Matriz extracelular

La matriz extracelular es una compleja red de proteínas y polisacáridos secretados

por las mismas células, hacia el espacio entre ellas. Lo que le permite una
organización en tejidos y luego en órganos. El tipo de matriz dependerá del tejido.
TODO tejido posee MEC, algunos mas que otros (MEC entre los hepatocitos, es
poca, entre células de un cartílago es mucha mas)

La MEC que se encuentra en la parte más cercana a la célula, que se encuentra

ordenada, se conoce como LAMINA BASAL. No todas las células poseen esta
lámina basal.

La matriz extracelular permite la interacción entre las células, se realizo un

experimento con fibronectina, en un porta objeto se coloco una GOTA de esta y
células. En otro la fibronectina fue aplicada en forma ESPARCIDA y luego células.
En el primer porta objeto las células no sobrevivieron en el segundo si. Esto se
denomina DEPENDENCIA DE LA ANCLAJE A LA MATRIZ EXTRACELULAR.

En el tejido epitelial las células poseen polaridad Zona APICAL Y BASOLATERAL, la zona basal estimula el desarrollo de la
matriz, si una de estas células sufre acción de proteasas que disuelven la matriz y la separan de esta, la célula perderá todas su
propiedades y generalmente muere. En el caso del cáncer las células son capaces de sobrevivir luego de activar las proteasas y
soltarse de la matriz, sobrevivir y poblar otros tejidos generando metástasis. Un tratamiento para inhibir el cáncer es la creación
de un receptor que compite con las proteasas e impide la separación de la célula de su matriz.

Función de la MEC.

 Resistencia mecánica del tejido. Dependiendo del tejido, en el hueso donde debe ser más resistente hay mas matriz que
células, en cambio en el hígado es lo contrario.
 Soporte para las células.
 La disposición de la MEC regula:
 Adhesión
 División Celular (proliferación)
 Polaridad
 Motilidad
 Durante el desarrollo embrionario, determina:
 Migración celular
 Diferenciación celular
 Actividad de Factores de crecimiento:
Las moléculas que componen la matriz tienen la propiedad de unir factores de crecimiento, por ejemplo TFG (factor de
crecimiento transformador) y presentarlos al receptor, otros componentes de la matriz tapan al receptor, por lo que puede
modular estos factores.

Mecanismos de interacción de la célula: con otra célula o con la matriz:

1) Uniones intercelulares:

 Uniones estrechas o tightjunction: Unión entre células, evita el paso de sustancias entre las células.
 Uniones adherentes (“Uniones de anclaje” de preferencia): Unen una célula con otra, pero no solamente a nivel
de la membrana plasmática, sino que también a nivel del cito esqueleto celular. Entre las células encontramos las
uniones adherentes y los desmosomas, en ambos casos participan las Cadherinas. Ambos tipos de unión de anclaje se
comunican con estructuras intracelulares, en el caso de las uniones adherentes se comunican con los filamentos de
Actina y los desmosomas involucran la acción de los filamentos intermedios.
 Gap junction: Son poros: Que comunican el citoplasma de una célula con otra.
2) Uniones célula-matriz con adhesión:

 Hemidesmosomas. Poseen integrinas de diferente tipo a las del complejo de

adhesión. Ambas uniones deben comunicarse también con componentes del cito
esqueleto, con los filamentos intermedios o miofilamentos.
 Complejos de adhesión focal. Están también conformados por las integrinas,
estas son proteínas de transmembrana que conectan la matriz con la célula, con
estructuras del cito esqueleto en este caso son los filamentos de actina.

3) Uniones celula-matriz sin adhesión:

 Uniones de comunicación:Poseen también las integrinas y proteínas especiales (glicoproteínas) que forman parte de
la matriz y de la célula, se llaman proteoglicanos.

Para que la integrina se conecte con el citoesqueleto hay proteínas adaptadoras que actúan como nexos. Cualquier interacción
de la matriz extracelular va a modificar la unión con las integrinas.

Ejemplo: La matriz es de color amarillo, bajo ella se encuentran las subunidades alfa y beta de las integrinas, las cuales son
proteínas integrales de membrana, tienen un dominio que se une a proteínas de la matriz. En el citoplasma las integrinas están
comunicadas con el filamento de actina, esta comunicación es a través de proteínas. Cuando la integrina se une a la matriz,
modifica de alguna manera el citoesqueleto enviando una señal al interior de la célula que se traduce en una respuesta de la
célula, que puede ser: división, crecer, o morir. Lo importante es que esta comunicado el exterior con el interior.Hay otros tipos
de uniones que no son mediadas en grupos, en que las integrinas no están unidas al citoesqueleto sino que pueden estar libres,
estos se llaman receptores de adhesión, las anteriores eran mediadas por complejos de adhesión.

