ONCOLOGÍA
Leucemias agudas
JOSÉ ANTONIO LOZANO
Farmacéutico comunitario. Máster en Información y Consejo Sanitario en la Oficina de Farmacia.
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con precisión, se sabe que hay alquilantes (sobre todo la mostaza pecta a las leucemias agudas, el
diversos factores que predisponen nitrogenada, melfalán y clorambu- hallazgo de alteraciones cromosómi-
a sufrir estas hemopatías. Entre cilo). Recientemente también se cas específicas y las contribuciones
ellos destacan los genéticos, las ha observado una mayor frecuencia de las técnicas de biología molecu-
inmunodeficiencias, ciertos facto- de leucemias agudas en pacientes lar han permitido descubrir que un
res ambientales y los virus. que han recibido etopósido o teni- mecanismo fundamental de la leu-
Varios hechos apoyan la partici- pósido, las cuales t ienen unas cemogénesis es la alteración de los
pación de factores genéticos en el características citológicas y citoge- protooncogenes. Cuando existe una
desarrollo de las leucemias agudas. néticas peculiares (translocación y lesión de estos genes, se alteran el
En primer lugar, la probabilidad reordenamient os que afect an a crecimiento y la diferenciación celu-
de que un gemelo sufra esta enfer- 11q23 y 21q22). lares, lo que constituye la transfor-
medad es superior a la de la pobla- mación neoplásica de una clona
ción sana, sobre todo si aquella celular, en este caso de precursores
ocurre durante el primer año de la Aunque el proceso inmaduros de la hematopoyesis.
vida. En segundo lugar, las leuce- de la leucemogénesis Son varios los mecanismos por
mias agudas son más frecuentes en los que se puede alterar la activi-
pacientes afectados de cromosomo- no está aclarado por dad de los protooncogenes y con-
pat í as, t ant o numéricas como completo, en los últimos vertirlos en oncogenes. Los princi-
estructurales. Entre ellas destacan pales son la t ransducción, las
los síndromes de Down, Klinefel-
años se han efectuado mutaciones puntuales, la inserción
ter, Bloom y de Fanconi. Por últi- grandes avances y la translocación cromosómica.
mo, también se registra una mayor en el conocimiento Ejemplos de ello son la transloca-
propensión a presentar una leuce- ción t (8;14) o las t (8;22) o t (2;8)
mia aguda en enfermedades que de los mecanismos que ocurren en el linfoma de Bur-
cursan con inmunodeficiencia, que determinan la kitt y en la leucemia aguda linfo-
entre las que destacan la ataxia- blástica de fenotipo B maduro.
telangiectasia, el síndrome de Wis- transformación maligna La traslación y activación de pro-
kott-Aldrich, la agammaglobuline- de las células precursoras tooncogenes no es el único meca-
mia y el síndrome de Schwachman. nismo de leucemogénesis. Tam-
No hay duda de que ciertos facto- de la hematopoyesis bién pueden ocurrir alteraciones
res ambientales influyen en la géne- estructurales de estos genes. Tal
sis de las leucemias agudas. Entre sería el caso de los protooncogenes
ellos cabe citar las radiaciones ioni- Existen evidencias incontestables de la familia ras (N-ras, K-ras y
zantes en la leucemogénesis. El más de que los virus causan leucemias y H-ras), cuyas mutaciones puntua-
claro es la mayor frecuencia de leuce- linfomas en los animales, e incluso les se han encontrado en los casos
mias agudas registradas después de se dispone de modelos experimenta- de leucemias mielomonocíticas
las explosiones atómicas de Hiroshi- les de leucemias inducidas por crónicas y otros síndromes mielo-
ma y Nagasaki o tras los accidentes virus. Aunque no hay pruebas defi- displásicos, así como en LNLA.
