INFO PRODUK
Ruxolitinib untuk Polisitemia Vera
PENDAHULUAN
Polisitemia vera merupakan gangguan
mieloproliferatif kronik yang ditandai
dengan peningkatan sel darah merah atau
eritrositosis, menyebabkan hiperviskositas
dan peningkatan risiko trombosis.1,2 Median
usia pasien didiagnosis polisitemia vera
adalah 60 tahun, walaupun dapat terjadi pada
semua usia.1 Polisitemia vera sedikit lebih
sering dijumpai pada pria.1 Polisitemia vera
lebih sering ditemukan di antara keturunan
Yahudi Eropa Timur dibandingkan Eropa lain
atau Asia.3 Dari semua ras dan etnis, insidens
polisitemia vera sekitar 2,8 per 100.000
populasi pria dan sekitar 1,3 per 100.000
populasi wanita,3 pernah dilaporkan sebesar
2,3 per 100.000 orang per tahun dalam suatu
tinjauan komprehensif.1
DIAGNOSIS
Pasien polisitemia vera dapat memiliki keluhan
gatal setelah mandi, nyeri terbakar pada
ekstremitas distal (eritromelalgia), gangguan
saluran cerna, atau keluhan tidak spesifik
seperti kelemahan, nyeri kepala, atau pusing.1
Pasien dapat didiagnosis polisitemia vera
setelah temuan tidak sengaja peningkatan
kadar hemoglobin dan/atau hematokrit
dalam pemeriksaan rutin.1 Komplikasi
vaskuler merupakan penyebab morbiditas
dan mortalitas, kejadian kardiovaskuler
seperti stroke dan penyakit jantung koroner
menyebabkan sebagian besar kematian.2
Polisitemia vera dapat berkembang menjadi
mielofibrosis (<10% pada 20 tahun) atau yang
lebih jarang, leukemia mieloid akut.2
Polisitemia vera harus dicurigai jika kadar
hemoglobin (Hb) dan/atau hematokrit (Ht)
meningkat, pada pasien trombosis vena
portal dan splenomegali dengan atau tanpa
trombositosis dan leukositosis.1 Diagnosis
polisitemia vera menggunakan kombinasi
kriteria mayor dan minor menurut guideline
WHO yang direvisi tahun 2008.4 Kriteria
mayornya adalah Hb >18,5 g/dL pada pria
dan >16,5 g/dL pada wanita, atau evidence
lain mengenai peningkatan volume sel
Alamat Korespondensi email: hastarita.lawrenti@kalbe.co.id
474
Hastarita Lawrenti
Medical Department PT Kalbe Farma Tbk.
Jakarta, Indonesia
darah merah; adanya JAK2617V F atau mutasi
lain yang fungsional serupa, seperti mutasi
JAK2 exon 12.4 Sedangkan kriteria minornya
adalah biopsi sumsum tulang menunjukkan
hiperseluleritas dengan proliferasi eritroid,
granulositik, dan megakariositik yang
menonjol; kadar eritropoietin serum di
bawah normal; pembentukan koloni eritroid
endogenous secara in vitro.4
TATALAKSANA
Tujuan utama terapi adalah mencegah
komplikasi trombosis dan perdarahan,
meminimalkan risiko mielofibrosis atau
leukemia mieloid akut pasca-polisitemia vera,
dan mengontrol gejala terkait penyakit.2
Terapi antara lain:1,2,4
„ Flebotomi untuk mempertahankan
hematokrit di bawah 45%.
„ Aspirin 81 mg/hari.
„ Sitoreduksi untuk pasien risiko tinggi
trombosis, misal hydroxyurea, interferon
alfa, busulfan, ruxolitinib. Hydroxyurea
paling sering digunakan.
„ Splenektomi untuk pasien dengan
splenomegali yang nyeri atau episode
berulang infark limpa.
„ Anti-histamin jika timbul pruritus.
Pasien yang tidak diterapi dapat bertahan
hidup selama 6-18 bulan, terapi adekuat
memperpanjang harapan hidup sampai lebih
dari 10 tahun.1
Ruxolitinib
Ruxolitinib (Jakavi, Jakafi) merupakan
penghambat tyrosine kinase JAK1 dan 2 yang
diberikan secara oral.2 Obat ini disetujui untuk
terapi mielofibrosis dan baru-baru ini disetujui
untuk terapi polisitemia vera.2 Ruxolitinib
termasuk penghambat JAK1 dan 2 poten
dan selektif yang memperantarai signalling
beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan
yang penting untuk hematopoiesis dan
fungsi imun.2 Abnormalitas molekuler utama
pada polisitemia vera adalah mutasi somatik
dalam gen JAK2 (JAK2V617F), yang dijumpai
pada >95% pasien polisitemia vera.2 Mutasi
ini bersama dengan tidak adanya mekanisme
negative regulatory mengakibatkan
tingginya kadar sitokin dalam sirkulasi yang
mengaktifkan jalur JAK-STAT.2
Ruxolitinib menghambat fosforilasi STAT3
(substrat JAK1 dan 2) yang diinduksi sitokin
pada sukarelawan sehat dan pasien polisitemia
vera.2 Penghambatan maksimum fosforilasi
STAT3 dicapai 2 jam setelah pemberian
ruxolitinib, tetapi kembali ke hampir nilai
awal pada 8 jam, menunjukkan kurangnya
akumulasi.2 Ruxolitinib menghambat proliferasi
seluler pada model seluler keganasan
hematologi yang tergantung pada sitokin dan
menginduksi apoptosis sel-sel dengan mutasi
JAK2V617F.2 Selain itu, pertumbuhan sel
progenitor eritroid dan mieloid yang didapat
dari pasien polisitemia vera JAK2V617F positif,
dihambat dengan ruxolitinib.2
Setelah pemberian oral, ruxolitinib diabsorpsi
dengan baik (≥95%), kadar maksimum plasma
dicapai dalam 1-2 jam.2 Farmakokinetik
ruxolitinib tidak terpengaruh oleh makanan
tinggi lemak dan oleh karena itu, dapat
diberikan dengan atau tanpa makanan.2
Secara in vitro, ikatan ruxolitinib dengan
protein plasma (terutama albumin) sekitar
97%.2 Ruxolitinib terutama dimetabolisme oleh
enzim CYP3A4, sebagian kecil oleh CYP2C9.2
Setelah pemberian tunggal secara oral pada
subjek sehat, 74% dan 22% dosis ditemukan di
urin dan feses.2 Rerata waktu paruh eliminasi
ruxolitinib adalah sekitar 3 jam.2
Dosis awal ruxolitinib yang direkomendasikan
adalah 2 kali 10 mg sehari, dititrasi berdasarkan
keamanan dan efikasi (dosis maksimum 2 kali
25 mg sehari).2 Pemeriksaan darah lengkap
harus dilakukan sebelum terapi, setiap 2-4
minggu sampai dosis stabil, dan kemudian
jika ada indikasi klinis.2 Penurunan dosis
direkomendasikan pada pasien gangguan
ginjal sedang atau berat dan pada pasien
gangguan hati derajat berapapun.2 Selain
itu, perlu modifikasi dosis dan pemantauan,
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
 INFO PRODUK

