UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES

FACULTAD DE MEDICINA, ENFERMERIA, NUTRICION Y TECNOLOGIA PEDICA

UNIDAD DE POSTGRADO- RESIDENCIA MEDICA

COMITÉ REGIONAL DE INTEGRACION DOCENTE ASISTENCIAL

INVESTIGACION E INTERACION COMUNITARIA

C.R.I.D.A.I.I.C.

SUBCOMISION DE POSTGRADO Y RESIDENCIA MEDICA

HOSPITAL DE ESPECIALIDADES MATERNO INFANTIL

CAJA NACIONAL DE SALUD

“DISCAPACIDAD INTELECTUAL / RETRASO DEL DESARROLLO Y EPILEPSIA EN

EL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES MATERNO INFANTIL DESDE ENERO 2017 A
NOVIEMBRE DE 2018”

AUTOR: Dr. LINO FERNANDO CUELLAR VARGAS

MEDICO RESIDENTE: MRII PEDIATRIA HOSPITAL DE ESPECIALIDADES

MATERNO INFANTIL

TUTOR: Dr. EFRAIN MACHICADO ROSALES PEDIATRA HOSPITAL DE

ESPECIALIDADES MATERNO INFANTIL

TRABAJO DE INVESTIGACION PARA OPTAR EL TITULO DE ESPECIALIDAD EN

PEDIATRIA

ENERO 2019

LA PAZ- BOLIVIA
INDICE GENERAL

CARATULA I

INDICE II

TITULO

I. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

a. Pregunta de investigacion
II. JUSTIFICACION Y USO DE LOS RESULTADOS
III. ANTECEDENTES
IV. FUNDAMENTO TEORICO
V. HIPOTESIS
VI. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION
a. OBJETIVOS GENERALES
b. OBJETIVOS ESPECIFICOS
VII. METODOLOGIA
a. Definición operacional
b. Tipo y diseño general del estudio
c. Universo del estudio
d. Intervención propuesta
e. Recolección de la información
f. Aspecto ético
VIII. RESULTADOS
IX. DISCUSION
X. CONCLUSIONES
XI. RECOMENDACIONES
XII. REFERENCIA BIBLIOGRAFIA
XIII. ANEXOS
“DISCAPACIDAD INTELECTUAL / RETRASO DEL DESARROLLO Y EPILEPSIA EN
EL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES MATERNO INFANTIL DESDE ENERO 2017 A
NOVIEMBRE DE 2018”
I. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Es útil saber la epilepsia tiene relación con discapacidad intelectual / retraso del desarrollo
global en el hospital de especialidades materno infantil desde enero 2017 a noviembre de
2018”

a. PREGUNTA DE INVESTIGACION

¿Cual es la relacion entre epilepsia y el riego de discapacidad intelectual / retraso

del desarrollo en el hospital de especialidades materno infantil desde enero 2017 a
diciembre de 2018?”
II. JUSTIFICACION Y USO DE RESULTADOS

El presente trabajo se justifica por la alta afluencia de pacientes internados con este tipo de
patología y las comorbiliadades asociadas el cual se esta transformando en un problema
de salud publica que aparentemente nadie le esta dando la debida importancia, a fin de
programar medidas.

Habiendo realizado una revisión de los expedientes clínicos se puede tomar desiciones,
corregir errores, para intervenir, identificando comorbilidades con la que esta enfermedad
se manifiesta

La epilepsia es un trastorno heterogéneo que incluye una gran variedad de fenotipos y

manifestaciones patológicas, todos caracterizados por una mayor excitabilidad neuronal
debido a un deterioro del equilibrio entre la excitación y la inhibición (E / I, que puede
impactar en la vida diaria al causar alteraciones de la computación cortical(discapacidad
intelectual/retraso global del desarrollo). Primero, intentaremos delinear la diferencia entre
el deterioro cognitivo debidos a episodios breves de alteración de la excitabilidad de la red
en los seres humanos. Este conocimiento es necesario para evaluar la utilidad del
tratamiento para reducir el deterioro cognitivo.

