Pendahuluan

Short bowel syndrome (SBS) adalah suatu kondisi bawaan atau didapat yang
mempengaruhi usus kecil, ditandai dengan hilangnya kapasitas absorpsi in-testinal dengan
malabsorpsi, dehidrasi, dan malnutrisi yang dihasilkan. Hal ini disebabkan oleh hilangnya area
permukaan yang menyerap, karena saluran usus manusia membutuhkan area permukaan yang
besar untuk secara efektif menyerap nutrisi untuk mendukung pertumbuhan dan organisme
hidup. Etiologi umum SBS genital atau didapat meliputi atresi usus, reseksi usus masif karena
infark dari defek dinding abdomen, necrotizing enterocolitis, volvulus, atau aganglionosis luas.
Insiden SBS adalah sekitar 25 per 100.000 kelahiran hidup per tahun di AS [1]. Namun,
pengeluaran kesehatan gabungan per tahun di AS untuk pasien dengan SBS lebih dari $
500.000 per pasien untuk tahun pertama diagnosis dan lebih besar dari $ 200.000 untuk setiap
tahun sesudahnya
Secara historis, pengobatan utama untuk SBS adalah penggunaan nutrisi parenteral
untuk menopang anak-anak tanpa usus kecil yang cukup. Terapi lain yang berhasil dengan
sukses terbatas meliputi prosedur transit-memperlambat dan prosedur bedah pemanjangan
usus, serta transplantasi usus kecil. Sejauh ini, semua ini memiliki risiko sepsis yang signifikan,
gagal hati terkait penyakit hati, dan kematian. Baru-baru ini, telah ada terapi bedah dan
biokimia yang digunakan untuk meningkatkan pilihan untuk perawatan klinis SBS, untuk
menghindari morbiditas nutrisi parenteral. Meskipun tidak ada terapi yang terbukti bersifat
menyembuhkan untuk SBS, ada strategi pengobatan baru yang menarik di bidang perawatan
bedah, modifikasi biokimia, dan bioteknologi yang mungkin menjanjikan pengobatan masa
depan SBS.
Ulasan ini menyoroti literatur terbaru yang berfokus pada terapi baru yang sedang
berkembang untuk penyakit SBS yang sangat melemahkan dan sangat tidak sehat. Terapi ini
berkisar dari peningkatan pengalaman dengan prosedur bedah pemanjangan usus, pengenalan
terapi farmakologis baru untuk meningkatkan adaptasi, dan eksplorasi konsep rekayasa hayati
termasuk pengembangan yang menggunakan kekuatan distraksi dan penciptaan jaringan
intestal. Formulasi baru dari komponen lipid nutrisi parenteral yang digunakan dalam
pencegahan dan pengobatan gagal usus terkait penyakit hati telah memperpanjang kerangka
waktu untuk dukungan pasien dengan SBS. Kerja kolaboratif yang menggabungkan unsur-
unsur dari berbagai kategori juga menunjukkan janji sinergis untuk penanganan masalah yang
kompleks ini, sering kali menggunakan unsur-unsur dari kedua peningkatan luas permukaan
serap dan efisiensi serap

Terapi baru untuk SBS ada di tiga bidang berbeda: perawatan bedah, modifikasi
biokimia, dan bioteknologi. Topik komposisi lipid dalam pengelolaan SBS tidak akan diulas
di sini.

