatii cauzale. Comportamentele pot fi legate sau cauzal asociate
printr-un proces neevaluat.

Varsta timpurie

Studiul VATSPSUD facut pe gemeni a infirmat ipoteza prin care cu cat varsta la care se
consuma prima data alcool este mai precoce, riscul de a dezvolta alcolism este mai mare. Astfel,
suprapunerea dintre consumul timpuriu si dependenta de alcool au fost datorate in intregime
genei raspunzatoare.
Desi exista suficiente motive pentru a intarzia varsta inceperii consumului de alcool la
adolescenti, aceasta modalitate poate sa nu fie eficienta pentru a reduce alcoolismul la adulti.

Bautul si starea civila

Persoanele casatorite tind sa bea mai putin decat cele care sunt singure sau divortate.
Studiile pe perechi de gemeni au aratat ca femeile au inregistrat un consum mai ridicat de
alcool in perioada de dinaintea divortului, pe cand surorile gemene beau mai mult decat celelalte
femei, indiferent de statutul marital.
Modelul cauzal arata totusi ca este mult prea simplist si ca sunt inclusi si factori familiali
ce contribuie la asocierea dintre consumul de alcool si divort.

Ipoteza Gateway

Exista o asociere puternica intre consumul unei substante si utilizarea ulterioara a altor
substante mai puternice.
Modelul de răspundere comună presupune comorbiditatea care există între fenotipurile
multiple de abuz de substanțe și alți indicatori ai psihopatologiei dezinhibitoare prin existența
unei obligații de bază comune.
O alternativa este modelul de gateway, care prevede ca aceste asocieri apar din cauza
utilizarii/abuzului a oricarei substante, care, la randul ei, creste probabilitatea utilizarii/abuzului
de alte, mai puternice (Kandel, Yamaguchi,& Chen, 1992)
Studiile pe 311 perechi de gemeni, australieni au aratat ca cei care au consumat cannabis
inainte de 17 ani au fost de doua ori mai predispusi la consumul altor substante mai puternice
decat perechile lor gemene care nu au consumat canabis. Rezultatele au aratat ca variabilele
cheie pentru a determine traiectoriile au fost factorii de mediu.
Cu toate acestea, este posibil ca și alți factori, spre exemplu deviația comportamentală, sa fie
responsabili atât de utilizarea timpurie a canabisului, cât și de utilizarea ulterioară a altor
substanțe.
Studiul arata ca atata genetica cat si factorii de mediu contribuie la aceste
comportamente.
Un alt studiu pe gemenii adulti a aratat ca existenta deficientei ALDH2 , este
raspunzatoare de consumul mai scazut de alcool la unii indivizi. Folosind un esantion unic din
adolescentii asiatici-americani adoptati, s-a aratat ca alela ALDH2 a fost asociata cu rate mai
scazute de consum la alcool fara a avea insa acelasi efect pentru fumat, consum ilicit de droguri
sau comportament delincvent.

Concluzii si directii viitoare

Utilizarea necorespunzatoare a substantelor apare intr-un complex ce cuprinde factori

sociali, biologici si familiari.
Cercetarile in genetica comportamentului uman au stabilit ca o parte substantiala a
riscului dezvoltarii tulburarilor prin utilizarea substantelor poate fi atribuita variatiei genetice.
Factorii de mediu pot fi o influenta importanta a initierii de utilizare a substantelor si pot
interactiona cu riscul genetic.
Studiile comportamentului genetic contribuie la intelegerea etiologiei acestor probleme,
prin identificarea genelor raspunzatoare si prin investigarea modului in care genele
interactioneaza cu diverse contexte.
In urmatorul deceniu, prin combinarea studiilor genetice, a cercetarilor manifestarilor
bolilor si studiilor fenotipilor populatiilor de mare risc, se sper sa se obtina mai multe informatii
elocvente.