Una cuarta parte de las personas con epilepsia tiene una discapacidad intelectual/ retraso
del desarrollo y una quinta parte de las personas con discapacidad intelectual/retraso del
desarrollo tienen epilepsia. Ambas condiciones están asociadas con mayores niveles de
morbilidad, estigma y mortalidad prematura.
III. ANTECEDENTES

El deterioro cognitivo asociado con la epilepsia de inicio en la infancia es una consecuencia

importante en el desarrollo del cerebro debido a sus efectos negativos en el desarrollo
neurológico y los resultados sociales. Si bien la causa del deterioro cognitivo en la epilepsia
parece ser multifactorial, los factores relacionados con la epilepsia, como el tipo de epilepsia
y la etiología subyacente, la edad de inicio, la frecuencia de las convulsiones, la duración
de la epilepsia y su tratamiento se consideran importantes. En estudios recientes, el
deterioro cognitivo anterior a la primera convulsión reconocida y la alteración
microestructural y funcional del cerebro al inicio de la epilepsia sugieren la presencia de un
mecanismo neurobiológico común entre la epilepsia y la comorbilidad cognitiva. Sin
embargo, el impacto general de la comorbilidad cognitiva en niños con epilepsia y la
contribución independiente de cada uno de estos factores al deterioro cognitivo no se han
delineado claramente.

Una cuarta parte de las personas con epilepsia tiene una discapacidad intelectual (ID) y
una quinta parte de las personas con una identificación tienen epilepsia. Ambas condiciones
están asociadas con mayores niveles de morbilidad, estigma y mortalidad prematura. Se
identificaron proporción de resultados de la investigación en conferencias epilepsia y
publicaciones relevantes para Identificación y la proporción en conferencias y publicaciones
de identificación en la epilepsia para 2015-2016. Como el porcentaje de niños en la
población con epilepsia es del 17%, el resultado de la investigación de este grupo se
comparó con el grupo de ID. El material reconocido se clasificó en función de si se aplicaba
a la investigación general de epilepsia / identificación, niños con epilepsia o personas con
epilepsia e identificación. Los datos se analizaron para determinar la proporción de la
investigación presentada que identifica específicamente a las personas con epilepsia e ID.
Menos del 2% de las presentaciones en conferencias sobre epilepsia específicamente
relacionadas con la identificación y el grupo de epilepsia en comparación con el 15%
relacionado con niños con epilepsia. De manera similar, solo el 1.4% de la investigación
presentada en las principales conferencias de identificación relacionadas con personas con
epilepsia e identificación. Alrededor del 5% de la investigación publicada en el campo de la
epilepsia relacionada con las personas con ID, en comparación con el 24% de los niños con
epilepsia. El doce por ciento de la investigación publicada en ID identificó específicamente
la epilepsia. Las publicaciones y presentaciones de conferencias sobre la población con
epilepsia e ID comórbida están subrepresentadas. Una mayor investigación en esta área
podría ayudar a mejorar la calidad de la atención para este grupo relativamente descuidado.

A nivel mundial, la epilepsia es un trastorno cerebral grave común. Además de la actividad

convulsiva, la epilepsia se asocia con deficiencias cognitivas que incluyen alteraciones
cognitivas estáticas presentes al inicio, alteraciones progresivas inducidas por convulsiones
y demencia comórbida.
III. FUNDAMENTO TEORICO

Introducción

La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más prevalentes en todo el mundo.

Cerca de 65 millones de personas tienen epilepsia, de las cuales aproximadamente el 25%
son niños menores de 15 años. 1, 2 , 3 , 4. La incidencia anual de epilepsia en niños varía
de 33 a 82 en 100,000 personas por año en países desarrollados. Se reporta
invariablemente que la incidencia es más alta en el primer año de vida y cae a niveles
adultos al final de la primera década. 1 , 5 , 6 , Estudios recientes en Finlandia han
encontrado una disminución constante en la incidencia de epilepsia en todos los grupos de
edad, excepto en los ancianos en las últimas dos décadas. Esta mejora podría deberse al
progreso en la atención / tratamiento obstétrico y neonatal y a un extenso programa nacional
de inmunización. 8 , 9 , 10

La incidencia y la prevalencia de tipos específicos de convulsiones y síndromes de epilepsia

en niños no están tan bien documentadas como la incidencia de epilepsia. 7 Los estudios
basados en la población han encontrado un ligero predominio de las convulsiones focales
en comparación con las convulsiones generalizadas. Solo alrededor de un tercio de los
niños con epilepsia pueden clasificarse como que tienen un síndrome de epilepsia
específico. 7 , 11. Aunque se están identificando cada vez más las causas de la epilepsia, 36-
80% de los casos aún tienen una etiología desconocida. 5 , 6 , 12 , 13. Los avances
recientes en el sistema de clasificación de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE)
enfatizan el papel de la evaluación de la causa neurológica subyacente y la etiología de la
epilepsia en el estudio de diagnóstico. La etiología es importante, como un determinante
importante del tratamiento, pronóstico y curso clínico. La neuroimagen y los avances
genéticos han mejorado los niveles de precisión en el diagnóstico de las epilepsias. 14 , 15
, 16 , 17

