Koinfeksi

Coinfection
HIV & Viral Hepatitis
HIV & Hepatitis Virus
a guide for clinical management
pedoman untuk penatalaksanaan klinis

Edited by Gregory Dore

and Joe Sasadeusz
IO D
IT ISE
N
ED EV
R

Versi Bahasa Indonesia diterjemahkan oleh Yayasan Spiritia

Diterbitkan pertama kali pada 2003 oleh
Australasian Society for HIV Medicine Inc.
Locked Bag 5057, Darlinghurst, NSW 1300
Tel: 61 2 8204 0700
Fax: 61 2 9212 2382
Email: ashm@ashm.org.au
Website: www.ashm.org.au
ABN: 48 264 545 457
Dicetak ulang dengan revisi kecil 2005
Dicetak ulang dengan revisi kecil 2006
Redaksi: Gregory Dore, Joe Sasadeusz
Redaksi eksekutif: Levinia Crooks
Manager Program Pendidikan ASHM: Edward Reis
Perancang dan indeks: McGill Design Group, 6 National Street,
Rozelle NSW; www.mcgilldesigngroup.com
Copy-edit: Mary Sinclair (2003 ed)
Logistik terbitan: Levinia Crooks, Marina Carman; Vicky Fisher (2005, 2006 eds)
Buku asli ISBN 1 920773 14 2
© Australasian Society for HIV Medicine Inc. 2006
Daftar isi

Daftar isi .......................................................................................................................... 1

Prakata ............................................................................................................................ 2
Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus ................................................................ 3
Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis C ................................................... 13
Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis B .................................................... 20
Hepatotoksisitas terkait terapi antiretroviral: prediktor dan tatalaksana klinis ................ 28
Daftar istilah .................................................................................................................. 34
Acronim ......................................................................................................................... 35
Daftar obat ..................................................................................................................... 36
 Prakata

Munculnya terapi antiretroviral (ART) memberi rasa optimistis yang besar untuk orang yang hidup
dengan HIV (Odha) dan dokternya. Harapan hidup yang lebih baik, risiko infeksi oportunistik yang
lebih rendah, dan mutu hidup yang lebih baik menjadi kenyataan untuk kebanyakan orang yang hidup
dengan HIV yang mempunyai akses luas pada pengobatan HIV yang lebih baik ini. Namun,
perkembangan dalam penatalaksanaan klinis HIV disertai kerumitan terapeutik yang lebih tinggi dan
munculnya morbiditas baru. Terkait dengan hal ini, koinfeksi HIV dan hepatitis virus serta
hepatotoksisitas terkait ART menjadi masalah klinis yang mulai muncul.
Prevalensi koinfeksi HIV dan hepatitis virus sangat berbeda-beda berdasarkan wilayah geografis dan
demografi. Di Australia, hampir 20 persen Odha diperkirakan koinfeksi dengan hepatitis B kronis atau
hepatitis C kronis. Negara lain, terutama negara dengan proporsi HIV terkait penggunaan narkoba
suntikan yang lebih tinggi, mempunyai prevalensi koinfeksi lebih tinggi. Pemahaman riwayat alami
koinfeksi HIV dan hepatitis virus mendasari penatalaksanaan klinis. Oleh karena ini, Bab 1 meliputi
epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus, termasuk interaksi yang penting antara virus yang
diangkut darah ini.
Perkembangan penyakit hati yang lebih cepat pada orang koinfeksi HIV dan hepatitis C kronis, serta
terapi antiviral hepatitis C yang semakin manjur mendasari anjuran mengenai penatalaksanaan klinis
koinfeksi HIV dan hepatitis C yang diuraikan pada Bab 2. Walau terapi antiviral hepatitis C semakin
baik, kemanjuran tetap di bawah optimal, terutama untuk orang dengan hepatitis C genotipe 1 dan
mereka dengan kerusakan kekebalan yang berat. Interaksi antara terapi antiviral hepatitis C dan ART
meningkatkan kesulitan dalam keputusan terapeutik. Oleh karena itu, diusulkan pengambilan strategi
penatalaksanaan klinis berdasarkan penilaian prognosis HIV dan hepatitis C, serta kemungkinan ada
tanggapan pada terapi antiviral hepatitis C.
Beberapa terapi antiviral hepatitis B, di antaranya yang mempunyai kegiatan ganda terhadap HIV dan
hepatitis B, baru dikenalkan atau dalam perkembangan. Kemajuan ini pada penatalaksanaan terapeutik
hepatitis B pasti akan meningkatkan harapan untuk penatalaksanaan klinis koinfeksi HIV dan hepatitis B,
seperti diuraikan pada Bab 3. Kegiatan ganda beberapa unsur ini seharusnya memperbaiki penanganan
kedua infeksi virus kronis ini.
Pencegahan dan penatalaksanaan toksisitas terkait ART tetap menjadi masalah besar dalam perawatan
klinis untuk Odha. Hepatotoksisitas adalah unsur penting dari bidang penatalaksanaan klinis ini. Pada
Bab 4, peninjauan terhadap penelitian mengenai hepatotoksisitas terkait ART dikajikan, termasuk
kejadian dan prediktor peristiwa tersebut. Tambahannya, algoritme penatalaksanaan yang praktis
disediakan.
Edisi risalah yang direvisi ini termasuk kemajuan terapeutik, terutama yang di bidang koinfeksi
hepatitis C dan HIV.
Kami berharap risalah ini akan menyediakan alat untuk dokter HIV yang dapat memperbaiki
kepercayaan diri dalam penatalaksanaan koinfeksi HIV dan hepatitis virus serta juga hepatotoksisistas
terkait ART.

Gregory Dore
Joe Sasadeusz

2 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis
virus
Gail Matthews
Clinical Project Leader in Viral Hepatitis, National Centre
in HIV Epidemiology and Clinical Research,
The University of New South Wales, Darlinghurst NSW
Gregory Dore
Head of Viral Hepatitis Program, National Centre in HIV
Epidemiology and Clinical Research,
The University of New South Wales, Darlinghurst NSW
Pokok Kunci
Ɣ Infeksi virus hepatitis B (HBV) maupun virus
hepatitis C (HCV) adalah lebih lazim pada orang
terinfeksi HIV dibandingkan masyarakat umum
karena faktor risiko bersamaan untuk penularan
virus tersebut. Pengguna narkoba suntikan
terutama berisiko tinggi untuk koinfeksi HIV-
HCV.
Ɣ Dalam rangkaian infeksi HBV dan HCV, koinfeksi
dengan HIV menyebabkan kemungkinan lebih
besar infeksi virus hepatitis menjadi kronis dan
meningkatkan replikasi virus.
Ɣ Bukti saat ini memberi kesan bahwa infeksi HIV
mungkin berdampak negatif pada kelanjutan
penyakit hati terkait HBV, walau alasannya tidak
jelas. HBV tampaknya berdampak kecil pada
kelanjutan penyakit HIV.
Ɣ Infeksi HIV mempercepat penyakit hati terkait
HCV dengan kelanjutan lebih cepat pada sirosis,
penyakit hati dekompensasi dan munculnya
karsinoma hepatoselular lebih dini.
Ɣ Bukti mengenai dampak HCV pada kelanjutan
HIV bertentangan, dengan hasil yang tidak
konsisten dari penelitian kohort. Oleh karena itu,
dibutuhkan pemantauan jangka panjang
terhadap orang yang memakai terapi
antiretroviral (ART).
Ɣ Unsur antiretroviral berdampak kecil jangka
panjang pada viremia HCV, walau ada yang
mempunyai kegiatan anti-HBV yang bermakna.
Ɣ Morbiditas dan mortalitas akibat penyakit hati
stadium akhir pada orang terinfeksi HIV
meningkat; semua upaya harus dilakukan untuk
mengetahui, membimbing dan mengobati secara
sesuai mereka koinfeksi HBV atau HCV.
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 3
Pengantar
Sekarang ada kesepakatan yang luas bahwa
1
infeksi dengan virus hepatitis B (HBV) dan
virus hepatitis C (HCV) akan menyumbang
secara bermakna pada morbiditas dan
mortalitas terus-menerus di antara orang
terinfeksi HIV dalam beberapa tahun ke
depan. Penelitian riwayat alami yang
menyelidiki dampak HIV pada masa depan
mereka dengan HBV dan HCV dan
sebaliknya sudah memungkinkan
pemahaman yang lebih besar mengenai
saling interaksi antara virus ini.
Pemahaman ini terutama penting
sebagaimana pengobatan untuk infeksi HIV
berkembang terus. Bab ini akan meninjau
epidemiologi HIV dan koinfeksi hepatitis
virus yang sudah tersedia, dan dampak
koinfeksi pada kelanjutan penyakit.
Prevalensi global
Beban global infeksi HIV, HBV dan HCV
adalah besar, dengan tumpang-tindih yang
bermakna antara infeksi ini di wilayah
geografis dan populasi yang paling
terpengaruh. Pola perilaku berisiko dan
kebersamaan dalam cara penularan
mengakibatkan angka koinfeksi yang sangat
amat tinggi dalam kelompok tertentu,
terutama untuk koinfeksi HIV-HCV.
Di Eropa, angka koinfeksi HIV-HCV
menunjukkan perbedaan yang jelas
berdasarkan wilayah geografis. Di kohort
EuroSIDA dengan lebih dari 3.000 pasien,
prevalensi koinfeksi HIV-HCV adalah 33
persen.1 Di daerah Eropa selatan, misalnya
Spanyol dan Portugal, angka mungkin
melebihi 50 persen,2 sementara di Eropa
utara, angka jauh lebih rendah (10-37
persen).3,4,5 Perbedaan ini terutama terjadi
karena proporsi infeksi HIV terkait
penggunaan narkoba suntikan yang lebih
tinggi di Eropa selatan.
Perbedaan geografis juga terjadi di dalam
negara tertentu. AS mempunyai beban
koinfeksi yang bermakna dengan kurang
1 Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus

lebih 240.000 orang koinfeksi HIV-HCV Di antara Odha, prevalensi infeksi HBV aktif
(prevalensi 30 persen)6 tetapi angka ini sangat tidak mencapai tingkat yang sama seperti HCV,
berbeda-beda dalam penelitian dari negara bagian tetapi tetap lebih tinggi secara bermakna
yang berbeda.7 dibandingkan masyarakat umum. Prevalensi
Sebuah penelitian dari New York HBsAg-positif umumnya berkisar 6-10 persen,5,13
memperkirakan seroprevalensi HCV adalah 40 dengan lebih sedikit perbedaan berdasarkan
persen pada orang terinfeksi HIV,8 sementara wilayah geografis dan faktor risiko penularan
sebuah penelitian dari San Francisco HIV dibandingkan dengan prevalensi HCV.
memperkirakan prevalensi sebagai 16 persen.9 Mekanisme yang melatarbelakangi risiko
Seperti pada penelitian di Eropa, perbedaan dalam infeksi HBV yang lebih tinggi untuk Odha
prevalensi HCV terkait dengan perbedaan berhubungan dengan cara penularan melalui seks
proporsi kelompok berisiko tinggi misalnya dan parenteral yang serupa.
pengguna narkoba suntikan dan orang dengan
hemofilia dalam populasi yang ditelitikan.
Di wilayah lain, pola serupa dilihat dengan Prevalensi di Australia
angka prevalensi terutama ditentukan oleh faktor Pada akhir 2004, diperkirakan ada 14.840 Odha di
risiko. Di Manipur, India, 92 persen pengguna Australia, sementara kurang lebih 194.000 orang
narkoba suntikan dengan HIV diperkirakan hidup dengan infeksi hepatitis C kronis.14 Lebih
koinfeksi HCV.10 Di Malawi, dengan pola lanjut diperkirakan 65.000 lagi terpajan pada
penularan HIV terutama adalah melalui HCV dengan mempunyai antibodi terhadap
heteroseks, prevalensi HCV (kurang lebih 16,5 HCV tetapi tanpa bukti ada infeksi aktif.
persen) adalah serupa pada perempuan dengan Prevalensi persis infeksi hepatitis B belum
atau tanpa HIV.11 diketahui, dengan perkiraan terbaru memberi
Sebuah analisis retrospektif terhadap kesan bahwa antara 90.000 dan 160.000 orang di
prevalensi HCV di penelitian CAESAR di Australia sudah HBsAg-positif.15
bebagai negara (Kanada, Australia, Eropa, Afrika Australian HIV Observational Database
Selatan) menunjukkan angka keseluruhan 15,6 (AHOD) mengumpulkan informasi demografis
persen dengan prevalensi berkisar dari 1,9 persen mengenai Odha dari 24 tempat di seluruh
di Afrika Selatan hingga 48,6 persen di Italia Australia dan sampai sekarang melibatkan lebih
(Gambar 1.1).12 dari 2.000 peserta.16 Tujuh puluh tujuh persen
kohort ini sudah dites untuk HBsAg dan 82
Prevalensi koinfeksi berdasarkan negara: persen untuk antibodi HCV. Prevalensi HBsAg
Gambar 1.1
penelitian CAESAR adalah 6,3 persen sementara prevalensi antibodi
60 HCV adalah 13,1 persen (prevalensi kohort
keseluruhan adalah 4,8 persen dan 10,1 persen
berturut-turut bila data kosong dianggap negatif).
50
Dari peserta yang dites, 1,3 persen (1,0 persen dari
kohort keseluruhan) dicatat sebagai positif untuk
% koinfeksi HCV

40 HIV, HBV dan HCV. Data prevalensi ini lebih

tinggi secara bermakna dibandingkan data dari
30 populasi Australia umum dan mencerminkan
dampak kumulatif dari risiko pajanan yang
bertumpang-tindih.
20
Di antara pengguna narkoba suntikan di
Australia, prevalensi HCV diperkirakan antara 50
10 persen dan 60 persen, sementara prevalensi
infeksi HIV hanya 1 persen.17 Oleh karena itu,
0 proporsi pengguna narkoba suntikan koinfeksi
Spanyol
Portugal
Belanda
Denmark

Jerman

Kanada

Swedia

Swiss
Afrika Selatan

Belgia
Australia

Italia
Inggris

Prancis

HIV-HCV juga tidak lebih dari 1 persen. Angka

koinfeksi ini berbeda dengan negara lain misalnya
AS dan Spanyol, dengan prevalensi koinfeksi di
antara pengguna narkoba suntikan jauh lebih
Sumber: Amin J, Kaye M, Skidmore S, Pillay D, Cooper DA, Dore GJ.
HIV and hepatitis C coinfection within the CAESAR study. tinggi. Angka Australia yang rendah ini
HIV Medicine 2004;5:174 –179. mencerminkan keberhasilan program

4 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

pengurangan dampak buruk Australia dalam
membatasi penularan HIV dalam kelompok
risiko ini.
Prevalensi berdasarkan faktor
risiko penularan HIV dan
hepatitis virus
HIV mempunyai jalur penularan yang sama
seperti HCV dan HBV. HCV terutama menular
secara parenteral melalui penggunaan narkoba
suntikan dan produk darah yang tidak diskrining,
dan HBV secara parenteral dan melalui hubungan
seks. Kemungkinan penularan virus tergantung
bukan hanya pada jalur pajanan tetapi juga pada
jumlah cairan yang disuntik dan lamanya
pajanan. Orang dengan hemofilia yang diberi
transfusi dengan produk darah yang tidak
disterilkan sebelum skrining dimulai sering
terpajan pada jumlah virus hepatitis C yang besar.
Oleh karena itu, angka infeksi HCV dalam
kelompok ini dapat mencapai 80-90 persen dan
hampir semua orang dengan hemofilia dan HIV
juga terinfeksi HCV.18
Secara global, penggunaan narkoba suntikan
tetap menjadi salah satu dari dua faktor risiko
utama untuk infeksi HCV (yang kedua adalah
suntikan tidak aman dalam sarana kesehatan), dan
faktor risiko besar untuk infeksi HIV. Lamanya
dan frekuensi penggunaan serta perilaku suntikan
lain mempengaruhi kemungkinan koinfeksi
secara bermakna. Pada penelitian terhadap
pengguna narkoba suntikan dengan HIV, angka
infeksi HCV berbeda-beda dari 40 persen7 sampai
lebih dari 90 persen.1,19 Walau prevalensi HIV
lebih rendah di antara pengguna narkoba
sunitkan dan populasi lain dengan HCV,18
sebaiknya infeksi HIV selalu dicurigai.
Penularan melalui seks mengakibatkan
kebanyakan koinfeksi HIV-HBV dan sampai 77
persen laki-laki yang berhubungan seks dengan
laki-laki (LSL) dengan HIV mempunyai tanda
adanya infeksi HBV kronis atau sudah sembuh.21
Namun berapa sering penularan HBV terjadi
belum benar-benar jelas.
Walaupun tidak menjadi jalur infeksi utama,
penularan HCV melalui hubungan seks dapat
terjadi dan mengakibatkan proporsi infeksi baru
yang kecil. HCV terdeteksi dengan tingkat
rendah dalam air mani.22 Faktor yang mungkin
terkait dengan penularan HCV secara seksual
termasuk banyak pasangan dan infeksi HIV.23-25
Beberapa penelitian menegaskan bahwa risiko
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 5
Prevalensi antibodi HCV pada orang
Tabel 1.1
terinfeksi HIV (%)
CAESAR AHOD13
Jumlah pasien 1604 2086
Prevalensi keseluruhan 15.,6 13,1
Prevalensi berdasarkan faktor risiko penularan HIV
IDU 92,7 63,0
Produk darah 52,8 57,1
LSL-IDU 44,4 50,0
LSL 3,4 8,7
Heteroseks - 9,9
AHOD: Australian HIV Observational Database
IDU: Pengguna narkoba sunitkan
LSL: Laki-laki berhubungan seks dengan laki-laki
Sumber: Amin J, Kaye M, Skidmore S, Pillay D, Cooper DA, Dore GJ.
HIV and hepatitis C coinfection within the CAESAR study.
HIV Medicine 2004;5:174 –179
penularan HCV antara pasangan seksual dalam
hubungan stabil jangka panjang adalah rendah
(<2 persen),26-28 walau risiko mungkin
ditingkatkan oleh keberadaan infeksi HIV.23
Sudah dianggap9 tetapi belum terbukti bahwa
risiko yang lebih tinggi ini terkait dengan tingkat
viremia HCV yang lebih tinggi pada orang
koinfeksi HIV.
Sebuah analisis retrospekitf terhadap
prevalensi HCV di antara Odha yang terlibat
dalam penelitian CAESAR baru dilakukan (Tabel
1.1) (Data yang belum diterbitkan dari National
Centre in HIV Epidemiology and Clinical
Research, Australia). Angka koinfeksi
berhubungan secara bermakna dengan faktor
risiko penularan HIV: 92 persen pada pengguna
narkoba suntikan heteroseks, 44 persen pada
pengguna narkoba suntikan sekaligus LSL, dan
hanya 3 persen pada LSL. Angka prevalensi HCV
yang rendah ini pada LSL dengan HIV serupa
dengan angka pada LSL tanpa HIV dan memberi
kesan bahwa efisiensi penularan HCV melalui
seks adalah rendah, bahkan pada Odha. Namun
penelitian kohort membujur terhadap pasangan
diskordan dan LSL dengan penilaian perilaku
berisiko yang rinci dibutuhkan untuk
mendefiniskan angka penularan seksual secara
lebih jelas.
Ketiga virus dapat menular dari ibu-ke-bayi.
Kebanyakan negara melakukan imunisasi
universal pada bayi tetapi hanya sedikit
melakukan skrining HBV pada ibu sebelum
melahirkan. Penularan HCV dari ibu-ke-bayi
jarang terjadi, dengan hanya 3-5 persen bayi yang
dilahirkan oleh ibu terinfeksi HCV tertular.30-32
Koinfeksi dengan HIV meningkatkan angka
penularan HCV tiga sampai empat kali lipat,30,33
 1 Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus

