CSS - Dr. Sri - Laporan
CSS - Dr. Sri - Laporan
Oleh:
Laras Zoesfa Rahmalia, S.Ked*
G1A218054
1
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan atas kehadirat Allah Yang Maha Esa
sebab karena rahmatnya, tugas baca jurnal atau Clinical Science Session (CSS)
yang berjudul “Atopic Dermatitis Fenotypes and The Need for Personalized
Medicine ( Beatriz Cabanillas, Ann-Christin Brehler and Natalija Novak )” ini
dapat terselesaikan. Tugas ini dibuat agar penulis dan teman – teman sesama
koass periode ini dapat memahami tentang patogenesis, komplikasi, dan
pengobatan dari kasus ini. Selain itu juga sebagai tugas dalam menjalankan
Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian Ilmu penyakit Kulit dan Kelamin RSUD
Raden Mattaher Jambi.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Sri Yusfinah Masfah
Hanum, Sp.KK,FINSDV selaku pembimbing dalam kepaniteraan klinik senior ini
dan khususnya pembimbing dalam tugas baca jurnal ini. Penulis menyadari bahwa
laporan ini jauh dari sempurna, untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran
agar lebih baik kedepannya. Akhir kata, semoga tugas baca jurnal ini bermanfaat
bagi kita semua dan dapat menambah informasi serta pengetahuan kita.
Penulis
2
Fenotip Dermatitis Atopik dan Pengobatan Personal
Beatriz Cabanillas, Ann-Christin Brehler and Natalija Novak
Tujuan review
Untuk menggambarkan perkembangan terbaru dalam terapi yang menargetkan
mekanisme molekuler pada dermatitis atopik.
Temuan terbaru
Kemajuan saat ini dalam pemahaman dasar molekul dermatitis atopik mengarah ke
stratifikasi fenotip dermatitis atopik yang berbeda. Terapi baru menawarkan opsi target-
spesifik molekul yang terlibat dalam patofisiologi dermatitis atopik. Terapi baru saat ini
yang sedang diteliti bertujuan memodulasi jalur inflamasi spesifik yang terkait dengan
fenotip dermatitis atopik yang khas dan untuk pengembangan perawatan yang ditargetkan
khusus untuk dermatitis atopik.
Ringkasan
Meskipun pengobatan yang tidak terpenuhi dapat ditoleransi dengan baik dan efektif,
pada dermatitis atopik, namun pengobatan saat ini dari tidak fokus pada patogenesis
individu penyakit dermatitis atopik. Pengembangan terapi yang fenotipe spesifik
memiliki potensi untuk membuka era baru yang menjanjikan pengobatan individualitis
dermatitis atopik.
Kata kunci
dermatitis atopik, biomarker, fenotip, terapi bertarget
PENGANTAR
Dermatitis atopik adalah peradangan kulit yang umum terjadi pada 25% anak-
anak dan 10% orang dewasa di negara-negara industri. Penyakit ini secara klinis
ditandai dengan eksaserbasi dan remisi kulit dari eksema dengan peradangan,
pruritus dan eksoriasi, scaling, kulit kering, dan kerentanan untuk diserang bakteri
serta infeksi mikotik. Polimorfisme gen dan mutasi yang terkait dengan cacat pada
fungsi penghalang epidermis sangat penting pada pasien menderita dermatitis
atopik. Alergen dan protein mikroba menembus kulit yang selanjutnya
menginduksi kepekaan terhadap imunoglobulin E (IgE) sebagai bagian dari
mekanisme patofisiologis penyebab dermatitis atopik; di samping itu sekitar 20%
pasien dewasa yang menderita dermatitis atopik tidak peka terhadap makanan atau
udara penyebab alergi [1].
Pengobatan standar dermatitis atopik tidak memperhitungkan patogenesis
individu penyakit; sesuai dengan pedoman tersebut pengobatan berfokus pada
tingkat keparahan peradangan kulit dan terdiri dari pengobatan topical dengan
kortikosteroid dan inhibitor kalsineurin, sinar ultraviolet atau imunosupresi
sistemik. Pengobatan individual yang didasarkan dengan bantuan kombinasi
biomarker fenotipik dan imunologis yang berbeda masih merupakan kebutuhan
3
yang belum terpenuhi dan mungkin diteliti secara bertahap oleh studi prospektif
untuk mempelajari aspek ini secara sistematis bersama pendekatan terapi baru
berbasis rasional yang sedang atau akan di jalan di tahun-tahun mendatang.