Las comorbilidades cognitivas y conductuales, incluyendo algún grado de discapacidad

intelectual, son comunes en los niños con epilepsia y pueden tener un impacto aún mayor
en la calidad de vida que las convulsiones. 18 Las comorbilidades influyen en las
habilidades del lenguaje, el funcionamiento cognitivo y los resultados psicosociales. Con
sus efectos en los logros académicos y las habilidades profesionales, las anomalías
cognitivas y las dificultades tienen un impacto duradero en la vida de los niños incluso
después de que cesan las convulsiones. La discapacidad cognitiva es la mayor
comorbilidad en estos casos. 14 , 19 , 20 , 21 , 22. En estudios poblacionales, la
discapacidad intelectual se ha verificado en 20 a 50% de los casos, 23 ,24 y un estudio
basado en la población finlandesa 25 descubrió que la función cognitiva se encuentra dentro
del rango normal o limítrofe del 50%, muestra un retraso leve del 22% y evidencia un retraso
moderado a grave en el 28%.

Aunque la influencia de la epilepsia en la cognición y el funcionamiento neuropsicológico es

evidente, los mecanismos subyacentes aún son poco conocidos. La identificación de
posibles causas de déficits neuropsicológicos en sujetos individuales es difícil debido a la
participación de muchos factores interrelacionados. Estos incluyen la genética subyacente,
la fisiopatología, la patología cerebral estructural, los efectos de las convulsiones, la
medicación, el estigma social y la privación educativa, y las descargas epileptiformes
interictales (IED) subclínicas que causan un deterioro cognitivo transitorio (TCI) ( Binnie,
2003). Estos factores a menudo están relacionados entre sí: los síndromes de epilepsia se
asocian con patologías y / o genéticas morfológicas o funcionales, y tienen consecuencias
sociales, y pueden influir en la elección de los medicamentos. Probablemente, el TCI es el
único factor cuyo papel en un paciente determinado se puede aislar e identificar, ya que la
función cognitiva durante las altas se puede comparar con la función cognitiva en los
intervalos entre altas ( Binnie, 2003 ).

En un primer intento de determinar el efecto de los IED en el procesamiento de la

información y las capacidades cognitivas, Schwab (1939) , empleando pruebas de
comportamiento y encefalogramas registrados simultáneamente, mostró que las descargas
de EEG subclínicas a menudo iban acompañadas de reacciones retrasadas o incluso de
una falla para responder a un estímulo. La TCI se ha observado en hasta el 50% de los
pacientes de diferentes muestras seleccionadas de adultos y niños con IED focales o
generalizados ( Aarts et al., 1984 ; González-Garrido et al., 2000). La probabilidad de
demostrar TCI depende de la prueba empleada y las características de los IED de los
sujetos. Las pruebas que miden la función cortical superior, como el tiempo de reacción de
elección, la detección de señales o las tareas de memoria de trabajo, son más sensibles
que las tareas motoras simples (mediciones del tiempo de reacción y tareas motoras
repetitivas) o tareas que miden las funciones de atención básica ( Binnie y Marston, 1992 ;
González-Garrido et al., 2000 ). No está claro qué otros factores pueden influir en la
aparición de la TCI.
Los potenciales relacionados con eventos (ERP) constituyen un método prometedor para
la evaluación cuantitativa de las funciones cerebrales cognitivas superiores. Se ha
demostrado que el componente ERP temprano, la falta de coincidencia de negatividad
(MMN), caracteriza un proceso neurofisiológico automático en la discriminación de
estímulos repetitivos ( Näätänen, 1995 ; Näätänen y Alho, 1995a , b ; Näätänen et al., 1978
; Alho, 1995). La respuesta se obtiene automáticamente cuando se producen estímulos
raros (desviados) en una secuencia de estímulos frecuentes (estándar) y se puede describir
como la representación cerebral de la respuesta de orientación. El componente ERP tardío,
P300, es otro parámetro bien establecido del procesamiento de información cortical que se
considera que refleja la actualización de la información ( Mäntysalo, 1987 ). La amplitud de
P300 está relacionada con la probabilidad de que se produzcan estímulos y el esfuerzo del
sujeto para gestionar la tarea que se está realizando. Diferentes estudios de ERP que
comparan componentes tempranos y tardíos entre pacientes con epilepsia y participantes
sanos de la misma edad han encontrado que los pacientes con epilepsia muestran: i)
latencia prolongada ( Sun et al., 2007 ; Gokcay et al., 2006 ;Soyuer et al., 2006 ), ii)
lateralización anormal de componentes en relación con los IED ( Liasis et al., 2006 ; Rugg
et al., 1991 ), y iii) amplitud anormal de los componentes, así como su ausencia ( Liasis et
al. al., 2006 ; Grippo et al., 1996 ). En algunos de los estudios, los pacientes demostraron
un rendimiento más bajo en las pruebas neurofisiológicas, pero pocos estudios buscaron
correlaciones entre el rendimiento del comportamiento, los datos psicofisiológicos (ERP) y
el momento de aparición del IED.