kemungkinan karena tingkat viremia yang lebih toleransi kekebalan ini, perkembangan pada
tinggi pada ibu.31 Bedah sesar dan menghindari penyakit hati lanjut termasuk sirosis dan
penyusuan dianjurkan untuk ibu koinfeksi untuk karsinoma hepatoselular kemungkinan
mengurangi risiko penularan HIV dari ibu-ke- dipercepat.40
bayi.
HIV-HCV
Setelah infeksi akut, kemungkinan terjadinya
Riwayat alami koinfeksi HIV dan infeksi HCV kronis meningkat dari 60-70 persen
hepatitis virus pada orang tanpa HIV menjadi 80-90 persen pada
Odha.41-42 Seperti koinfeksi HIV-HBV, orang
Dampak HIV pada viral load, penularan koinfeksi HIV-HCV ditunjukkan mempunyai
dan sifat kronis tingkat viremia yang lebih tinggi dibandingkan
mereka dengan HCV saja43-45 dan di beberapa
HIV-HBV penelitian tingkat lebih tinggi ini terkait dengan
tekanan kekebalan yang lebih lanjut.46 Tingkat
Orang tertular hepatitis B pada masa dewasa
viremia HCV yang tinggi kemungkinan
membutuhkan perkembangan tanggapan
mengakibatkan risiko penularan yang lebih tinggi
kekebalan yang kuat untuk memulihkan infeksi
dan penurunan pada keberhasilan terapi.47
akut dan mencegah perkembangan infeksi kronis:
Namun tidak mungkin bahwa viremia HCV
hal ini dapat dicapai pada kebanyakan orang
yang lebih tinggi pada orang koinfeksi HIV-HCV
dewasa (>90 persen) yang tidak terinfeksi HIV.
mengakibatkan angka perkembangan penyakit
Namun, orang dewasa dengan HIV yang tertular
dan fibrosis yang lebih tinggi. Tidak ada
HBV mempunyai kemungkinan pemulihan yang
hubungan antara jumlah HCV dan
lebih rendah, dan kemungkinan ini terkait
perkembangan fibrosis41,50 pada orang dengan
langsung dengan tingkat tekanan kekebalan pada
HCV atau koinfeksi HIV-HCV.
saat tertular HBV.34 Karena jalur penularan HBV
dan HIV serupa, ada prevalensi koinfeksi HIV- Dampak HIV pada perkembangan penyakit
HBV yang tinggi, terutama di antara LSL, dan hati
tanda HBV sebelumnya atau baru dapat
ditemukan dalam lebih dari 50 persen LSL dengan HIV-HBV
HIV.35 Reaktivasi HBV pada orang yang
Pada era sebelum ART, mortalitas dari penyebab
sebelumnya hilang HBsAg terdeteksi dapat
lain terkait HIV dan populasi penelitian kecil
dikaitkan dengan peningkatan pada tekanan
menyebabkan kesulitan dalam mendefinisikan
kekebalan dalam konteks infeksi HIV.36,37 Orang
luasnya penyakit hati terkait HBV secara
dengan koinfeksi HIV-HBV yang belum diobati
benar.49,50 Namun sebuah analisis baru mengenai
mengalami angka HBsAg/HbeAg-positif yang
kohort Multicentre AIDS Cohort Study (MACS)
lebih tinggi dan tingkat DNA HBV yang lebih
menunjukkan risiko mortalitas terkait hati yang
tinggi; namun mereka mempunyai tingkat
lebih tinggi pada orang koinfeksi HIV-HBV,
transaminase yang lebih rendah dan kegiatan
terutama mereka dengan tingkat tekanan
peradangan-nekro yang lebih rendah pada
kekebalan yang paling besar.51 Pada penelitian ini
histologi dibandingkan orang yang hanya
terhadap 5.293 LSL, dengan 6 persen di antaranya
terinfeksi HBV.38,39 Walau tampaknya ada status
HBsAg-positif dan 41 persen HIV-positif,
mortalitas terkait hati adalah lebih dari delapan
Meta-analisis penelitian yang menunjukkan risiko kali lipat lebih mungkin pada mereka koinfeksi
relatif (RR) untuk penyakit hati dekompensasi HIV-HBV dibandingkan mereka dengan HIV saja
Tabel 1.2
(PHD) dan sirosis pada orang koinfeksi banding dan hampir 19 kali lebih mungkin bila
dengan orang HCV saja.54 dibandingkan dengan mereka dengan HBV saja.
Penelitian Jumlah pasien RR PHD (95% CI) RR sirosis (95% CI) Orang dengan nadir jumlah CD4 <100 berisiko
(HIV+/total) tertinggi terhadap mortalitas terkait hati dan ada
Makris et al
55
36/138 4,21 (0,96-18,41) 3,9 (1,4-10,8) kecenderungan peningkatan pada mortalitas
Soto etal 46 116/547 1,94 (0,92-4,1) dalam tahun-tahun setelah ART tersedia.
Pol et al 60 52/514 2,6 (1,1-5,9)
Benhamou et al 59 122/244 1,46 (0,76-2,83)
Eyster et al 57 98/156 3,2 (0,6-17)
Telfer et al 56 103/255 21,4 (2,6-174,5)
Lesens et al 58 81/134 7,4 (2,2-25,5)

6 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

HIV-HCV bergiat terhadap HIV dan HBV, dalam banyak
rejimen ART mengakibatkan angka serokonversi
Ada bukti yang meyakinkan bahwa koinfeksi
HBV yang kecil tetapi bermakna.69 Namun,
dengan HIV secara bermakna memperburuk
perkembangan resistansi yang lebih tinggi oleh
prognosis penyakit hati terkait HCV. Hepatitis C
HBV sejalan dengan lamanya terapi membatasi
kronis dapat mengarah ke sirosis, penyakit hati
pergunaan strategi ini pada jangka panjang.70
dekompensasi (PHD) dan karsinoma
Penekanan sekarang dibidik pada perkembangan
hepatoselular, semuanya dikaitkan dengan
terapi kombinasi yang lebih efektif untuk
mortalitas tinggi. HIV tidak hanya meningkatkan
mengobati koinfeksi HIV-HBV (lihat Bab 3).
kemungkinan infeksi kronis tetapi juga
Beberapa penelitian menyelidiki dampak ART
mempercepat perkembangan komplikasi di atas.52-
pada viremia HCV; hasilnya bertentangan.
54
Sebuah meta-analisis baru yang menyelidiki
Kebanyakan penelitian tidak menemukan bukti
risiko sirosis dan PHD pada orang koinfeksi
untuk dampak oleh ART pada viremia HCV71-73
HIV-HCV menemukan bahwa risiko relatif
walau dua melaporkan peningkatan sementara
bergabung untuk kelanjutan pada sirosis
yang bermakna setelah permulaan ART, disertai
histologis adalah 2,07 (95% CI:1.40-3.07) dan
peningkatan pada transaminase dalam serum.74,75
untuk PHD adalah 6,14 (95% CI: 2.86-13.20)
Walau ada sedikit dampak langsung pada viremia
dibandingkan orang dengan HCV saja (Tabel
HCV, permulaan ART kadang kala dilaporkan
1.2).55 Meta-analisis ini termasuk penelitian
menyebakan pemberantasan HCV, diduga
terhadap orang dengan hemofilia koinfeksi HIV-
melalui mekanisme mediasi kekebalan.76 Keadaan
HCV,57-59 orang terutama tertular melalui
ini tidak terjadi pada mayoritas orang dan,
penggunaan narkoba suntikan60,61 dan populasi
berbeda dengan HBV, pengobatan HCV tidak
campuran.46,62
mungkin dapat dilakukan dengan unsur anti-HIV
Faktor terkait dengan risiko perkembangan
saja. Aspek penatalaksanaan klinis koinfeksi HIV-
penyakit hati yang lebih tinggi pada orang
HCV diliputi pada Bab 2.
koinfeksi HIV-HCV termasuk penggunaan
alkohol secara berat (>50 gram/hari), usia lebih Dampak hepatitis virus pada
tinggi waktu tertular HCV, jumlah CD4 yang perkembangan penyakit HIV
rendah,60 perbedaan quasisecies lebih tinggi,63 dan
infeksi HBV okulta.64 Pada penelitian Prancis HIV-HBV
baru, ada kesan bahwa terapi dengan ART yang
Interaksi antara HIV dan HBV dan dampak yang
mengandung PI dapat memperlambat
dihasilkannya pada perkembangan penyakit HIV
perkembangan fibrosis, walau mekanisme yang
sudah diperdebatkan. Sebelum tersedianya ART,
melatarbelakangi efek ini belum ditentukan.65
beberapa penelitian memberi kesan bahwa
Bukti baru mulai muncul bahwa perkembangan
keberadaan HBsAg dapat mempercepat
karsinoma hepatoselular dapat juga dipercepat
perjalanan ke AIDS.77 Hal ini ditolak oleh
pada orang koinfeksi HIV-HCV.66
penelitian lain yang menunjukkan tidak ada
Dampak ART pada perkembangan HBV-HCV perbedaan pada waktu ke AIDS38 atau bertahan
hidup lama setelah diagnosis AIDS78 pada mereka
Hepatotoksisistas dengan ART terjadi pada
yang HBsAg-positif. Dua penelitian pengamatan
cukup banyak orang memulai terapi, dan risiko
besar baru menyelidiki masalah ini lebih lanjut.
adalah dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi
Pada kohort MACS di AS, keberadaan HBsAg
untuk mereka koinfeksi HBV atau HCV.4,67
pada orang terinfeksi HIV tidak berdampak pada
Prevalensi, mekanisme dan penanganan
perkembangan ke AIDS, kematian terkait AIDS,
hepatotoksisitas terkait ART dibahas pada Bab 4.
mortalitas keseluruhan atau tanggapan yang
Dengan pemulihan kekebalan yang efektif,
berhasil pada ART.79
beberapa orang dengan HBV kronis dapat
Dalam AHOD, orang yang mulai ART
membuat tanggapan kekebalan pada HBV yang
dengan konfeksi HBV tidak lebih mungkin
mengalir dengan akibat ada flare pada hepatitis
mengembangkan AIDS atau meninggal
dan pemberantasan HBeAg dari serum.68 Dari sisi
dibandingkan yang tidak koinfeksi HBV.14
lain, bila serokonversi tidak terjadi, perkenalan
Serupanya, tanggapan virologis pada ART dan
imunologis yang lebih baik dapat mengakibatkan
peningkatan pada jumlah CD4 tidak terpengaruh
perburukan pada kegiatan peradangan-nekro
oleh HBsAg. Oleh karena itu, hampir pasti
dalam hati dan kelanjutan lebih cepat pada sirosis.
koinfeksi HBV mempunyai sedikit dampak
Pemasukan 3TC, sejenis analog nukleosida yang
negatif pada perkembangan penyakit HIV.

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 7

1 Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus

HIV-HCV mengakibatkan perubahan yang dramatis pada

Besarnya dampak infeksi HCV pada
perkembangan penyakit HIV sulit diukur akibat
beberapa faktor yang dapat mempengaruhi
penemuan dari penelitian riwayat alami.
Membandingkan orang koinfeksi HIV-HCV
dengan mereka terinfeksi HIV diperumit oleh
perbedaan yang bermakna antara kedua
kelompok. Populasi lebih berisiko tertular HCV
misalnya mereka dengan hemofilia atau pengguna
narkoba suntikan mempunyai perbedaan yang
bermakna dalam ciri perilaku dan hasil,80 serta
juga sikap dan pola kepatuhan pada ART,81
dibandingkan populasi dengan HIV saja. Bila
perbedaan ini tidak dikontrol dengan baik,
penemuan penelitian dapat sangat terpengaruh.
Sebelum adanya ART, banyak penelitian
membujur dan lintas-bagian tidak menunjukkan
dampak yang bermakna oleh HCV pada
perkembangan HIV82-84 sementara beberapa
penelitian mampu menunjukkan perkembangan
klinis pada AIDS yang lebih cepat pada orang
dengan HCV.85-87 Lebih baru, dua penelitian
kohort besar yang menyelidiki dampak HCV
pada penerima ART melaporkan kesimpulan
yang berbeda pada hasil terakit HIV. Pada Swiss
HIV Cohort Study, risiko perkembangan ke
AIDS atau kematian meningkat pada mereka
koinfeksi HIV-HCV (hazard ratio 1.7; 95% CI:
1.26-2.30).4 Walau tanggapan virologis yang
serupa, orang dengan HCV juga kurang mungkin
mencapai peningkatan sedikitnya 50 pada jumlah
CD4 satu tahun setelah mulai ART.
Berbeda dengan data Swiss HIV Cohort Study,
sebuah penelitian dari AS menunjukkan tidak ada
perbedaan antara mereka yang HIV saja dan yang
koinfeksi HIV-HCV bila dikaitkan dengan
kejadian AIDS, kematian atau perubahan pada
jumlah CD4 setelah beberapa waktu.88
Khususnya, peningkatan pada jumlah CD4
setelah ART tidak terpengaruh pada orang
koinfeksi HIV-HCV. Penemuan dari penelitian
AHOD mendukung kekurangan bukti untuk
risiko lebih tinggi perkembangan penyakit HIV
pada orang koinfeksi HIV-HCV, tetapi, seperti
hasil dari Swiss HIV Cohort Study, mampu
menunjukkan tanggapan jumlah CD4 yang
sedikit lebih buruk setelah mulai ART pada
mereka dengan HCV.16
rangkaian morbiditas dan mortalitas terkait HIV.
Harapan hidup Odha diperpanjang secara
bermakna; akibatnya, kondisi kronis lain,
terutama patologi terkait hati, menjadi semakin
penting. Sebuah penelitian dari AS menunjukkan
bahwa HCV adalah alasan utama kematian Odha,
dengan penyakit hati stadium akhir menyumbang
50 persen kematian dalam tahun-tahun terakhir
ini.89 Angka rawat inap dan kematian yang sama
tinggi dilaporkan dari negara lain dengan angka
koinfeksi yang tinggi misalnya Spanyol; di negara
itu hepatitis virus kronis menjadi alasan utama
kematian kelima pada Odha.90
Data dari penelitian kohort lain betentangan.
Pada Swiss HIV Cohort Study, data mortalitias
dianalisis untuk memperkirakan sumbangan
relatif kematian terkait hati. Penyakit hati
stadium akhir adalah penyebab hanya 0,52 persen
kematian pada populasi koinfeksi HIV-HCV.
Alasan penelitian ini dan penelitian lain40 tidak
melaporkan peningkatan pada mortalitas karena
hepatitis virus kronis mungkin adalah masa
tindak lanjut yang kurang panjang, terutama
karena riwayat alami infeksi HCV dan HBV
adalah panjang. Seluruh dampak hepatitis virus
pada morbiditas dan mortalitias terkait HIV
masih belum dipahami.
Kesimpulan
Tetap ada keraguan mengenai dampak nyata
koinfeksi dengan HIV dan HBV atau HCV pada
perkembangan dan akhirnya infeksi virus ini.
Keadaan ini terutama disebabkan oleh kesulitan
dalam melakukan penelitian riwayat alami yang
akurat, khususnya di bidang pengobatan HIV
yang terus-menerus berubah-ubah. Walau
demikian, tampaknya mungkin keberadaan
infeksi HIV, terutama bila dikaitakan dengan
tekanan kekebalan yang bermakna, mempunyai
dampak negatif pada perkembangan infeksi HBV
dan HCV, dan menghasilkan peningkatan pada
morbiditas dan mortalitas terkait hati dari kondisi
misalnya sirosis dan karsinoma hepatoselular.
Seberapa jauh dampak ini dapat dihindari
tergantung pada keberhasilan pengobatan infeksi
HIV dan perkenalan dan pengobatan infeksi
HBV dan HCV secara dini.

Sumbangan penyakit hati pada morbiditas

dan mortalitas terkait HIV
Ketersediaan ART yang lebih luas di negara yang
kaya sumber daya sejak akhir 1990-an

8 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

Referensi 14. 2005 Annual Surveillance Report, HIV/AIDS, viral
hepatitis and sexually transmissible infections in
1. Stubbe L, Soriano V, Antunes F, et al. Hepatitis C in Australia, edited by National Centre in HIV
the EuroSIDA Cohort of European HIV-infected Epidemiology and Clinical Research 2005; 11-13
patients: prevalence and prognostic value. 12th
15. O’Sullivan BG, Gidding HF, Law M, Kaldor JM,
World AIDS Conference, Geneva, Switzerland,
Gilbert GL, Dore GJ. Estimates of chronic hepatitis
1998. Abstract 22261.
B virus infection in Australia, 2000. Australian &
2. Soriano V, Kirk O, Antunes F. The influence of New Zealand Journal of Public Health. 28(3):212-
hepatitis C on the prognosis of HIV: the EuroSIDA 6, 2004 Jun
study. 13th International AIDS Conference,
16. Lincoln D, Petoumenos K, Dore G. HIV/HBV and
Durban, South Africa, 2000. Abstract ThOrB655.
HIV/HCV coinfection, and outcomes following
3. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical highly actve antiretroviral treatment. HIV Medicine
progression, survival, and immune recovery during 2003. In press.
antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and
17. National Centre in HIV Epidemiology and Clinical
hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort
Research. HIV/AIDS, viral hepatitis and sexually
Study. Lancet 2000;356:1800–5.
transmissible infections in Australia. Annual
4. den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, Surveillance Report 2001. Sydney: National Centre
et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the in HIV Epidemiology and Clinical Research, The
risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral University of New South Wales, 200.
therapy in HIV-1 infection. AIDS 2000;14:2895–
18. Troisi CL, Hollinger FB, Hoots WK, et al. A
902.
multicenter study of viral hepatitis in a United
5. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange States hemophilic population. Blood 1993;81:412–
JM. Incidence of and risk factors for severe 8.
hepatotoxicity associated with antiretroviral
19. Vogt RL, Richmond-Crum S, Diwan A. Hepatitis C
combination therapy. J.Infect.Dis. 2002;186:23–31.
virus infection in a human immunodeficiency
6. Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL. viruspositive cohort in Hawaii. J Infect Dis 1997;
Hepatitis C virus infection as an opportunistic 176:542–3.
disease in persons infected with human
20. Brau N, Bini EJ, Shahidi A, et al. Prevalence of
immunodeficiency virus. Clin.Infect.Dis. 2000;30
hepatitis C and coinfection with HIV among United
Suppl 1:S77–S84.
States veterans in the New York City metropolitan
7. Wright TL, Hollander H, Pu X, et al. Hepatitis C in area. Am J Gastroenterol 2002;97:2071–8.
HIV-infected patients with and without AIDS:
21. Francisci D, Baldelli F, Papili R, Stagni G, Pauluzzi
prevalence and relationship to patient survival.
S. Prevalence of HBV, HDV and HCV hepatitis
Hepatology 1994;20:1152–5.
markers in HIV-positive patients. Eur J Epidemiol
8. Merrick ST, Sepkowitz KA, Boyle BA, et al. 1995; 11:123–6.
Seroprevalence of hepatitis C antibody and
22. Leruez-Ville M, Kunstmann JM, De Almeida M,
hepatitis B antigenaemia in a large urban HIV
Rouzioux C, Chaix ML. Detection of hepatitis C
clinic. 12th World AIDS Conference, Geneva,
virus in the semen of infected men. Lancet 2000;
Switzerland, 1998. Abstract 22263.
356:42–3.
9. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, Rajicic N.
23. Eyster ME, Alter HJ, Aledort LM, Quan S, Hatzakis
Hepatitis C virus prevalence among patients
A, Goedert JJ. Heterosexual co-transmission of
infected with Human Immunodeficiency Virus: a
hepatitis C virus (HCV) and human
crosssectional analysis of the US adult AIDS
immunodeficiency virus (HIV). Ann Intern Med
Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2002;34:831–
1991;115:764–8.
7.
24. Thomas DL, Zenilman JM, Alter HJ, et al. Sexual
10. Saha MK, Chakrabarti S, Panda S, et al.
transmission of hepatitis C virus among patients
Prevalence of HCV and HBV infection amongst
attending sexually transmitted diseases clinics in
HIV seropositive intravenous drug users and their
Baltimore – an analysis of 309 sex partnerships. J
non-injecting wives in Manipur, India. Indian J Med
Infect Dis 1995;171:768–75.
Res 2000;111:37–9.
25. Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, et al. Risk factors
11. Ahmed SD, Cuevas LE, Brabin BJ, et al.
for acute non-A, non-B hepatitis in the United
Seroprevalence of hepatitis B and C and HIV in
States and association with hepatitis C virus
Malawian pregnant women. J Infect 1998;37:248–
infection. J Am Med Assoc 1990;264:2231–5.
51.
26. Gordon SC, Patel AH, Kulesza GW, Barnes RE,
12. Amin J, Kaye M, Skidmore S, Pillay D, Cooper DA,
Silverman AL. Lack of evidence for the
Dore GJ. HIV and hepatitis C coinfection within the
heterosexual transmission of hepatitis C. Am J
CAESAR study. HIV Medicine 2004;5:174 –179.
Gastroenterol 1992;87:1849–51.
13. Ockenga J, Tillmann HL, Trautwein C, Stoll M,
Manns MP, Schmidt RE. Hepatitis B and C in HIV-
infected patients. Prevalence and prognostic value.
J Hepatol 1997;27:18–24.