nucleares como el de Chernobyl. nitivas de que ello también ocurra Otro mecanismo de leucemogéne-
Otras evidencias adecuadas son su en la especie humana, el hecho de sis sería la alteración de los genes
mayor frecuencia en pacientes con que no existan otras hemopatías supresores o antioncogenes. En con-
espondiloartritis anquilopoyética que malignas de causa viral, como el diciones normales, estos genes regu-
recibieron irradiación cervical, en linfoma de Burkitt africano (causa- lan la actividad de los protooncoge-
niños a los que se irradió el timo o la do por el virus de Epstein-Barr), los nes. Por tanto, ya sea por mutación,
región amigdalar o en individuos linfomas que se dan en situaciones traslación u otros trastornos, la lesión
con neoplasias a las que se efectuó de inmunodepresión (muchos de de los genes supresores determinaría
irradiación de campo amplio que ellos también relacionados con el una actividad incontrolada de los
abarcaba gran cantidad de médula citado virus) o la leucemia-linfoma protooncogenes, lo que se traduciría
ósea, especialmente si ésta se asociaba T del adulto (originada por el virus en la transformación neoplásica de
a quimioterapia con agentes alqui- HTLV-I) apoya firmemente la supo- una clona celular. El gen supresor
lantes. Está en discusión si las radia- sición de que los virus, especialmen- más conocido es el p53, cuyas altera-
ciones no ionizantes, como las elec- te los retrovirus, contribuyen de una ciones se han detectado en pacientes
tromagnéticas, predisponen a sufrir forma sustancial al desarrollo de las con leucemia aguda, leucemia mie-
leucemia aguda. leucemias agudas. loide crónica y leucemia linfocítica
Diversos fármacos o sustancias Aunque el proceso de la leucemo- crónica, entre otras neoplasias.
químicas se han implicado en la génesis no está aclarado por comple- Aunque quede mucho por cono-
génesis de estos trastornos. Los más to, en los últimos años se han efec- cer sobre los mecanismos de la leu-
importantes son el benzol y sus tuado grandes avances en el conoci- cemogénesis, hoy día se cree que
derivados, otros compuestos orgá- mient o de los mecanismos que para el desarrollo de una leucemia
nicos como los pesticidas, los fár- det erminan la t ransformación aguda se requieren una serie de
macos inmunodepresores y los maligna de las células precursoras pasos. Bien sea por las lesiones cro-
citostáticos, en especial los agentes de la hematopoyesis. En lo que res- mosómicas citadas anteriormente o
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a menos que el recuento leucocita- Tabla 2. Clasificación inmunológica de la leucemia linfoblástica aguda (LLA)
rio esté notablemente disminuido.
Aunque habitualmente puede lle- Marcadores de superficie Infantil (%) Adultos (%)
garse al diagnóstico por la extensión LLA-C 75-80 48-63
sanguínea, siempre debe confirmarse LLA-T 10-15 10-33
por un examen de la médula ósea. En LLA-nula 5-10 8-38
ocasiones, en el aspirado medular se LLA-B 2 2-7
obtienen un espécimen tan hipocelular
que se requiere una biopsia con aguja.
El examen de la biopsia medular
debe incluir el estudio citológico de los pacientes con LLA. El 50% de los que determinan la correcta elec-
las improntas y de las secciones niños deberán tener una supervivencia ción de las medidas terapéuticas en
para la celularidad. Debe incluirse libre de enfermedad de 5 años. Depen- un paciente con leucemia aguda,
la anemia aplásica en el diagnóstico diendo de la presencia de los factores debe hacerse en unidades especiali-
diferencial de las pancitopenias gra- de riesgo previamente mencionados, zadas, con prontitud y mediante
ves, pero la biopsia de médula ósea las expectativas pueden ser mejores o una acción sincronizada entre las
debe ser definitiva. Por otra parte, peores. En la mayoría de los regímenes medidas de soporte y el tratamien-
un observador experimentado no se seleccionan pacientes con factores de to citotóxico antileucémico.
confundirá los linfocitos atípicos de alto riesgo para una mayor intensi- La transfusión de concentrados
la mononucleosis infecciosa con las dad de tratamiento, con la compre- de hematíes debe procurar mante-
células leucémicas. Es importante sión de que al mayor riesgo del ner unas cifras de hemoglobina
