Anda di halaman 1dari 5

MDVI Vol. 40 No.

4 Tahun 2013: 154 - 158


Artikel Asli

PERBANDINGAN PENGGUNAAN
ARBUTIN DAN AZELAIC ACID UNTUK
PENGOBATAN MELASMA

Satya Wydya Yenny, Wahyu Lestari

Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin


FK Universitas Andalas/ RSUP dr. M. Djamil Padang

ABSTRAK
Melasma adalah hipermelanosis yang sering dijumpai, pengobatannya membutuhkan waktu yang
lama, ketekunan, kesabaran dan hasilnya seringkali kurang memuaskan. Arbutin 4% dan azelaic acid 20%
merupakan alternatif terapi untuk melasma.
Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efektivitas dan efek samping krim arbutin 4% dan
azelaic acid 20% pada pengobatan melasma.
Dilakukan studi observasional dengan desain cross sectional dengan single blind study,
membandingkan wajah kiri dan kanan secara berurutan (right-left comparison study) dengan pengobatan
arbutin 4% dan azelaic acid 20% malam hari. Pagi dan siang hari menggunakan tabir surya SPF 30,
diberikan pada pasien baru melasma yang berobat ke Poliklinik Kulit dan Kelamin RS Dr M Djamil
Padang mulai bulan Februari 2012 sampai dengan Mei 2012.
Jumlah pasien sebanyak 20 orang dengan rentang usia 25-54 tahun. Faktor pencetus yang terbanyak adalah
kosmetik (50%). Seluruh pasien memiliki melasma tipe epidermal dengan pola klinis sentrofasial 50% dan malar
50%. Setelah 2 bulan pengobatan terdapat perbaikan yang bermakna dengan nilai P < 0,05. Efek samping arbutin
4% berupa sedikit rasa panas dan merah di wajah dan efek samping azelaic acid 20% yaitu sedikit nyeri.
Disimpulkan bahwa penggunaan arbutin 4% untuk pengobatan melasma memberikan hasil yang lebih
signifikan dibandingkan azelaic acid 20%. (MDVI 2013; 40/4:154-158)

Kata kunci: Melasma, arbutin, azelaic acid

ABSTRACT
Melasma is a common hypermelanosis, and needs longterm treatment and patience meanwhile the
results often unsatisfactory. Four percents arbutin and 20% azelaic acid are one of the therapies for melasma
with minimal side effects.
Knowing the effectiveness of 4 % arbutin and 20% azelaic acid cream in the treatment of melasma is
the aim of these study.
This observational study with cross sectional design with a single-blind, comparing the left and right
side faces sequentially (right-left comparison study) with each treatment 20% azelaic acid and 4% arbutin at
night use. In the morning and afternoon participants uses SPF 30 sunscreen which is given to new patients
seeking treatment for melasma at Dermatology Clinic in Dr M Djamil Hospital Padang from February to
May 2012.
The number of melasma patients as many as 20 people, with ages between 25-54 years old. The most
trigger factor: cosmetics: 10 (50%). Patients had epidermal melasma with clinical pattern sentrofasial: 50%
and malar 50%. After 2 months of treatment there were significant improvements in the use of 20% azelaic
acid and 4% arbutin with a value of P <0.05. Side effects of 4% arbutin, patient feels warm and reddish on
the face and where else for 8% azelaic acid occurs mild irritation.
The treatment of melasma using arbutin 4% shows significant decline comparing 8% azelaic acid.
(MDVI 2013; 40/4:154-158)

Key word: Melasma, arbutin, azelaic acid

Korespondensi:
Jl. Perintis Kemerdekaan – Padang
Telp: 0751-810256
Email: gswydya@yahoo.com