El deterioro cognitivo es una consecuencia secundaria frecuente de la epilepsia en niños (

Aldenkamp et al., 1990a , b ; Dodrill y Wilensky, 1992 ; Aldenkamp et al., 1995 ), sin
embargo, la causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia es todavía poco conocida.
La pregunta de si el deterioro cognitivo en los pacientes con epilepsia es causado por el
síndrome de epilepsia en sí mismo, las convulsiones epilépticas o IED quedan por
responder ( Aldenkamp y Arends, 2004 ). Numerosos estudios se han propuesto identificar
una posible contribución de los IED a los problemas cognitivos y de comportamiento en
niños epilépticos (por ejemplo, Fastenau et al., 2009).). Se propusieron dos hipótesis. La
primera teoría es que cada IED induce una inhibición transitoria de las redes cerebrales (
Aarts et al., 1984 ), mientras que la segunda propone efectos más duraderos de los IED
sobre el funcionamiento cerebral y la plasticidad ( Van Bogaert et al., 2012 ). Estudios
anteriores han demostrado que las descargas de EEG epileptiformes podrían tener un
efecto adicional e independiente, pero que este efecto es leve y se limita a procesos
cognitivos mecanicistas transitorios (estado de alerta, velocidad mental) ( Aldenkamp y
Arends, 2004 ). Solo en casos excepcionales las descargas de EEG epileptiformes son el
factor dominante que explica el deterioro cognitivo ( Aldenkamp y Arends, 2004).).
Anteriormente se informó que los niños con epilepsia, en comparación con los niños con
control normal, muestran una disminución significativa de las RT y la falta de atención
durante la ejecución de tareas psicológicas ( González-Garrido et al., 2000 ; Mitchell et al.,
1992 ).

Se ha demostrado que un número considerable de niños con epilepsia benigna con puntas
centrotemporales presentan deficiencias cognitivas heterogéneas que afectan las funciones
del lenguaje y la memoria que se asocian con la intensidad de picos interictales y
evolucionan hacia la recuperación con la normalización de EEG ( Baglietto et al., 2001 ;
Deonna et al., 2000 ; Massa et al., 2001 ; Metz-Lutz et al., 1999 ; Nicolai et al., 2007). Binnie
y Marston (1984) también detectaron TCI en la mayoría de los pacientes en su estudio sobre
la epilepsia infantil benigna con picos de Rolandic. La EEG-fMRI realizada en un niño con
picos y ondas continuos durante el sueño lento reveló una combinación de activación en la
zona supuestamente epileptogénica y desactivación extensa en las cortezas frontoparietal
lateral y medial y la circunvolución cingulada posterior, que se interpretó como un reflejo de
un impacto de los IED en función cerebral normal que conduce a la regresión
neuropsicológica ( De Tiège et al., 2007 ).

