|PROTOCOLO DEL DESARROLLO FARMACEUTICO DE GOMITAS DE IBUPROFENO 100 mg

1. OBJETIVOS

- Establecer los pasos para implementar el desarrollo farmacéutico del producto (ICH Q8)
- Realizar el proceso de gestión del riesgo en todas las etapas del diseño y desarrollo del producto
farmacéutico (ICH Q9)

2. GOMITAS DE IBUPROFENO 100 mg.

A continuación, se observan los componentes de formulación del medicamento innovador gomitas de Ibuprofeno
100 mg y su proceso de fabricación a pequeña escala, del cual se evaluaron los atributos críticos de calidad para
obtener un producto con todas las características deseadas

2.1. Formulación cualitativa del producto

# MATERIAS PRIMAS
1 Ibuprofeno
2 Grenetina
3 Glucosa
4 Sacarosa
5 Ácido cítrico
6 Sorbato de potasio
7 Saborizantes artificiales (Naranja, fresa, mora, uva)
8 Colorantes (Anaranjado, rojo, morado)
9 Agua purificada
Cuadro 1. Ingredientes empleados en la elaboración del producto Gomitas de Ibuprofeno 100 mg,

2.2. Procedimiento de elaboración

A continuación, se describe el procedimiento para elaborar gomitas de gelatina de Ibuprofeno 100 mg

1. Pesar las cantidades recomendadas de cada componente de la formulación.
2. Primero se vierte agua en el contenedor de mezclado y se empieza a calentar hasta alcanzar una temperatura
de 40°c, donde se adiciona la glucosa y la sacarosa. Someter la mezcla a calentamiento lento hasta alcanzar
los 100 °C (mezcla 1)
3. Enfriar a una temperatura ≤ 60 °C (mezcla 1)
4. Hidratar la gelatina con agua a una temperatura promedio de 40 °C y agitar rigurosamente durante 5 minutos,
evitando la formación de grumos. (mezcla 2)
5. Se retira del fuego la mezcla 1 y a esta se le adiciona la mezcla 2 seguido del ácido cítrico, sorbato de potasio,
el saborizante y el colorante, Mezclar bien todos los ingredientes y deja enfriar unos minutos, cuidando que
no se endurezca (mezcla 3).
6. Agregar a la mezcla 3 el principio activo (Ibuprofeno) previamente disuelto en glicerina a 80 °C y agitar
durante 15 minutos hasta conseguir una mezcla homogénea (mezcla final)
7. Verter la mezcla final en los moldes de silicón de diferentes formas frutales y almacenar a una temperatura de
refrigeración durante 30 minutos.
8. Transcurridas dos horas desmoldar el producto.
 3. PERFIL DE CALIDAD DEL PRODUCTO OBJETIVO (QTTP)
El perfil de calidad del producto objetivo es la base de diseño para el desarrollo del producto, es un resumen
prospectivo y dinámico de las características de calidad del medicamento que deban ser alcanzadas idealmente,
teniendo en cuenta la seguridad y la eficacia del producto farmacéutico.

Elementos del QTTP PERFIL Justificación

Facilidad en la administración y
Forma de dosificación Gomitas adherencia al tratamiento por parte de los
niños
Necesaria para garantizar un inicio rápido
Diseño de dosificación Liberación inmediata
y de forma eficaz
Forma de administración aceptadas por
Ruta de administración VO
los pacientes
Dosis óptima para garantizar la eficacia
Fuerza de dosificación 100 mg
farmacológica
Ensayo
Uniformidad
Impurezas
Producto
Disolución
farmacológico Parámetros que se deben controlar a lo largo del proceso y que deben cumplir
Atributos de Limites con las especificaciones de calidad establecidas para el principio activo.
calidad microbiológicos
Contenido de
agua
El sistema de contenedor y cierre
debe ser calificado como Requerido para alcanzar la vida útil
adecuado para el producto deseada y garantizar la integridad del
Empaquetado Principal
farmacéutico con la producto durante el transporte,
compatibilidad y estabilidad almacenamiento y uso por el paciente
apropiadas deseadas.
Debe demostrar un margen Requerido para demostrar la eficacia
Farmacocinética terapéutico aceptable y seguro terapéutica y la seguridad de la forma
para el paciente farmacéutica en el paciente.
Se debe almacenar en
condiciones óptimas, herméticas, Requerido para manejar el producto
Almacenamiento y distribución
se puede distribuir desde el fácilmente con accesibilidad adecuada
fabricante hasta el usuario final
Debe ser estable contra la
hidrólisis, oxidación, degradación
de la foto y crecimiento Garantizar la estabilidad del producto y por
Estabilidad y vida útil
microbiano. Se requiere al menos tanto su eficacia y seguridad.
24 meses de vida útil a
temperatura ambiente.
Debe contar con variedad de Requerido para lograr la aceptabilidad
Aceptación y cumplimiento del
formas y sabores frutales, con deseada por el paciente y el cumplimiento
paciente
colores llamativos y agradables adecuado.