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 9

1 Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus
27. Brettler DB, Mannucci PM, Gringeri A, et al. The
low risk of hepatitis C virus transmission among
sexual partners of hepatitis C-infected hemophilic
males: an international, multicenter study. Blood
1992; 80:540–3.
28. Osmond DH, Padian NS, Sheppard HW, Glass S,
Shiboski SC, Reingold A. Risk factors for hepatitis
C virus seropositivity in heterosexual couples. J
Am Med Assoc 1993;269:361–5.
29. Hisada M, O’Brien TR, Rosenberg PS, Goedert JJ.
Virus load and risk of heterosexual transmission of
human immunodeficiency virus and hepatitis C
virus by men with hemophilia. The Multicenter
Hemophilia Cohort Study. J Infect Dis
2000;181:1475–8.
30. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, et al. Perinatal
transmission of hepatitis C virus from human
immunodeficiency virus type 1-infected mothers.
Women and Infants Transmission Study. J Infect
Dis 1998;177:1480–8.
31. Granovsky MO, Minkoff HL, Tess BH, et al.
Hepatitis C virus infection in the mothers and
infants cohort study. Pediatrics 1998;102:355–9.
32. Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E.
Prevalence and clinical course of chronic hepatitis
C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical
transmission in a cohort of 15,250 pregnant
women. Hepatology 2000;31:751–5.
33. Gibb DM, Goodall RL, Dunn DT, et al. Mother-to-
child transmission of hepatitis C virus: evidence for
preventable peripartum transmission. Lancet 2000;
356:904–7.
34. Bodsworth NJ, Cooper DA, Donovan B. The
influence of human immunodeficiency virus type 1
infection on the development of the hepatitis B
virus carrier state. J Infect Dis 1991;163:1138–40.
35. Petoumenos K. 2003. (Unpublished data).
36. Vento S, di Perri G, Luzzati R, Cruciani M,
Garofano T, Mengoli C et al. Clinical reactivation of
hepatitis B in anti-HBs-positive patients with AIDS.
Lancet 1989; 1:332–3.
37. Homann C, Krogsgaard K, Pedersen C, Andersson
P, Nielsen JO. High incidence of hepatitis B
infection and evolution of chronic hepatitis B
infection in patients with advanced HIV infection. J
Acquir Immune Defic Syndr 1991;4:416–20.
38. Gilson RJ, Hawkins AE, Beecham MR, et al.
Interactions between HIV and hepatitis B virus in
homosexual men: effects on the natural history of
infection. AIDS 1997;11:597–606.
39. Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA, et al.
Influence of human immunodeficiency virus
infection on chronic hepatitis B in homosexual
men. Hepatology 1999; 29:1306–10.
40. Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, et al. HIV-1,
hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality
in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet
2002; 360:1921–6.
10 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
41. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, et al. The
natural history of hepatitis C virus infection: host,
viral, and environmental factors. J Am Med Assoc
2000; 84:450–6.
42. Mehta SH, Cox A, Hoover DR, et al. Protection
against persistence of hepatitis C. Lancet 2002;
359:1478–83.
43. Cribier B, Rey D, Schmitt C, Lang JM, Kirn A, Stoll-
Keller F. High hepatitis C viraemia and impaired
antibody response in patients coinfected with HIV.
AIDS 1995;9:1131–6.
44. Thomas DL, Shih JW, Alter HJ, Vlahov D, Cohn S,
Hoover DR et al. Effect of human
immunodeficiency virus on hepatitis C virus
infection among injecting drug users. J Infect Dis
1996;174:690–5.
45. Sherman KE, O’Brien J, Gutierrez AG, Harrison S,
Urdea M, Neuwald P et al. Quantitative evaluation
of hepatitis C virus RNA in patients with concurrent
human immunodeficiency virus infections. J Clin
Microbiol 1993;31:2679–82.
46. Soto B, Sanchez-Quijano A, Rodrigo L, del Olmo
JA, Garcia-Bengoechea M, Hernandez-Quero J et
al. Human immunodeficiency virus infection
modifies the natural history of chronic parenterally-
acquired hepatitis C with an unusually rapid
progression to cirrhosis. J Hepatol 1997;26:1–5.
47. Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, Ling MH,
Albrecht J. Is an “a la carte” combination interferon
alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first
line treatment in patients with chronic hepatitis C?
The ALGOVIRC Project Group. Hepatology 2000;
31:211–8.
48. Fanning L, Kenny E, Sheehan M, et al. Viral load
and clinicopathological features of chronic hepatitis
C (1b) in a homogeneous patient population.
Hepatology 1999;29:904–7.
49. Puoti M, Spinetti A, Ghezzi A, et al. Mortality for
liver disease in patients with HIV infection: a cohort
study. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;24:211–
7.
50. Mai AL, Yim C, O’Rourke K, Heathcote EJ. The
interaction of human immunodeficiency virus
infection and hepatitis B virus infection in infected
homosexual men. J Clin Gastroenterol
1996;22:299–304.
51. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PL, et al.
Mortality from liver cancer and liver disease in
haemophilic men and boys in UK given blood
products contaminated with hepatitis C. UK
Haemophilia Centre Directors’ Organisation.
Lancet 1997; 350:1425–31.
52. Monga HK, Rodriguez-Barradas MC, Breaux K, et
al. Hepatitis C virus infection-related morbidity and
mortality among patients with human
immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis
2001; 33:240–7.
53. Yee TT, Griffioen A, Sabin CA, Dusheiko G, Lee
CA. The natural history of HCV in a cohort of
haemophilic patients infected between 1961 and
1985. Gut 2000; 47:845–51.
54. Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of
human immunodeficiency virus infection on the
course of hepatitis C virus infection: a meta-
analysis. Clin Infect Dis 2001;33:562–9.
55. Makris M, Preston FE, Rosendaal FR, Underwood
JC, Rice KM, Triger DR. The natural history of
chronic hepatitis C in haemophiliacs. Br J
Haematol 1996; 94:746–52.
56. Telfer P, Sabin C, Devereux H, Scott F, Dusheiko
G, Lee C. The progression of HCV-associated liver
disease in a cohort of haemophilic patients. Br J
Haematol 1994;87:555–61.
57. Eyster ME, Diamondstone LS, Lien JM, Ehmann
WC, Quan S, Goedert JJ. Natural history of
hepatitis C virus infection in multitransfused
hemophiliacs: effect of coinfection with human
immunodeficiency virus. The Multicenter
Hemophilia Cohort Study. J Acquir Immune Defic
Syndr 1993;6:602–10.
58. Lesens O, Deschenes M, Steben M, Belanger G,
Tsoukas CM. Hepatitis C virus is related to
progressive liver disease in human
immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and
should be treated as an opportunistic infection. J
Infect Dis 1999; 179:1254–8.
59. Benhamou Y, Bochet M, Di M, et al. Liver fibrosis
progression in human immunodeficiency virus and
hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc
Group. Hepatology 1999;30:1054–8.
60. Pol S, Lamorthe B, Thi NT, et al. Retrospective
analysis of the impact of HIV infection and alcohol
use on chronic hepatitis C in a large cohort of drug
users. J Hepatol 1998;28:945–50.
61. Bierhoff E, Fischer HP, Willsch E, Rockstroh J,
Spengler U, Brackmann HH et al. Liver
histopathology in patients with concurrent chronic
hepatitis C and HIV infection. Virchows Arch 1997;
430:271–7.
62. Eyster ME, Sherman KE, Goedert JJ, Katsoulidou
A, Hatzakis A. Prevalence and changes in hepatitis
C virus genotypes among multitransfused persons
with hemophilia. The Multicenter Hemophilia
Cohort Study. J Infect Dis 1999;179:1062–9.
63. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G,
Orlando ME, Raimondo G. Occult hepatitis B virus
infection in patients with chronic hepatitis C liver
disease. N Engl J Med 1999;341:22–6.
64. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, Colombet G,
Thibault V, Liou A et al. Factors affecting liver
fibrosis in human immunodeficiency virus-and
hepatitis C virus-coinfected patients: impact of
protease inhibitor therapy. Hepatology
2001;34:283–7.
65. Garcia-Samaniego J, Rodriguez M, Berenguer J,
Rodriguez-Rosado R, Carbo J, Asensi V et al.
Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients
with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol
2001;96:179–83.
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 11
66. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore
RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral
therapy in adults infected with human
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C
or B virus infection. J Am Med Assoc 2000;283:74–
80.
67. Carr A,.Cooper DA. Restoration of immunity to
chronic hepatitis B infection in HIV- infected patient
on protease inhibitor. Lancet 1997;349:995–6.
68. Dore GJ, Cooper DA, Barrett C, Goh LE, Thakrar
B, Atkins M. Dual efficacy of lamivudine treatment
in human immunodeficiency virus/hepatitis B
viruscoinfected persons in a randomized,
controlled study (CAESAR). The CAESAR
Coordinating Committee. J Infect Dis
1999;180:607–13.
69. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long-
term incidence of hepatitis B virus resistance to
lamivudine in human immunodeficiency virus-
infected patients. Hepatology 1999;30:1302–6.
70. Rockstroh JK, Theisen A, Kaiser R, Sauerbruch T,
Spengler U. Antiretroviral triple therapy decreases
HIV viral load but does not alter hepatitis C virus
(HCV) serum levels in HIV-HCV-co-infected
haemophiliacs. AIDS 1998;12:829–30.
71. Garcia-Samaniego J, Bravo R, Castilla J, et al.
Lack of benefit of protease inhibitors on HCV
viraemia in HIV-infected patients. J Hepatol
1998;28:526–7.
72. Zylberberg H, Chaix ML, Rabian C, et al.
Tritherapy for human immunodeficiency virus
infection does not modify replication of hepatitis C
virus in coinfected subjects. Clin Infect Dis
1998;26:1104–6.
73. Rutschmann OT, Negro F, Hirschel B, Hadengue A,
Anwar D, Perrin LH. Impact of treatment with
human immunodeficiency virus (HIV) protease
inhibitors on hepatitis C viraemia in patients
coinfected with HIV. J Infect Dis 1998;177:783–5.
74. Vento S, Garofano T, Renzini C, Casali F, Ferraro
T, Concia E. Enhancement of hepatitis C virus
replication and liver damage in HIV- coinfected
patients on antiretroviral combination therapy. AIDS
1998;12:116–7.
75. Fialaire P, Payan C, Vitour D, Chennebault JM,
Loison J, Pichard E et al. Sustained disappearance
of hepatitis C viraemia in patients receiving
protease inhibitor treatment for human
immunodeficiency virus infection. J Infect Dis
1999;180:574–5.
76. Eskild A, Magnus P, Petersen G, et al. Hepatitis B
antibodies in HIV-infected homosexual men are
associated with more rapid progression to AIDS.
AIDS 1992;6:571–4.
77. Scharschmidt BF, Held MJ, Hollander HH, et al.
Hepatitis B in patients with HIV infection:
relationship to AIDS and patient survival. Ann
Intern Med 1992; 117:837–8.
1 Epidemiologi koinfeksi HIV dan hepatitis virus

78. Thio, CL, Seaberg, CL, Kingsley, L, Phair, J,

Visscher, B, and Munoz, A. The role of hepatitis B
virus in the progression of HIV and the response to
highly active antiretroviral therapy (HAART). 15th
International AIDS Conference, 2002. Abstract
WePeB6016.
79. Prins M, Hernandez A, I, Brettle RP, et al. Pre-
AIDS mortality from natural causes associated with
HIV disease progression: evidence from the
European Seroconverter Study among injecting
drug users. AIDS 1997;11:1747–56.
80. Dorrucci M, Pezzotti P, Phillips AN, Alliegro MB,
Rezza G. Antiretroviral treatment and progression
to AIDS in HIV seroconverters from different risk
groups. HIV Italian Seroconversion Study. AIDS
1997; 1:461–7.
81. Dorrucci M, Pezzotti P, Phillips AN, Lepri AC,
Rezza G. Coinfection of hepatitis C virus with
human immunodeficiency virus and progression to
AIDS. Italian Seroconversion Study. J Infect Dis
1995; 172:1503–8.
82. Quan CM, Krajden M, Grigoriew GA, Salit IE.
Hepatitis C virus infection in patients infected with
the human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis
1993; 17:117–9.
83. Staples CT, Jr., Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in
the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta
V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort
Study (HAVACS): the effect of coinfection on
survival. Clin Infect Dis 1999;29:150–4.
84. Piroth L, Duong M, Quantin C, Abrahamowicz M,
Michardiere R, Aho LS et al. Does hepatitis C virus
co-infection accelerate clinical and immunological
evolution of HIV-infected patients? AIDS 1998;
12:381–8.
85. Sabin CA, Telfer P, Phillips AN, Bhagani S, Lee
CA. The association between hepatitis C virus
genotype and human immunodeficiency virus
disease progression in a cohort of hemophilic men.
J Infect Dis 1997;175:164–8.
86. Daar ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C
virus load is associated with human
immunodeficiency virus type 1 disease progression
in hemophiliacs. J Infect Dis 2001;183:589–95.
87. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson
RE, Thomas DL. Hepatitis C and progression of
HIV disease. J Am Med Assoc 2002;288:199–206.
88. Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan
K, Scheib R et al. Increasing mortality due to end-
stage liver disease in patients with human
immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis
2001; 32:492–7.
89. Soriano V, Garcia-Samaniego J, Valencia E,
Rodriguez-Rosado R, Munoz F, Gonzalez-Lahoz J.
Impact of chronic liver disease due to hepatitis
viruses as cause of hospital admission and death
in HIVinfected drug users. Eur J Epidemiol 1999;
15:1–4.