154
S W Yenny & W Lestari Arbutin vs azelaic acid untuk pengobatan melasma

PENDAHULUAN ovale. Mekanisme kerjanya belum diketahui pasti, namun


secara tidak langsung menghambat aktivitas enzim tirosinase
Melasma adalah hipermelanosis didapat yang paling dan pembentukan ATP sel, serta merusak struktur sel
sering timbul di wajah, pada daerah yang terpajan sinar melanosit, bersifat anti proliferatif dan sitotoksik terhadap
matahari, biasanya terjadi pada wanita usia produktif. melanosit, yang dimediasi melalui penghambatan aktivitas
Insidens melasma tidak diketahui pasti, sekitar 5-6 juta mitokondrial oksireduktase pada sintesis DNA. Dapat
perempuan Amerika Serikat menderita melasma.1 Secara menimbulkan efek samping berupa gatal, eritema, rasa
epidemiologis melasma ditemukan pada semua ras. Umum- terbakar, kulit kering dan bersisik yang akan berkurang dan
nya lebih banyak pada usia 30-50 tahun.1-3 Melasma banyak menghilang setelah 2-4 minggu.7,8
dijumpai di daerah tropis, termasuk Indonesia, dan paling Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efek-
sering terjadi pada individu dengan tipe kulit IV-VI. Di tivitas dan efek samping krim arbutin 4% dengan azelaic
Indonesia, perbandingan kasus melasma antara perempuan acid 20% pada pengobatan melasma.
dan laki-laki adalah 24:1.4 Melasma berbentuk irregular,
sering berbatas tegas, simetris, pigmentasi dari terang sampai
PASIEN DAN METODE
coklat kehitaman, dan terdapat pada bagian tubuh yang
terpajan sinar UV. Bercak biasanya terlihat di atas bibir, Penelitian dilakukan di Poliklinik Kulit dan Kelamin
hidung, pipi, dagu, dahi dan kadang-kadang di leher.5 RSUP Dr. M. Djamil Padang mulai bulan Februari 2012
Beberapa faktor yang berperan dalam patogenesis sampai dengan Mei 2012. Penelitian ini dilaksanakan setelah
melasma adalah peningkatan produksi melanosom akibat mendapat persetujuan dari Komite Etik RS Dr. M. Djamil
sinar UV, bahan farmakologik seperti perak dan psoralen, Padang. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan
serta hambatan dalam proses malphigian cell turn over pemeriksaan fisis. Terhadap semua subyek penelitian (SP)
akibat obat sitostatika.1,2 Diagnosis melasma ditegakkan diberikan penjelasan kemungkinan efek samping yang terjadi
berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan penunjang akibat penggunaan obat dan dimintakan informed consent.
menggunakan lampu Wood dan pemeriksaan histopatologis.1-3 Kriteria inklusi yaitu wanita dewasa, usia 25-59 tahun dan
Pengobatan melasma membutuhkan waktu, ketekunan, menderita melasma. Kriteria eksklusi adalah wanita hamil,
kesabaran namun hasilnya seringkali kurang memuaskan. menyusui, pengguna kontrasepsi hormonal, terdapat
Oleh karena itu, penelitian tentang bahan-bahan depigmentasi keganasan pada wajah, riwayat hipersensitif terhadap arbutin
untuk melasma terus dilakukan.6-7 Tujuan pengobatan adalah 4% dan/ atau azelaic acid 20%, dan telah mendapat
