Konsep Dasar Reseptor (Author : Yosse Rofinus Duka, S.

Farm)
Diposkan pada 4 Agustus 2015 oleh yosserofinus

Seperti pembahasan pada postingan sebelumnya, yaitu ada 4 tipe reseptor yang utama dan
penting untuk diketahui yakni reseptor terhubung kanal ion, reseptor terhubung enzim, reseptor
terkopling protein G, dan reseptor asam nukleat.

Oleh karena itu, pada postingan kali ini kita akan membahas tentang tipe-tipe reseptor tersebut
secara lebih mendalam lagi dan disertai dengan gambar-gambarnya agar pembaca lebih mudah
memahami tentang tipeotipe reseptor tersebut.

1. Reseptor Terhubung Kanal Ion

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien konsentrasi melintasi
membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan
aliran elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika
Alan Hodkin dan Andrew Huxley pada tahun 1951, yang menyatakan bahwa ion bergerak
melalui lubang di membran sebagai hasil daya elektrokimia. Lubang yang dimasksud di sini
bersifat selektif, yang artinya hanya ion tertentu yang boleh melintasinya, misalnya natrium,
kalium, kalsium dan lain sebagainya.

Lubang atau kanal akan membuka dan menutup secara random, tetapi pembukaan secara
kinetika dipengaruhi oleh voltase dan waktu.

Hodkin dan Huxley membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup, kanal mengalami
kondisi konformasi (perubahan bentuk) sebagai berikut :

1. Aktivasi, yaitu pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi.

2. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama terjadi depolarisasi.

Fungsi Kanal Ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan
potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan penting dalam
proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia
jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan :

1. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial membran

2. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan
ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti
dengan aliran ion
3. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel.
Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

1. Kanal Na+
2. Kanal K+
3. Kanal Ca2+
4. Kanal Cl+ atau kanal ion

a. Kanal Na+

Fungsi dan Struktur Kanal Na

Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi

masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan
potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi
potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ekstraseluler ke dalam sel.

Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α terdiri 4
domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain
seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit β
merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur
kanal Na. Subunit β1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit β2 secara kovalen
terikat pada α subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.

Fase-fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase. Ketiga fase tersebut adalah:

1. deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang aktivasi”(m),
yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α
2. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk
 3. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh
partikel inaktivasi (h).

Farmakologi :

Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan
sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blokade kanal
menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit.

Fenitoin dan karbamazepin

juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama
fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan
impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah
kejang.

b. Kanal K+

Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion kalium.
Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab pada repolarisasi
potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga
berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas.
Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (principal) dan β (auxiliary).

Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan fungsi dan struktur. Klasifikasi utama
kanal K:

1. Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain

2. Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk
3. “Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran
neuron tetap positif
4. Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran
 Dalam sistem
biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah :

1. Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan
mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung
dapat menyebabkan aritmia).
2. Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta
pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).

Farmakologi

Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K+ Channels
sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia.
 Glibenclamide dan glipizide
memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerja:

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+
3. Depolarisasi membran
4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka
5. Influx Ca subsequent
6. Peningkatan kadar Ca intrasel
7. Induksi sekresi insulin dari sel beta
8. Penurunan kadar gula darah

c. Kanal Ca2+

Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk
kontraksi otot polos & otot jantung.

Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca

intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel
tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial
membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin
dan obat.

Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R dan
tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated (HVA) dan low
volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar berikut menampilkan komposisi
subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah empat
gugus glutamat (E).

Gambar berikut ini menampilkan struktur pembentuk pusat pori yang disusun oleh subunit α.
Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat depolarisasi
sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan
tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok
kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca:

1. Phenylalkylamines (verapamil)
2. Benzothiazipines (diltiazem)
3. Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:

1. Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa berada pada minimal 3 fase.
2. Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).
3. Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
4. Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang
(prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.
5. Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat, kanal
siap terbuka.
6. Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan fase
inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat.