Sin embargo, estudios adicionales sobre el comportamiento para identificar la TCI en las
epilepsias focales no lograron replicar este fenómeno en una gran mayoría de los pacientes
y sugirieron que los efectos de la actividad epiléptica paroxística pueden acumularse con el
tiempo y, en consecuencia, afectar los aspectos más estables de la función cognitiva, como
Logros educativos ( Aldenkamp y Arends, 2004 ). Los primeros informes han demostrado
que el tipo de descarga es un determinante importante de la TCI, que puede detectarse con
mayor frecuencia durante descargas generalizadas de picos y ondas de 3 / s de al menos
3 s de duración que durante los IED focales ( Binnie, 2003 ; Kooi y Hovey, 1957 ; Davidoff
y Johnson, 1964 ; Goode et al., 1970 ;Mirsky y Vanburen, 1965 ; Browne et al., 1974 ;
Schwab, 1941 ). De hecho, las descargas epileptiformes focales y generalizadas pueden
influir de manera diferente en las redes neuronales responsables de las capacidades
cognitivas. Se ha sugerido que la interrupción de la actividad del estado de reposo en la red
de modo por defecto (DMN) por procesos patológicos (por ejemplo, los que dan lugar a
picos) puede estar relacionada con alteraciones en la función cognitiva, y esto puede ser
un mecanismo subyacente en los déficits cognitivos. epilepsia ( Gotman et al., 2005). El
DMN constituye un entorno neurometabólico necesario y favorable para las funciones
cognitivas, representa una línea de base fisiológica para los procesos de atención y
memoria de trabajo, y apoya la integración dinámica del procesamiento cognitivo y
emocional ( Raichle y Mintun, 2006 ). La actividad anormal en la DMN y la conectividad
interrumpida entre las estructuras involucradas pueden influir en el desempeño de la tarea
y contribuir a la patogenia de los trastornos neuropsiquiátricos, como el trastorno por déficit
de atención con hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la esquizofrenia y
la depresión ( Eichele et al., 2008 ; Broyd et al., 2009 ). Además, la actividad alterada en la
DMN se ha asociado con fluctuaciones y alteraciones de la conciencia ( Boly et al., 2008).).
Como lo reveló la RM funcional, se encontraron constantes disminuciones en la señal
dependiente del nivel de oxigenación de la sangre en el precuneus, la corteza retrosplenaria
y la corteza frontal medial parietal y anterior (regiones de la DMN) en pacientes con
descargas epileptiformes generalizadas primarias y secundarias, como crisis de ausencia,
así como en participantes con picos y ondas continuos durante el sueño lento ( Gotman et
al., 2005 ; Aghakhani et al., 2004 ; Hamandi et al., 2006 ; Moeller et al., 2008a , b ;
Siniatchkin et al ., 2010 ). En el análisis de grupo, se encontró una influencia de los IED en
la actividad en la DMN solo en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal ( Laufs et al.,
2007). Ningún otro tipo de epilepsia focal se asoció con una interrupción constante de la
actividad en la DMN ( Jacobs et al., 2007 , 2009 ). Es probable que los paroxismos
generalizados (y no focales) sean más capaces que los IED focales de perturbar la actividad
del estado de reposo. Esto puede explicar por qué los IEDs focales en nuestro estudio no
influyeron sustancialmente en las capacidades cognitivas. Sin embargo, la interrupción de
la DMN no es el único mecanismo que conduce a la TCI. En un informe de caso reciente,
demostramos que las descargas prolongadas de picos y ondas de 3 / s, que son muy
características de las crisis de ausencia, no causaron deterioro cognitivo, pero fueron
capaces de disminuir la actividad en la DMN ( Moeller et al., 2010 ). Moeller et al.
(2010)demostró que incluso las descargas generalizadas no siempre están asociadas con
déficits cognitivos y que podría haber otro factor que pueda diferenciar entre descargas con
TCI e IED sin deterioro cognitivo. Sin embargo, este factor es aún desconocido.
En el grupo de niños con discapacidades intelectuales, surgió una tendencia (p = 0.100)
hacia más errores de omisión relacionados con IED, mientras que el tiempo de reacción
promedio y los errores de comisión no difirieron entre los ensayos con o sin IED. Los
pacientes con IED y discapacidades intelectuales también tenían valores de MMN más
pequeños que los niños sanos y tendían a mostrar una TCI caracterizada por un rendimiento
de atención inferior que mostraba una relación temporal con los IED. Es probable que los
déficits cognitivos en pacientes con discapacidad intelectual estén relacionados más con
una vía patogénica común responsable de la epilepsia y el estado cognitivo que con cada
IED particular o con el número de convulsiones (menor en el Grupo 2 que en el Grupo 1).
Esta noción puede ser apoyada por el hecho de que los cambios (principalmente, errores
de omisión) observados en este estudio no son específicos para la epilepsia y los IED, pero
parecen ser característicos de la discapacidad intelectual.