untuk memperlambat proliferasi melanosit, menghambat pengobatan dalam waktu kurang dari 1 bulan.
pembentukan melanosom, dan merangsang degradasi Dilakukan anamnesis mengenai pekerjaan, riwayat
melanosom. Berbagai terapi topikal yaitu hidrokuinon 2-4%, keluarga, durasi melasma, hubungan dengan kehamilan,
steroid potensi ringan, asam kojik, arbutin, azelaic acid, kontrasepsi, pajanan sinar matahari dan terapi sebelumnya.
asam hidroksi, retinoid, asam askorbat dan zink sulfat serta Pemeriksaan klinis dan foto wajah (kiri dan kanan)
terapi kombinasi formula Kligman (tretinoin 0,1%, dilakukan sebelum dan sesudah terapi (setelah 8 minggu
hidrokuinon 5%, dan dexametason 0,1%) telah digunakan.3,4 pengobatan). Keparahan melasma dinilai berdasarkan MASI
Hidrokuinon merupakan bahan depigmentasi baku (Melasma Area Severity Index). Penilaian MASI berdasarkan
yang sering digunakan pada kasus melasma, bekerja letak, warna/kegelapan serta homogenitasnya, lokasi yang
menghambat enzim tirosinase. Penggunaan hidrokuinon dinilai meliputi daerah dahi (F=forehead), malar kanan
akan menyebabkan fenomena rebound, okronosis eksogen, (MR=malar right), malar kiri (ML=malar left) dan dagu
serta efek mutagenik dan karsinogenik bila dipakai (C=chin) yang berturut-turut mewakili 30%, 30%, 30% dan
berlebihan, Seiring dengan banyaknya efek samping, saat ini 10% pada wajah. Persentase keterlibatan (A) pada masing-
dikembangkan bahan-bahan depigmentasi lain yang sama masing area dievaluasi pada skala 0 hingga 6 (0 = tidak ada
atau lebih efektif namun bersifat kurang iritatif dibandingkan keterlibatan, 1 = 1-9%, 2 = 10-29%, 3 = 30-49%, 4 = 50-
hidrokuinon, diantaranya arbutin dan azelaic acid (AZA). 69%, 5 = 70-89%, 6 = 90-100%). Darkness (D) melasma
Kedua obat tersebut menunjukkan aktivitas yang sama dalam dibandingkan dengan kulit normal sekitarnya. Homogenitas
menghambat pembentukan melasma.7,8 (H) hiperpigmentasi diukur pada skala 0 sampai 4 (0 = tidak
Arbutin merupakan turunan hidrokuinon (hydro- ada,1 = samar-samar, 2 = ringan, 3 = nyata, 4 = sangat
quinone-beta-D-glucopyronoside) yang bekerja sebagai gelap). Skor MASI kemudian dihitung untuk masing-masing
inhibitor aktivitas tirosinase melanosom dan berkompetisi setengah wajah menggunakan persamaan berikut:
dengan L-dopa pada reseptor dopa tirosinase, sehingga 0,15 (DF+ HF) AF + 0,15 (DMR+ HMR) AMR + 0,15
menghalangi proses oksidasi L-dopa menjadi L-dopakuinon. (DML+ HML) AML+ 0,05 (DC +HC) AC.
Arbutin tidak toksik terhadap melanosit, lebih aman dan
kurang toksik dibandingkan hidrokuinon.9,10 Penilaian tipe melasma menggunakan lampu Wood
Azelaic acid (AZA) merupakan bahan alami terdiri sebagai skala nominal: 1). Tipe epidermal: terdapat per-
atas asam dikarboksilat dan berasal dari Pityrosporum bedaan intensitas warna yang kontras/jelas antara melasma
dan kulit sekitarnya, 2). Tipe dermal: perbedaan intensitas