2. Reseptor Terkopling Protein G

Reseptor ini biasa disebut juga dengan reseptor metabotropik, yang biasanya berada di dalam
membran sel dan responnya terjadi dalam hitungan detik. G-Protein Coupled Receptors
mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Transduksi sinyal terjadi
dengan aktivasi protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi
kanal.
 Reseptor jenis ini
merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel yang menjadi mediator dari respons
seluler seperti hormon, neurotransmiter, mediator lokal dan lain sebagainya.

Reseptor ini juga terhubung/terikat dengan protein G yang akan menghubungkan reseptor
dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target aksinya. Reseptor ini mengaktivasi rangkaian
peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling intraseluler atau
second messenger yang kemudian akan menimbulkan respons seluler.

Ada dua jalur transduksi signal pada reseptor yang terhubung protein G, yaitu jalur adenilat
siklase dan jalur fosfolipase, tergantung pada jenis protein G yang terhubung. Macam-macam
second messenger yang terlibat dalam transduksi signal dari reseptor ini adalah cAMP, PKA,
PKC, DAG, IP3, Ca2+.

Protein G

Protein G sendiri merupakan suatu heterotrimeric guanine nucleotide binding protein atau
protein yang berbentuk heterotrimer dan memiliki tempat ikatan dengan nukleotida guanin.

Ada tiga macam protein G, yaitu :

1. Yang mengaktivasi enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan Gs/Stimulatory)

2. Yang menghambat enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan Gi / inhibitory).
3. Yang mengaktifkan sistem fosfolipase/inositol fosfat (yang biasa disebut dengan Gg)

Adenilat siklase merupakan enzim yang mengkatalisis pembentuk cAMP (Siklik Adenin
Monofosfat). Sedangkan fosfolipase merupakan enzim yang menghidrolisis senyawa
fosfolipid (fosfatidil inositol) menjadi diasil gliserol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3). Hingga
saat ini juga telah dijumpai protein G12 dan G13 namun peranannya yang masih belum banyak
diketahui.
 Aktivasi Protein G Melalui Gs
(Jalur Adenilat Siklase)

Protein G merupakan protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida, yaitu α, β, dan γ. Rantai β
dan γ membentuk kompleks βγ yang kuat yang membentuk protein G tadi tertambat pada
permukaan sitoplasmik membran plasma. Pada bentuk inaktif protein G berada dalam bentuk
suatu trimer dengan GDP terikat pada subunit α. Jika suatu ligan berikatan dengan reseptor
yang terikat pada protein G maka akan terjadi proses signaling dengan perubahan dari GDP
(Guanin Difosfat) menjadi GTP (Guanin Trifosfat). Subunit α yang terikat dengan GPCR
kemudian terdisosiasi dari subunit βγ menjadi subunit yang aktif yang akan mengaktifkan
adenilat siklase untuk produksi cAMP. cAMP ini akan mengaktivasi PKA, PKA inilah yang
akan mengatur transkripsi gen untuk sintesis protein tertentu.

Berikut ini adalah gambar aktivasi GPCR (reseptor terkopling protein G) yang meningkatkan
produksi cAMP.
 Second
Messenger Pada Jalur Adenilat Siklase

cAMP (Siklik AMP) berguna untuk mengaktifkan Protein Kinase A (PKA) atau yang biasa
disebut juga dengan A-Kinase. PKA ini disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi
oleh adanya cAMP yang memfosforilasi banyak jenis protein dan mengaktifkannya yang
berperan dalam regulasi enzim metabolisme dan transkripsi gen. Misalnya dalam metabolisme
glukosa cAMP memicu glikogenolisis dan menghambat glikogen yang tujuannya adalah untuk
meningkatkan / memaksimalkan ketersediaan glukosa dalam sel.
 Efek cAMP tidak boleh
terlalu lama karena sel harus mampu mendefosforilasi protein yang telah terfosforilasi oleh
protein A-Kinase. Caranya adalah sebagai berikut :

Defosforilasi serin dan treonin yang terfosforilasi dikatalisis oleh serin/treonin phosphoprotein
phosphatase.
 Aktivasi GPCR Melalui
Sistem Fosfolipase

Prose ini merupakan salah satu mekanisme transduksi signal yang penting yang diawali dengan
pengikatan suatu ligan pada reseptor yang akan mengaktivasi enzim Cβ, yang kemudian akan
membelah PIP2 menjadi IP3 dan DAG.