diferenciar los blastos de la LLA de mismo se compensan por el mayor superiores a 10 g/dl. La transfu-
los de la LNLA. Además de las riesgo de fracaso de estos casos. sión de concentrados de plaquetas
extensiones con las tinciones habi- En los pacientes con LNLA, las tasas se recomienda habit ualment e
tuales, frecuentemente es útil el de inducción de la remisión comuni- cuando los recuentos son inferiores
empleo de las tinciones histoquími- cados oscilan entre el 50 y el 85%. La a 20 × 10 9/l y se asocian otros fac-
cas siguientes: ácido paraaminosali- incapacidad de alcanzar la remisión tores de riesgo: mínimas manifes-
cílico (PAS), mieloperoxidasa, podría relacionarse con la resistencia taciones hemorrágicas, infección
negro Sudán B y estearasas inespe- farmacológica o la muerte por infec- concomitante, uremia, trastornos
cíficas. ción o por hemorragia durante el de la coagulación, etc. El trata-
período de hipoplasia. La clasifica- miento transfusional sustitutivo de
ción FAB no ha demostrado ser útil algunos factores plasmáticos es
Pronóstico en la predicción de riesgo de fracaso. necesario en algunos pacientes con
La característica clínica pronóstica LLA. Así, el descenso de fibrinóge-
Antes de que se dispusiera de trata- más import ant e es la edad, los no, comúnmente observado cuan-
miento el paciente sobrevivía como pacientes mayores de 50 años tienen do se administra L-asparraginasa,
promedio unos 4 meses tras el diag- menos posibilidades de alcanzar la precisa reposición cuando se alcan-
nóstico. Es importante señalar que el remisión. zan niveles de 80 mg/dl o infusio-
objetivo terapéutico en la LLA y en En recientes ensayos con quimio- nes. El riesgo hemorrágico que
la LNLA debe ser la curación. terapia se ha comunicado un inter- confiere el descenso de otros facto-
Varias características contribuyen valo libre de enfermedad a largo res de la coagulación, e incluso el
a predecir el pronóst ico de los plazo en el 20-40% de pacientes. Se riesgo tromboembólico potencial
pacientes con LLA. Entre los facto- ha comunicado que el trasplante de que genera el descenso de anti-
res favorables destacan: de 3 a 7 médula ósea resulta en un intervalo trombina III observado en ocasio-
años de edad, recuento leucocitario libre de enfermedad a largo plazo nes en estos pacientes, deben tra-
total menor a 25.000/µl, morfología del 4 0 -5 0 % . Los pacientes que tarse mediante la administración
FAB-1, cariotipo de las células leu- desarrollan LNLA tras quimiotera- de plasma fresco congelado.
cémicas con más de 50 cromosomas pia e irradiación son los que tienen Los criterios de actuación para la
y ausencia de invasión del SNC en peor pronóstico. Está claro que prevención y el tratamiento de las
el momento del diagnóstico. Los algunos pacientes con LNLA pue- infecciones en los pacientes con
factores desfavorables incluyen: den alcanzar una supervivencia libre LLA son los mismos que para los
recuento leucocitario total superior de enfermedad a largo plazo y pro- restantes pacientes neutropénicos.
a 25.000/µl, cariotipo de las células bablemente la curación, que debe Entre todas las opciones disponi-
leucémicas con un número normal ser el objetivo terapéutico en todos bles, la instauración inmediata de
de cromosomas pero de morfología los pacientes. una terapia empírica con antibióti-
anormal (seudodiploides), tener más cos de amplio espectro cuando se
de 20 años de edad y existencia de present a un síndrome febril es
células blásticas leucémicas con Ig Tratamiento obligada y de universal aceptación.
citoplasmática. La administración de hormonas
Independientemente de los factores Leucemia linfoblástica aguda hematopoyéticas (G-CSF, GM-CSF,
de riesgo, la probabilidad de remisión El diagnóstico y la evaluación de etc.) ha demostrado acortar los
inicial es más o menos del 90% en los detalles clínicos y analíticos, períodos de neutropenia posqui-
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mioterapia. Sin embargo, el impac- pramida en dosis altas (2-3 mg/kg) consisten en la administración de
to de estos factores de crecimiento es altamente eficaz en la mayoría quimioterapia o en la práctica de un
en la morbilidad y la mortalidad de los pacientes, aunque la posibi- trasplante de médula ósea.