155
MDVI Vol. 40 No.4 Tahun 2013: 154 - 158

warna tidak jelas, 3). Tipe campuran: terdapat bagian tahun (30%). Pekerjaan SP yang terbanyak adalah
yang kontras dan tidak kontras.7 wiraswasta 9 (45%).
Setiap subyek penelitian (SP) mendapat arbutin 4%
Tabel 1. Karakteristik usia dan pekerjaan subyek penelitian melasma
(obat A, di wajah sebelah kanan) dan azelaic acid 20% (obat
di Poliklinik Kulit dan Kelamin RS Dr. M, Djamil Padang
B, wajah sebelah kiri) dan tabir surya. Obat dioleskan pada Februari - Mei 2012
lesi sekali sehari pada malam hari pada bagian wajah yang
berbeda, sedangkan tabir surya digunakan pada pagi dan Karakteristik Jumlah %
siang hari. Peserta diminta mencatat efek samping yang Sampel
timbul dan diberi kartu kontrol yang memuat jadwal Usia
kunjungan berikutnya dengan jarak setiap kunjungan 2 25-29 tahun 2 10
minggu. 30-34 tahun 1 5
35-39 tahun 6 30
Pasien dievaluasi dengan nilai MASI setiap 2 minggu 40-44 tahun 4 20
dengan masa penelitian 8 minggu. Kesembuhan klinis pada 45-49 Tahun 4 20
akhir penelitian ditentukan menurut kriteria klinis berskala 50-54 tahun 3 15
ordinal sebagai berikut: 1). Sangat baik: pengurangan nilai 55-59 tahun - -
Pekerjaan
MASI ≥ 80%, 2). Baik: pengurangan nilai MASI 60% - Ibu rumah tangga 5 25
<80%, 3). Sedang: pengurangan nilai MASI 40% - < 60%, PNS 6 30
4). Kurang: pengurangan nilai MASI kurang dari 40%, 5). Wiraswasta 9 45
Buruk: pengurangan nilai MASI tetap atau bertambah. Lain-lain - -
Pengurangan nilai MASI ≥ 40% dikelompokkan pada
kelompok terdapat perbaikan, sedangkan pengurangan nilai Tabel 2. Karakteristik faktor pencetus subyek penelitian melasma
MASI <40% dikelompokkan tidak ada perbaikan (skala di Poliklinik Kulit dan Kelamin RS Dr. M. Djamil
nominal).7 Pada akhir penelitian dilakukan evaluasi secara Padang Februari - Mei 2012
klinis, pemeriksaan lampu Wood, dan foto dokumentasi.
Pada setiap kunjungan dicatat semua efek samping akibat Karakteristik SP Jumlah %
pengobatan yaitu eritema, gatal, rasa panas/seperti terbakar Riwayat Kontrasepsi hormonal
atau kulit mengelupas (skala nominal). Pernah 15 75
Tidak Pernah 5 25
Faktor Pencetus
ANALISIS STATISTIK Pajanan sinar matahari 3 15
Kontrasepsi hormonal - -
Data diolah dan dianalisis dengan program SPSS Kosmetik 10 50
(Statistical Programme for Social Sciences) serta disajikan Keturunan - -
dalam bentuk tabel dan grafik. Perbedaan hasil perbaikan Kombinasi 7 35
klinis pada sampel antara arbutin 4% dan azelaic acid 20%
dinilai dengan menggunakan Wilcoxon test dengan kemak- Pada sebagian besar SP terdapat riwayat penggunaan
naan p < 0,05. kontrasepsi hormonal (75%). Faktor pencetus yang
terbanyak adalah kosmetik (50%) sedangkan yang paling
HASIL PENELITIAN sedikit disebabkan oleh pajanan sinar matahari 3 (15%).
Pada penelitian ini semua SP (100%) menunjukkan
Data pasien melasma tipe epidermal.
Perbandingan antara penggunaan arbutin 4% di
Usia SP yang termuda berada dalam kelompok umur wajah kanan dengan azelaic acid 20% di wajah kiri
25 - 29 tahun dan yang paling tua berumur antara 50-54 adalah pada bulan pertama, tidak ada perbedaan yang
tahun dengan jumlah SP yang terbanyak pada usia 35-39 bermakna (p 0,853).