Epilepsia y comorbilidad con trastornos neuropsiquiátricos

Las convulsiones epilépticas son episodios transitorios de actividad sincrónica excesiva en

el cerebro (Noachtar y otros, 1999 ; Chang y Lowenstein, 2003 ; Shorvon, 2011 ; Fisher y
otros, 2014 ; Trevelyan, 2016 ; Wang y otros, 2017 ). Abarcan un grupo diverso de eventos
que van desde manifestaciones clínicas mínimas, p. Ej., Pérdidas de conciencia breves y
casi indetectables, hasta episodios vigorosos de temblores musculares que pueden
provocar lesiones físicas. Los eventos epilépticos también pueden ser inducidos
transitoriamente por traumas cerebrales, lesiones, medicamentos, temperatura, hipoxia y
otras desviaciones de la homeostasis cerebral normal (Goldberg y Coulter, 2013). Incluso
si la epilepsia es una patología mundial que afecta a más de 65 millones de personas (Ngugi
et al., 2010 ), todavía estamos lejos de una comprensión clara de los mecanismos comunes
que subyacen en su muy diverso espectro de presentaciones (Dichter, 2009 ; Pitkänen y
Lukasiuk, 2009 ; Vezzani, 2014 ). El análisis del EEG de los pacientes con crisis recurrentes
demuestra la existencia de eventos electrofisiológicos anormales entre las crisis, definidas
como "subclínicas" para la ausencia aparente de correlatos clínicos. Estos eventos han sido
nombrados descargas epileptiformes interictales (IEDs; véase la figura Figura 1; 1 ;.
Noachtar et al, 1999 ; de Curtis y Avanzini,2001 ; Pillai y Sperling, 2006 ; Fisher et al., 2014
). Las descargas interictales se dividen comúnmente en la base de la firma
electroencefalográfica del evento en cuatro categorías principales: ondas agudas, picos,
ondas agudas / ondas puntas y lentas y ondas múltiples picos y lentas (Kooi, 1966 ; Gotman
, 1980 ; Kane et al., 2017 ). Como su nombre lo indica, los IED son eventos anormales
temporalmente distintos de los eventos ictales y no están directamente implicados en la
génesis de los eventos ictales (Noachtar et al., 1999 ; Avoli et al., 2006 ; Fisher et al., 2014
).

Un estudio innovador (Bridgers, 1987 ) determinó que en una gran cohorte de pacientes
psiquiátricos afectados por depresión, manía, trastornos de personalidad, suicidio sin
depresión, comportamiento explosivo no psicótico, la probabilidad de actividad
epileptiforme era mayor que en la población general y muchos estudios luego reveló
anomalías de EEG en este tipo de pacientes (Cook et al., 1986 ; Weilburg et al., 1995 ;
Hughes, 1996 ; Hayashi et al., 2010 ; Badrakalimuthu et al., 2011 ; Beletsky y Mirsattari,
2012 ; Gao y Penzes , 2015 ; Lee et al., 2017). Además, se encontró que los IED estaban
presentes en hasta el 60% de los niños en edad escolar afectados por trastornos de
hiperactividad (Richer et al., 2002 ; Holtmann et al., 2003 ; Silvestri et al., 2007 ), mientras
que ocurrieron alteraciones en el EEG. en solo 2% –3% a 6.5% de niños sanos (Barkmeier
y Loeb, 2009 ; Borusiak et al., 2010 ). De manera similar, algunos estudios informan una
alta tasa de anomalías de EEG, que van del 7% al 70%, en individuos con trastornos del
espectro autista (TEA), incluso sin manifestaciones ictales (Spence y Schneider, 2009 ;
Valvo et al., 2016). Una conclusión natural que puede lograrse con estas observaciones es
que las anomalías del circuito neural que conducen a diversas disfunciones del cerebro
pueden compartir algunos de los mecanismos patógenos de la epilepsia.

La correcta regulación de la inhibición es una condición necesaria para el procesamiento