Terapi Bedah

Terapi bedah non-transplantasi untuk SBS telah ditandai oleh dua kelas utama
prosedur: prosedur pemanjangan usus dan prosedur pelambatan transit. Kombinasi teknik
pemanjangan bersamaan dengan upaya transit-perlambatan dapat dipertimbangkan untuk
rekonstruksi gastrointestinal [3]. Prosedur pelambatan transit telah banyak ditinggalkan. Dua
prosedur pemanjangan usus yang paling umum meliputi prosedur pemanjangan dan penjahitan
usus panjang Bianchi (LILT) Bianchi dan prosedur transvers enteroplasty (STEP) serial [4].
Setiap prosedur belum terbukti membantu menyapih pasien SBS dari nutrisi parenteral dalam
uji coba terkontrol sepenuhnya. Prosedur LILT telah dikritik karena sifatnya yang menantang
secara teknis dan kurangnya kesesuaian, karena selalu mengurangi diameter setengah dan
menggandakan panjangnya. Prosedur STEP secara teknis lebih mudah dan lebih dapat
disesuaikan, tetapi ini mengubah struktur fisik muscularis dan dapat berkontribusi pada
disfungsi saluran pencernaan lebih lanjut [4]
Biasanya, STEP digunakan pada pasien yang menderita kegagalan usus dan
pertumbuhan bakteri yang refrakter terhadap manajemen medis yang optimal. Literatur terbaru
dalam bidang rekonstruksi gastrointestinal bedah telah berfokus pada pengumpulan data
jangka panjang pada masing-masing prosedur untuk memperkirakan kemampuan menyapih
pasien dari nutrisi parenteral [5 •, 6 ••, 7]. Dalam pengalaman satu pusat, dari 20 pasien yang
menjalani STEP, lima pasien mampu mencapai otonomi enteral yang lengkap, dengan sepuluh
lainnya yang meningkatkan toleransi makan enteral mereka [5 •]. Terlihat lebih luas, sebuah
meta-analisis yang menguji kemampuan mencapai toleransi enteral menyusun tujuh seri kasus
dengan total 86 anak yang telah menjalani prosedur STEP [6 ••]. Mereka menemukan bahwa
setelah LANGKAH, rata-rata persen toleransi makan enteral meningkat dari 35,1 menjadi
69,5%, dan 87% anak sampel memiliki setidaknya beberapa peningkatan toleransi mereka
terhadap nutrisi enteral [6 ••]. Hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena pasien dalam
seri ini heterogen dalam hal diagnosis yang mendasarinya dan panjang usus kecil yang tersisa.
Akibatnya, sulit untuk membandingkan hasil dari pasien ini dengan kelompok kontrol pasien
yang didukung oleh terapi medis kontemporer. Potensi manfaat STEP juga perlu
dipertimbangkan terhadap risiko operasi, termasuk komplikasi infeksi dan disfungsi usus lebih
lanjut