jika ruxolitinib diberikan bersamaan dengan terbaik untuk mengontrol hematokrit, penghambat JAK1 dan 2 poten dan selektif
penghambat CYP3A4 (misalnya ketoconazole) mengurangi volume limpa, dan memperbaiki yang memperantarai signalling beberapa
atau penghambat CYP3A4 dan CYP2C9 gejala berkaitan dengan polisitemia vera pada sitokin dan faktor pertumbuhan yang penting
(misalnya fluconazole).2 pasien dengan respons inadekuat terhadap untuk hematopoiesis dan fungsi imun. Obat
atau tidak dapat menoleransi efek samping ini diberikan pada pasien polisitemia vera
Efikasi ruxolitinib pada pasien polisitemia vera hydroxyurea.5 dengan respons inadekuat terhadap atau
dengan respons inadekuat terhadap atau tidak tidak dapat menoleransi hydroxyurea. Uji klinik
dapat menoleransi hydroxyurea dievaluasi SIMPULAN menunjukkan bahwa ruxolitinib mengontrol
dalam uji klinik fase II dan III.2 Pada uji klinik Polisitemia vera merupakan gangguan hematokrit, mengurangi volume limpa,
fase II, pasien polisitemia vera yang refrakter mieloproliferatif kronik ditandai dengan dan memperbaiki gejala berkaitan dengan
terhadap atau tidak dapat menoleransi peningkatan sel darah merah atau eritrositosis, polisitemia vera dan umumnya ditoleransi
hydroxyurea (n=34) mendapat ruxolitinib 10 yang menyebabkan terjadinya hiperviskositas dengan baik.
mg 2 kali sehari, 25 mg 2 kali sehari, atau 50 mg dan peningkatan risiko trombosis. Diagnosis
1 kali sehari.2 Dosis yang kemudian dikatakan polisitemia vera menggunakan kombinasi
dosis awal yang efektif adalah 2 kali 10 mg kriteria mayor dan minor menurut guideline
sehari.5 Pada minggu ke-24, respons komplit WHO revisi tahun 2008. Salah satu terapi
dicapai pada 59% pasien dan respons parsial adalah ruxolitinib. Ruxolitinib termasuk
pada 38% pasien.2 Sebagian besar respons
komplit terjadi dalam tahun pertama dan Tabel. Hasil uji klinik (n=222)5
sebagian besar dapat bertahan, kemungkinan
mempertahankan hematokrit <45% tanpa
flebotomi selama 48 minggu pada 85% pasien End point primer komposit (%) 21 1
- Kontrol hematokrit sampai minggu ke-32 (% dari pasien) 60 19,6 < 0,001
dan selama 144 minggu pada 61% pasien.2 - Penurunan volume limpa ≥ 35% pada minggu (% dari pasien) 38,2 0,9
Respons hematologi komplit (%) 24 9 0,003
Uji klinik fase III, label terbuka, acak, Efek samping non-hematologi semua derajat (%)
- Nyeri kepala 16,4 18,9
internasional (RESPONSE/Randomized study
- Diare 14,5 7,2
of Efficacy and Safety in POlycythemia vera with - Fatigue 14,5 15,3
JAK INhibitor ruxolitinib versus BEst available - Pruritus 13,6 22,5
Efek samping hematologi derajat 3-4 (%)
care) memasukkan pasien polisitemia vera
- Anemia 1,8 0
dewasa dengan respons inadekuat terhadap - Trombositopenia 5,4 3,6
atau tidak dapat menoleransi efek samping - Limfopenia 16,4 18