cerebral normal (Van Vreeswijk y Sompolinsky, 1996 ; Hensch y Fagiolini, 2005 ; Mariño et
al., 2005 ; Trevelyan y Watkinson, 2005 ; Buzsáki et al., 2007 ; Atallah and Scanziani , 2009
; Baroncelli et al., 2011 ; Vogels et al., 2011 ; Yizhar et al., 2011 ; Haider et al., 2013 ; Nelson
and Valakh, 2015 ; Dehghani et al., 2016 ; Denève et al., 2017). En el cerebro sano, el
reclutamiento de interneuronas inhibitorias mediante conexiones excitadoras de
realimentación y retroalimentación garantiza que la inhibición local siga de cerca la
excitación en un área cortical determinada (Okun y Lampl, 2008 ; Isaacson y Scanziani,
2011 ). Las redes neuronales se ven desafiadas constantemente por las alteraciones de E
/ I y el cerebro emplea varios mecanismos homeostáticos para ajustar la excitabilidad de la
red con el fin de mantener la actividad de la red dentro del rango fisiológico y prevenir la
saturación (ver Turrigiano, 2011). La menor desviación de esta condición puede llevar a
resultados dramáticos: una reducción de la excitación puede conducir a la inducción de un
estado comatoso, mientras que la reducción de la retroalimentación inhibitoria puede
resultar en hiperexcitabilidad de la red y actividad epileptiforme (Dudek y Sutula, 2007 ;
Trevelyan et al. , 2013 ). Incluso si las células inhibitorias son solo el 25% de todas las
neuronas, su papel es esencial en la modulación de la actividad de la red (para la revisión
de Schmidt-Wilcke et al., 2017 ). Cuando se reduce la inhibición y la corteza se vuelve
hiperexcitable (Dichter y Ayala, 1987 ), las neuronas pueden mostrar una amplia gama de
comportamientos anormales. Estas anomalías pueden ir desde una selectividad
ligeramente disminuida en la respuesta a diferentes características de estímulo (Sillito,
1975), a eventos masivos e hipersíncronos que arrastran a la población y la desconectan
funcionalmente de sus entradas aferentes. La interacción entre E / I es esencial para
asegurar un control adecuado de la ganancia y la normalización de la actividad neuronal y
para refinar el tiempo de activación de la célula principal (Chance et al., 2002 ; Isaacson y
Scanziani, 2011 ). Obviamente, en ausencia de una inhibición que contrarreste, la
despolarización del umbral se alcanzaría con una entrada de excitación mucho más débil,
lo que aumentaría el error y la variabilidad de la respuesta. Es importante tener en cuenta
que el mantenimiento de la balanza E / I no es un mecanismo estático, cableado, sino un
proceso profundamente dinámico mantenido por ajustes plásticos constantes (Froemke et
al., 2007 ; Dorrn et al., 2010 ).

En este contexto, no es sorprendente que una retroalimentación defectuosa entre E / I haya

sido reconocida como uno de los factores clave en la insurgencia de muchas afecciones
patológicas del sistema nervioso central (SNC) (Fernández y Garner, 2007 ; Gao y Penzes,
2015 ; Lee et al., 2017 ). De hecho, se sabe que la señalización GABAérgica inhibitoria se
ve obstaculizada en los modelos de TEA (Gibson et al., 2008 ; Gogolla et al., 2009 ; Chao
et al., 2010 ; LeBlanc y Fagiolini, 2011 ; Yizhar et al., 2011 ; Bateup et al., 2013 ;
Selimbeyoglu et al., 2017), que justifican la comorbilidad entre el TEA y diversas formas de
hiperexcitabilidad. Dado que la interrupción de la señalización GABA aumenta la ganancia
de la red, esto contribuye a amplificar el ruido de fondo, interfiriendo así con la codificación
neuronal. No es sorprendente que la potenciación de la señalización de GABA sea un
objetivo farmacológico primordial que pueda resultar en un rescate del fenotipo (Lewine et
al., 1999 ; Tuchman y Rapin, 2002 ; Levisohn, 2007 ; Gatto y Broadie, 2010 ; Bolton et al. ,
2011 ; Pizzarelli y Cherubini, 2011 ; Gilby y O'Brien, 2013 ; Tuchman, 2013 ; Cellot y
Cherubini, 2014 ; Jeste y Tuchman, 2015; Buckley y Holmes, 2016 ). En contraste, otros
estudios sugieren que el bloqueo de la respuesta al GABA puede mejorar el deterioro
cognitivo como en el síndrome de Down (Kleschevnikov et al., 2004 ; Fernandez et al., 2007
; Belichenko et al., 2009 ), en el síndrome de Rett (Dani et al. al., 2005 ; Dani y Nelson, 2009
), en el síndrome de Angelman (Mabb et al., 2011 ) y en fenilcetonuria (De Jaco et al., 2017
). Estos escenarios opuestos podrían explicarse en parte por el hecho de que la polaridad
respuesta GABA no es unívoca, pero se determina por intracelular Cl -la concentración, que
a su vez está regulada finamente por la interacción de los canales de fuga y los co-
transportadores específicos (NKCC1 y KCC2; Kaila et al., 2014 ; Miles et al., 2012 ; Viitanen
et al., 2010 ; Löscher et al., 2013 ). Es importante recordar que en la última hora postnatal
embrionario / etapas tempranas intracelular Cl - es mayor que 20 mM (Sulis Sato et al.,
2017 ) y GABA provoca la salida de cloruro de células diana que conducen a la
despolarización de membrana (Ben-Ari et al. , 2012). Si en estas patologías las vías
subyacentes a la homeostasis del cloruro no maduran adecuadamente, el GABA podría
contribuir a la hiperexcitablidad y los agonistas de GABAérgicos ejercerían un efecto
paradójico. De hecho, en el síndrome de Down se ha demostrado que la maduración de Cl
- regulación se interrumpe, lo que conduce a la despolarización GABA en un modelo de
ratón adulto para este trastorno, y el rescate farmacológica de Cl - homeostasis produjo una
recuperación de la plasticidad sináptica y la memoria (Deidda et al., 2015 ). Es tentador
especular que este mecanismo podría compartirse con otras formas de trastornos del
desarrollo neurológico, incluido el TEA (Cellot y Cherubini, 2014 ).