Cuadro 2. Perfil de calidad el producto objetivo (QTTP), GOMITAS de Ibuprofeno.

 4. ATRIBUTOS CRITICOS DE CALIDAD (CQA´S)
Un CQA es una propiedad o característica física, química, biológica, o microbiológica que debe estar
dentro de un límite, rango o distribución apropiados para garantizar la calidad del producto deseado.
Los CQA se asocian generalmente con:
 la sustancia farmacológica
 los excipientes
 los productos intermedios (materiales en proceso) y
 el producto farmacológico terminado.
Sobre la base de la Calidad [Ensayo, Uniformidad de las unidades de dosificación, Redispersabilidad,
Tiempo de reconstitución, Propiedad aerodinámica], Seguridad [Impurezas (sustancias relacionadas),
Disolventes residuales, Osmolaridad e isotonicidad, Límites microbiológicos, Esterilidad y partículas],
Eficacia [Difusión, Disolución y permeación] y multidisciplinario [Aceptación y cumplimiento del
paciente.
A continuación, se establece un análisis de los posibles parámetros en el diseño y desarrollo de las
Gomitas de Ibuprofeno, que puedan ser considerados atributos críticos de calidad del producto final, y
por tanto estas deban ser controlados y/o monitorizas.

Atributos de
¿ES un
calidad del Perfil CQA?
Justificación
producto
El color y la forma deben ser
aceptables para el paciente. No se Para garantizar la aceptabilidad y uso por
deben observar defectos de las SI parte del paciente
Atributos físicos gomitas visuales
Para garantizar la informidad de dosis y por
Todas las formas de tamaño
NO tanto la eficacia terapéutica, se puede
similar
controlar con el mismo tamaño de molde
Aunque la identificación es crítica para la
Debe ser positivo para el seguridad y la eficacia, este CQA puede
Identificación SI
ingrediente activo controlarse y monitorearse de manera
efectiva en la liberación del API

La variabilidad del ensayo afectara la

90.0 - 110-0 % de la cantidad eficacia y la seguridad del producto, por lo
Ensayo SI
declarada tanto, este ensayo debe ser evaluado en las
etapas del desarrollo del proceso.
La variabilidad en la uniformidad de
Cumple con la USP. Uniformidad
contenido afectara la eficacia y la seguridad
Uniformidad de de las unidades de dosificación:
SI del producto, por lo tanto, este CQA debe
contenido 90.0-110.0% de lo etiquetado con
ser evaluado a lo largo del desarrollo del
AV: NMT 15.0;
proceso.
La humedad del producto debe de estar en
Según la especificación para el equilibrio con la del ambiente, lo cual
Contenido de
producto de acuerdo con los datos SI dependerá del medio en el que se conserve.
agua
de estabilidad Esto influirá notablemente la estabilidad del
producto final.
 Los productos de degradación pueden
afectar la seguridad y deben controlarse para
limitar la exposición del paciente. Las
variables de formulación y proceso pueden
Impurezas Según ICH Q3B SI
afectar los productos de degradación. Por lo
tanto, los productos de degradación se
evaluarán durante el desarrollo del producto
y del proceso.
Los solventes residuales pueden afectar la
Seguridad, pero como se controlará
Solventes principalmente durante la fabricación de la
Cumple con USP <467> opción 1 SI
residuales sustancia farmacéutica, es improbable que
las variables de Formulación y Proceso se
vean impactadas por este CQA.
La carga microbiana afectará a la seguridad
Cumple con USP <90>, Debe del paciente, pero como se controlará
Limites cumplir con los requisitos para principalmente durante la fabricación con la
SI
microbiológicos productos terminados de adición de conservantes, se indica que es
administración oral improbable que las variables Formulación y
Proceso impacten en este CQA.