12 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan
virus hepatitis C
Gregory Dore
Head of Viral Hepatitis Program, National Centre in HIV
Epidemiology and Clinical Research,
The University of New South Wales, Darlinghurst NSW
Joe Sasadeusz
Physician, Alfred Hospital, Prahran and Victorian
Infectious Diseases Service, Royal Melbourne Hospital,
Parkville, Victoria
Pokok Kunci
Ɣ Semua orang dengan HIV harus dites untuk
virus hepatitis C (HCV); namun mereka dengan
riwayat penggunaan narkoba suntikan atau
tingkat transaminase yang tinggi paling mungkin
terinfeksi.
Ɣ Viral load HCV sebaiknya diukur untuk
memastikan infeksi aktif pada semua orang
dengan hasil tes antibodi HCV yang positif.
Ɣ Analisis genotipe HCV akan membantu
menentukan apakah mungkin akan ada
tanggapan terhadap terapi antiviral.
Ɣ Efek samping terapi antiviral HCV dan terapi
antiretroviral HIV lebih berat pada orang
koinfeksi HIV-HCV.
Ɣ Efektivitas terapi antiviral HCV, terutama pada
orang dengan genotipe 1, di bawah optimal.
Strategi untuk menentukan urutan terapi HIV dan
HCV berdasarkan risiko relatif HIV dan
komplikasi terkait penyakit hati dibutuhkan.
Pengantar
Kejadian penyakit oportunistik terkait HIV yang
menurun akibat terapi antiretroviral (ART) yang
lebih baik mengubah tujuan penatalaksanaan
HIV secara klinis menuju pencegahan dan
pengobatan penyakit bersamaan, terutama
penyakit hati. Perkembangan baru dalam terapi
antiviral untuk virus hepatitis B (HBV) dan C
(HCV)1-4 memberi kesempatan untuk
penatalaksanaan hepatitis virus kronis secara
lebih efektif pada Odha. Bab ini akan meliput
penatalaksanaan klinis orang koinfeksi HIV-
HCV dan mengusulkan strategi terapeutik
berdasarkan bukti saat ini.
Interaksi virologis, epidemiologis dan klinis
yang penting antara HIV dan HCV sudah
digambarkan selama dasawarsa terakhir.5 Orang
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 13
koinfeksi HIV-HCV mengalami tingkat infeksi
kronis yang lebih tinggi, viral load HCV yang
2
lebih tinggi dan kelanjutan penyakit hati yang
lebih cepat. Namun mulai muncul semakin
banyak bukti bahwa pemulihan kekebalan
melalui ART dapat memperlambat kelanjutan
penyakit hati pada orang koinfeksi HIV-HCV.6
Walau kelanjutan penyakit HIV yang lebih cepat
pada orang koinfeksi HIV-HCV juga ditunjukkan
pada beberapa penelitian, hal ini dibuktikan salah
pada yang lain (lihat Bab 1).
Diagnosis dan penilaian infeksi
HCV pada Odha
Pola penularan HIV dan HCV yang serupa
memberi kesan bahwa semua Odha sebaiknya
diusulkan melakukan tes antibodi HCV.
Namun, kelompok yang paling mungkin
terinfeksi HCV adalah mereka:
• yang pernah menyuntik narkoba;
• yang menerima transfusi produk darah
sebelum skrining dilakukan (1990 di
Australia);
• yang mempunyai tingkat transaminase (ALT,
AST) yang tinggi dalam darah.
Sebuah algoritme tes untuk Odha ditujukkan
di Gambar 2.1. Odha, terutama mereka dengan
jumlah CD4 yang rendah, mempunyai kepekaan
yang lebih rendah pada tes antibodi HCV.
Penilaian RNA HCV, dengan PCR atau cara lain,
diusulkan bila hasil tes antibodi HCV adalah
negatif tetapi ada kemungkinan yang cukup tinggi
adanya infeksi HCV. Pada 20-30 persen kasus,
infeksi HCV tidak mengakibatkan infeksi virus
yang tetap.7 Oleh karena itu, indikasi lain untuk
tes RNA HCV adalah untuk konfirmasi infeksi
HCV kronis. Hasil negatif dari tes RNA HCV
kualitatif – yang terbaik dilakukan dua kali –
menunjukkan ketiadaan infeksi HCV aktif akut
atau kronis.
Infeksi HCV kronis adalah sangat mungkin
pada orang yang antibodi HCV positif dengan
tingkat transaminase dalam darah yang tinggi. Tes
pada awal umumnya termasuk genotipe virus dan
RNA HCV kuantitatif (viral load) karena
ekektifitas terapi antiviral HCV terkait dengan
kedua parameter tersebut.2,3,4
2 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis C
Namun viral load HCV tidak mempunyai
pola prognostik terkait kelanjutan penyakit
(berbeda dengan viral load HIV), dan tidak harus
dipantau terus-menerus.
Alasan untuk tingkat transaminase yang tinggi
dalam darah dan hasil tes RNA HCV negatif
termasuk unsur ART yang hepatotoksik.
Karena kebanyakan orang tidak bergejala pada
saat tertular HCV, sebaiknya Odha yang terus
berisiko melakukan tes antibodi HCV secara
berkala (setiap 12 bulan). Semua orang didiagnosis
dengan infeksi HCV yang baru menular (antibodi
HCV positif dengan antibodi HCV negatif dalam
masa dua tahun sebelumnya, atau hepatitis akut
klinis dengan antibodi HCV atau PCR positif)
sebaiknya dirujuk agar dinilai untuk terapi
antiviral dini.
Penting dicatat bahwa beberapa jangkitan
HCV akut pernah dilaporkan di antara laki-laki
HIV-positif yang berhubungan seks dengan laki-
laki. Pada jangkitan ini, penularan seksual
tampaknya bentuk penularan utama dengan
prakek misalnya fisting (memasukkan kepalan
tangan dalam dubur) dan penggunaan toy
(mainan) berperan.8,9 Oleh karena itu, penting
mempertimbangkan HCV sebagai diagnosis
mungkin dalam populasi ini dan skrining untuk
orang macam ini mungkin dapat dibenarkan.
Penilaian lanjutan dan rujukan
untuk mempertimbangkan terapi
Penilaian lanjutan pada orang koinfeksi HIV-
HCV harus termasuk riwayat narkoba dan
Gambar 2.1 Algoritme tes HCV untuk Odha
Antibodi HCV
positif negatif
ALT ALT ALT ALT
normal abnormal normal abnormal
atau
pajanan
risiko tinggi
HCV-RNA kuantitatif
negatif
HCV-RNA
kuantitatif
+ seorang antibodi HCV-positif dan mempunyai
genotipe HCV
negatif positif
Tiada bukti infeksi HCV Infeksi HCV aktif
aktif - Lihat penyelidikan lanjut
- Tes ulang bila bukti & indikasi rujukan
pajanan untuk biopsi hati
14 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
Indikasi untuk biopsi hati
Kategori orang koinfeksi HIV-HCV yang berikut
sebaiknya diusulkan melakukan biopsi hati:
Ɣ Tingkat ALT abnormal dan lamanya infeksi
diperkirakan lebih dari 10 tahun
Ɣ Tingkat ALT abnormal dan lamanya infeksi tidak
diketahui, terutama pada orang berusia 35 tahun
ke atas
Ɣ Tingkat ALT normal tetapi ada bukit klinis
penyakit hati kronis, mis. hepatomegali dan
spider naevi
Ɣ Genotipe/viral load HCV yang kurang
menanggapi, terutama orang dengan genotipe 1
dan viral load tinggi
alkohol, riwayat psikiatris, dan tes darah serta
status vaksinasi untuk virus hepatitis A (HAV)
dan virus hepatitis B (HBV). Genotipe dan viral
load HCV adalah penting untuk menentukan
tanggapan yang mungkin pada terapi antiviral.
Riwayat psikiatris terutama penting, karena
mengalami tingkat depresi yang tinggi dengan
terapi berdasarkan interferon, dengan begitu
membentuk titik acuan dini sebelum terapi.
Pada orang koinfeksi HIV-HCV, risiko
penyakit hati yang berlanjut adalah relatif tinggi.
Walau tidak wajib dilakukan biopsi hati sebagai
persyaratan untuk memulai terapi HCV di
Australia, penentuan stadium penyakit sebaiknya
dipertimbangkan untuk mereka dengan infeksi
HCV kronis yang dikonfirmasi serta tingkat
transaminase yang tinggi. Terutama mereka yang
diperkirakan sudah terinfeksi lebih dari sepuluh
tahun sebaiknya didorong untuk melakukan
biopsi hati.
Selain tingkat ALT yang terus normal
dikatikan dengan kelanjutan penyakit yang
lamban, kaitan tingkat ALT dengan risiko
fibrosis hati adalah lemah.10 Oleh karena itu,
dalam kisaran abnormal, ALT tidak mempunyai
tingkat prediksi stadium penyakit hati yang
tinggi.
Walaupun hasil tes antibodi yang negatif
sebelumnya sering tidak tersedia, dan hepatitis
akut bergejala jarang, penilaian faktor risiko
HCV sering dapat membantu menentukan
lamanya kemungkinan infeksi HCV. Contohnya,
riwayat menyuntik selama dua tahun, 18 sampai
positif 20 tahun sebelumnya tanpa faktor risiko lain
boleh dianggap terinfeksi waktu itu. Anggapan
itu dapat disesuaikan dengan kegiatan penyakit
pada biopsi dan membantu pengambilan
keputusan mengenai terapi.
 Biopsi hati mungkin tidak begitu penting
untuk pengambilan keputusan mengenai terapi
untuk orang dengan koinfeksi HIV-HCV yang
berikut:
• mereka dengan angka tanggapan terhadap
terapi yang lebih tinggi, terutama mereka
dengan HCV genotipe 2 dan 3. Tanggapan
terhadap terapi juga lebih tinggi secara
bermakna di antara mereka dengan genotipe 1
dan viral load HCV yang rendah
dibandingkan mereka dengan viral load yang
tinggi;
• mereka dengan lamanya infeksi HCV yang
lebih singkat atau dengan tes fungsi hati yang
tetap normal, karena penyakit hati secara dini
tidak mungkin pada orang tersebut;
• mereka yang ingin mulai terapi, tidak
tergantung pada tingkat kerusakan pada hati.
Dicabutnya keharusan untuk melakukan
biopsi hati di Australia sebelum memulai terapi
HCV berarti satu-satunya persyaratan utama
untuk mendapatkan terapi di sana adalah
konfirmasi adanya hepatitis C kronis – umumnya
antibodi positif selama lebih dari enam bulan
dengan adanya bukti infeksi HCV aktif
sebagaimana ditentukan oleh tes RNA HCV
kualitatif atau kuantitatif yang positif.
Strategi terapeutik untuk orang
koinfeksi HIV-hepatitis C
Dalam keadaan saat ini dengan terapi HIV dan
HCV yang berkembang cepat serta pengetahuan
yang semakin berkembang mengenai koinfeksi
HIV-HCV, proses pengambilan keputusan
terapeutik untuk orang dengan koinfeksi HIV-
HCV dan dokternya adalah rumit. Beberapa
faktor menambah kerumitannya:
• Ada bukti bahwa pengenalan ART
meningkatkan harapan hidup Odha, tetapi
terapi ini dapat ditunda sampai perkembangan
kekurangan kekebalan yang berlanjut;
• HCV dalam rangkaian HIV melanjut lebih
cepat pada komplikasi, baik sirosis maupun
karsinoma hepatoselular (hepatocellular
carcinoma/HCC);
• Penurunan pada morbiditas dan mortalitas
akibat penyakit oportunistik terkait HIV
meningkatkan proporsi morbiditas dan
mortalitas tidak terkait HIV termasuk akibat
penyakit hati lanjutan;
• Uji coba klinis berskala besar yang memakai
interferon pegilasi dan ribavirin menunjukkan
angka tanggapan antiviral HCV yang lebih
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 15
baik untuk orang koinfeksi HIV-HCV, serupa
dengan angka yang dilihat pada orang hanya
dengan HCV;
• Angka tanggapan pada interferon pegilasi dan
ribavirin pada orang koinfeksi HIV-HCV
adalah 10-20 persen lebih rendah dibandingkan
angka pada orang hanya dengan HCV,
terutama dalam rangkaian kerusakan
kekebalan yang lebih lanjut;
• HCV mungkin mempengaruhi tanggapan
kekebalan setelah pengenalan ART pada orang
koinfeksi HIV-HCV;
• Toksisitas mungkin meningkat pada orang
koinfeksi HIV-HCV yang memakai ART
bersamaan dengan interferon dan ribavirin.
Pilihan terapeutik saat ini
Perbaikan pada ART selama pertengahan 1990-an
diikuti oleh perbaikan pada terapi antiviral HCV
pada akhir 1990-an. Walau tidak langsung
mempunyai tindakan antiviral yang manjur
sebagai monoterapi, ribavirin, sebuah analog
guanosin, bila digabung dengan interferon baku,
menghasilkan angka tanggapan virologis yang
terus-menerus (sustained virological response/SVR)
kurang lebih 40 persen pada oarang dengan
infeksi HCV. Penentu utama SVR ditunjukkan
oleh genotipe HCV; angka 25-30 persen untuk
genotipe 1 dan 60-70 persen untuk genotipe 2 dan
3 ditunjukkan dengan rejimen ini. Viral load
HCV, usia, jenis kelamin dan kepatuhan pada
terapi juga ditunjukkan mempengaruhi angka
tanggapan.11,12 SVR (didefinisi sebagai ketiadaan
HCV dalam darah enam bulan setelah terapi
antiviral selesai) tampaknya serupa dengan
pemberantasan virus keseluruhan (penyembuhan)
dalam kebanyakan kasus, dan berhubungan
dengan kemunduran fibrosis hati, walau ada
sirosis.13
Angka ini diperperbaiki lebih lanjut selama
tahun-tahun terakhir dengan laporan mengenai
penelitian yang memakai interferon pegilasi
dalam kombinasi dengan ribavirin, yang
mencapai SVR keseluruhan 54-63 persen,
meningkat menjadi 75-80 persen untuk infeksi
genotipe 2 dan 3. Interferon pegilasi adalah
bentuk yang bertindak lebih lama, dengan
manfaat dapat dipakai sebagai suntikan subkutan
mingguan dibandingkan tiga kali seminggu untuk
interferon baku. Ribavirin dipakai melalui mulut
dua kali sehari. Kombinasi interferon pegilasi dan
ribavirin sekarang menjadi pengobatan baku
untuk HCV kronis.
2 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis C
Penelitian terhadap koinfeksi HIV-HCV
ketinggalan oleh penelitian pada populasi dengan
hanya HCV, tetapi penemuan dari tiga penelitian
penting yang menilai interferon pegilasi dengan
ribavirin untuk koinfeksi HIV-HCV baru saja
diterbitkan: penelitian APRICOT, penelitian
RIBAVIC dan penelitian ACTG 5071.14-16 Semua
penelitian ini secara jelas menunjukkan bahwa
bentuk interferon pegilasi (PEG) dalam
kombinasi dengan ribavirin (RBV) lebih baik
dibandingkan interferon baku (IFN) dengan
ribavirin.
Penelitian APRICOT adalah uji coba berbagai
pusat internasional yang melibatkan 860 pasien
dan adalah satu-satunya penilitian pendaftaran
yang dilakukan pada populasi pasien ini.
Penelitian dirancang untuk membagi peserta
dalam tiga kelompok untuk membandingkan
PEG + RBV banding monoterapi PEG banding
IFN + RBV yang baku, Penelitian ini mencapai
angka SVR yang paling tinggi terlapor sampai saat
ini pada pasien koinfeksi HIV-HCV, dengan PEG
+ RBV mencapai SVR 40 persen dibandingkan
12 persen untuk IFN + RBV dan 20 persen
untuk monoterapi PEG. Penelitian APRICOT
memakai interferon alfa-2a pegilasi (PEGASYS)
180µg dengan 800mg ribavirin selama 48
minggu.14 Pasien dengan infeksi genotipe 1
diobati dengan PEG + RBV mencapai SVR yang
lebih rendah secara bermakna (29 persen)
dibandingkan mereka dengan infeksi genotipe 2/3
(62 persen).
Penelitian RIBAVIC Prancis adalah uji coba
berbagai pusat yang melibatkan 412 pasien dan
melakukan perbandingan antara interferon 2b
(PEGINTRON) 1,5µg/kg/hari dan IFN baku
keduanya dalam kombinasi dengan RBV 800mg/
hari. SVR untuk kelompok PEG + RBV dalam
penelitian ini sekali lagi lebih tinggi secara
bermakna dibandingkan kelompok IFN + RBV
(26 persen banding 18 persen).15
Penelitan ACTG 5071 AS adalah satu lagi uji
coba berbagai pusat yang melibatkan 134 pasien
yang dibagi secara acak pada dua kelompok:
interferon pegilasi 2a (PEGASYS) 180µg/minggu
banding IFN dengan memakai 6MU untuk 12
mingu diikuti oleh 3MU untuk 48 minggu terapi
keseluruhan. Takaran RBV pada penelitian ini
berkisar antara 600-1.000mg/hari. Pasien
melakukan biopsi hati tambahan pada 24 minggu
dan diteruskan pada penelitian bila mereka
memenuhi perbaikan histologis yang ditentukan
sebelumnya. SVR pada penelitian ini adalah 27
16 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
persen untuk kelompok PEG + RBV banding 12
persen untuk kelompok IFN + RBV.16
Angka SVR mungkin berbeda antara
penelitian ini karena berbagai alasan. Populasi
pasien adalah berbeda antara penelitian.
Khususnya, proporsi pasien dengan sirosis,
sebuah faktor yang berhubungan dengan angka
SVR yang lebih rendah, adalah lebih tinggi pada
penelitian RIBAVIC (39 persen) dibandingkan
penelitian APRICOT (15 persen). Juga lebih
banyak pasien di penelitian RIBAVIC
menghentikan terapi secara dini dibandingkan
mereka di penelitian APRICOT. Penelitian
ACTG memakai takaran RBV yang lebih rendah,
yang sekarang diketahui kurang efektif.
Tambahan, kebutuhan untuk perbaikan
histologis dalam penelitian ACTG mungkin
menyebabkan penghentian terapi secara dini pada
pasien yang pada akhirnya mungkin mencapai
SVR.
Dipertimbang bersama, penelitian ini jelas
menunjukkan kemanjuran interferon pegilasi
dalam terapi kombinasi dengan ribavirin yang
lebih baik. Namun tanggapan pada terapi tetap di
bawah optimal, terutama untuk mereka dengan
HCV genotipe 1.
Peningkatan toksisitas terapeutik
dalam koinfeksi HIV-HCV
Sebelumnya, satu pertimbangan utama mengenai
terapi koinfeksi adalah keamanan rejimen terapi
dan khususnya interaksi yang mungkin antara
ART dan terapi HCV. Angka pemberhentian
keseluruhan di penelitian ini pada kelompok
PEG + RBV adalah: 25 persen untuk APRICOT,
42 persen untuk RIBAVIC dan 12 persen untuk
ACTG. Penelitian APRICOT menunjukkan
tidak ada perbedaan dalam angka pemberhentian
atau efek samping berat antara kelompok. Lagi
pula, pola dan angka efek samping yang
dilaporkan adalah serupa antara ketiga kelompok.
Data ini memberi kesan bahwa pola keamanan
PEG serupa dengan IFN baku.
Tambahan, tidak ada dampak negatif pada
pengendalian HIV. Sebaliknya, kelompok PEG +
RBV mencapai hampir 1 log penurunan pada
viral load HIV pasien dengan viral load HIV
terdeteksi pada awal. Hal ini menghilangkan
ketakutan sebelumnya bahwa RBV dapat
menghambat fosforilasi analog nukleosida
misalnya AZT dan d4T, dengan akibat
pengendalian HIV dihambat.
 Walaupun ada kedua kepastian ini, tetap ada
dua pengamatan waspada yang penting yang
harus diperhatikan dari penelitian ini. Penelitian
RIBAVIC melaporkan toksisitas mitokondria
(didefinisikan oleh hiperlaktemia atau
pankreatitis) pada 13 pasien. Hal ini terjadi pada
16 persen pasien yang memakai ddI, dan pada
mereka risiko meningkat 18 kali lipat. Hal ini
mungkin diakibatkan karena ribavirin membantu
fosforilasi ddI, dengan demikian meningkatkan
tingkat obat.17 Penemuan kedua yang penting
adalah dekompensasi hati pada penelitian
APRICOT. Hal ini terjadi pada 14 pasien dan
menyebabkan enam kematian. Semua kasus ini
terjadi pada pasien dengan sirosis dengan risiko
10,5 persen. Dengan penyelidikan kasus ini secara
lebih dalam, penggunaan ddI juga muncul sebagai
faktor risiko independen tetapi, berlawan dengan
RIBAVIC, tidak ada kaitan dengan asidosis
laktik. Kebanyakan pasien ini mempunyai skor
Child’s Pugh 6 atau lebih pada awal, yang
sedikitnya menunjukkan adanya dekompensasi
hati.
Data ini memberi kesan bahwa dibutuhkan
seleksi pasien dan rejimen ART secara hati-hati.
Pasien dengan sirosis dekompensasi sebaiknya
tidak diobati dan ddI dihindari selama terapi
HCV. Usulan saat ini adalah untuk memakai ddI
dengan sangat hati-hati dalam kombinasi dengan
ribavirin. Orang koinfeksi HIV-HCV yang mulai
terapi kombinasi interferon dan ribavirin dan
yang menerima ddI sebaiknya menggantinya
dengan rejimen yang tidak mengandung ddI atau
mengurangi takaran ddI bila rejimen lain tidak
tersedia. Pemantauan ketat juga dibutuhkan
untuk orang dengan sirosis setelah mulai terapi
interferon dan ribavirin, termasuk tes koagulasi
secara berkala, dan bila ada tanda dekompensasi
hati, terapi dihentikan. Kekhawatiran mengenai
peningkatan risiko toksisitas mitokondria pada
orang koinfeksi HIV-HCV yang mulai terapi
interferon dan ribavirin juga membuat
pengukuran laktat secara berkala sebagai strategi
yang masuk akal. Namun kasus asidosis laktik
dapat muncul secara sangat cepat dan
hiperlaktemia tidak selalu ditemukan sebelumnya
pada pemantauan laktat berkala.
Masalah ini juga menyoroti kebutuhan akan
pengenal dan rujukan dini untuk pasien macam
itu pada pusat spesialis agar mereka dapat
ditangani lebih dini dalam perjalanan infeksi
HCV, terutama sebelum munculnya sirosis, yang
lebih mempengaruhi tanggapan terhadap terapi.
Jumlah CD4 mutlak sering menurun selama
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 17
terapi interferon dan hal ini terkait dengan
leukopenia yang dipicu oleh interferon. Namun
persentase CD4 umumnya stabil.
Dampak stadium penyakit pada
pengambilan keputusan
mengenai terapi
Satu strategi untuk menatalaksanakan infeksi
HCV adalah untuk menunda terapi antiviral
hingga ada tanda fibrosis hati yang berlanjut
(biasanya stadium 2: fibrosis sedang). Pendekatan
penundaan terapeutik ini mungkin tidak layak
untuk orang koinfeksi HIV-HCV, dengan adanya
perkembangan penyakit hati yang lebih cepat.
Kemanjuran intervensi terapeutik HCV pada
koinfeksi adalah paling tinggi saat fungsi
kekebalan relatif baik. Masalah ini menimbulkan
pertanyaan mengenai urutan terapi: apakah kedua
virus yang diangkut darah ini sebaiknya diobati
bersamaan atau terpisah, dan bila terpisah, virus
mana dulu? Karena terapi HIV sekarang
diusulkan waktu jumlah CD4 menurun di bawah
35018 dianggap masuk akal memakai ambang ini
untuk menentukan prioritas terapeutik. Di
bawah jumlah ini tanggapan dipengaruhi oleh
penekanan kekebalan, jumlah CD4 menurun lagi
dengan terapi dan terapi HIV menjadi prioritas.
Di atas 350, fungsi kekebalan relatif kuat dan
Strategi terpeutik untuk penatalaksanaan
Gambar 2.2
koinfeksi HIV-HCV pada orang HCV RNA positif
ALT
Tetap normal Tinggi
Tidak lagi menyelidiki Biopsi hati
Ringan Sedang/Berat
(Grade 1/Stadium 1 (Grade 2/Stadium 1
atau kurang) atau lebih)
Mempertimbangkan terapi Terapi bila tidak ada
bila faktor mendukung kontraindikasi
(mis. HCV genotipe 2/3
+ CD4 lebih tinggi)
atau Interferon pegilasi + ribavirin
Ulangi biopsi setelah 3 tahun selama 48 minggu
Terapi bila ada lanjutan
pada biopsi
2 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis C
Urutan diusulkan untuk terapi
Gambar 2.3
koinfeksi HIV-HCV
Jumlah CD4
< 350 > 350
Obati HIV dulu Obati HCV dulu
Obati HCV waktu
jumlah CD4 optimal
ketiadaan ART mengurangi kejadian
hepatotoksisistas. Mana saja yang dimulai dulu,
terapi HIV dan HCV sebaiknya bergiliran dengan
tenggang waktu sedikitnya satu dan lebih baik
dua bulan antaranya untuk meminimalkan
toksisitas dan meningkatkan kepatuhan.
Strategi terapeutik yang diusulkan untuk
orang koinfeksi HIV-HCV diuraikan pada
Gambar 2.2. Karena strategi ini berdasarkan
stadium penyakit hati, biopsi hati tetap adalah
unsur penting dalam proses pengambilan
keputusan mengenai terapi untuk orang koinfeksi
HIV-HCV. Namun menentukan stadium
penyakit hati mungkin tidak sama penting untuk
orang dengan pola terapi yang lebih baik
(misalnya HCV genotipe 2/3 dengan jumlah CD4
yang lebih tinggi).
Urutan terapi HIV dan HCV yang diusulkan
diuraikan di Gambar 2.3.
Koinfeksi HIV-HCV dan penyakit hati
dekompensasi
Orang dengan koinfeksi HIV-HCV dan
dipastikan kegagalan hati sebaiknya tidak dimulai
dengan terapi berdasarkan interferon karena ada
risiko toksisitas dan dekompensasi hati lebih
lanjut yang jauh lebih tinggi. Seorang dengan
penyakit HIV yang stabil dan kegagalan hati
terkait HCV sebaiknya dipertimbangkan untuk
pencangkokan hati. Bukti saat ini memberi
harapan akan ada hasil yang baik, terutama pada
orang yang dapat menahan ART setelah
pencangkokan.19
Masalah penatalaksanaan lain
Penatalaksanaan hepatotoksisitas dan pilihan
ART pada orang koinfeksi HIV-HCV dibahas
pada Bab 4. Penggunaan narkoba dan alkohol
adalah masalah penatalaksanaan lain yang besar
18 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
untuk orang koinfeksi HIV/HCV. Risiko lebih
tinggi terhadap penyakit hati yang berlanjut pada
Odha berarti faktor bersama lain untuk
perkembangan penyakit menjadi semakin
penting.
Contohnya, seorang koinfeksi HIV-HCV
yang juga pengguna alkohol secara berat berisiko
jauh lebih tinggi terhadap penyakit hati berlanjut.
Umumnya, orang koinfeksi HIV-HCV sebaiknya
mengurangi penggunaan alkoholnya menjadi
tidak lebih dari 20g (dua minuman baku) per hari
dan berupaya bebas alkohol tiga hari seminggu.
Dalam kasus fibrosis hati berat atau sirosis,
sebaiknya berhenti total.
Juga penting menyoroti bahwa orang yang
memakai ART ditujukkan mempunyai bukan
hanya mortalitas yang lebih baik secara
keseluruhan, tetapi juga mortalitas terkait hati
yang lebih baik dibandingkan mereka yang tidak
memakai ART.6
Tidak ada bukti yang memberi kesan bahwa
penggunaan narkoba sendiri meningkatkan risiko
penyakit hati berlanjut pada orang terinfeksi
HCV. Justru, tidak ada kriteria khusus terkait
alkohol dan narkoba untuk akses terapi antiviral
HCV. Namun menghindari penggunaan narkoba
berlebihan, terutama secara suntikan, tampaknya
strategi yang layak untuk orang koinfeksi HIV-
HCV. Tampaknya dapat terjadi infeksi ulang
setelah penyembuhan HCV dengan terapi, dan
hal ini meningkatkan pentingnya pencegahan
pajanan HCV pada orang yang terus menyuntik
narkoba.20,21
Kesimpulan
Prognosis yang jauh lebih baik untuk Odha,
termasuk toksisitas lebih tinggi terkait dengan
terapi yang rumit untuk menahan pengendalian
replikasi HIV dan fungsi kekebalan,
menyebabkan munculnya penyakit hati sebagai
masalah penatalaksanaan klinis yang besar. Oleh
karena cara penularan HIV dan HCV adalah
serupa, Odha sebaiknya diberi konseling dan
diusulkan untuk melakukan tes HCV. Untuk
mereka dengan hepatitis kronis, hasil terapi yang
lebih baik memberi kesempatan untuk
pemberantasan HCV (penyembuhan). Penilaian
kegiatan dan stadium penyakit hati akan tetap
menjadi alat yang penting dalam pengambilan
keputusan mengenai terapi, terutama untuk
mereka dengan pola pengobatan yang kurang
menguntungkan.
Ucapan terima kasih
Dr. David Koorey, Mr. Paul Harvey dan
Dr. Darren Russell memberi komentar yang
berharga pada draf awal bab ini.
Referensi
1 Torresi J, Locarnini S. Antiviral chemotherapy for
the treatment of hepatitis B virus infections.
Gastroenterology 2000;118(Suppl 1):S83–S103.
2 Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.
Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with
interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment
of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet
2001;358:958–65
3 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et.al.
Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic
hepatitis C virus infection. N Engl J Med.
347(13):975-82, 2002 Sep 26
4 Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et.al
PEGASYS International Study Group.
Peginterferonalpha2a and ribavirin combination
therapy in chronic hepatitis C: a randomized study
of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern
Med. 140(5):346-55, 2004 Mar 2
5 Dore GJ, Cooper DA. The impact of HIV therapy
on co-infection with hepatitis B and hepatitis C
viruses. Curr Opin Infect Dis 2001;14:749–55.
6 Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, et.al. Effect of
antiretroviral therapy on liver-related mortality in
patients with HIV and hepatitis C virus coinfection.
Lancet. 2003, 362:1708-13.
7 Dore G. Natural history of hepatitis C virus
infection. In: Hepatitis C: an Australian perspective.
Crofts N, Dore GJ, Locarnini S, editors. Melbourne:
IP Communications, 2001. p82–100.
8 Gilleece YC. Browne RE. Asboe D. et al.
Transmission of hepatitis C virus among HIV-
positive homosexual men and response to a 24-
week course of pegylated interferon and ribavirin.
[Clinical Trial. Journal Article. Randomized
Controlled Trial] Journal of Acquired Immune
Deficiency Syndromes: JAIDS. 40(1):41-6, 2005
Sep 1.
9 Serpaggi J, Chaix ML, Batisse D, Dupont C, et al.
Sexually transmitted acute infection with a
clustered genotype 4 hepatitis C virus in HIV-1-
infected men and inefficacy of early antiviral
therapy. JAIDS. 2006 ; 20: 233-240.
10 Danta M, Dore GJ, Henessy L, et al. Factors
associated with severity of hepatic fibrosis in
people with chronic hepatitis C infection. Med J
Aust 2002;177:240–5.
11 McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER et.al.
Interferon alfa-2b alone or in combination with
ribavirin as initial treatment for chronic hepatitic C.
N Engl J Med, 1998; 339: 1485-92
12 Poynard T, Marcellin P, Lee SS et.al. Randomised
trial of interferon alpha2b plus ribavrin for 48 weeks
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 19
or 24 weeks versus interferon alpha 2b plus
placebo for 48 weeks for treatment of chronic
infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352:
1426-32.
13 Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al.
Histological improvement of fibrosis in patients with
hepatitis C who have sustained response to
interferon therapy. Ann Intern Med 2000,132:517–
24.
14 Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK,
Lissen E et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin
for Chronic Hepatitis C Virus Infection in HIV-
Infected Patients. N Engl J Med, 2004; 351: 438-
50.
15 Perronne C, Carrat F, Bani-Sadr F et.al.. Final
Results of ANRS HC02-RIBAVIC: A Randomized
Controlled Trial of Pegylated-Interferon-alfa-2b plus
Ribavirin vs Interferon-alfa-2b plus Ribavirin for the
Initial Treatment of Chronic Hepatitis C in HIV Co-
infected Patients. Abstract # 117LB. 11th
Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections. Feb 8-11 2004. San Francisco, CA
16 Chung RT, Andersen J, Volberding P, Robbins GK
et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin versus
Interferon i. Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic
Hepatitis C in HIV-Coinfected Persons. N Engl J
Med, ii. 2004; 351; 451-59.
17 Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S. Increased
mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV
coinfection. Lancet 2001;357:280–1
18 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in
HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
Department of Health and Human Services. 2004
19 Ragni MV, Belle SH, Im K, et.al.. Survival of human
immunodeficiency virus-infected liver transplant
recipients. J Infect Dis. 2003; 188:1412-20.
20 Asselah T, Vidaud D, Doloy A, et al. Second
infection with a different hepatitis C virus genotype
intravenous drug user during interferon therapy.
Gut 2003; 52:900–2.
21 Dalgard O, Bjoro K, Hellum K, et al. Treatment of
chronic hepatitis C in injecting drug users: 5 years’
follow-up. Eur Addict Res 2002; 8:45–9.
3 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus
hepatitis B
Joe Sasadeusz
Head of Medical Virology, Victorian Infectious Diseases
Service, Royal Melbourne Hospital VIC
Pokok Kunci
Ɣ Infeksi virus hepatitis B (HBV) pada orang
terinfeksi HIV dapat menyebabkan morbiditas
dan mortalitias yang bermakna.
Ɣ Orang koinfeksi HIV-HBV mempunyai angka
infeksi HBV kronis serta fibrosis dan sirosis hati
yang lebih tinggi dibandingkan mereka dengan
infeksi HBV sendiri.
Ɣ Penatalaksanaan masing-masing infeksi virus
diperumit oleh keberadaaan virus yang lain.
Ɣ Keberadaan HBsAg harus mengindikasikan
pemantauan viral load HBV, sebaiknya dengan
PCR untuk menentukan tingkat yang bermakna.
Ɣ Terapi HBV saat ini dibatasi oleh perkembangan
resistansi terhadap obat dan angka HBeAg
serokonversi yang rendah.
Ɣ Permulaan terapi antiretroviral dapat
mengakibatkan peradangan hati yang bermakna
secara klinis (flare hati) dan dekompensasi hati.
Ɣ Uji coba klinis lebih lanjut dibutuhkan untuk
menentukan strategi terapeutik, terutama rejimen
kombinasi optimal.
Pengantar
Diperkirakan kurang lebih 5 persen penduduk
dunia, atau lebih dari 350 juta orang di seluruh
dunia mempunyai infeksi virus hepatitis B (HBV)
kronis. Wilayah sangat endemis infeksi HBV,
misalnya Afrika sub-Sahara dan Asia, juga
wilayah yang sangat terpengaruh oleh pandemi
HIV.1 Kejadian infeksi baik HIV maupun HBV
berhubungan dengan jalur penularan yang sama.
Prevalensi infeksi HBV kronis pada orang
dengan HIV berbeda terkait pola penularan
epidemiologis, dan baru ini diperkirakan adalah 6
persen di Australia (lihat Bab 1).
HBV tidak langsung sitopatik, dan
patogenesis virus terutama dimediasi oleh
kekebalan (immune-mediated).
Perubahan peradangan-nekro (necro-
inflammatory) pada jaringan hati yang
mencirikan HBV kronis adalah hasil dari
20 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
tanggapan kekebalan selular pada antigen virus.2
Pada orang dengan sistem kekebalan tubuh yang
lemah, tanggapan kekebalan yang lemah terhadap
antigen HBV mengakibatkan penyakit
peradangan hati dengan tingkat yang relatif
rendah. Walau ada efek ini, kelanjutan penyakit
hati melalui perkembangan fibrosis hati
dipercepat pada orang dengan sistem kekebalah
tubuh ditekan oleh HIV.2 Patogenesis penyakit
hati kronis pada orang koinfeksi HIV-HBV, dan
khususnya hubungan antara tekanan kekebalan
dan kelanjutan penyakit, mempunyai implikasi
penting untuk perkembangan strategi terapeutik
antiretroviral.
Diagnosis
Semua Odha sebaiknya diskrining untuk infeksi
HBV, pada awal dengan antigen permukaan
hepatitis B (HBsAg).
Bila HBsAg terdeteksi, keberadaan replikasi
HBV secara aktif harus dinilai melalui tes
kuantitatif untuk DNA HBV (viral load).
Tingkat DNA HBV berhubungan dengan risiko
penularan, penyakit hati lanjutan dan peradangan
pemulihan kekebalan (flare hati). DNA HBV
dapat dihitung oleh tes nonamplification
(biasanya hybridisation) atau tes amplification
(PCR atau branched DNA (bDNA)).
Penting juga menentukan status antigen e
HBV (HBeAg) karena tingkat DNA yang
bermakna secara klinis tidak tentu dan tergantung
pada status HBeAg. Anjuran saat ini
mengusulkan bahwa, pada pasien HBeAg-positif,
viral load >105 copy/mL bermakna secara klinis
sementara pada pasien HBeAg-negatif, viral load
>104 dianggap bermakna.1
Tes amplification misalnya PCR lebih dipilih
dalam penilaian replikasi, terutama pada infeksi
HbeAg-negatif, karena tes nonamplification
hanya mempunyai sensitifitas 105 copy/mL.
Kegagalan untuk sintesis HBeAg pada infeksi
HBeAg-negatif disebabkan oleh keberadaan
mutasi di bagian precore dan core promoter.1
Orang dengan tingkat DNA HBV yang sangat
tinggi sebaiknya dinilai lebih lanjut dan
dipertimbangkan untuk terapi antiviral.
 Gambar 3.1 Anjuran algoritme penyelidikan untuk menilai HBV pada orang koinfeksi HIV