Componentes de la MEC.

 Células (fibroblastos, condroblastos, osteoblastos, odontoblastos)

que sintetizan la matriz.
 Glicosaminoglicanes (GAG) compuestos por polisacáridos.
 Proteínas fibrilares de diverso tipo:
- Colágenos
- Laminina
- Fibronectina
- Elastina

Glicosaminoglicanes (GAG)

 Cadenas de polisacáridos no ramificados, típicamente 70-200 azúcares

 La unidad básica son disacáridos repetidos muchas veces y que son cargados negativamente
 Uno de los azúcares es siempre un amino-azúcar (N-acetilglucosamina o N-acetylgalactosaminael de la imagen) el cuál
puede ser sulfatado
 El segundo azúcar es usualmente un derivado de ácidourónico(glucorónicooidurónico).
 Se diferencian en los azucares componentes.
 Adquieren conformaciones extendidas que ocupan gran volumen (masa solo10%) como son dímeros formados por
muchos azúcares que están repetidos muchas veces van a ocupar un gran volumen, además no se pueden empaquetar
porque tienen repulsión. También son de mayor volumen porque reclutan iones y agua.
 Son hidratados forman geles
Las similitudes es que las dos moléculas se
 Se han clasificado en cuatro grupos
forman en el Aparato de Golgi. Primero pasan
o Ácido hialurónico, hialuronan o hialuronato.
al RER y después al golgi.
o Condroitinsulfato o dermatansulfato.
o Heparansulfato. Las diferencias entre glicoproteínas y
proteoglicanos reside en el nivel y tipo de
o Keratansulfato.
modificación del carbohidrato.
 Cuando se encuentran unidos a proteínas se llaman “proteoglicanes”
(de manera covalente).
o Proteoglicano: Gran contenido de azúcar (hasta 95%).
o Glicoproteina: Bajo contenido de azúcar en relación a la proteína.
A las glicoproteínas el azúcar se les pega en los residuos de asparagina, en cambio en los proteoglicanes el azúcar se une en el
oxigeno del OH de la serina.

Estos GAG son sulfatados y carboxilados (carga negativa), si nosotros

sumamos estas moléculas unas con otras vamos a formar una molécula de
carga extremadamente negativa, al ser tan negativa debe haber algo en la
matriz capaz de neutralizar ese componente y ese algo son los cationes
bivalentes como el Mg, Ca, etc. Estos GAG además de cationes van a atraer
agua, más que nada por el desplazamiento de cationes. En un cartílago por
ejemplo, si tiene harto GAG va a atraer iones y además agua formando un
gel y eso hará que el cartílago sea como gelatina. Así diferentes tejidos van
a tener diferentes concentraciones de GAG; el hueso tiene poco GAG y el cartílago en mayor cantidad.

Los GAGs se pueden unir a proteínas:

 Condroitin sulfato o dermatán sulfato: formado por acido d-glucoronico y se repite hasta 150 veces
 Heparina: formado por ácido D-glucoronico o acido L-hialuronico y N-acetil o sulfoglucosamina. Se repite unas 200 veces
 Queratán sulfato: Formado por galactosa más acetilglucosamina y se repite unas 20 veces

Estos son sintetizados en la célula en el RE y el aparato de golgi (los tres últimos), en cambio el hialuronan es producido
extracelularmente, hay una enzima producida por la célula y que es liberada a la matriz y en la matriz se sintetiza.

Hialuronan:

• Es un polisacárido que contiene hasta 25,000 unidades de disacáridos

• No sulfatado
• Sintetizado directamente en la superficie celular
• Presente en todos los tejidos, especialmente abundante en tejido embrionario
• Es importante en el mecanismo de migración celular
• Actúa como lubricante en las articulaciones y también participa en la resistencia a la compresión
• Degradado por hialuronidasas.

Proteoglicanos son proteínas que contienen GAGs

 Modificación de las proteínas ocurren en el aparato de Golgi por

glicosil-transferasas.
 Hasta el 95% de la masa puede corresponder a GAG

Los GAG y los proteoglicanos también se pueden asociar en la matriz para formar enormes complejos poliméricos pero no a
través de enlaces covalentes, los enlaces covalentes ocurren entre en GAG y la proteína para formar un proteoglicano.