PIP2 (Phosphatidyl Inocytol Bis-Phosphat) merupakan senyawa fosfolipid hasil degradasi

fosfatidil inositol pada membran sel dengan bantuan enzim PI kinase.

IP3 (Inositol Trifosfat) berikatan dengan reseptor spesifik pada retikulum endoplasmik yang
terkait dengan kanal Ca2+ yang berperan untuk memicu pelepasan Ca intrasel untuk
peningkatan Ca intrasel.

DAG (Diasil Gliserol) mengaktivasi protein kinase C yang akan memfosforilasi residu
serin/treonin pada sel target.

Second Messenger Pada

Jalur Fosfolipase

Diasil Gliserol
DAG memiliki 2 peran dalam signaling yaitu :

 Dapat diurai lebih lanjut untuk melepaskan asam arakhidonat

 Bersama-sama dengan kalsium mengaktivasi protein kinase C

Protein Kinase C

Protein kinase C, Disebut demikian karena aktivasinya tergantung pada kalsium. Protein kinase
C bekerja dengan cara memfosforilasi bagian serin dan treonin pada banyak jenis protein target,
tergantung pada tipe selnya. Aktivasi pada protein kinase C juga dapat meningkatkan
transkripsi gen tertentu.

Kaslium (Ca)

Kalsium merupakan second messenger yang banyak digunakan pada berbagai fungsi sel. Di
dalam sel kalsium tersimpan dalam retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di retikulum
sarkoplasma (pada sel otot). Kalsium di RE dilepaskan jika terjadi ikatan antara IP3 dengan
IP3-gated Ca2+ Channel yang bisa menyebabkan membukanya kanal kalsium.

Fungsi ion Ca2+ antara lain :

 Kontraksi otot
 Pelepasan neurotransmiter pada sel saraf
 Eksositosis pada sel sekretori, misalnya histamin dari mast cells, insulin dari sel β di
pankreas.
 Ketiga gambar di atas menunjukkan
penggunaan Ca2+ pada sel saraf (Gambar pertama) dan pada sel otot (Gambar kedua dan
ketiga).

Contoh Reseptor Protein G adalah :

 Reseptor angiotensin
 Reseptor angiotensin muskarinik
 Reseptor adrenergik
 Reseptor Dpamin

3. Reseptor Terhubung Enzim

Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler
mengandung binding site untuk ligan (seperti Growth Factor atau faktor pertumbuhan dan
sitokin) dan bagian intraseluler mengandung aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase).
Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan transduser sitosolik dan nuklear,
bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya
mengaktifkan faktor transkrip Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen.
Reseptor Faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi
pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada dua reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi).
Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memfosforilasi satu sama lain. Protein
peneriman (adapter) yang mengandung gugug -SH (sulfidril) berikatan pada residu
terfosforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase 3 memfosforilasi berbagai jalur
transkripsi gen yang kemudian akan mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan
diferensiasi.

4. Reseptor Terhubung Transkripsi Gen (Reseptor Asam Nukleat)

Reseptor terhubung transkripsi gen atau yang biasa disebut juga dengan reseptor asam nukleat
atau reseptor nuklear merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus
setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid. Contoh dari reseptor ini
adalah reseptor glukokortikoid, reseptor esterogen dan progesteron, dan reseptor untuk vitamin
D.

Referensi :

1. Sulistia Gan. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Fakultas Kedokteran UI

2. Gunawan Pamudji Widodo dan Rina Herowati. Konsep Interaksi Obat-Reseptor.
3. Yosse Rofinus Duka. 2014. Panduan Praktis Pembelajaran Farmakologi Strata 1. E-
Book
4. Prof. Dr. Zulies Ikawati. G-Protein Coupled Receptors. UGM Press.