Penilaian serologis awal:

HBsAg/anti-HBc/anti-HBs
HBsAg positif anti-HBs negatif HBsAg negatif
anti-HBs negatif
anti-HBc negatif
HBeAg

Kebal Vaksinasi
Antigen e Antigen e
negatif HBV negatif HBV

DNA HBV DNA HBV Penyelidikan lebih lanjut atau

dengan PCR dengan PCR terapi HBV tidak diindikasi

>105 copy/mL >104 copy/mL

ALT normal ALT abnormal ALT normal

Tanpa biopsi hati Biopsi hati Tanpa biopsi hati

kecuali ada bukti kecuali ada bukti
penyakit hati penyakit hati
lanjutan lanjutan

Semua orang HBsAg-positif harus melakukan
tes fungsi hati berurutan untuk menenutukan
apakah kegiatan peradangan-nekro yang
bermakna ada atau muncul. Bila ada bukti
biokimia adanya peradangan hati (didefinsi
sebagai tingkat ALT di atas batas atas nilai
normal (BANN)), biopsi hati umumnya
dianjurkan untuk menentukan grade dan stadium
penyakit (kecuali ada kontraindikasi kuat
misalnya kelainan perdarahan). Biopsi hati adalah
penting untul penatalaksanaan karena tindakan
ini satu-satunya cara untuk menentukan tingkat
fibrosis hati dan kegiatan peradangan-nekro, serta
juga mampu mengesampingkan faktor lain yang
menyumbang pada disfungsi hati, terutama
toksisitas hati.
Manifestasi klinis
Koinfeksi HIV menghasilkan perubahan yang
bermakna pada riwayat alami infeksi HBV.3-5
Infeksi HBV persisten adalah lebih umum pada
Odha, dengan penelitian di antara laki-laki yang
berhubungan seks dengan laki-laki terpajan pada
HBV menunjukkan bukti adanya infeksi HBV
kronis pada 25 persen6 orang dibandingkan
dengan 3-5 persen pada mereka tanpa HIV.7,8
Secara jarang, reaktivasi infeksi HBV dapat terjadi
pada rangkaian tekanan kekebalan lanjutan walau
serokonversi menjadi antibodi permukaan
hepatitis B (HBsAb)-positif.9 Lagi pula, pada
orang koinfeksi HIV-HBV, tingkat DNA HBV
lebih tinggi secara bermakna, dan angka
serokonversi dari HBeAg menjadi anti-HBe
adalah lebih rendah pada orang yang hanya
terinfeksi HBV.4,9-11
Tingkat replikasi virus HBV yang tinggi
dilihat pada orang koinfeksi HIV-HBV
berhubungan dengan tingkat ALT yang lebih
rendah secara bermakna4,9-11 dan biopsi hati
biasanya menunjukkan kegiatan peradangan-
nekro yang lebih rendah.4 Keadaan ini adalah
konsisten dengan model luka-luka
imunopatogenik infeksi HBV. Namun kelanjutan
pada sirosis adalah lebih umum, yang
menunjukkan fibrosis lanjut.4
Tidak jelas mengapa hal ini terjadi, dan
mungkin ada kaitan dengan faktor misalnya
tingkat replikasi HBV yang lebih tinggi,
peradangan hati terkait dengan pemulihan
kekebalan, toksisitas obat antiretroviral (ARV),
disregulasi kekebalan yang menyebabkan fibrosis,
atau patogenisitas langsung HBV yang lebih
tinggi pada orang koinfeksi HIV-HBV.
Pada orang dengan kekebalan lemah, HBV
dapat jarang melakukan dampak sitopatik
langsung yang tidak dimediasi kekebalan, yang
menghasilkan kondisi yang unik disebut sebagai
fibrosing cholestatic hepatitis (FCH). FCH

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 21

3 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis B

berhubungan dengan tingkat DNA HBV yang Penatalaksanaan

sangat tinggi dan pernah diamati pada Odha.12
Ciri histologis FCH termasuk kekurangan Terapi anti-HBV
infiltrat selular, saluran empedu yang proliferasi
Ada lima unsur terapeutik saat ini disetujui untuk
dan kerusakan kolestatik yang berkembang cepat
pengobatan HBV kronis: interferon-alfa, 3TC,
dengan tingkat virus intraselular yang sangat
adefovir, tenofovir dan entecavir.
tinggi, dengan hasil fibrosis lanjut dan
dekompensasi hati. Kondisi ini menimbulkan Interferon-alfa
mortalitas tinggi, walau pendekatan pengobatan
Terapi interferon-alfa (aIFN) dapat menghasilkan
baru lebih berhasil.
serokonversi HBeAg dan dapat menyebabkan
Sudah ditetapkan bahwa HBV secara
pemulihan pada 20-40 persen orang terinfeksi
bermakna meningkatkan risiko hepatocellular
tunggal HBV kronis dengan sistem kekebalan
carcinoma (HCC) primer.13 Walau angka HCC
yang sehat.16 Namun pengobatan pada orang yang
yang lebih tinggi belum diamati pada Odha,
juga terinfeksi HIV kurang efektif secara
risiko kanker secara keseluruhan yang diketahui
bermakna.17-19 Terutama, orang dengan tekanan
lebih tinggi pada populasi ini memberi kesan
kekebalan yang berat umumnya mengalami
bahwa risikonya sedikitnya sama tinggi bila tidak
tanggapan yang lebih buruk pada terapi.20
lebih tinggi. Skrining berkala dengan USG
Penelitian terhadap bentuk interferon yang
lambang-usus dan protein alfa-fetoprotein setiap
bertindak lebih lama disebut sebagai interferon
6-12 bulan sangat dianjurkan.
pegilasi (PEG) (lihat Bab 2) memberi kesan
Berbeda dengan dampak HIV pada riwayat
adanya hasil yang lebih baik terhadap pengobatan
alam infeksi HBV kronis, dampak yang
pada orang yang hanya terinfeksi HBV,21 dan
bermakna pada perjalanan klinis HIV belum
dapat menawarkan manfaat untuk yang koinfeksi
ditemukan.14,15
HIV walau hal ini belum diteliti dalam uji coba
terkontrol secara acak.
Namun, tampaknya masuk akal untuk
mempertimbangkan terapi dengan aIFN atau
Gambar menunjukkan bagaimana mulainya ART PEG pada orang dengan fungsi kekebalan yang
menyebabkan flare pada ALT yang jelas akibat masih sehat (jumlah CD4 >500) yang belum
Gambar 3.2
pemulihan kekebalan dengan adanya tingkat memenuhi kriteria untuk mula ART. Obat
DNA HBV yang tinggi seperti 3TC dapat dicadangkan, dengan
100,000 menghindari resistansi pada HIV atau pun HBV.
Bila interferon dipertimbangkan, biopsi hati
Viral load
HIV penting karena orang dengan sirosis dapat
dekompensasi akibat terapi. Adefovir dan
1,000
entecavir mempunyai kegiatan anti-HBV yang
500 manjur, dan dapat juga menawarkan pilihan
Jumlah terapeutik yang layak untuk orang koinfeksi
CD4 HIV-HBV dan fungsi kekebalan yang sehat. (lihat
100 Gambar 3.3).
1,500 3TC
ALT U/L
3TC (lamivudine) adalah analog nukleosida yang
50 menekan replikasi HIV dan HBV dengan
menghambat pekerjaan enzim reverse
6000 transcriptase virus.22,23
DNA HBV Pada orang hanya terinfeksi HBV, penurunan
pg/mL dalam viral load HBV dalam darah akibat terapi
3TC terkait dengan serokonversi HBeAg, fungsi
0
Hari 0
hati kembali normal dan kegiatan histologis lebih
100
baik pada kurang lebih 20 persen orang yang
AZT/3TC AZT/efavirenz Ditambah diobati. Sayangnya, efektifitas 3TC jangka
efavirenz dihentikan tenofovir
dimulai 3TC diteruskan panjang berkurang akibat perkembangan mutasi
* Terapi HBV hanya diindikasikan untuk orang dengan tingkat replikasi yang bermakna yang resistan terhadap HBV dan ketahanan