Modifiaksi Biokimia
Menyusul dari terapi bedah, seluruh lini kerja baru telah difokuskan pada kemanjuran
terapi farmakologis untuk pengobatan SBS. Teduglutide, analog rekombinan peptida-2
glukagon manusia (GLP-2), merupakan tambahan klinis yang muncul untuk pasien dengan
SBS [9-11]. Hormon yang mengubah proliferasi dan fungsi sel-sel gastrointestinal, GLP-2
telah membantu tambahan untuk mempromosikan adaptasi usus melalui peningkatan kapasitas
penyerapan karena peningkatan yang terkait pada ketinggian vili dan kedalaman ruang bawah
tanah serta efek perlambatannya. pada motilitas.
Dua uji klinis terkontrol acak terbaru, STEPS-004 dan STEPS-020, telah
mengevaluasi efek teduglutide pada orang dewasa dengan SBS [12, 13]. Mereka masing-
masing double-blinded, penelitian multi-pusat pada tahun 2011 dan 2012 yang melibatkan
orang dewasa bergantung pada nutrisi orang tua, dan penggunaan teduglutide dikaitkan dengan
kemampuan yang lebih besar untuk menyapih sebagian dari dukungan orang tua dibandingkan
dengan plasebo. Mereka menemukan bahwa 63 vs 30% pasien mampu mencapai setidaknya
20% menyapih dari dukungan parenteral [13]. Evaluasi 2016 telah diperluas pada studi ini,
memberikan orang dewasa pada dukungan parenteral dengan 2 tahun teduglutide pada 0,05 mg
/ kg / hari [14 •]. Mereka menemukan bahwa 26% orang dewasa tidak dapat menyelesaikan
penelitian, paling sering karena sakit perut atau masalah terkait kateter. Dari 74% sisanya, ada
kemampuan berkelanjutan untuk menyapih dari dukungan parenteral terkait dengan durasi
suplementasi teduglutide.
Salah satu batasan penting dari teduglutide sebagai tambahan untuk adaptasi usus
adalah hubungannya dengan keluhan perut [10]. Beberapa pasien SBS menggunakan narkotika
karena efek memperlambat geraknya. Dua uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini telah
menilai apakah kombinasi penggunaan narkotika dan teduglutide menyebabkan keluhan perut
seperti nyeri, dis-tention, mual, atau muntah [12, 13]. Kelompok lain meninjau dan menyusun
dua percobaan ini dan menyimpulkan bahwa teduglutide tidak memiliki peningkatan yang
signifikan dalam efek klinis yang merugikan ini, dan bahwa sebagian besar keluhan perut yang
merugikan berhubungan dengan disfungsi usus yang mendasarinya.
 Semua temuan ini mendorong stimulasi farmasi sebagai cara untuk merawat pasien
dengan SBS. Namun, belum ada penelitian yang diterbitkan yang telah mengevaluasi secara
definitif penggunaan teduglutide pada anak-anak. Ada percobaan klinis saat ini sedang
berlangsung yang berencana untuk mereplikasi metodologi uji coba STEPS pada pasien anak
hingga usia 17 tahun

Bioteknologi
Perkembangan terbaru dalam bioengineering berfokus pada memperpanjang usus
yang ada dan membuat usus baru menggunakan konsep rekayasa jaringan. Dua bidang
pekerjaan terbesar adalah dalam enterogenesis gangguan dan di usus kecil yang direkayasa
jaringan (TESI) sebagai sarana baru untuk meningkatkan jaringan usus.

Gangguan enterogenesis

Enterogenesis distraksi adalah suatu proses di mana kekuatan mekanik diterapkan ke