No menos del 80% (Q) de la No menos del 80% (Q) de la cantidad

cantidad marcada de fármaco se marcada de fármaco se disuelve en 60
Disolución disuelve en 60 Minutos en tampón SI Minutos en tampón de fosfato de pH 7.2,
de fosfato de pH 7.2, 900 ml, 900 ml, Aparato II, 50 rpm.
Aparato II, 50 rpm.

Cuadro 3. Atributos críticos de calidad (CQA) de las Gomitas de Ibuprofeno, 100 mg

 4.1. ATRIBUTOS CRITICOS DEL MATERIAL (CMA)

Son Variables de formulación independientes, es decir, propiedades fisicoquímicas del principio activo
(sustancia farmacéutica) e ingredientes inactivos (excipientes) que afectan a los CQA del producto
farmacológico semiacabado y / o terminado.
Nota: El riesgo relacionado con los CMA individuales se identificará, analizará cualitativamente y luego
se evaluará cuantitativamente para reducir la probabilidad de riesgo.

 Análisis cualitativo basado en riesgo de atributos de ingredientes farmacéuticos activos

(API - IBUPROFENO)

Estado Distribución Contenido Proceso

Higros- Solvente Estabilidad
CQA sólido de tamaño de Solubilidad de
copicidad Residual química
/polimorfo de partícula Humedad impureza

Físicos
Ensayo
Uniformidad
Impurezas
Disolución

 Análisis cualitativo basado en riesgo de atributos de ingredientes inactivos (Excipientes)

CQA Gelatina Edulcorante Saborizante Colorante Conservante Agua

Físicos
Ensayo
Uniformidad
Contenido de agua
Impurezas
Disolución

BAJO Riesgo ampliamente aceptable. No se necesita más investigación

El riesgo es aceptable. Puede ser necesaria una investigación / justificación adicional
MEDIO
para reducir el riesgo
ALTO El riesgo es inaceptable. Se necesita más investigación para reducir el riesgo.
 Análisis cuantitativo basado en riesgo (API – IBUPROFENO)
Análisis de efecto de modo de falla (FMEA) para los atributos críticos de calidad asociados con el principio activo

Modo de falla
Propiedades Atributo crítico del
(evento Justificación del modo de falla P S D RPN=(P*S*D)
del activo material (CMA)
critico)

La solubilidad y por tanto la disolución del API puede

Diferente
Forma de estado solido verse afectada, esto comprometería la eficacia terapéutica 2 4 3 24
polimorfismo
del producto.
Distribución del A mayor La disolución del producto farmacéutico puede verse
1 3 2 6
tamaño de la partícula distribución afectada al ser el API un fármaco con BCS clase II
> contenido El producto puede verse afectado por impurezas y por
Propiedad Higroscopicidad 1 3 3 9
de agua tanto la seguridad del mismo puede verse comprometida.
física
> contenido de El producto puede verse afectado por impurezas y por
Contenido de humedad 1 3 3 9
agua tanto la seguridad del mismo puede verse comprometida.
los disolventes residuales pueden interactúen con la
A mayor sustancia farmacéutica y por tanto el perfil de las
Solventes residuales 2 3 3 18
concentración impurezas puede verse afectado comprometiendo la
seguridad del producto terminado.
La disolución del medicamento puede verse afectada y
Diferente
Solubilidad por tanto se puede comprometer la eficacia terapéutica 2 4 3 24
forma / sal
del producto.
Propiedad El ensayo y el perfil de impurezas del producto
química Procesos de impurezas Menos pureza farmacológico pueden verse afectados, afectando la 1 3 2 6
seguridad y la calidad.
Escasa El ensayo, el perfil de impureza y por tanto la calidad y
Estabilidad química 1 3 2 6
estabilidad seguridad del producto pueden verse afectadas.