Di sini, kami meninjau strategi pengobatan baru studi klinis, dan
perkembangan selama beberapa tahun terakhir yang merupakan kunci target
molekul sistem kekebalan tubuh pada dermatitis atopik.
POIN KUNCI
Terapi spesifik yang bertujuan untuk memodulasi biomarker spesifik yang
berhubungan dengan jalur inflamasi yang terlibat dalam patofisiologi
fenotip spesifik dermatitis atopik.
Anti IL-4 baru-baru ini telah disetujui FDA menjadi terapi biologis pertama
yanag ditargetkan untuk orang dewasa dengan dermatitis atopik sedang
hingga berat.
Pengembangan terapi fenotip spesifik yang ditargetkan memiliki potensi
untuk membuka era baru yang menjanjikan dalam pengobatan khusus
dermatitis atopik
4
identifikasi biomarker berbeda yang menjadi ciri masing-masing fenotip sangat
penting untuk pengembangan terapi dermatitis atopik individual.
Telah diketahui bahwa gambaran klinis khas serta faktor pemicu dermatitis atopik
mungkin berbeda di tiap usia. Biomarker mana yang mungkin mencirikan
dermatitis atopik masa kanak-kanak dan dewasa atau keadaan usia lainnya dari
dermatitis atopik belum diidentifikasi. Pada orang dewasa, fase akut dermatitis
atopik telah dikaitkan melalui aktivasi T helper 2 / T helper 22 yang kuat dan
kontribusi T helper 17, sedangkan fase kronis ditandai dengan polarisasi sel T
helper 1, meskipun jalur T helper 2 masih memiliki peran penting dalam fase ini.
Data dari penelitian terbaru memberikan bukti adanya perbedaan polarisasi sel T
pada dermatitis atopik anak dan dermatitis atopik orang dewasa .Pada dermatitis
atopik yang terjadi di anak ditemukan lebih banyak sitokin yang berkaitan dengan
T helper 17 dan peptida antimikroba daripada dermatitis atopik di kulit orang
dewasa . T helper 9 / interleukin (IL) -9, IL-33, dan marker bawaan meningkat
pada dermatitis atopik anak. Aktivasi T helper 2 dan T helper 22 dapat diamati di
keduanya [5]. Temuan itu berbeda dari hasil yang didapat pada pemeriksaan darah
tepi pada anak, dimana aktivasi T helper sel 2 yang tinggi dalam sel T skinhoming
dapat ditemukan [6,5]. Dalam serum, konsentrasi IL-31 dan IL-33 yang lebih
tinggi ditemukan pada anak-anak dengan dermatitis atopik dibandingkan dengan
orang dewasa dengan dermatitis atopik, sedangkan tidak ada perbedaan yang
dapat ditemukan dalam konsentrasi serum limfopoietin stroma timus antara kedua
kelompok usia [7].
5
meningkat pada atopik intrinsic dermatitis dibandingkan dengan dermatitis atopik
ekstrinsik [8].
6
aktivasi-diatur chemokine (TARC) / CC chemokine ligand 17 (CCL17), kemokin
paru dan aktivasi-diatur kemokin (PARC) / CC chemokine ligand 18 (CCL18),
IL-22, dan sIL-2R, berkorelasi lebih baik dengan keparahan dermatitis atopik
(enam area enam tanda dermatitis atopic skor) daripada biomarker individu [10].
Namun, TARC / CCL17, sebuah chemokine yang terlibat dalam pengobatan kulit
reseptor kemokin CC 4-mengekspresikan sel T, telah dipostulatkan sebagai
penanda serum yang andal untuk keparahan dermatitis atopik dalam meta-analisis
baru-baru ini [11] Penelitian lebih lanjut dalam kelompok besar diperlukan untuk
mengeksplorasi biomarker potensial untuk keparahan dermatitis atopic.
STRATEGI TERAPEUTIK
Terapi yang ditargetkan diharapkan dapat membuka era baru yang menjanjikan
untuk pengobatan dermatitis atopik secara khusus. Terapi baru bertujuan untuk
target-spesifik jalur inflamasi yang terlibat dalam patofisiologi dermatitis atopik,
seperti T helper 2 dan sumbu inflamasi, melalui modulasi sitokin, reseptor, dan
molekul lain yang terlibat. Terapi baru juga bertujuan untuk menargetkan jalur
seperti T helper 1, T helper 17, dan T helper 22, yang memainkan peran penting
dalam respon inflamasi kulit. Komponen barier kulit mewakili target terapi lain
yang menjanjikan.