usus untuk mencapai panjang dan luas permukaan yang lebih besar [18]. Beberapa
laboratorium telah bekerja untuk menunjukkan kelayakan teknik ini dalam model hewan kecil
dan besar, menggunakan berbagai perangkat untuk mencapai gangguan.
Model binatang kecil dari enterogenesis pengalih perhatian telah mengeksplorasi
metode pemanjangan intraluminal dan ekstraluminal [18-20]. Metode-metode ini sudah
termasuk injeksi cairan, piston hidrolik, sekrup ekstrakorporeal, dan pegas logam. Namun,
masing-masing model ini memiliki beberapa keterbatasan. Pekerjaan terbaru dalam model
hewan kecil telah berfokus pada optimasi perangkat, serta sinergisme biokimia. Pada 2014,
Sullins et al. menggambarkan suatu alat pegas yang dapat terurai secara hayati yang dapat
ditempatkan di dalam usus untuk menghasilkan pemanjangan; ini adalah langkah di luar mata
air nitinol, yang akan membutuhkan prosedur berulang untuk mengambil perangkat yang
ditanamkan [16 ••]. Perangkat pegas baru dibuat dari polycaprolactone, bahan yang disetujui
pemberian makanan dan obat yang dapat terdegradasi dalam tubuh [21]. Ini diperluas, di mana
pegas ditempatkan berulang kali dalam model tikus, yang menunjukkan kapasitas segmen usus
tikus untuk memperpanjang berulang [22]. Pekerjaan lain untuk mengatasi manipulasi usus
berulang menyebabkan satu kelompok untuk mengembangkan sistem ekstraluminal
pemanjangan usus, di mana polimer bentuk-memori yang diperluas secara radial diaplikasikan
pada permukaan serosal luar dari rekonstruksi usus yang dikonfigurasi Roux-en-Y yang
dikonfigurasikan
Sinergisme antara pemanjangan mekanis dan modifikasi biokimia telah menjadi
bidang pekerjaan lain yang telah berusaha membawa teknik baru ini ke aplikasi klinis. Satu
kelompok menganalisis perubahan biokimia yang disebabkan oleh pemanjangan usus,
menunjukkan peran dari beberapa jalur pensinyalan sel transgenik mechano yang diketahui
yang diaktifkan selama proses, termasuk jalur adhesi kinase fokal [25]. Ini memberikan
wawasan bahwa mengambil keuntungan dari pensinyalan biokimia sebenarnya bisa
meningkatkan proses gangguan yang disebabkan pertumbuhan usus. Sebuah studi bersamaan
menunjukkan bahwa pemberian GLP-2 untuk murine subyek yang menjalani distraksi
enterogenesis dengan injeksi polyethylene glikol telah meningkatkan proliferasi sel epitel [26].
Kelompok lain menunjukkan bahwa pelepasan berkelanjutan faktor pertumbuhan fibroblast
dasar meningkatkan panjang dan vaskularisasi segmen usus yang terganggu.
Meskipun signifikan, pekerjaan yang disebutkan sebelumnya dilakukan pada hewan
kecil, model tikus. Hewan kecil sangat berguna untuk studi biokimia dalam enterogenesis
pengalih perhatian, tetapi gagal memodelkan ukuran dan karakteristik berat pasien manusia
secara memadai. Dengan demikian, model hewan besar telah dikembangkan untuk
memperkirakan spesifikasi perangkat yang lebih baik untuk subjek manusia. Demerhi et al.
menunjukkan bahwa perangkat baru yang menggunakan gaya hidrolik untuk menerapkan
gangguan dapat dipercaya memperpanjang usus babi dalam pengaturan eksperimental [28, 29,
30 ••]. Ini bergantung pada sistem di mana dua balon ditempatkan di dalam usus, yang dapat
digelembungkan untuk menentang dinding usus, dan gaya pengalih hidrolik ditanamkan di
antaranya untuk mencapai pemanjangan. Dalam model ini, balon kemudian dikecewakan
untuk memungkinkan aliran maju isi usus, sebuah perkembangan novel penting yang
menunjukkan kelayakan pemanjangan yang tidak kontinu. Sebelumnya, semua prosedur
bergantung pada loop usus yang tidak berfungsi untuk memperpanjang. Keterbatasan teknik
ini adalah lagi perlunya operasi berulang untuk menyebarkan dan menghapus perangkat
hidrolik dengan aman. Laboratorium lain menunjukkan kelayakan perpanjangan in-kontinuitas
dengan perangkat pegas yang berkembang sendiri [31 •]. Mereka juga mengkarakterisasi faktor
yang dapat diukur yang dapat digunakan untuk ukuran pegas dan dimensi paksaan untuk
aplikasi pada ukuran usus manusia yang berbeda [32 •]. Pekerjaan lebih lanjut berfokus pada
cara-cara untuk menyediakan kopling dinding usus yang lebih baik untuk memfasilitasi
pemanjangan, diikuti oleh degradasi dan bagian dari mata air yang dapat terurai secara hayati.
Secara bersamaan, enterogenesis pengalihan menunjukkan janji sebagai terapi yang dapat
diterjemahkan untuk pasien manusia dengan SBS dalam waktu dekat.