Probabilidad Severidad Detectabilidad Puntuación

Muy Improbable Menos Siempre detectado 01
Ocasional Moderado Regularmente detectado 02
Repetido Mayor Probablemente no detectado 03
Regular Extremo Normalmente no detectado 04
 Análisis cuantitativo basado en riesgo (Excipientes)
Análisis de efecto de modo de falla (FMEA) para los atributos críticos de calidad asociados con los ingredientes inactivos de la formulación

Propiedades Atributo crítico

Modo de falla
de los del material Justificación del modo de falla P S D RPN=(P*S*D)
(evento critico)
Excipientes (CMA)
Las gomitas pueden adquirir una baja estabilidad física y
Mas bajo que el
Poder gelificante por tanto se puede ver afectado la aceptación y uso por 1 4 2 8
optimo
parte del paciente.
Las gomitas pueden verse afectadas en su consistencia,
(demasiado duras o demasiado blandas), esto puede
Concentración
Gelatina Viscosidad comprometer la disolución del API y por tanto el efecto 2 4 2 16
no adecuada
terapéutico, asi mismo puede afectar la aceptación por
parte del paciente.
Se puede ver afectado el nivel de impurezas del producto
> contenido de
Contenido de agua terminado y por tanto la estabilidad del mismo. Esto 2 3 3 18
agua
compromete la seguridad del paciente.
Se puede afectar la seguridad del paciente al comprometer
Mayor al optimo 2 2 4 16
Concentración de su salud, debe garantizare la ingesta diaria permitida.
Edulcorante
los edulcorantes La aceptabilidad y uso por parte del paciente puede
Menor al optimo 2 4 4 32
verse comprometida al no garantizar sabores agradables.
Puede alterar la apariencia física del producto haciéndolo
Menor al optimo menos agradable al consumidor, por tanto, compromete 2 4 2 16
su aceptación y uso
Concentración del
Colorante La probabilidad de formación de impurezas con los tintes
colorante
certificados FD&C aumenta debido al potencial de redox
Mayor al optimo 2 4 2 16
de hierro en sí mismo, La seguridad del paciente puede
verse comprometida
Se pueden afectar las características sensoriales del
Concentración del Mas bajo que el
Saborizante producto y por tanto la aceptación y uso por parte del 2 4 4 32
saborizante optimo
paciente
La calidad microbiológica del producto se puede afectar
Concentración del Inferior al adquiriendo hongos por su humedad y por el dulce,
Conservante 2 4 4 32
conservante optimo permitiendo que el producto final pierda su estabilidad.
Inseguro para el consumidor.
 El productivo final puede verse afectado por
contaminación microbiana o aparición de impurezas, esto
Mayor al optimo 2 3 3 18
Concentración de afectar su estabilidad química y por tanto compromete la
Agua agua en relación a seguridad del paciente
la gelatina Se puede afectar la consistencia del producto final y por
Menor al optimo tanto su disolución, logrando con esto disminuir la 2 4 2 16
eficacia terapéutica.

Probabilidad Severidad Detectabilidad Puntuación

Muy Improbable Menos Siempre detectado 01
Ocasional Moderado Regularmente detectado 02
Repetido Mayor Probablemente no detectado 03
Regular Extremo Normalmente no detectado 04

El Número de Prioridad de Riesgo Total (RPN) mayor de 30 buscan atención crítica.

 4.2. PARAMETROS CRITICOS DEL PROCESO (CPP)
Son Parámetros independientes del proceso, lo más probable es que afecten los CQA del producto
farmacéutico intermedio o terminado y, por lo tanto, deben ser monitoreados o controlados para garantizar
que el proceso produzca el producto de calidad deseado.
 Análisis cualitativo basado en riesgo de los procesos de fabricación de Gomitas de Ibuprofeno
100 mg

Proceso de Mezclado
CQA
Físicos
Ensayo
Uniformidad
Contenido de agua
Impurezas
Disolución

Proceso de Humectación
CQA
Físicos
Ensayo
Uniformidad
Contenido de agua
Impurezas
Disolución