Proteoglicanes también se asocian a proteínas fibrilares

Colágeno, elastina, fibronectina, laminita no por enlaces covalentes.
Proteínas de la matriz

Colágeno

Colágenos son las principales proteínas de la ME:Colágeno es rígido y resistente a fuerzas

tensionales (abundante en tendón de Aquiles o en el hueso), el colágeno tipo I es súper
abundante en la dentina. Los colágenos se forman a partir de tres cadenas alfa, las cuales se
organizan en una cadena lineal, no tienen plegamiento tridimensional porque la cadena alfa no
es muy variada en aminoácidos sino que es rica en glicina, prolina e hidroxiprolina. En la imagen
el circulo rojo es la glicina (aá más pequeño) y la X e Y pueden ser prolina e hidroxiprolina. La
prolina e hidroxiprolina también son pequeñas, no tienen cadenas laterales de gran tamaño. La
cadena alfa no tiende a estar sola sino que forma una triple hélice, enrollándose a mano
derecha. Lo que permite que se asocien estas tres cadenas entre si es el pequeño tamaño de sus
grupos radicales, si estos radicales fuesen de mayor tamaño sería imposible que tenga esta
conformación. Ahora esta triple molécula se va asociar con otra molécula triple más y con otras
más formando grandes fibras de colágeno, las cuales van a tener una gran fuerza frente a
compresión y extensión.

“Las cadenas son extremadamente ricas en prolina y glicina”.

Biosíntesis de colágeno

Las proteínas que se quedan dentro de la célula ya sea en el

citoplasma o en el núcleo se traducen a partir de un mensajero en los
ribosomas que están sueltos en el citoplasma. En cambio las proteínas
que se van a ir fuera de la célula, a la membrana plasmática, al
lisosoma, peroxisoma o mitocondria se traducen en el RE y siguen lo
que se llama la vía secretoria. El RNA mensajero se va a unir a un
ribosoma y el ribosoma lo va a llevar al retículo endoplasmico y se va a
adosar en el RE y a medida que va traduciendo el RNA envía las
proteínas el interior del retículo. Así esta proteina sigue la vía
metabólica pasando al Golgi y después se va a su destino. En el RE y
en el Golgi sufre modificaciones (se les agrega azúcar u otras
modificaciones), se va a cortar y después se va a secretar. Si
este colágeno se quedara en el citosol no pasaría al golgi
pasaría directamente al citoplasma, en este caso como se va a
exportar si pasa por el Golgi. Aquí el ribosoma produce el
mensajero que va a codificar para el colágeno y lo envía al RE a
medida que lo va traduciendo. Lo primero que se sintetiza es la
cadena alfa del colágeno la cual es rica en glicina, prolina e
hidroxiprolina, esa molécula posteriormente se va a hidroxilar
para formar la hidroxiprolina y a esta después se le van a
agregar azúcares, pero no grandes azucares ya que no va a
formar un proteoglicano. Después esa cadena alfa se va a
asociar a una triple hélice que se llama procolageno, este
colágeno se va a seguir ensamblando dentro de una vesícula
secretoria y finalmente se va a secretar. Una vez que se
secreta aun puede seguir modificándose al recortarse los extremos (amino y carboxilo) de la molécula. Una vez fuera como una
molécula pequeña se puede asociar con otras moléculas del mismo tipo y van a formar el colágeno fibrilar. La otra cosa que
favorece la asociación de las moléculas es la formación de enlaces covalentes entre las glicinas y las hidroxiglicinas.

Hay que tener claro que hay diferentes tipos de colágeno y que cada molécula de colágeno sale de diferentes genes, las cadenas
alfa también son distintas y también sintetizadas por un gen distinto, así cada gen va a producir una molécula que tiene mas o
menos prolina, glicina o hidroxiprolina. Por ejemplo el colágeno tipo I es rico en los tres aminoácidos, ese trímero es muy
repetitivo y muy conservado, en cambio en un colágeno que necesita ser mas flexible la glicina se va a reemplazar por un
aminoácido que tenga una cadena lateral grande y eso genera que se disocie inmediatamente.