hydroxyurea.5 Pasien mendapat ruxolitinib

10 mg 2 kali sehari (dosis dapat disesuaikan
selama 8 minggu pertama terapi) atau
perawatan suportif terbaik.5 End point
primernya adalah proporsi pasien dengan
kontrol hematokrit dan penurunan volume
limpa 35% atau lebih pada minggu 32.5

Perbaikan ≥50% dari nilai awal pada minggu

ke-32 dalam hal skor gejala menurut MPN-
SAF dijumpai pada 49% pasien kelompok
ruxolitinib dan 5% pasien kelompok perawatan
suportif terbaik.5
Grafik. Perubahan median skor gejala dari baseline sampai minggu ke-32. Pasien dengan data pada
Simpulan uji klinik ini adalah ruxolitinib kedua baseline (nilai >0) dan minggu ke-32 dimasukkan ke dalam analisis untuk kedua panel. Nilai negatif
superior dibandingkan perawatan suportif menunjukkan penurunan keparahan gejala.

REFERENSI :
1. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician 2004;69:2139-44.
2. McKeage K. Ruxolitinib: A review in polycythaemia vera. Drugs 2015;75:1773-81.
3. Polycythemia vera facts. Leukemia & lymphoma Society [Internet]. 2015 [cited 2016 Jan 20]. Available from: http://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS13_
PolycythemiaVera_FactSheet_final5.1.15.pdf
4. Nagalla S. Polycythemia vera. Medscape [Internet]. 2015 Dec 21 [cited 2016 Jan 20]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/205114-overview#a1
5. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, Masszi T, Durrant S, Passamonti F, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N
Engl J Med. 2015;372:426-35.

CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016 475