Dupilumab adalah mAb manusia yang mengikat subunit alfa dari reseptor IL-4
dan IL-13, dan memodulasi aktivasi sel T karena IL-4 dan jalur IL-13 (Gbr. 1).
Reseptor ini diekspresikan pada sel dendritik, keratinosit, atau eosinofil.
Dupilumab menginduksi ketergantungan dosis molekuler pada dermatitis atopik
dalam studi in-vitro. Penurunan ekspresi gen mRNA yang terlibat dalam aktivasi
sel T, sel dendritik atau eosinofil merupakan hal yang diamati[12]. Uji klinis awal
dupilumab menunjukkan perbaikan klinis pada orang dewasa dengan dermatitis
atopik sedang hingga berat [13-15]. Efek dari dupilumab pada dermatitis atopik
baru-baru ini diselidiki dalam dua uji coba fase-III besar [16]. Hasil pada
keduanya orang dewasa yang menderita dermatitis atopic tidak terkontrol dengan
baik oleh pengobatan topical. Pasien dirawat selama periode 16 minggu dengan
plasebo atau dengan 300 mg dupilumab diberikan setiap minggu atau dalam
interval 2 minggu.Titik akhir utama dari kedua uji coba adalah simpatisan skala
penilaian global (IGA), skor yang divalidasi sistem untuk keparahan dermatitis
atopik.Hasil kedua penelitian itu serupa dan pengurangan dari 2 poin atau lebih di
IGA diamati pada minggu ke 16 di 38% / 36% dari pasien yang diobati dengan
dupilumab setiap 2 minggu, pada 37/36% pasien yang diobati dengan dupilumab
dalam interval mingguan dan hanya 10/8% pasien dari kelompok plasebo. Dalam
kedua uji coba ada 75% pengurangan area eksim dan indeks keparahan (EASI)
pada pasien yang diobati dengan dupilumab berikut salah satu dari dua rezim
dosis [16]. Secara keseluruhan kedua menunjukkan peningkatan signifikan dari
keparahan dermatitis atopik, pengurangan pruritus dan perbaikan
kualitas hidup dibandingkan dengan plasebo. Di bulan Maret 2017, Administrasi
7
Makanan dan Obat-obatan AS (FDA) menyetujui dupilumab untuk pengobatan
dermatitis atopik sedang hingga berat pada orang dewasa.
Gatal dan goresan selanjutnya merupakan pemicu atopic infeksi kulit. IL-31 telah
digambarkan sebagai mediator menginduksi pruritus yang intens [17]. T helper 2
adalah produsen utama IL-31 yang reseptornya A diekspresikan oleh keratinosit
dan subset dari dorsal root ganglion neuron. IL-31 telah ditemukan menginduksi
pruritus dengan aktivasi saraf sensorik di kulit [18]. Pruritus meningkatkan
eksaserbasi status dermatitis atopik, gangguan tidur, dengan dampak negatif pada
kualitas hidup pasien. Nemolizumab adalah mAb yang mengikat Reseptor IL-31
dalam sel-sel tertentu seperti neuron, untuk memblokir pengikatan IL-31 dan
menghambat IL-31 pensinyalan (Gbr. 1). Dalam studi fase I / Ib secara acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo, nemolizumab digunakan untuk pengobatan 36
pasien dengan dermatitis atopic parah-sedang meskipun dengan pengobatan
kortikosteroid topikal. Subkutan tunggal pemberiannya dapat ditoleransi dengan
baik dibandingkan dengan plasebo [19]. Di fase II, acak, multicenter, double-
blind, uji coba terkontrol plasebo, nemolizumab dievaluasi pada orang dewasa
dengan atopik sedang hingga berat. Dermatitis untuk jangka waktu 12 minggu.
Titik akhirnya adalah persentase peningkatan dari baseline dan minggu 12 untuk
skor visual skala analog. Secara total, 216 pasien pada penelitian ini, yang
menunjukkan peningkatan pruritus yang signifikan, tergantung dosis pada semua
kelompok itu menerima nemolizumab setiap 4 minggu dibandingkan dengan grup
plasebo[20].
8
Ce3 dari molekul IgE dengan afinitas yang lebih tinggi adalahsaat ini sedang
diselidiki untuk dermatitis atopik dibandingkan dengan Omalizumab[22].