Usus Kecil yang Direkayasa Jaringan (TESI)

Arah pengobatan baru lainnya yang menggunakan pendekatan multidisiplin untuk

memecahkan masalah luas permukaan absorpsi usus yang tidak memadai adalah TESI. Banyak
penelitian sebelumnya telah meneliti kelayakan menumbuhkan sel-sel yang berbeda dari
saluran testis dan memuat sel-sel ini pada biomaterial dalam bentuk fisik usus untuk implantasi
in vivo [17, 33, 34]. Konsepnya adalah memanfaatkan jaringan autologous untuk meniadakan
kebutuhan akan penekanan kekebalan. Sebuah artikel ulasan yang baru-baru ini diterbitkan
khusus untuk TESI menyoroti pemahaman kita saat ini tentang dasar-dasar morfologis dan
molekuler dari TESI [33]. Satu kelompok yang sebelumnya menunjukkan bahwa TESI
manusia dan murine memiliki gambaran histologis usus kecil telah menunjukkan kapasitas
fungsional konstruk TESI mereka [17]. Mereka menunjukkan bahwa TESI manusia dan murine
tumbuh di dalam rongga peritoneum tikus membentuk apa yang bisa menjadi tabung intesinal
dengan komponen ultrastruktural microvilli dan persimpangan yang rapat, serta perbatasan
sikat fungsional dan enzim pencernaan [17]. Wawasan ini menunjukkan kapasitas sel-sel usus
manusia pasca-kelahiran untuk menghasilkan TESI fungsional dan implan, yang membawa
terapi ini selangkah lebih dekat ke aplikasi manusia.
Keterbatasan ini sebagai konsep yang dapat diterjemahkan telah menjadi sumber sel.
Untuk menghasilkan TESI, sel-sel awal akan mengorbankan terlalu banyak usus yang sudah
“pendek” pada pasien ini. Oleh karena itu, satu penelitian baru-baru ini membuktikan
kemampuan untuk mengubah biopsi jejunal kecil menjadi bahan seluler yang cukup untuk
dimuat ke perancah untuk menciptakan TESI [34]. Dengan demikian, proses ekspansi seluler
yang cukup untuk menghasilkan usus baru menjadi mungkin dari bahan awal yang terbatas.
Keterbatasan lain yang signifikan terhadap TESI saat ini adalah kurangnya pergerakan
peristaltik. Sementara pembentukan muscularis yang belum sempurna telah diamati, peristaltik
TESI yang efektif masih harus dibuktikan.
Pekerjaan tengara lain menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mengembangkan
organoid usus manusia secara in vitro dan in vivo dari sel induk embrionik dan sel induk
berpotensi majemuk yang diinduksi [35 •]. Mereka menunjukkan bahwa jaringan usus yang
ditransplantasikan secara morfologis serupa dan mampu berpartisipasi dalam fungsi
pencernaan [35 •]. Studi ini dapat membuka jalan bagi pemodelan penyakit usus di masa depan,
dan dengan perbaikan dapat membawa kita lebih dekat dengan mempersonalisasi pengobatan
pasien SBS. Perkembangan lebih lanjut untuk membawa TESI ke garis depan yang dapat
diterjemahkan meliputi optimasi permukaan perancah, peningkatan yang dilakukan pada kultur
sel, dan integrasi vaskular TESI dengan usus in vivo yang ada [36, 37]

Kesimpulan

Dalam dekade terakhir, bentuk-bentuk terapi baru muncul untuk pengobatan SBS.
Sementara semua pendekatan ini mengubah kuantitas jaringan usus kecil, penting untuk diingat
bahwa kualitas jaringan usus harus dievaluasi. Meskipun nama SBS menyiratkan panjang usus
menjadi penentu dominan, fungsi usus kemungkinan lebih penting daripada panjangnya. Ada
banyak pasien dengan usus kurang dari 20 cm yang dapat disapih dari nutrisi parenteral, namun
ada yang lain dengan lebih dari 80 cm usus yang masih bergantung pada nutrisi parenteral.
Oleh karena itu, lebih tepat untuk menyebut kondisi ini sebagai sindrom disfungsional usus
daripada SBS. Ketika seseorang berusaha menuju pengembangan terapi baru, penting untuk
diingat bahwa peningkatan fungsi usus harus ditunjukkan bersama dengan perubahan
morfologis usus dalam pendekatan ini.