Metode

Desain Penelitian dan Pengawasan

Penelitian kami bersifat pragmatis, terbuka, multisenter, kelompk paralel, acak,
terkontrol. North West London Research Ethics Committee menyetujui protokol
penelitian, yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM. Org. The United
Kingdom National Institute for Health Research (NIHR) mendanai penelitian dan
berdiskusi dengan komite pengarah percobaan, pengawasan data dan komite etik.
The Clinical Trials Unit at the United Kingdom Intensive Care National Audit and
Research Centre (ICNARC) mengelola penelitian (untuk detailnya, lihat Lampiran
Tambahan,tersedia di NEJM. Org. Edwards Lifesciences meminjam monitor dan
memberikan pelatihan dan dukungan teknis tetapi tidak memiliki peran lain dalam
penelitian ini.

Tempat dan pasien

Penelitian dilakukan di rumah sakit NHS inggris yang tidak secara rutin
menggunakan EGDT yang termasuk pemantauan ScvO2 berkelanjutan, dua atau
lebih kriteria dari respon sistemik inflamasi sindrom, dan juga hipotensi refrakter
(tekanan darah sistolik, <90 mm Hg; atau sama dengan tekanan arteri,<65 mm Hg,
meskipun resusitasi dengan setidaknya 1 liter cairan intravena dalam 60 menit ), atau
hiperlaktatemia (tingkat laktat darah, ≥4 mmol per liter) dan tidak memenuhi kriteria
eksklusi apa pun (lihat bagian Metode di bagian Tambahan Lampiran).
Pengacakan harus diselesaikan dalam 2 jam setelah pasien memenuhi
kriteria inklusi. Semua pasien diberikan informed consent tertulis,atau ersetujuan
diberikan melalui perjanjian dengan konsultasi pribadi atau profesional atau dokter.
Pasein dengan rasio 1: 1 dengan menggunakan pengacakan telepon 24 jam untuk
menerima EGDT atau perawatan biasa. Kelompok peeliatian dilakukan dengan cara
permutasi blok secara acak, dengan panjang blok variabel 4, 6, dan 8, dan
dikelompokkan berdasarkan tempat. Di semua pasien penelitian, obat-obatan
antimikroba dimulai sebelum pengacakan.

Intervensi Penelitian
Setelah pengacakan, kelompok perawatan biasa terus menerima pemantauan,
investigasi, dan pengobatan sebagaimana ditentukan oleh dokter yang merawat,
sedangkan kelompok EGDT memulai protokol resusitasi (Gambar. S1 dalam
Tambahan Lampiran). Untuk yang terakhir, selama satu jam pertama,
yang diartikan sebagai satu jam selanjutnya (misalnya, jika pengacakan dilakukan
pada 9:24, kemudian Jam 11), kateter vena sentral yang mampu memantau ScvO2
terus menerus dipasang. Protokol resusitasi dilakukan selama 6 jam (intervensi
periode) dengan personil yang terlibat dan lokasi perawatan memutuskan sesuai
dengan tempat. Setidaknya ada satu staff anggota terlatih tersedia selama periode
intervensi. Staf anggota dilatih sebelum memulai perekrutan di setiap tempat. Semua
pengobatan lain, selama periode intervensi dan sesudahnya, dilakukan sesuai
kewenangan dokter yang merawat. Selama periode intervensi, data dikumpulkan
secara prospektif untuk kelompok EGDT dan secara retrospektif untuk kelompok
perawatan biasa untuk menghindari pengaruh pengumpulan data pada pemberian
pengobatan.

Ukuran Hasil
Hasil klinis primer menyebutkan semua penyebab kematian pada 90 hari. Hasil
sekunder adalah skor yang terdapat pada Sequential Organ Failure Assessment
(SOFA) pada 6 jam dan 72 jam ; penerimaan kardiovaskular, pernapasan, atau
dukungan ginjal dan dalam 28 hari pertama setelah pengacakan yang bebas dari
dukungan tersebut ; lama tinggal dalam keadaan darurat, intensive care unit (ICU),
dan rumah sakit; durasi bertahan hidup; semua penyebab kematian pada 28 hari, di
rumah sakit, dan pada 1 tahun; dan kualitas hidup yang berhubungan dengan
kesehatan (sebagaimana diukur pada European Quality of Life–5 Dimensions [EQ-
5D] kuesioner lima tingkat), penggunaan sumber daya, dan biaya pada 90 hari dan
1 tahun. Kejadian buruk dimonitor hingga 30 hari. Semua definisi disediakan dalam
lampiran tambahan.

Analisa Statistik
Dengan menggunakan ICNARC basis data program campuran, kami
memperkirakan bahwa kematian pada 90 hari akan menjadi 40% dalam kelompok
perawatan biasa. Berdasarkan perkiraan ini, kami menghitung bahwa penerimaan
1.260 pasien akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi pengurangan relatif
20% dalam risiko (pengurangan risiko absolut, 8 poin persentase) dalam kelompok
EGDT, memungkinkan untuk kehilangan untuk mengikuti atau penarikan 6%.
Semua analisis dilakukan sesuai dengan prinsip intention-to-treat dan
ditetapkan sebelumnya dalam rencana analisis statistik. Nilai P kurang dari 0,05
dianggap menunjukkan signifikansi statistik. Semua tes dilakukan dua sisi tanpa
penyesuaian untuk beberapa perbandingan. Variabel berkelanjutan dilaporkan
sebagai sarana dan standar deviasi atau median dan rentang interkuartil. Variabel
kategori dilaporkan sebagai proporsi.
Kami menggunakan uji eksak Fisher untuk membandingkan perbedaan
antara kelompok dalam hasil utama. Pengurangan relatif dan absolut dalam risiko
dilaporkan dengan interval kepercayaan 95% tanpa penyesuaian. Analisis sekunder
dari hasil primer termasuk odds ratio dengan penyesuaian untuk Mortalitas
komponen skor dalam Emergency Department Sepsis (MEDS), analisis sensitivitas
untuk data yang hilang, analisis kurva pembelajaran, dan analisis penyesuaian-
kepatuhan. Kami melakukan analisis subkelompok yang ditentukan dengan menguji
interaksi antara efek EGDT dan tingkat perawatan protokoler (dalam kelompok
perawatan biasa), usia, skor MEDS, Skor SOFA, dan waktu dari presentasi di
departemen gawat darurat hingga pengacakan.
Dalam analisis efektivitas biaya, kami melaporkan tahun hidup yang
disesuaikan dengan kualitas (QALYs) dengan menggabungkan data survival dengan
skor kualitas hidup pada 90 hari dan memperkirakan manfaat bersih tambahan
dengan menilai QALY tambahan di ambang batas yang direkomendasikan untuk
perolehan QALY ( £ 20.000 [US $ 28.430]) dan kemudian kurangi biaya tambahan
dari nilai ini. Perangkat lunak Stata / SE, versi 13.0, digunakan untuk semua analisis.
(Rincian tentang metode disediakan di bagian Analisis Statistik di Lampiran
Tambahan.)