156
S W Yenny & W Lestari Arbutin vs azelaic acid untuk pengobatan melasma

Setelah 8 minggu pengobatan terdapat perbaikan arbutin 4% memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan
yang bermakna dengan nilai P < 0,05. dengan penggunaan azelaic acid 20%. Hasil perbandingan
sebelum dan sesudah pengobatan didapatkan p<0,05.
Tabel 3. Distribusi pola klinis dan hasil pemeriksaan lampu Wood
Efek samping arbutin 4% berupa sedikit rasa panas dan
pada subyek penelitian melasma di Poliklinik Kulit dan
Kelamin RS Dr M Djamil Padang Februari - Mei 2012 merah di wajah ditemukan pada 3 pasien yang terjadi pada
awal pengolesan dan menghilang pada hari ke-5. Efek
Karakteristik SP Jumlah Persentase (%) samping azelaic acid 20% berupa sedikit nyeri pada 3 hari
Pola klinis melasma pertama pengolesan dialami oleh 5 pasien.
- Sentrofasial 10 50%
- Malar 10 50%
- Mandibula - -
PEMBAHASAN
Tipe melasma (lampu Wood)
sebelum terapi Melasma dapat dijumpai pada semua usia, umumnya
- Epidermal 20 100% pada kelompok umur 40-an, wanita mulai memperhatikan
- Dermal - -
- Campuran - - perubahan pada penampilannya termasuk gangguan di
wajah. Jumlah SP berumur 35-39 tahun (30%), dalam
Tipe melasma (lampu Wood) periode ini wanita lebih menyadari dan khawatir mengenai
sesudah terapi penampilan.11,12
- Epidermal 20 100%
- Dermal - - Berdasarkan tabel 3, sebagian besar sampel SP
- Campuran - - ini menderita melasma dengan pola klinis sentrofasial
50% dan malar 50%. Pada beberapa penelitian mengenai
melasma, pola sentrofasial paling banyak dijumpai,
Tabel 4. Evaluasi perbaikan klinis pada kedua kelompok sekitar 63%, sedangkan tipe mandibular merupakan tipe
penelitian pasien melasma di Poliklinik Kulit dan
Kelamin RS Dr. M. Djamil Padang Februari - Mei 2012
yang paling jarang (sekitar 16%). Dengan pemeriksaan
lampu Wood, pada awal penelitian semua SP mengalami
Perbaikan Klinis melasma epidermal. Beberapa penelitian melaporkan
Hari Sangat Baik Sedang Kurang Menetap P
baik /buruk
bahwa melasma tipe epidermal adalah yang terbanyak,
2 minggu terapi sekitar 72%. Setelah dua bulan terapi semua pasien tetap
Azelaic acid 20% - - - - 20
Arbutin 4% - - - - 20 mengalami melasma tipe epidermal namun terdapat
perbaikan berdasarkan skor MASI.
4 minggu terapi
Azelaic acid 20% - - 15 5 Hasil pengobatan azelaic acid 20% dan arbutin 4 %
Arbutin 4% - - 10 10 0,853 setelah 2 bulan pengobatan didapat perbedaan yang
bermakna. Pada penggunaan azelaic acid 20% skor MASI
6 minggu terapi
Azelaic acid 20% - - 4 16 -
dari 7,42 berkurang menjadi 5,53 setelah pengobatan
Arbutin 4% - - 10 10 - sedangkan pada arbutin 4% skor MASI dari 7,24 berkurang
8 minggu terapi
menjadi 4,73. Terlihat bahwa penggunaan arbutin 4%
Azelaic acid 20% - - 10 10 - memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan
Arbutin 4% - - 18 2 - 0,05
penggunaan azelaic acid 20%. Penelitian ini memiliki
kelemahan yaitu kemungkinan bias akibat tidak dilakukan
randomisasi tempat pengolesan kedua krim. Hal ini terjadi
Tabel 5. Perbandingan Skor MASI SP melasma yang mendapat karena keterbatasan dari peneliti.
pengobatan azelaic acid 20% dengan arbutin 4% di Pornikorn (2010) melaporkan penggunaan solusio
Poliklinik Kulit dan Kelamin RS Dr.M.Djamil Padang
Februari - Mei 2012
arbutin 7% dan Q-switched Nd:YAG laser untuk terapi
melasma. Setelah 6 bulan terapi, 81% pasien memberikan
hasil yang sangat baik dan 36,7% baik. Efek samping
Keterangan Minggu 0 Minggu 8
N Rerata N Rerata yang terjadi selama pengobatan adalah eritema, urtikaria
Azelaic acid 20% (pipi kiri) 20 7.42 20 5.53 dan 3 kasus mengalami bintik-bintik hipopigmentasi serta
Arbutin 4% (pipi kanan) 20 7,24 20 4.73 3 kasus mengalami rekurensi (5,71%).13 Penelitian lainnya
melaporkan penggunaan krim azelaic acid 20% pada 155
pasien. Setelah 24 minggu 73% pasien memberikan hasil
Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa pada kunjungan yang baik dan sangat baik.6
pertama, tidak terdapat perbedaan skor MASI wajah Ertam, dkk. (2008) melaporkan penggunaan gel yang
kanan dan kiri yaitu masing-masing 7,24 dan 7,42. mengandung arbutin, dan ellagic acid pada pasien melasma.
Setelah kunjungan kelima (8 minggu), terjadi perbe- Terjadi perbaikan yang bermakna pada semua pasien yang
daan yang bermakna pada azelaic acid 20% adalah 5,53 dan menggunakan arbutin.14 Bernardo, dkk (2012) melaporkan
pada arbutin 4% adalah 4,73, terlihat bahwa penggunaan