infecciosas, en la tasa de remisiones lidad de reacciones distónicas no la El tratamiento de inducción con-
completas y su relación coste-bene- hacen idónea para los niños o los siste en la combinación de varios
ficio es aún controvertido. adolescentes. Otras alternativas fármacos con actividad antileucémi-
El riesgo de nefropatía hiperuricé- eficaces son: corticoides a altas ca demost rada. Las paut as que
mica tras la rápida destrucción celu- dosis (dexametasona, metilpredni- incluyen un antraciclínico, que se
lar que se produce con la quimiote- solona), fenotiazidas (clorpromazi- administra 3 días, y Ara-C durante
rapia se debe prevenir mediante la na), butirofenonas (haloperidol, una semana, permiten obtener la
rápida y temprana hiperhidratación droperidol) y bloqueadores de los remisión completa en el 60-85% de
(al menos 100 ml/h), la alcaliniza- receptores 5-HT 3 (ondansetrona, los pacientes. La daunorubicina y la
ción urinaria y la administración de granisetrona). A menudo se emplea doxorubicina (adriamicina) son
un inhibidor de la xantinooxidasa lorazepam para reducir la ansiedad igualmente útiles. Sus dosis oscilan
(alopurinol 10 mg/kg de peso/día). como tratamiento coadyuvante de entre 30 y 60 mg/m2. En varios tra-
Algunos pacientes con LLA presen- la metoclopramida. bajos se recomienda la administra-
tan una insuficiencia renal aguda ya Aunque los protocolos terapéuti- ción de Ara-C en perfusión continua
instaurada con altos niveles de cos en la LLA son diversos, en el de 2 4 h en dosis de 1 0 0 o 2 0 0
ácido úrico, antes de la quimiotera- diseño de la mayoría de ellos se mg/m2 . No procede prolongar la
pia. Tales casos, además de alopuri- reconocen las siguient es fases: perfusión más de 7 días, ya que el
nol, deben beneficiarse de la admi- inducción a la remisión y trata- posible aumento de eficacia antileu-
nistración de acetazolamida (250 miento posremisión o de continua- cémica es contrarrestada por la
mg cada 6-8 h) para provocar una ción. Este último por lo general mayor mortalidad debida a toxici-
diuresis alcalina y, si la uremia consta de consolidación, manteni- dad. La sustitución del antraciclíni-
alcanza niveles importantes, se debe miento, profilaxis del SNC y trata- co por m-Amsa (100-150 mg/m2
recurrir a la diálisis. La hiperurice- miento de intensificación que, even- durante 3-5 días) o mitoxantrona
mia j unt o con hiperpot asemia, tualmente, puede apoyarse en un (10-12 mg/m2 durante 3-5 días)
hiperfosfatemia e hipocalcemia sue- rescate mediante trasplante de pro- proporciona resultados similares a
len ser las alteraciones metabólicas genitores hematopoyéticos (TPH). los de las pautas descritas. La admi-
que se presentan en el denominado nistración de Ara-C en dosis eleva-
síndrome de lisis tumoral que, aun- das (hasta 3 g/m2 cada 12 horas
que se observa con mayor frecuen- durante 4-6 días), sólo o con otros
cia en LLA-T y LLA-B, también citostáticos, también permite alcan-
puede asociarse con las formas
Los síntomas zar la remisión completa en una
hiperleucocitarias de LLA no T no de presentación en proporción elevada de pacientes.
B. Para evitar una rápida y masiva las leucemias agudas Recientemente se ha introducido
lisis tumoral, se ha preconizado la un nuevo citostático, la idarubicina,
administración de un pretratamien- generalmente representan que asociada a Ara-C parece propor-
to con la combinación a dosis bajas la consecuencia del fracaso cionar mej ores resultados que la
de prednisona y vincristina o pred- pauta daunorubicina y Ara-C. Así,
nisona y ciclofosfamida (en la LLA- de la hematopoyesis en estudios aleotorios la proporción
B). Sólo en casos excepcionales de normal con hemorragia, de remisiones completas con dauno-
LLA hiperleucocitarias, por ejem- rubicina y Ara-C fue del 5 8 % ,
plo durante el embarazo, es necesa- palidez y fiebre mientras que con la asociación de
rio recurrir a leucoféresis antes de idarubicina y Ara-C osciló entre el
iniciar el tratamiento de inducción 70 y el 80%.
convencional más intensivo. Leucemia aguda no linfoblástica
La implantación de un catéter El primer objetivo es la desapari- Tratamiento con trasplante
venoso semipermanente tipo Hick- ción de toda evidencia de enferme- de médula ósea (TMO)
man o similar se ha convertido en dad. Debido a la intensidad y toxi- El TMO alogénico realizado en la
un procedimiento fundamental en el cidad de la quimioterapia, no se primera remisión completa consti-
tratamiento de los pacientes con leu- puede administrar a los pacientes tuye la mejor alternativa terapéuti-
cemia aguda, ya que están concebi- de edad muy avanzada o cuando ca en pacientes con LNLA menores
dos para un uso prolongado y per- existe una alteración grave de las de 40 años con un hermano HLA
miten la administración de quimio- funciones vitales, ya que provoca- idéntico. En tal situación, el 40-
terapia, nutrición parenteral, hemo- ría una mortalidad muy elevada. 60% de los enfermos alcanza largas
derivados, antibioterapia así como En estos casos hay que recurrir a la supervivencias libres de enfermedad
la fácil obtención de muestras para monoquimiot erapia, con fines (probables curaciones). Algunos
hemocultivos y demás determina- paliativos. Una vez alcanzada la autores atribuyen los mejores resul-
ciones analíticas. desaparición de la enfermedad se tados del TMO frente a la quimio-
Para controlar la emesis secunda- aplican medidas destinadas a evi- terapia a una selección favorable de
ria a la quimioterapia, la metoclo- tar las recaídas leucémicas. Éstas los casos trasplantados. Sin embar-
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