Proceso de Enfriamiento
CQA
Físicos
Ensayo
Uniformidad
Contenido de agua
Impurezas
Disolución

BAJO Riesgo ampliamente aceptable. No se necesita más investigación

MEDIO El riesgo es aceptable. Puede ser necesaria una investigación / justificación
adicional para reducir el riesgo
ALTO El riesgo es inaceptable. Se necesita más investigación para reducir el riesgo.
  Análisis de matriz de riesgo cuantitativo de parámetros de procesamiento

Parámetros
Operaciones Modo de falla Efecto sobre IP y FP CQA con respecto a QTPP
críticos del P S D RPN=(P*S*D)
Unitarias (evento critico) (Justificación del modo de falla)
proceso (CPP)
1. Proceso de Mezclado
Calentamiento calentamiento Más alto que Perfil de solubilidad y atributos físicos pueden verse afectados
del agua Temperatura óptimo. >> ESTABILIDAD QUIMICA puede verse comprometida
>> LA SEGURIDAD Y LA ACEPTACIÓN DEL PACIENTE
puede verse comprometida
Adicción de Tasa de mezcla Más bajo que Atributos físicos (FLEXIBILIDAD, FUERZA DE TENSIÓN,
glucosa y (temperatura, Óptimo. apariencia)& Desintegración-El perfil de disolución puede verse
tiempo) afectado
sacarosa
>> FÍSICO: La estabilidad y la biodisponibilidad pueden verse
comprometidas
>> SEGURIDAD Y la EFICACIA puede verse comprometida
Reducción la temperatura Más bajo que >> FÍSICO: La estabilidad y la biodisponibilidad pueden verse
temperatura Óptimo. comprometidas
>> SEGURIDAD Y la EFICACIA puede verse comprometida
de la mezcla a
600C
2. Proceso de Humectación
Hidratación Temperatura Más alto que Perfil de impureza y atributos físicos pueden verse afectados
de la gelatina óptimo >> ESTABILIDAD QUIMICA puede verse comprometida
>> LA SEGURIDAD Y LA ACEPTACIÓN DEL PACIENTE
puede verse comprometida
Velocidad de Más bajo que Atributos físicos, POTENCIAL DE ZETA, VISCOSIDAD,
agitación y tiempo Óptimo. Peso de relleno
Variación, uniformidad de contenido y, finalmente, el ensayo
puede verse afectado
>> ESTABILIDAD FÍSICA puede verse comprometida
>> SEGURIDAD Y EFICACIA puede verse comprometida
Adicion de Viscosidad Más bajo que
ácido cítrico, Óptimo
sorbato de
potasio, el
saborizante y
el colorante
3. Proceso de Enfriamiento
Temperatura.
 Disolución del Velocidad de Más alto que
ibuprofeno en agitation, óptimo
glicerina tiempo

Probabilidad Severidad Detectabilidad Puntuación

Muy Improbable Menos Siempre detectado 01
Ocasional Moderado Regularmente detectado 02
Repetido Mayor Probablemente no detectado 03
Regular Extremo Normalmente no detectado 04

El Número de Prioridad de Riesgo Total (RPN) mayor de 30 buscan atención crítica.

 Categoría Categoría Categoría
Riesgo Riesgo 2.a Riesgo 3.a
Riesgo Riesgo Riesgo
1.a
2.b 3.b
Riesgo Riesgo Riesgo
1.c 2.c 3.c
Área o
proceso
Riesgo Riesgo Riesgo
Riesgo 4.a Riesgo 5.a Riesgo 6.a
4.b 5.b 6.b
Riesgo Riesgo Riesgo
4.c 5.c 6.c
Categoría 4 Categoría Categoría
Diagrama 1. Identificación de factores de riesgo que deben ser controlados durante el proceso de elaboración. Diagrama de espina de pez
Ishikawa
 5. REFERENCIAS

Elaborado por: Aprobado por: ___________________

________SERGIO GONZALEZ MORENO______

________JHON DONADO MERCADO________

______ _ALDAIR PADILLA POLO__________

YOLEIVIS ARAGON CERPA A

Fecha: ___________ Fecha: ________________