157
MDVI Vol. 40 No.4 Tahun 2013: 154 - 158

penggunaan arbutin, glycolic acid, lactic acid, kojic acid, 3. Lapeere H, Boone B, Schepper SD, Verhaeghe E, Ongenae K, Geel
NV, Lambert J. Brochez L. Naeyaert JM. Hypomelanoses and
arbutin, dan UVA/UVB pada 35 pasien wanita dengan hypermelanoses. Dalam: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI,
melasma. Setelah 30 hari, terjadi penurunan skor MASI pada Gilchrest BA, Paller AS, Leffel DJ, penyunting. Dermatology in
42% pasien dengan efek samping yang ringan berupa iritasi general medicine. Edisi ke-7. New York: Mc Graw Hill; 2008.h.
dan rasa terbakar akibat alphahydroxy acids (AHAs).15 622-40.
4. Rizal Y, Lestari S. Insidens melasma di Poli Kulit dan Kelamin RSUP
Dr. M.Djamil Padang tahun 2001-2006. MDVI 2008; 35: 56-9.
5. Odom RB, James WD. Disturbances of pigmentation. Dalam:
KESIMPULAN DAN SARAN Andrews disease of the skin clinical dermatology. Edisi ke-10. New
York: WB Saunders Comp; 2006.h. 217-25.
Hasil pengobatan melasma menggunakan arbutin 4% 6. Rendom M, Berneburg M, Arellano I, Picardo M. Treatment of
secara bermakna lebih baik dibandingkan dengan azelaic melasma. J Am Acad Dermatol 2006; 54: S272-81.
7. Katsambas, Ch. Antoniou. Melasma. Classification and treatment.
acid 20% berdasarkan skor MASI. Perbaikan melasma JEADV 1995;4: 217-23.
berdasarkan pengurangan skor MASI mulai tampak setelah 1 8. Pearl E, Grimes. Melasma. Etiologic and Therapeutic considerations.
bulan pengobatan. Efek samping arbutin 4% yaitu eritema Arch Dermatol. 1995; 131: 1453-7.
dan sedikit rasa panas sedangkan efek samping azelaic acid 9. Lorizzo M, Tosti A, Padova MPD. Melasma. Dalam: Tosti A,
Grimes PE, Padova MPD, penyunting. Color atlas of chemical
20% berupa sedikit nyeri dan semuanya menghilang dalam peels. London: Springer; 2012.h. 149-59.
waktu 1 minggu. 10. Kimberly A. Cayce, Amy J. McMichael, Steven R. Feldman.
Berdasarkan penelitian ini, disarankan bahwa Arbutin Hyperpigmentation: an overview of the common afflictions.
4% dapat diberikan sebagai terapi melasma dengan masa Dermatol Nurs. 2004; 16: 401-16.
11. Sanches JL, Garcia MRF, Munoz C, Busquets AC. Melasma Myths.
penggunaan lebih dari 8 minggu. Cosm Derm. 2006; 19: 525-33.
12. Gupta AK, Gover M, Nouri K, Taylor S. The treatment of
melasma: A review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2006;
UCAPAN TERIMA KASIH: 55: 1048-65.
13. Pornikorn N. Treatment of refractory melasma with the medlite c6
Kepada Skinnase® farmasi untuk arbutin 4%, dan q-switched Nd:YAG laser and alpha arbutin: A prospective study. J
Cosm Laser Ther12. 2010: 126–31.
Ferron® farmasi untuk azelaic acid 20%. 14. Ertam I, Mutlu B, Unal I, Alper S, Kivcak B, Ozer O. Efficiency of
ellagic acid and arbutin in melasma: A randomized, prospective,
DAFTAR PUSTAKA open-label study. J Dermatol. 2008; 35: 150–4.
15. Bernardo S, Gomes A, Filho CM. Assessment of a new skin
1. Trout CR, Levine N, Chang MW. Disorders of pigmentation. Dalam: brightening emulgel containing glycolic acid, lactic acid, kojic acid,
Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, penyunting. Dermatology. Edisi ke- arbutin, and UVA/UVB filters in females with melasma. J Am Acad
2. London: Mosby; 2004.h. 975-1004. Dermatol. 2012: 66: A3-A11.
2. Soepardiman L. Kelainan Pigmen. Dalam: Djuanda A, Hamzah M,
Aisah S, penyunting. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. Edisi ke-5.
Jakarta: FKUI; 2007.h. 289-99.

158