22 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

serokonversi HBeAg yang tampaknya berbeda-
beda.24
Resistansi pada 3TC berkembang akibat
mutasi pada motif tyrosine-methionine-
aspartateaspartate (YMDD) dari domain katalitik
di gen polymerase HBV.
Kemanjuran 3TC terhadap HBV ditunjukkan
pada Odha,35,25-27 namun resistansi terhadap HBV
berkembang dalam kurang lebih 20 persen per
tahun, dengan proyeksi 90 persen stelah empat
tahun terapi 3TC.28 Frekuensi resistansi terhadap
3TC ini pada orang koinfeksi HIV-HBV adalah
sedikit lebih tinggi dibandingkan orang hanya
terinfeksi HBV.
Terapi 3TC yang diperpanjang dan viral load
HBV yang tinggi diketahui sebagai faktor risiko
besar untuk perkembangan HBV yang resistan.28
Karena 3TC, bila dipakai sebagai bagian dari
ART, dipakai seumur hidup oleh orang koinfeksi
HIV-HBV, pasti monoterapi 3TV pada populasi
ini akan menyebabkan resistansi.
Adefovir
Adefovir dipivoxil (ADV) adalah analog
nukleotida, yang terbukti manjur terhadap HBV
dengan takaran 10mg sehari, dengan penurunan 4
log pada DNA HBV dalam plasma. Adefovir juga
menghambat replikasi HBV yang resistan
terhadap 3TC. Sebuah penelitian open-label yang
melibatkan 35 orang dengan HIV dan HBV yang
resistan terhadap 3TC melaporkan penurunan 4
log pada DNA HBV dalam serum setelah 48
minggu, sebanding dengan kegiatan antiviral pada
orang tanpa HIV.29 Setelah dipantau selama
empat tahun, 26 pasien ini yang memakai ADV
terus-menerus tetap mencapai penurunan lagi
pada viral load HBV tanpa munculnya mutasi
terakit HBV atau HIV.30
Takaran adefovir lebih tinggi (30mg atau lebih
sehari) berhubungan dengan nefrotoksisitas, yang
jarang diamati dengan takaran 10mg sehari.
Karena tidak bergiat terhadap HIV, adefovir
dapat menjadi pilihan yang masuk akal untuk
terapi pada orang yang belum membutuhkan
ART walau tetap ada keprihatinan teoretis
mengenai resistansi silang pada tenofovir (lihat di
bawah).
Tenofovir
Tenofovir disoproxil (TDF) juga analog
nukleotida yang, seperti 3TC, mampu
menghambat polymerase DNA HIV dan HBV.
Obat ini juga menunjukkan kegiatan terhadap
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 23
tipe virus yang mengandung mutasi gen
polymerase terkait 3TC.
Kemanjuran klinis ditunjukkan dalam dua
subpenelitian bagian dari dua penelitian besar,
berbagai negara, acak dan pendaftaran yang
menilai TDF untuk mengobati HIV. Walau
subpenelitian ini mempunyai jumlah sampel yang
sangat kecil, mereka memberi dukungan
prospektif, berdasarkan bukti yang berharga pada
bukti retrospektif dan dalam tabung mengenai
kemanjuran TDF yang sudah diterbitkan. Dua
belas peserta, sepuluh yang memakai TDF dan
dua plasebo memenuhi kriteria subpenelitian 907.
Ada penurunan 4,9 log keseluruhan dalam
DNA HBV setelah 24 minggu terapi pada pasien
diobati dengan TDF. Lebih penting, penurunan
pada DNA HBV adalah serupa, tanpa
memperhatikan apakah virus sudah resistan
terhadap 3TC atau masih tipe liar.
Sebelas pasien memenuhi kriteria untuk
penelitian 903; enam dibagi secara acak untuk
menerima 3TC sendiri sebagai terapi aktif
terhadap HBV sementara lima menerima 3TC +
TDF.
Penelitian ini menunjukkan bahwa penurunan
pada DNA HBV setelah 48 minggu adalah lebih
besar untuk pasien yang diobati dengan TDF +
3TC (4,7 log) dibandingkan pasien yang memakai
3TC sebagai satu-satunya unsur aktif terhadap
HBV (3,0 log). Lebih penting lagi, hanya
kelompok monoterapi 3TC menunjukkan bukti
genotipe munculnya resistansi terhadp 3TC, yang
terjadi pada empat dari lima peserta. Hal ini
adalah kesan pertama bahwa terapi kombinasi
dalam HBV dapat mencegah resistansi antiviral
dalam cara yang serupa dengan HIV. Pada kedua
subpenelitian tidak muncul resistansi genotipe
terhadap TDF yang juga serupa dengan tingkat
resistansi terhadap HBV yang sangat rendah
dilihat dengan terapi adefovir.31
Penemuan yang menjanjikan ini
ditindaklanjuti dengan penelitian prospektif
secara acak berbagai pusat selama 48 minggu
terhadap pasien koinfeksi HIV-HBV, yang
membandingkan 3TC dengan TDF dan 3TC +
TDF sebagai unsur ART untuk menilai kegiatan
anti-HBV. Penelitian ini sedang berjalan.
Entecavir
Entecavir adalah analog nukleosida yangberasal
dari purin sudah menyelesaikan uji coba klinis
fase III untuk pendaftaran terhadap infeksi HBV.
Obat ini menunjukkan penurunan hampir 7 log
dalam DNA HBV tanpa resistansi yang diamati
3 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis B
selama 48 minggu pada pasien yang belum pernah
diobati sebelumnya.32 Obat ini juga manjur
terhadap HBV yang resistan terhadap 3TC, tetapi
resistansi silang ditujukkan dalam tabung
percobaan dengan HBV yang resistan terhadap
3TC.33,34 Penelitian pada orang koinfeksi HIV-
HBV akan segera dikeluarkan. Obat ini tidak
bergiat terhadap HIV dan mungkin juga menjadi
pilihan yang masuk akal untuk orang yang belum
membutuhkan ART atau mereka yang mungkin
bermasalah dengan pemulihan kekebalan, karena
DNA HBV dapat dikurangi sebelum mulai ART
penuh.
Terapi kombinasi
Peran 3TC, adefovir, tenofovir dan entecavir
sebagai terapi kombinasi dengan atau tapa
modulator kekebalan misalnya aIFN adalah
menarik. Uji coba klinis terhadap kombinasi ini
untuk menilai keamanan dan kemanjuran sedang
dilakukan.
Pemulihan kekebalan
Pada orang koinfeksi HIV-HBV, pemulihan
kekebalan setelah mulai ART dikaitkan dengan
peningkatan akut pada tingkat ALT dalam serum
yang disebut sebagai flare hati.35-37 Flare ini
umumnya terjadi segera setelah mulai ART pada
orang dengan viral load HBV yang tinggi sebelum
diobati.35,38,39 Lagi pula, flare pemulihan telah
dilaporkan terjadi walau dimasukkan unsur yang
aktif terhadp HBV misalnya 3TC sebagai bagian
dari rejimen ART awal akibat pemulihan
kekebalan yang terjadi sebelum ada penurunan
yang efektif pada DNA HBV.40
Gambar 3.3 Algoritme penatalaksanaan
Tidak ada indikasi Ada indikasi untuk
untuk ART
Mempertimbangkan:
xInterferon1
x(PEG) xSirosis
x(Adefovir)2 xCD4<200
xHBV >105 c/mL
x(Entecavir)
1 Tidak pada sirosis Child’s Pugh B
2 Risiko teoretis resistansi silang Entecavir sampai
5
DNA HBV <10 c/mL
kemudian
menambah ART
termasuk TDF + 3TC
atau FTC
24 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
Peradangan hati terkait ART juga pernah
dilaporkan dalam berbagai keadaan lain, termasuk
reaktivasi infeksi HBV,35,41 perkembangan
reistansi terhadap 3TC42 dan setelah berhenti
penggunaan 3TC pada orang yang mengalami
pemulihan kekebalan.43
Penting menilai status HBV sebelum mulai
ART agar mengetahui orang berisiko flare hati.
Orang dengan tingkat DNA HBV yang
bermakna secara klinis (>104-105 copy/ml),
terutama mereka dengan sirosis atau dengan
jumlah CD4 nadir yang rendah, mungkin
terutama berisiko dekompensasi hati dengan flare
ini. Strategi yang membutuhkan penyelidikan
lebih lanjut untuk mengurangi risiko ini
termasuk penggunaan terapi HBV dengan dua
obat yang aktif, dengan tenofovir sebelum
penambahan unsur ART ketiga setelah tingkat
DNA HBV menurun menjadi tingkat yang tidak
bermakna (mis. <105 copy/ml). Pendekatan lain
yang mungkin akan segera tersedia adalah untuk
memakai obat anti—HBV yang manjur yang
tidak mempunyai kegiatan terhadap HIV pada
awal sebelum mulai ART. Entacavir mempunyai
potensi untuk ini, dan akan mengurangi
kekhawatiran mengenai perkembangan resistansi
oleh HIV sementara mengurangi tingkat DNA
HBV. Setelah hal ini tercapai, ART penuh
dengan obat aktif terhadap HBV dapat dimulai
dengan aman.
Penggunaan kortikosteroid dalam keadaan ini
sangat kontroversial. Perhatian teoretis termasuk
dampak obat tersebut yang diketahui
meningkatkan replikasi HBV dan berpotensi
HBV resistan
ART terhadap 3TC
Konfirmasi dengan
sequencing
xTidak ada sirosis
xCD4>200
Menambah TDF
3TC/FTC
+ TDF dalam ART
meningkatkan tekanan kekebalan yang sudah
ada. Dari sisi lain, diketahui bahwa peradangan
hati dimediasi oleh kekebalan dan ada laporan
anekdot mengenai hasil yang baik dengan
penggunaannya.44 Lagi pula, ada bukti baru dari
penelitian retrospektif bahwa bila dipakai pada
pasien dengan dekompensasi dalam sepuluh hari
setelah mulai, mereka mengurangi angka
mortalitas.45
Strategi untuk terapi
Orang antiretroviral naif
Pada orang yang belum pernah memakai ART,
pemulihan kekebalan yang mengakibatkan
peradangan hati setelah mulai ART dapat
menyebabkan dekompensasi hati. Dekompensasi
hati paling mungkin terjadi bila ada sirosis dan
kerusakan lanjutan pada kekebalan. Entacavir
menghasilkan penurunan yang sangat bermakna
pada DNA HBV dengan pola reistansi yang
sangat baik32 dan dapat dipakai untuk mengurangi
DNA HBV sebelum ART penuh dimulai (lihat di
bawah). Peran terapi kominasi anti-HBV pertama
dengan 3TC dan tenofovir saat ini ditelitikan,
walau kebanyakan pakar akan memakai
kombinasi 3TC dan tenofovir untuk semua orang
koinfeksi.
Orang yang belum membutuhkan ART
Orang yang tidak membutuhkan terapi HIV
secara umum sebaiknya tidak menerima terapi
untuk infeksi HBV yang juga memiliki kegiatan
terhadap HIV; resistansi dini oleh HIV adalah
mungkin, dengan mengakibatkan pembatasan
pada pilihan terapeutik HIV. Dalam keadaan ini,
terapi HBV sebaiknya terdiri dari interferon,
adefovir atau entecavir.
Orang dengan HBV yang resistan
terhadap 3TC
HBV yang resistan terhadap 3TC di antara orang
koinfeksi HIV-HBV sering terjadi; HBV aktif
sering tidak diketahui pada saat terapi HIV
dimulai, dan 3TC adalah unsur yang umum
dalam terapi HIV. Resistansi dicurigai pada
seorang yang menerima terapi 3TC bila tingkat
ALT tetap tinggi terkait dengan replikasi HBV
tinggi. Resistansi harus dibedakan dari
ketidakpatuhan dengan konformasi keberadaan
mutasi klasik terkait dengan resistansi 3TC. Tes
ini tersedia di laboratorium spesialis. Setelah
mutasi klasik dikonformasi, pilihan terapeutik
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 25
termasuk penambahan tenofovir, adefovir atau
entecavir, semuanya terbukti mempunyai
kegiatan terhadap HBV yang resistan terhadap
HBV dalam rangkaian ini.29,46
Hepatotoksisistas antiretroviral
Hepatotoksisistas berat terjadi pada sampai 10
persen20,34 orang yang mulai ART. Koinfeksi
HBV adalah faktor risiko independen untuk
perkembangan hepatotoksisitas terkait ART,47-48
dan angka pada orang dengan HIV dan koinfeksi
HBV adalah kurang lebih tiga kali lipat lebih
tinggi dibandingkan orang yang HBV-negatif.
Walau semua unsur antiretroviral dikaitkan
dengan fungsi hati yang abnormal, ritonavir
takaran penuh dan nevirapine terutama dikaitkan
dengan hepatotoksisistas berat46 dan oleh karena
itu, obat ini sebaiknya dipakai dengan hati-hati
pada orang koinfeksi HIV-HBV (lihat Bab 4).
Kesimpulan
Harapan hidup yang lebih baik untuk orang
dengan HIV, bersamaan dengan hepatotoksisistas
terkait ART dan perjalanan penyakit hati yang
lebih cepat menyoroti kebutuhan akan
menghadapi hasil hati pada orang koinfeksi HIV-
HBV. Tanggapan terapeutik pada monoterapi
HBV, dengan interferon atau 3TC tetapi di
bawah optimal. Unsur terapeutik baru
diharapkan akan memberi kesempatan untuk
mengembangkan strategi yang mengurangi
morbiditas dan mortalitas terkait penyakit hati.
Ucapan terima kasih
Associate Professor Stephen Locarnini, Dr Anne
Mijch dan Dr Darren Russell memberi komentar
yang berharga pada draf awal bab ini.
Referensi
1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: update
of Recommendations Hepatology 2004 39(3):857-
61
2. Perrillo R. Acute flares in chronic hepatitis B: the
natural and unnatural history of an immunologically
mediated liver disease. Gastroenterology
2001;120:1009–22.
3. Chung R, Kinm A. HIV / Hepatitis B and C
coinfection: pathogenic interactions, natural history
and therapy. Antivir Chem Chemother 2001;12:73–
91.
3 Penatalaksanaan koinfeksi HIV dan virus hepatitis B
4. Colin J, Cazals-Hatem D, Loriot M, et al. Influence
of human immunodeficiency virus infection on
chronic hepatitis B in homosexual men.
Hepatology 1999;29:1306–10.
5. Horvath J, Raffanti S. Clinical aspects of the
interactions between human immunodeficiency
virus and the heterotropic viruses. Clin Infect Dis
1994;18:339–47.
6. Gatanaga H, Yasuoka A, Kikuchi Y, Tachikawa N,
Oka S. Influence of prior HIV-1 infection on the
development of chronic hepatitis B infection. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 1997;19:237–9.
7. Hyams K. Risks of chronicity following acute
hepatitis B virus infection: a review. Clin Infect Dis
1995;20:992–1000.
8. Richards M, Lucas C, Gust I. Hepatitis in male
homosexuals in Melbourne. Med J Aust
1983;2:474–5.
9. Bodsworth N, Cooper D, Donovan B. The influence
of human immunodeficiency type 1 infection on the
development of the hepatitis B carrier state. J
Infect Dis 1991;163:1138–40.
10. Gilson R, Hawkins A, Beecham M, et al.
Interactions between HIV and hepatitis B virus in
homosexual men: effects on the natural history of
infection. AIDS 1997;11:597–606.
11. Hadler S, Judson F, O’Malley P, Altman N, Penley
K, Buchbinder S. Outcome of hepatitis B infection
in homosexual men and its relationship to prior
human immunodeficiency virus infection. J Infect
Dis 1991;163:454–9.
12. Fang J, Wright T, Lau J. Fibrosing cholestatic
hepatitis in a patient with human immunodeficiency
virus and hepatitis B virus coinfection. Lancet
1993;342:1175.
13 Liang TJ, Jeffers LJ, Reddy KR, et.al. Viral
pathogenesis of hepatocellular carcinoma in the
United States. Hepatology 1993;18:1326–33.
14. Scharschmidt B, Held M, Hollander H, et al.
Hepatitis B in patients with HIV infection:
relationship to AIDS and patient survival. Ann
Intern Med 1992;117:837–8.
15. Solomon R, Van Raden M, Kaslow R, et al.
Association of hepatitis B surface antigen and core
antibody with acquisition and manifestation of
human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Am
J Public Health 1990;80:1475–8.
16. Di Biscegli A. Interferon therapy for chronic viral
hepatitis. N Engl J Med 1994; 330:137-8.
17. McDonald J, Caruso L, Karayiannis P, Scully L,
Harri J, Forster G. Diminished responsiveness of
male homosexual chronic hepatitis B virus carriers
with HTLV-III antibodies to recombinant alpha-
interferon. Hepatology 1987;7:719–723.
18. Wong D, Cheung A, O’Rourke K, Naylor C, Detsky
A, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment
in patients with hepatitis B e antigen-positive
chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern
Med 1993;119:312–23.
26 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
19. Marcellin P, Boyer N, Colin J, et al. Recombinant
Alpha Interferon for Chronic Hepatitis B in Anti-HIV
Positive Patients Receiving Zidovudine. Gut
1993;Suppl:S106.
20. Chen D, Yim C, O’Rourke K, Krajden M, Wong D, J
H. Long-term follow-up of a randomized trial of
interferon therapy for chronic hepatitis B in a
predominately homosexual male population. J
Hepatol 1999;30:557–63.
21. Lau G, Piratvisuth T, Kang XL et.al. Peginterferon
alfa-2a (40KD) (PEGASYS) monotherapy and in
combination with lamivudine is more effective than
lamivudine monotherapy in HBeAg –positive
chronic hepatitis B: results from a large ,
multinational study. Abstract #20. 55th AASLD.
October 29th –November 2nd 2004. Boston MA.
22. Coates J, Cammack N, Jenkinson H, et al. 2’,3’-
dideoxy-3’-thiacytidine is a potent, highly selective
inhibitor of human immunodeficiency virus type 1
and type 2 replication in vitro. Antimicrob Agents
Chemother 1992;36:733–9.
23. Doong S, Tsai C, Schinazi R, Liotta D, Cheng Y.
Inhibition of the replication of hepatitis B virus in
vitro by 2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine and related
analogues. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:8495-
9.
24. Leung N, Lai CL, Chang T, et al. Extended
lamivudine treatment in patients with chronic
hepatitis B enhances hepatitis B e antigen
seroconversion rates: Results after 3 years of
therapy. Hepatology 2001;33:1527–32.
25. Benhamou Y, Katlama C, Lunel F, et al. Effects of
lamivudine on replication of hepatitis B virus in
HIVinfected men. Ann Intern Med 1996;125:705–
12.
26. Dore G, Cooper D, Barrett C, Goh L, Thakrar,
Atkins M. Dual efficacy of lamivudine treatment in
human immunodeficiency virus/hepatitis B virus-
coinfected persons in a randomized, controlled
study (CAESAR). The CAESAR Coordinating
Committee. J Infect Dis 1999;180:607–13.
27. Nagai K, Hosaka H, Kubo S, Nakamura N,
Shinohara M, Nonaka S. Highly active antiretroviral
therapy used to treat concurrent hepatitis and
human immunodeficiency virus infections. J
Gastroenterol 1999;34:275–81.
28. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long-
term incidence of hepatitis B virus resistance to
lamivudine in human immunodeficiency virus-
infected patients. Hepatology 1999;30:1302–6.
29. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety
and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-
infected with HIV-1 and lamivudine-resistant
hepatitis B virus: an open label study. Lancet
2001;358:718–23.
30. Benhamou Y, Thibault V, Vig P, Valantin MA, 40. Drake A, Mijch A, Sasadeusz J. Immune
Guyon P, Katlama C, Lu B, Currie G, Brosgart CL, Reconstitution Hepatitis in HIV and Hepatitis B
Poynard T. Long term treatment with adefovir Coinfection, Despite Lamivudine Therapy as Part
dipivoxil 10 mg (ADV) in patients with lamivudine- of HAART. Clinical Infectious Diseases.
resistant (LAM-R) HBV and HIV co-infection results 2004;39:129-13.
in significant and sustained clinical improvement. 41. Manegold C, Hannoun C, Wywiol A, et al.
Abstract #1329 XV Intl AIDS conference Bangkok Reactivation of hepatitis B virus replication
July 11-16 2004 accompanied by acute hepatitis in patients
31 Dore GJ, Cooper DA, Pozniak AL, DeJesus E, receiving highly active antiretroviral therapy. Clin
Zhong L, Miller MD, Lu B, Cheng AK. Efficacy of Infect Dis 2001;32:144–8.
tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral 42. Liaw Y, Chien R, Yeh C, Tsai S, Chu C. Acute
therapy -naïve and - experienced patients exacerbation and hepatitis B virus clearance after
coinfected with HIV-1 and hepatitis B virus. Journal emergence of YMDD motif mutation during
of Infectious Diseases: 189; 1185-1192. lamivudine therapy. Hepatology 1999;30:567–72.
32. Lai CL. Shouval D. Lok AS. Chang TT, et al. 43. Bessesen M, Ives D, Condreay L, Lawrence S,
Cheinquer H.BEHoLD AI463027 Study Group. Shermen R. Chronic active hepatitis B
Entecavir versus lamivudine for patients with exacerbations in human immunodeficiency virus-
HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. infected patients following development of
354(10):1011-20, 2006, Chang TT. Gish RG. de resistance to or withdrawal of lamivudine. Clin
Man R. Gadano A. BEHoLD AI463022 Study Infect Dis 1999;28:1032–5.
Group. A comparison of entecavir and lamivudine
44. Masuhara M, Yagawa T, Aoyagi M et.al. HBV-
for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J
related fulminant hepatic failure: successful
Med. 354(10):1001-10, 2006)
intensive medical therapy in a candidate for liver
33. Delaney W, Edwards R, Colledge D, et al. transplantation. J Gastroenterol. 2000; 36: 350-53.
Crossresistance testing of antihepadnaviral
45. Keiichi F, Osamu Y, Kojima H, et al. Importance of
compounds using novel hepatitis B virus
adequate immunosuppressive therapy for the
baculoviruses encoding drug-resistant strains of
recovery of patients with ‘life-threatening” severe
hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother
exacerbation of chronic hepatitis B. World J
2001;45:1705–13
Gastroenterol. 2005; 11 (8) : 1109-1114)
34. Ono S, Kato N, Shiratori Y, et al. The polymerase
46. Sulkowski M, Thomas D, Mehta S, Chaisson R,
L528M mutation cooperates with nucleotide
Moore R. Hepatotoxicity associated with nevirapine
bindingsite mutations, increasing hepatitis B virus
or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role
replication and drug resistance. J Clin Invest
of hepatitis C and B infections. Hepatology
2001;107:449–55.
2002;35:182–9.
35. Hoff J, Bani-Sadr F, Gassin M, Raffi P. Evaluation
47. Savès M, Vandentorren S, Daucourt V, et al.
of chronic hepatitis B virus (HBV) infection in
Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors
coinfected patients receiving lamivudine as a
in patients treated by antiretroviral combinations.
component of antihuman immunodeficiency virus
Aquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS
regimens. Clin Infect Dis 2001;32:963–9.
1999;13:F115–F121.
36. Carr A, Cooper D. Restoration of immunity to
48. van Bommel F, Wunsche T, Schurmann D, Berg T.
chronic hepatitis B infection in HIV-infected patient
Tenofovir treatment in patients with
on protease inhibitor. Lancet 1997;346:995–6.
lamivudineresistant hepatitis B mutants strongly
37. Proia L, Ngui S, Kaur S, Kessler H, Trenholme G. affects viral replication. Hepatology. 2002;36:507–
Reactivation of hepatitis B in patients with human 8.
immunodeficiency virus infection treated with
combination antiretroviral therapy. Am J Med
2000;108:249–51.
38. Savès M, Raffi F, Clevenbergh P, et al. Hepatitis B
or hepatitis C virus infection is a risk factor for
severe hepatocytolysis after initiation of a protease
inhibitorcontaining antiretroviral regimen in human
immunodeficiency virus-infected patients.
Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3451–5.
39. Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moor R.
Hepatotoxicity associated with antiretroviral
therapy in adults infected with human
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C
or B virus infection. J Am Med Assoc 2000;283:74–
80.