9
INHIBITOR 4 PHOSPHODIESTERASE: CRISABOROLE AND OPA-15406
10
perawatan psoriasis dan sedang diselidiki sebagai potensi obat terapeutik pada
dermatitis atopik. Dalam fase II, terkontrol plasebo, double-blinded, single-center
uji klinis, 33 pasien yang menderita dermatitis atopik parah sedang diobati dengan
baik ustekinumab atau plasebo. Titik akhir primer adalah SCORAD 50 pada 16
minggu, yang merupakan proporsi peserta penelitian yang mencapai peningkatan
50% atau lebih tinggi pada 16 minggu dari baseline SCORAD. 50 tanggapan
SCORAD yang lebih tinggi di ustekinumab kelompok dibandingkan dengan
plasebo ditemukan pada minggu ke 12 dan 16, tetapi tidak mencapai signifikansi
statistik. Menariknya, dengan menggunakan analisis ekspresi gen, modulasi T
helper 1, T helper 17, dan T yang kuat helper 22 ustekinumab ditemukan [35].
Terapi dasar ditujukan untuk memperbaiki kulit yang rusak pada dermatitis atopik
dengan mencegah penetrasi alergen ke dalam kulit dan selanjutnya meperbaiki
sensitisasi yang dimediasi IgE. Terapi dasar telah dilakukan untuk mencegah
perkembangan dermatitis atopik pada bayi baru lahir [36]. Secara total, 124 bayi
baru lahir berisiko tinggi untuk mengalami dermatitis atopic baik secara acak ke
grup kontrol atau ke kelompok intervensi di mana penggunaan emolien di paling
tidak satu kali sehari direkomendasikan. Setelah 6 bulan, kejadian dermatitis
atopik adalah 43% pada tahun 2007 kelompok kontrol tetapi hanya 22% dalam
intervensi kelompok (P ¼ 0,017). Karena itu merupakan dasar konsekuen terapi
untuk mencegah perkembangan atopic dermatitis pada anak-anak berisiko tinggi.
Jika terapi dasar mampu memperbaiki barier kulit, mencegah penetrasi alergen ke
dalam kulit dan mencegah sensitasi yang dimediasi IgE, cacat penghalang kulit
mungkin dapat dijadikan biomarker untuk kemanjuran terapi dasar.Perlu uji klinis
untuk menunjukkan efek terapi dasar lebih tinggi pada pasien dengan kulit cacat
barier dibandingkan dengan tanpa cacat barier.
KESIMPULAN
Obat khusus pada dermatitis atopik, dibandingkan dengan penyakit lain, masih
pada tahap yang sangat awal. Penatalaksanaan dermatitis atopik saat ini dilakukan
tidak memperhitungkan spektrum klinis dan subtipe imunologis, yang mengarah
dan perlu ditoleransi dengan baik, efektif dan memperhitungkan pengobatan
personal penyakit. Perkembangan klasifikasi atopik berbasis patofisiologi
Dermatitis adalah persyaratan untuk penggunaan rasional terapi khusus pasien.
Dalam konteks itu, biomarker akan membantu untuk mendefinisikan fenotip
dermatitis atopic untuk mengidentifikasi target potensial untuk strategi terapi
baru. Meningkatnya pengetahuan yang dihasilkan dalam beberapa tahun terakhir
mengenai dasar molekuler dermatitis atopik diharapkan berkontribusi pada
definisi biomarker atau kelompok biomarker spesifik yang mengkategorikan
klinis heterogen fenotip pada dermatitis atopik. Pendekatan terapi baru bertujuan
untuk mempengaruhi target struktur yang terlibat dalam patofisiologi
penyakit dengan cara fenotipe khusus. Fenotip dermatitis atopik dengan implikasi
kuat dari T helper 2 inflamasi, akan bermanfaat dari terapi berdasarkan modulasi
11
T helper 2 sitokin terkait atau reseptornya. Untuk anti-IL-4 yang baru-baru ini
disetujui FDA adalah dupilumab antibodi reseptor untuk pengobatan dermatitis
atopik sedang sampai parah. Terapi baru juga bertujuan untuk menargetkan jalur
seperti T helper 1, T helper 17, dan T helper 22, yang memainkan peran penting
dalam respon inflamasi kulit di fenotip dermatitis atopik spesifik. Terapi dasar
yang mampu memperbaiki barier kulit dan mencegah penetrasi alergen saat ini
sedang dalam penelitian.
12