Defectos en la producción de colágenos

 Deficiencia de colágeno
 Síndrome de ehlers-danlos (hombre de goma): se debe a mutaciones en el gen del colágeno tipo I principalmente.
 Osteogénesis imperfecta
 Modificaciones en el gen procolageno tipo I
 Como el colágeno es mal plegado se degrada, la célula detecta su mal plegamiento por lo tanto lo degrada, por ello los
huesos son mas frágiles
Excesos en la producción de colágeno

 Fibrosis pulmonar (sobreproducción de colágeno tipo I)

 Ocurre en las personas que fuman mucho.
 El humo del cigarrillo activan a los fibroblastos de los pulmones y ellos producen más colágeno que va remplazando a la
matriz y que va destruyendo a los alvéolos.
 Fibrosis hepática(cirrosis) por consumo excesivo de alcohol
 Arterioesclerosis por fibrosis acompañado de calcificación de la túnica media.
En esta tabla podemos ver distintos tipos de colágeno:

 Colágenos fibrilares(tipo I, II, III, V) forman estructuras

rígidas por ejemplo el colágeno tipo I es el mas abundante en la
piel, los tendones, la dentina y el hueso.
 Colágenos que se asocian a las fibras:que forman capas o
redes, están en el humor vítreo, en el cartílago.
 Hay otros de trans-membrana
 Colágeno tipo IV constituyente de la lamina basal

“Las células del tejido conectivo y colágenos especializados,

organizan la ME”

Las fibras elásticas de la ME contienen Elastina

 Elastina es una proteína hidrofóbica (750aa) rica en glicina y

prolina pero no forma la estructura de triple hélice como el
colágeno.
 No glicosilada y bajo contenido de hidroxiprolina, al contrario del colágeno
 Alterna segmentos hidrofóbico (propiedad elástica) y segmentos ricos en alanita y
lisina (entrecruzamientos) sobre todo la lisina.

Imagen: las moléculas en verde son elastina y las en rojo son residuos de lisina los cuales
le permiten formar uniones covalentes entre ellas. Las elastinas como no tienen
estructura fibrilar están plegadas sobretodo porque los segmentos hidrofóbicos están
protegiéndose el ambiente acuoso, entonces como tiene alternados segmentos
hidrofóbicos con segmentos con glicina y alanina este se puede estirar y una vez que se
estira en un ambiente acuoso este inmediatamente se autoasocia para esconder los
residuos hidrofóbicos.

Las células que tiene una matriz extracelular con elastina son las de los vasos sanguíneos, arterias.

Las Fibronectinas permiten la unión de las células a la MEC

Dominio fibronectina tipo IIIReconocido por integrinas en “adhesiones fibrilares” En microscopio

electrónico se ve como una U o una V y son monómeros de fibronectina y también se asocian
covalentemente a través de puentes disulfuro que forman extremo carboxilo.

Esta molécula tiene varios dominios:

 Dominios de autoasociación
 Dominios de unión al colágeno
 Dominios de unión extracelular
 Dominios de unión a heparina (GAG)

La fibronectina es la principal molécula de la matriz a la cual la célula se une(Hemidesmosoma y

adhesión focal), la proteína celular que se une a esos complejos son las integrinas y la principal molécula
donde la integrina se une a la matriz es a la fibronectina a través de el dominio de unión celular este dominio tiene una
secuencia que se llama RGP arginina glicina acido aspártico y esa zona es la que reconoce las integrinas.

Lámina basal influencia:

La lamina basal es matriz extracelular pero es un poco distinto a la clásica que vimos anteriormente, la lamina basal es lo que
esta inmediatamente continuo a la célula, es mas estructurada, no es tan tosca. No esta en todas las células, la mayoría se une
directamente con la matriz del otro tipo, la lámina basal hace lo mismo que el resto de la matriz, regula la Polaridad,
Metabolismo, Sobrevida, Proliferación, Diferenciación, Migración

La “lámina basal” (40-120nm) está compuesta principalmente por colágeno tipo IV, laminina, nidogen y proteoglicanes con
heparansulfato

 Colágeno Tipo IV,molécula trimérica conteniendo dominios

globulares y fibrilar es que forman una red bidimensional (no
así como el I y el II)
 Lamininas,familia de proteínas multiadhesivas que forman
una red bidimensional con colágeno tipo IV y que también
unen a integrinas; cuando hay lamina basal el principal
receptor de la integrina en vez de ser fibronectina es laminina
 Entactina(nidogen),es una proteína que entrecruza al
colágeno tipo IV y laminina e incorpora otros componentes en
la ME
 Perlecán,un proteoglican con multidominios que une y
entrecruza múltiples componentes de la ME y moléculas de la
superficie celular.