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 27

4 Hepatotoksisitas terkait terapi antiretroviral:
prediktor dan tatalaksana klinis
Gregory Dore
Head of Viral Hepatitis Program, National Centre in HIV
Epidemiology and Clinical Research,
The University of New South Wales, Darlinghurst NSW
Pokok Kunci
Ɣ Hepatotoksisitas dialami oleh 5-10 persen orang
terinfeksi HIV pada 12 bulan pertama setelah
mulai terapi antiretroviral (ART), dengan risiko
terus-menerus pada tahun berikut.
Ɣ Faktor risiko terbesar untuk hepatotoksisitas
berat adalah hepatitis virus, tingkat ALT/AST
yang tinggi pada awal, dan rejimen ART yang
mengandung nevirapine atau ritonavir dosis
tinggi.
Ɣ Kebanyakan kasus hepatotoksisitas berat tidak
berhubungan dengan perkembangan gejala
hepatitis akut atau hasil buruk terkait penyakit
hati yang lain, dan pulih dalam beberapa bulan.
Ɣ ART sebaiknya dihentikan bila terjadi
peningkatan grade 4 pada ALT/AST,
hiperlaktatemia, gejala hepatitis akut, atau ciri-
ciri hipersensitivitas obat.
Pengantar
Pencegahan dan penatalaksanaan terapi
antiretroviral (ART) telah muncul sebagai
masalah besar untuk pengobatan dan perawatan
HIV/AIDS.1,2 Hepatotoksisitas sudah
digambarkan secara jelas sebagai unsur dari
rangkaian luas toksisitas terkait ART.3-15
Peningkatan pada enzim hati dalam serum sudah
digambarkan berhubungan dengan semua
golongan utama ART,3-15 dengan beberapa
mekanisme yang mendasarinya dikesankan:
• toksisitas mitokondria berhubungan dengan
beberapa analog nukleosida (NRTI);
• reaksi hipersensitivitas berhubungan dengan
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
(NNRTI);
• sindrom pemulihan kekebalan berhubungan
dengan hepatitis virus kronis yang mendasari.
Bab ini akan menyampaikan peninjauan luas
mengenai hepatotoksisitas terkait ART, termasuk
kejadian dan prediktor, dan mengusulkan
algoritme untuk penatalaksanaan klinisnya.
28 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
Definisi hepatotoksisitas berat
Penelitian yang menyelidiki angka
hepatotoksisitas memakai berbagai definisi kasus.
Namun kebanyakan penelitian mendefinisikan
peningkatan pada ALT dan AST sesuai dengan
kriteria AIDS Clinical Trials Group.16
Kriteria AIDS Clinical Trials Group16
Grade 1: 1,25-2,5 kali batas atas nilai normal (x BANN);
Grade 2: 2,6-5,0 x BANN;.
Grade 3: 5,1-10 x BANN;
Grade 4: > 10 x BANN.
Hepatotoksisitas berat atau peningkatan pada
enzim hati (liver enzyme elevation/LEE) telah
didefinisikan sebagai peningkatan pada ALT dan
AST menjadi Grade 3 dan Grade 4, atau, kadang
kala hanya peningkatan menjadi Grade 4.
Tambahan, beberapa penelitian memasukkan
persyaratan untuk peningkatan mutlak pada ALT
dan AST lebih dari 100 U/L dari awal untuk
menghindari bias seleksi yang lebih
memperhatikan orang dengan ALT dan AST
tinggi pada awal.
Kejadian dan prediktor
hepatotoksisitas berat
Banyak penelitian telah menyelidiki masalah
hepatotoksisitas terkait ART (Table 4.1),4-15
terutama sejak ART mulai dipakai dengan
kombinasi dua NRTI dan satu NNRTI atau satu
atau lebih protease inhibitor (PI). Kebanyakan
penelitian ini adalah penelitian kelompok
retrospektif atau prospektif berdasarkan klinik,
dengan kejadian hepatotoksisitas umumnya
dinilai setelah permulaan rejimen ART baru.
Perbedaan dalam populasi penelitian, definisi
hepatotoksisitas, dan angka pemantauan klinis
menghambat perbandingan antara penelitian;
namun, pola luas hepatotoksisitas sudah muncul.
Beberapa penemuan utama berhubungan dengan
hepatotoksisitas termasuk:
• risiko kumulatif yang luas (1-30%), dengan
kejadian rata-rata 5-10/100 pasien tahun (pt)
selama 12 bulan pertama terapi;
• koinfeksi dengan HBV atau HCV sebagai
faktor risiko terkuat, dengan 3-5 kali
peningkatan pada risiko di beberapa
penelitian;
• risiko lebih tinggi berhubungan dengan
tingkat ALT dan AST yang tinggi pada awal;
• risiko lebih tinggi berhubungan dengan
rejimen kombinasi tiga atau lebih obat
dibandingkan dengan rejimen dua NRTI;
• nevirapine dan ritonavir sebagai unsur ART
yang paling sering dilibatkan;
• risiko lebih tinggi pada 12 minggu awal terapi,
terutama berhubungan dengan nevirapine;
• risiko rendah terhadap hepatitis simptomatis,
dan risiko sangat rendah terhadap hepatitis
fulminan;
• pemulihan hepatotoksisitas, umumnya dalam
tiga bulan, dan sering walaupun ART
diteruskan.

Tabel 4.1 Kejadian dan prediktor hepatotoksisitas berat setelah permulaan ART
Penelitian Definisi Peserta Rejimen Pemantauan Kejadian Waktu rata-rata hingga Peramal
hepatotoksisitas antiretroviral rata-rata hepatotoksisitas hepatotoksisitas hepatotoksisitas
(minggu) (minggu)
Savès et al Grade 3 atau 4 ALT 748 Mulai ART 56 7,3/100 pt (5,5% pada 23 HBV, HCV, ALT
1999 mengandung PI 6 bulan, 8,0% pada 12 awal
(Perancis) bulan, 13,2% pada 24
bulan)
Savès et al Grade 3 atau 4 ALT 1.249 Rejimen dua 52 5,7/100 pt (3,0% pada 36 HBV, HCV
1999 NRTI 6 bulan, 4,8% pada 12
(Perancis) bulan, 12,7% pada 24
bulan)
Brinker et al Grade 3 atau 4 ALT 394 Mulai ART 65 18% 25 HBV, HCV, ALT
2000 atau AST + tinggi pada awal
(Belanda) peningkatan 100 U/L
Gisolf et al Grade 3 atau 4 + 208 RCT RTV/SQV NA 9% 12 HBV, ALT awal,
2000 peningkatan 100 +/- d4T rejimen
(Belanda) U/L mengandung d4T
Sulkowski et Grade 3 atau 4 ALT 298 Mulai rejimen 24 (NA) 10,4% (37/100 pt) 17 Rejimen
al 2000 (USA) atau AST (87 NA, ARV baru 26 (PI) mengandung RTV,
211 PI) CD4 naik > 50/mm3
Monfataute et ALT > 200 U/L 1.255 Mulai ART NA 8% (berdasarkan NA HCV, HBV/HCV,
2001 (Itali) estimasi K-M pada 24 ALT tinggi pada
bulan) awal
Martinez et al ALT atau AST > 610 Mulai rejimen 38 12,5% atau 13,1/100 NA HCV, ALT awal,
2001 peningkatan 3 x dari kombinasi ARV pt lama ARV
(Spanyol) awal mengandung sebelumnya
NVP
Nunez et al Grade 3 atau 4 ALT 222 Mulai ART 35 9% NA HCV, penggunaan
2001 atau AST atau 3.5 x alkohol tinggi, lebih
(Spanyol) awal (bila abnormal) tua
Aceti et al Grade 3 atau 4 ALT 1.325 ART NA 2,8% setelah 12 NA HBV, HCV, rejimen
2002 (Itali) mengandung PI bulan, 3,7% setelah mengandung RTV
24 bulan (6 bulan pertama)
Palmon et al Grade 3 atau 4 ALT 272 Mulai rejimen 54 1,1% 14 Nil
2002 (AS) atau AST & >5 x mengandung
awal ALT/ AST bila NNRTI
tinggi
Wit et al 2002 Grade 4 ALT atau 560 Mulai ART 156 8% NA HBV, HCV, ALT
(Belanda) AST + peningkatan tinggi pada awal,
200 U/L belum pakai ARV,
baru mulai NPV
atau RTV,
perempuan,
berhenti 3TC (HBV)
Cooper et al Grade 3 atau 4 x 66 Mulai ART 56 26% (PI tunggal) 19% NA Nil
2002 (Kanada) HIV/HCV mengandung PI (PI ganda)
Sulkowski et Grade 3 atau 4 x 568 Mulai ART 45 (NVP) 15,6/100 pt (NVP) 20 (NVP) HBV, HCV, PI
al 2002 (AS) ALT atau AST (256 NVP, mengandung 37 (EFV) 8,0/100 pt (EFV) 14 (EFV) bersama
312 EFV) NNRTI

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 29

4 Hepatotoksisitas terkait terapi antiretroviral: prediktor dan tatalaksana klinis

Koinfeksi dengan virus hepatitis B atau (GGT) relatif umum pada orang yang memakai
virus hepatitis C rejimen ART yang mengandung nevirapine.19,20
Oleh karena itu, patogenesis hepatotoksisitas
Koinfeksi dengan HBV atau HCV berhubungan
terkait NNRTI hampir pasti disebabkan oleh
secara jelas dengan hepatotoksisitas.4-6,8-11,13,15
berbagai faktor, dengan toksisitas yang
Sindrom pemulihan kekebalan pernah
diakibatkan langsung oleh obat, pemulihan
dikesankan sebagai mekanisme yang mendasari
kekebalan dan keburukan hepatitis kronis yang
peningkatan pada risiko ini.22 Pernah diamati
mendasar semua adalah faktor yang mungkin
hubungan antara perubahan pada jumlah CD4
menyumbang.
setelah pemulaan ART dan risiko
hepatotoksisitas berat dalam beberapa penelitian,7 Protease inhibitor
sebuah penemuan yang mendukung pemulihan
Terapi PI, terutama dengan ritonavir,
kekebalan sebagai mekanisme penyebab. Alasan
dihubungkan dengan hepatotoksisitas berat pada
tambahan untuk risiko lebih tinggi berhubungan
beberapa penelitian.7,11,13,15,21 Seperti dengan
dengan koinfeksi hepatitis adalah karena
hepatotoksisitas terkait NNRTI, infeksi HCV
peradangan hati sebelumnya yang dapat
kronis yang mendasar tampaknya meningkatkan
meningkatkan risiko toksisitas langsung dari
risiko, sementara pemulihan kekebalan juga
unsur ART. Berhubungan dengan koinfeksi
dikesankan sebagai mekanisme patogenik.22
HBV, penghentian penggunaan 3TC pernah
Ritonavir adalah penghalang manjur terhadap
dikaitkan dengan hepatotoksisitas,13 dengan
sistem sitokrom P450, jadi kepekatan obat lain
kambuhnya viremia HBV dan peradangan hati
yang lebih tinggi mungkin menjadi faktor
(hepatic flare) yang terkait sebagai mekanisme
penyumbang pada hepatotoksisitas. Hubungan
yang mungkin. Peristiwa seperti ini juga dapat
antara ritonavir dan hepatotoksisitas secara
terkait dengan dekompensasi hati pada orang
umum digambarkan dalam penelitian terapi dosis
dengan penyakit hati yang lebih lanjut.
tinggi. Penggunaan baru ini dengan dosis
NNRTI ritonavir yang rendah atau boosting (pendorong)
(100-200mg per hari) dengan PI kedua tampaknya
Hepatotoksisitas sudah digambarkan dengan baik
tidak terkait dengan kejadian hepatotoksisitas
pada orang dengan HIV yang memakai rejimen
yang tinggi.23,24
yang mengandung NNRTI, terutama
Dibandingkan dengan ritonavir, peningkatan
nevirapine.9,13,15 Meskipun kejadian
pada ALT/AST tampaknya tidak umum terkait
hepatotoksisitas terkait nevirapine yang relatif
dengan indinavir. Sebaliknya, kasus
tinggi pada beberapa penelitian, hepatitis
hiperbilirubinemia tersendiri lebih umum terkait
simptomatis dan hasil klinis lain yang buruk
dengan terapi indinavir.11
jarang terjadi. Lagi pula, risiko hepatotoksisitas
terkait nevirapine adalah rendah pada penelitian Analog nukleosida (NRTI)
lain.10,12 Perbedaan dalam prevalensi faktor risiko
Risiko hepatotoksisitas berat tampaknya relatif
lain, terutama koinfeksi HBV atau HCV,
rendah berhubungan dengan NRTI. Kejadian
mungkin bertanggung jawab untuk penemuan
hepatotoksisitas terkait dengan terapi kombinasi
yang berbeda-beda dari penelitian ini. Walaupun
dua NRTI adalah lebih rendah dibandingkan
hepatotoksisitas terkait nevirapine tampaknya
dengan terapi kombinasi dua NRTI dan
lebih umum pada 12 minggu pertama terapi, ciri-
NNRTI20 dan rejimen ART yang mengandung
ciri lain hipersensitivitas obat, misalnya ruam,
NNRTI atau PI.4,7 Meskipun mengandung risiko
biasanya tidak terjadi, yang memberi kesan
hepatotoksisitas berat relatif rendah, NRTI
bahwa ada keterlibatan mekanisme patogenik
memang dihubungkan dengan hasil buruk pada
lain. Meskipun risiko hepatitis fulminan terkait
hati. Hasil buruk ini, termasuk kasus kegagalan
nevirapine adalah sangat rendah, ada kasus yang
hati, berhubungan dengan perkembangan
terdokumentasi berhubungan dengan rejimen
steatohepatitis dan hiperlaktatemia, dan
profilaksis pascapajanan (PPP).17 Kasus hepatitis
umumnya dianggap berasal dari toksisitas
kolestatik – dengan gambaran bercampur
mitokondria.25-28 NRTI yang paling umum
transaminitis dan kolestasis hepatitis – pernah
dikaitkan dengan steatohepatitis dan
ditemukan terkait dengan nevirapine,18 dan
hiperlaktatemia adalah analog timidin, yaitu d4T
tampaknya berhubungan dengan kolestatis yang
dan ddI, walaupun kasus pernah dikaitkan dengan
langsung diakibatkan oleh obat. Peningkatan
AZT. Gejala seperti kelesuan yang meningkat,
asimptomatis pada gamma glutamyl transferase