El colágeno tipo IV tiene dominios globulares en el extremo carboxilo.Esos dominios le permiten interaccionar a un colágeno
tipo IV con otro formando un entramado. Arriba, colágeno tipo IV formando la hélice y en el extremo tenemos una pelotita
globular a través de la cual se enlaza una con otras y forman una red.

Integrinas

La célula interacciona con la matriz a través de complejos de adhesión. Los más comunes son los
hemidesmosomas y los complejos de adhesion focal. Estos complejos de anclaje de la célula a la
matriz están formados por integrinas (moléculas verdes). Las integrinas son proteínas de
transmembrana, que tienen un dominio intracelular y extracelular.

 El dominio extracelular une a la matriz (une a fibronectina o laminina).

 Dentro de la célula, el hemidesmosoma o complejo de adhesión focal en el citoplasma tiene
proteínas adaptadoras que unen la integrina o el complejo de unión a la matriz con los filamentos
intermedios. Por lo tanto cualquier alteración que ocurra en la matriz, por ejemplo una fuerza
mecánica sobre la matriz, va a remover la interacción y dentro de la célula va a remover los
filamentos intermedios. Esto va a provocar una señalización intracelular, haciendo que la célula
se diferencie, muera o crezca.

Las integrinas son dímeros de 2 subunidades: α y β. Las pelotitas amarillas son cationes bivalentes, especialmente calcio. Este
dominio extracelular con el catión bivalente unido, puede unir la célula a la matriz, específicamente a fibronectina o laminina.
Tienen un dominio transmembrana alfa hélice.En el dominio intracelular están ancladas a los filamentos intermedios, donde
hay proteínas que permiten este anclaje como talina, filamina, actinina.

Por esto las integrinas son muy importantes, ya que unen la célula a la matriz y además van a comunicar lo que ocurre en la
matriz.

Ejemplo: para que ocurra mineralización del tejido óseo, debe haber una fuerza mecánica que se ejerza. Por esto cuando se
esta en silla de ruedas hay una mayor actividad osteoclástica y el hueso se va a degradar. El simple hecho de caminar va a
provocar una tensión mecánica en la matriz, que hace que el osteoblasto, en este caso, va a permitir que se deposite mineral y
matriz.
Ligando de integrinas

Como se dijo, los principales ligandos son las lamininas (cuando la célula tiene una lamina
basal) o fibronectina. También hay algunas integrinas que unen colágeno y otras proteínas
de adhesión como ICAM-1, VCAM-1, etc

Las integrinas se clasifican según su subunidad β y pueden alternar su subunidad α.

Se encuentran en muchos tipos celulares: células hematopoyéticas, fibroblastos,

monocitos, plaquetas, etc.Una molécula de integrina acodada tiene baja afinidad por proteínas de la matriz.En la forma
estirada tiene alta afinidad por las proteínas de la matriz (laminina, fibronectina y algunos colágenos).

¿Qué hace que se cambie de una conformación a otra? La célula lo puede regular. Entonces en una célula que no necesita
interactuar con la matriz, porque por ejemplo va a migrar a otro lugar, modifica la estructura de la fibronectina y se puede
soltar.

Otra cosa importante es el dominio intracelular de las integrinas, en la conformación acodada los dominios de transmembrana y
citoplasmáticos están juntos, en cambio cuando están uniendo la matriz están separados y así son capaces de unir moléculas de
señalización intracelular.

Laminina

Es una molécula que esta formada por tres cadenas polipeptídicas, es un trímero que también tiene una región que forma una
triple hélice pero pequeña y que tiene una estructura cruciforme. La parte central es una triple hélice y todo el resto son
dominios celulares que están sueltos. Va a tener una dominio que se llama LG por lisina y glicina, se une a integrinas, también
tienen sitios de unión a colágeno.

Nidogen

Está el nidogen (proteína), perlecan, proteoglicanos, laminina, colágeno tipo 4.Entre todo estos se asocian y forman la maraña
ordenadita, lo que está en gris simula la membrana plasmática y lo que está en verde una integrina unida a un complejo de
adhesión focal o un hemidesmosoma y eso se esta enlazando con el dominio carboxilo de lo azul que sería la laminina.