30 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

sakit perut, dan mual dan muntah dengan akibat • Hepatitis virus akut – hepatitis A, IgM/IgG,
yang tidak jelas, dapat menunjukkan tingkat HBcAbIgM/sAg, HCV Ab/HCV RNA (bila
laktat yang meningkat dalam darah. serologi tidak diketahui atau negatif
Hiperventilasi dan disfungsi saraf-otot biasanya sebelumnya);
menjadi tanda lanjut terkait dengan asidosis • Penyebab virus lain – CMV IgM/IgG, EBV
laktik. Toksisitas mitokondria tampaknya IgM/IgG, IgM/IgG toksoplasmosis, serologi
mekanisme mendasar baik steatohepatitis dan sifilis;
hiperlaktatemia simptomatik, namun gejala ini • Hepatitis autoimun – antibodi antinuklear,
tidak selalu terjadi bersamaan. Tes fungsi hati antibodi otot anti-smooth, antibodi
dapat normal, bahkan pada kasus asidosis laktik antimitokondria, antibodi mikrosomal anti-
terkait NRTI, dan tingkat laktat dapat normal hati ginjal;
walaupun adanya steatohepatitis berat.25-28 • Hepatitis alkohol – riwayat baru penggunaan
Risiko terus-menerus hepatotoksisitas berat alkohol yang berat;
setelah beberapa bulan pertama penggunaan • Penggunaan narkoba – baik suntikan maupun
ART, dan fase laten sebelum penampilan klinis nonsuntikan;
kejadian buruk terkait toksisitas mitokondria, • Toksisitas obat lain – terutama unsur
berarti pemantauan jangka lebih lama dibutuhkan antimikobakteri dan antikolesterol.
untuk menilai secara penuh risiko hasil buruk Hepatitis virus dan penggunaan alkohol dan
pada hati terkait ART yang mengandung NRTI. narkoba juga faktor yang dapat menyumbang
Adalah mungkin bahwa hiperlaktatemia kronis pada peningkatan pada risiko hepatotoksisitas
tingkat rendah dapat berhubungan dengan terkait ART.
kerusakan progresif pada hati, bahkan setelah
Penatalaksanaan dan pemantauan awal
penghentian ART.25 Penelitian lebih lanjut yang
mencakup biopsi hati dan penilaian DNA Gambar ini menguraikan algoritme untuk
mitokondria kuantitatif juga dibutuhkan agar penatalaksanaan hepatotoksisitas berat.
lebih tepat menyelidiki patogenesis yang Umumnya, ART dapat dilanjutkan bila
mendasari toksisitas jenis ini. peningkatan ALT dan AST di bawah Grade 4 (>
10 x BANN) dan tidak ada gejala hepatitis akut.
Penatalaksanaan
hepatotoksisitas terkait ART
Beberapa cirinya hepatotoksisitas terkait ART Gambar 4.1 Tatalaksana klinis hepatotoksisitas berat
sebaiknya dipertimbangkan saat mengambil
keputusan penatalaksanaan klinis. Pertama, ALT/AST Hepatotoksisitas
hepatotoksisitas berat umumnya tidak •5xBANN berat
simptomatis atau berhubungan dengan hasil
buruk pada hati. Kedua, ALT/AST hampir selalu
kembali pada tingkat normal atau awal, bahkan Ɣ Keluarkan penyebab Ɣ Selidiki tanda
hepatitis akut yang lain hipersensitivitas
bila terapi dilanjutkan. Ketiga, kebanyakan unsur - HAV, HBV, HCV
ART pernah dihubungkan dengan - Alkohol Ɣ Ukur tingkat laktat
dalam darah
hepatotoksisitas berat. Keempat, ART biasanya - Obat lain
dapat dihentikan sementara untuk sedikitnya ALT/AST ALT/AST
beberapa bulan tanpa ada hasil buruk terkait •10xBANN 5-10xBANN
atau gejala +
dengan kelanjutan penyakit HIV. atau hepatitis akut tidak bergejala

Penyampingan penyebab hepatitis akut

atau kronis lain Pantau ALT/AST
Berhenti ALT/AST >10xBANN atau gejala
setiap 3-4 minggu;
ART
Walaupun kebanyakan kasus kejadian baru Teruskan ART
peningkatan tinggi pada ALT/AST pada orang
yang memakai ART berhubungan dengan satu Rujuk untuk penyelidikan lanjut
atau lebih unsur terapeutik ARV, penyebab Mulai ART kembali & mungkin biopsi hati bila:
hepatitis akut dan kronis yang lain harus saat ALT/AST - ALT/AST tidak pulih dalam 3-6
<2-3xBANN
dikesampingkan. Kondisi berikut sebaiknya bulan
- hepatitis kronis (HBV, HCV)
dipertimbangkan, dengan penyelidikan sesuai:
mendasar

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 31

4 Hepatotoksisitas terkait terapi antiretroviral: prediktor dan tatalaksana klinis
Pemantauan tes fungsi hati sebaiknya dilakukan
setiap 3-4 minggu hingga tingkat kembali
menjelang normal atau awal. Indikasi untuk
penghentian ART termasuk:
• hepatitis simptomatis – anoreksia, mual,
kelelahan, diare, sakit perut, kelesuan yang
meningkat, ikterus;
• hepatomegali lembut;
• peningkatan pada ALT dan AST lebih dari 10
x BANN;
• tanda hipersensitivitas obat – ruam,
hipereosinofilia;
• hiperlaktatemia – tingkat laktat di atas 3
mmol/L.
Pada orang yang harus berhenti memakai
ART, jangka waktu penghentian sementara terapi
dapat sebagian dituntun oleh tingkat fungsi
kekebalan, tetapi harus sedikitnya hingga tingkat
ALT/AST menurun menjadi di bawah 2-3 x
BANN dan gejala mereda.
Penyelidikan lanjut pada peningkatan
enzim hati
Pada orang dengan peningkatan ALT dan AST di
bawah 10 x BANN, tidak mempunyai ciri-ciri
hiperlaktatemia atau hipersensitivitas obat, dan
tidak ada gejala atau tanda hepatitis akut, ART
dapat diteruskan dengan pemantauan tes fungsi
hati setiap 3-4 minggu. Peningkatan lanjut pada
ALT and AST (di atas 10 x BANN) dan
perkembangan gejala akan memerlukan
penghentian ART. Rujukan pada spesialis untuk
penyelidikan lanjut dan mungkin biopsi hati
diusulkan bila tidak ada pemulihan ALT dan
AST (menjadi di bawah 2-3 x BANN) atau ada
hepatitis virus kronis (HBV atau HCV)
mendasar. Penyelidikan terhadap penyebab
penyakit hati kronis yang lain dan ultrasound
hati dapat dilakukan sebelum dirujuk.
Pilihan rejimen ART
Bila hepatotoksisitas berat mendesak penghentian
ART, pilihan rejimen untuk memulai lagi akan
tergantung pada beberapa faktor:
• penilaian kemungkinan ada hubungan dengan
unsur ART tertentu – kemungkinan risiko
meningkat dengan nevirapine atau ritonavir
dosis tinggi;
• keberadaan ciri-ciri hipersensitivitas obat –
abacavir tidak boleh dimulai lagi setelah
hipersensitivitas, dan unsur lain mungkin
terkait dengan ruam kulit yang berat juga
tidak boleh dipakai lagi;
32 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis
• ciri-ciri lain terkait – misalnya, bila
hiperlaktatemia terjadi, d4T dan ddI tidak
boleh dipakai lagi;
• pilihan ART yang tinggal – mungkin harus
mencoba memakai kembali bila pilihan
terbatas.
Mulai ART kembali, terutama bila memakai
kembali unsur dari rejimen sebelumnya, harus
dipantau dengan tes fungsi hati setiap 3-4 minggu
sedikitnya untuk beberapa bulan pertama.
Kesimpulan
Walaupun hepatotoksisitas berat di antara orang
yang memakai ART biasanya tidak berhubungan
dengan hasil buruk pada hati, dibutuhkan
pemantuan dan penyelidikan secara hati-hati
terhadap berbagai faktor yang dapat
menyumbang. Hubungan antara peningkatan
pada ALT dan AST dan peningkatan pada
mortalitas jangka menengah dalam penelitian
baru29 adalah alasan lanjutan untuk memantau
dan menyelidiki secara sesuai komorbiditas
penyakit hati yang berpotensi pada orang
terinfeksi HIV.
Ucapan terima kasih
Profesor Geoffrey Farrell dan Profesor Martyn
French memberikan komentar yang berharga
pada draft awal bab ini.
Referensi
1. Powderly WG, Carr A. AIDS 2001. Clinical
treatment. Overview. AIDS 2001;15(Suppl
5):S159–S160.
2. Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Mitochondrial
Toxicity (MITOX) Study Group. Abacavir
substitution for nucleoside analogs in patients with
HIV lipoatrophy: a randomized trial. J Am Med
Assoc 2002;288:207–15.
3. Rodriguez-Rosado R, Garcia-Samaniego J,
Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of
highly active antiretroviral therapy. AIDS
1998;12:1256.
4. Savès M, Vandentorren S, Daucourt V, et al.
Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors
in patients treated by antiretroviral combinations.
Aquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS 1999;
13:F115–F121.
5. den Brinker M, Wit WNM, Wertheim-van Dillen
PME, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and
the risk for hepatotoxicity of highly active
antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS
2000;14:2895–2902.
6. Gisolf EH, Dreezen C, Danner SA, Weel JLF,
Weverling GJ, for the Prometheus Study Group.
Risk factors for hepatotoxicity in HIV-1-infected
patients receiving ritonavir and saquinavir with or
without stavudine. CID 2000;31:1234–9.
7. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore
RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral
therapy in adults infected with human
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C
or B virus infection. J Am Med Assoc 2000,
283:74–80.
8. Monforte Ade A, Bugarini R, Pezzotti P, et al. The
ICONA (Italian Cohort of Naive for Antiretrovirals)
Study Group. Low frequency of severe
hepatotoxicity and association with HCV
coinfection in HIV-positive patients treated with
HAART. J AIDS 2001;28:114–23.
9. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al.
Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving
nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS
2001; 15:1261–8.
10. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, Martin-Carbonero
L, Soriano V. Risk factors for severe hepatic injury
after introduction of highly active antiretroviral
therapy. J AIDS 2001;27:426–31.
11. Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C. The
LIVERHAART Group. Hepatotoxicity development
during antiretroviral therapy containing protease
inhibitors in patients with HIV: the role of hepatitis B
and C virus infection. J AIDS 2002;29:41–8.
12. Palmon R, Koo BC, Shoultz DA, Dieterich DT. Lack
of hepatotoxicity associated with nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitors. J AIDS
2002;29:340–5.
13. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange
JM. Incidence of and risk factors for severe
hepatotoxicity associated with antiretroviral
combination therapy. J Infect Dis 2002;186:23–31.
14. Cooper CL, Parbhakar MA, Angel JB.
Hepatotoxicity associated with antiretroviral
therapy containing dual versus single protease
inhibitors in individuals coinfected with hepatitis C
virus and human immunodeficiency virus. CID
2002;34:1259–63.
15. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson
RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with
nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral
therapy: role of hepatitis C and B infections.
Hepatology 2002; 35:182–9.
16. AIDS Clinical Trials Group criteria, division of AIDS.
Table for grading severity of adult adverse
experiences, August 1992.
17. Anonymous. From the Centers for Disease Control
and Prevention. Serious adverse events attributed
to nevirapine regimens for postexposure
prophylaxis after HIV exposures—worldwide, 1997-
2000. J Am Med Assoc 2001;285:402–3.
18. Clarke S, Harrington P, Condon C, Kelleher D,
Smith OP, Mulcahy F. Late onset hepatitis and
prolonged deterioration in hepatic function
associated with nevirapine therapy. Int J STD AIDS
2000;11:336–7.
Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 33
19. Carr A, Vella S, de Jong MD, et al. A controlled trial
of nevirapine plus zidovudine versus zidovudine
alone in p24 antigenaemic HIV-infected patients.
AIDS 1996; 10:635–41.
20. Montaner JSG, Reiss P, Vella S, et al. A
randomized, double-blind trial comparing
combinations of nevirapine, didanosine, and
zidovudine for HIV infected patients – The INCAS
Trial. J Am Med Assoc 1998; 279:930–7.
21. Arribas JR, Ibanez C, Ruiz-Antoran B, et al. Acute
hepatitis in HIV-infected patients during ritonavir
treatment. AIDS 1998;12:1722–4.
22. John M, Flexman J, French MA. Hepatitis C
virusassociated hepatitis following treatment of
HIV-infected patients with HIV protease inhibitors:
an immune restoration disease? AIDS
1998;12:2289–93.
23. Murphy RL, Brun S, Hicks C, et al. ABT-378/
ritonavir plus stavudine and lamivudine for the
treatment of antiretroviral-naïve adults with HIV-1
infection: 48 week results. AIDS 2001;15:1–9.
24. Vora S, Michon C, Junet C, et al. Switch from
indinavir to ritonavir-indinavir regimen in patients
treated with highly active antiretroviral therapy co-
infected with hepatitis C is not associated with
alteration of liver function tests. AIDS
2000;14:2795–7.
25. Carr A, Morey A, Mallon P, Williams D, Thorburn C.
Fatal portal hypertension, liver failure, and
mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside
analogue-induced hepatitis and lactic acidaemia.
Lancet 2001;357:1412–4.
26. Lonergan JT, Behling C, Pfander H, Hassanein TI,
Mathews WC. Hyperlactataemia and hepatic
abnormalities in 10 human immunodeficiency
virus-infected patients receiving nucleoside
analogue combination regimens. CID
2000;31:162–6.
27 Coghlan ME, Sommadossi J-P, Jhala NC, Many
WJ, Saag MS, Johnson VA. Symptomatic lactic
acidosis in hospitalized antiretroviral therapy-
treated patients with human immunodeficiency
virus infection: a report of 12 cases. CID
2001;33:1914–21.
28. Boubaker K, Flepp M, Sudre P, et al.
Hyperlactataemia and antiretroviral therapy: The
Swiss HIV Cohort Study. CID 2001;33:1931–7.
29. Lewden C, Raffi F, Cuzin L, et al. Factors
associated with mortality in human
immunodeficiency virus type 1-infected adults
initiating protease inhibitor-containing therapy: role
of education level and of early transaminase level
elevation (APROCO-ANRS EP11 Study). J Infect
Dis 2002;186:710–4.
 Daftar istilah
Alanine aminotransferase sebuah protein yang biasanya menunjukkan kerusakan hati bila ditemukan dalam darah dengan tingkat
(ALT) tinggi. Juga dikenal sebagai SGPT
Antibodi core HBV antibodi ditujukan melawan antigen core virus hepatitis B
Antigen ‘e’ HBV sebuah protein terkait dengan replikasi virus hepatitis B secara cepat
Antigen permukaan HBV (surface antigen) permulaan luar virust hepatitis B virus yang memicu tanggapan kekebalan
ART terapi antiretroviral, dengan kombinasi tiga obat manjur atau lebih
Asidosis laktik tingkat asam laktik yang sangat tinggi dalam darah
Biopsi hati pengambilan sedikit jaringan hati utnuk diperiksa di bawah mikroskop
Dekompensasi hati ketidakmampuan hati yang rusak untuk memenuhi fungsi minimum, dilihat sebagai mudah luka
memar/perdarahan, penyimpanan cairan di perut (asites) dan karsinoma hepatoselular
Diskordan pasangan dengan satu terinfeksi, satu tidak
Fenotipe Organisme sendiri berbeda dengan kandungan genetik, yaitu genotipe
Fibrosing cholestatic peradangan dan kerusakan pada hati yang mempengaruhi aliran empedu
hepatitis (FCH)
Fibrosis dibentuk jaringan rusak mengganti jaringan normal yang hilang akibat luka atau infeksi
Genotipe bentuk genetik virus yang spesifik
Hepatitis peradangan hati
Hepatitis fulminant bentuk hepatitis yang berat dan cepat berkembang diikuti kematian sel hati dan kegagalan hati
Hepatitis kolestatik Ikterus dengan statis empedu di saluran empedu dalam hati yang beradang; sering diakibatkan toksisitas
obat
Hepatitis virus kronis penyakit hati disebabkan oleh infeksi virus (mis. hepatitis B atau C) yang berlanjut lebih dari enam bulan
Hepatomegali pembesaran hati
Hepatotoksik mampu merusakkan atau menghancurkan sel hati
Hiperbilirubinemia tingkat bilirubin yang tinggi dalam darah
Hiperpeka tanggapan kekebalan yang berlebihan terhadap unsur asing
Hyperlactataemia tingkat asam laktik yang tinggi dalam darah
Interferon Pegilasi macam interferon yang mempunyai masa paro yang panjang dalam tubuh sehingga dapat disuntik hanya
sekali seminggu
Interferon-alfa modulatori kekebalan dipakai dalam terapi hepatitis virus kronis serta kanker tertentu
Karsinoma hepatoselular tumor hati yang malignan primer paling umum terjadi. Sering disebut HCC
Leukopenia kekurangan sel darah putih dalam darah
Nadir jumlah CD4 tingkat fungsi kekebalan yang paling rendah, umumnya sebelum mulai ART
Parenteral dimasukkan secara subkutan, intravena atau cara lain tidak melalui saluran pencernaan
Patogenesis virus cara virus menyebabkan penyakit
Pemulihan kekebalan perbaikan dalam fungsi sistem kekebalan tubuh yang rusak
Peradangan-nekro peradangan yang mengakibatkan kematian sel
Polymerase chain teknik laboratorium yang meningkatkan bahan genetik virus samapi tingkat terdeteksi, agar dapat
reaction (PCR) ditentukan apakah ada virus atau tidak
Program pengurangan programs yang ditujukan untuk mengurangi dampak buruk penggunaan narkoba pada pengguna dan
dampak buruk masyarakat. Sering disebut harm reduction

34 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

Protease inhibitor (PI) obat antiviral yang menghambat enzim protease dalam virus, dengan demikian menghambat replikasi
virus
Reinfeksi infeksi HCV ulang, umumnya pada orang dengan infeksi HCV yang tidak menjadi kronis
Riwayat alami ilmu perkembangan alami dan hasil penyakit lambat laun
Serokonversi perubahan dari natibodi negatif menjadi positif setelah pajanan
Sindrom pemulihan manifestasi infeksi oportunistik yang aneh setelah mulai ART, diakibatkan tanggapan berlebihan oleh
kekebalan sistem kekebalan tubuh yang mulai pulih
Sirosis kerusakan yang luas pada hati, dengan distorsi arsitektur
Steatohepatitis penyusupan lemak pada hat, terkait dengan peradangan
Terapi kombinasi dua atau lebih obat dipakai bersamaan untuk mencapai dampak maksimal terhadap infeksi
Tes genotipe HCV tes untuk menentukan genotipe virus hepatitis C (saat ini ada enam genotipe utama dan banyak sub-tipe)
Toksisitas mitokondria keracunan pada sel yang merusakkan mekanisme pembuatan tenaga oleh sel
Viremia terdapatnya virus di dalam aliran darah

Acronim
Ab antibodi HBeAg antigen e hepatitis B
Ag antigen HBsAb antibodi permukaan hepatitis B
AHOD Australian HIV Observational Database HBsAg antigen permukaan hepatitis B
AIDS acquired immune deficiency syndrome HBV virus hepatitis B
aIFN interferon-alfa HCC karsinoma hepatoselular
ALT alanine aminotransferase HCV virus hepatitis C
Anti-HBc antibodi terhadap antigen core hepatitis B HIV human immunodeficiency virus
ART antiretroviral therapy IDU pengguna narkoba suntikan
AST aspartate aminotransferase Ig immnoglobulln
BANN batas atas nilai normal LEE tingkat enzim hati tinggi
bDNA branched DNA LSL laki-laki berhubungan seks dengan laki-laki
CAESAR penelitian multipusat dilakukan di Kanada, MACS Multicentre AIDS Cohort Study
Australia, Eropa, Afrika Selatan NNRTI non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
CMV sitomegalovirus NRTI nucleoside analogue reverse transcriptase
DNA deoxyribonucleic acid inhibitor (analog nukleosida/nukleotida)
EBV virus Epstein Barr Odha orang dengan HIV/AIDS
ETR tanggapan virologi pada akhir terapi PCR polymerase chain reaction
EuroSIDA penelitian kohort besar terhadap Odha di PHD penyakit hati dekompensasi
Eropa PI protease inhibitor
FCH fibrosing cholestatic hepatitis RNA ribonucleic acid
GGT gamma glutamyltransferase RR risiko relatif
HAV virus hepatitis A SVR tanggapan virologi terus-menerus
HBcAg antigen core hepatitis B US ACTG United States AIDS Clinical Trials Group

Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis 35

 Daftar obat
abacavir (ABA, ABC) interferon-alfa (aIFN)
adefovir dipivoxil (ADV) lamivudine (3TC)
didanosine (ddl) nevirapine (NVP)
emtricitabine (FTC) ribavirin (RBV)
entecavir ritonavir (RTV)
indinavir (IDV) stavudine (d4T)
interferon (IFN) tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
interferon pegilasi (PEG) zidovudine (AZT, ZDV)

36 Koinfeksi: HIV dan Hepatitis Virus: pedoman untuk tatalaksana klinis

Diterbitkan oleh Yayasan Spiritia
© spiritia 2007

spiritia

Jl. Johar Baru Utara V No. 17

Johar Baru
Jakarta 10560
Telp: (021) 422-5163/8
Fax: (021) 4287 1866
E-mail: spiritia@spiritia.or.id
Situs web: http://spiritia.or.id/
Oktober 2007