De manera crucial, las vías involucradas en la regulación de la homeostasis sináptica

también pueden verse afectadas por la patología en sí; por ejemplo, el escalamiento
sináptico puede deprimir los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) o AMPA como
consecuencia de la mejora de la fuerza sináptica (Doyle et al., 2010 ; Goold y Nicoll, 2010
), pero las vías homeostáticas convergen en Estos receptores pueden ser alterados por
patología. Por ejemplo, al menos algunos de los trastornos complejos de un solo gen
asociados con ASD (síndrome de Rett, síndrome de X frágil, esclerosis tuberosa, síndromes
asociados con homeobox relacionados con Aristaless) producen un bloqueo de la escala
sináptica, debido a la interrupción de la transcripción y / o la síntesis de proteínas
(Fernandes y Carvalho, 2016). De hecho, en la Frágil X, la mutación de FMRP, una proteína
de unión al ARN que regula la síntesis de proteínas dendríticas, provoca la pérdida de un
regulador de la síntesis de AMPAR en dendritas y su inserción en el sitio postsináptico,
esencial para el aumento de la fuerza sináptica. inducido por el ácido retinoico o por el
bloqueo de la actividad neuronal (Soden y Chen, 2010 ).

La actividad epileptiforme a menudo se asocia a problemas de memoria, retraso mental,

trastornos comunicativos y del comportamiento y déficits de atención tanto en niños como
en adultos con epilepsia (Aldenkamp et al., 1990 , 2004 ; Dodson y Bourgeois, 1994 ). Un
tema importante para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia es la existencia de muchas
formas de actividad epileptiforme que pueden ser difíciles de clasificar por su firma de EEG.
También es un reto correlacionar las anomalías sutiles del EEG con las lecturas de
comportamiento de tareas específicas (Blume, 2001).). De hecho, los pacientes con
epilepsias cortas no convulsivas a menudo se caracterizan por síntomas evanescentes o
por transiciones frecuentes de IED a convulsiones. En estos escenarios, la comprensión de
las contribuciones de diversas fases de la actividad epileptiforme al deterioro cognitivo es
especialmente ardua. Por otro lado, un espectro de síndromes epilépticos que incluyen una
onda de pico continua en el sueño de onda lenta (CSWS) o el síndrome de Landau-Kleffner
(LKS) muestra claramente cómo la fuerte activación de los IED durante el sueño puede
obstaculizar las funciones cognitivas o el lenguaje, respectivamente (Tassinari y Rubboli,
2006 ). Es una prioridad clínica aplicar técnicas de diagnóstico adecuadas para clasificar
los diferentes eventos epilépticos y seguir la evolución de la patología mediante estudios
longitudinales y prospectivos (Scheltens-De Boer,2009 ).

En general, se reconoce que las actividades epileptiformes pueden contribuir a déficits

transitorios o permanentes de acuerdo con muchos factores, por ejemplo, su recurrencia y
gravedad, la edad del sujeto y el tipo de terapia utilizada para prevenir las convulsiones y
su eficacia. Por supuesto, las convulsiones y la actividad epileptiforme tienen un mayor
impacto en los sujetos durante el desarrollo que en un cerebro maduro, pero es difícil
establecerlos sobre la base de la evidencia disponible de si los picos interictales repetidos
son más perjudiciales que los ataques aislados o esporádicos en la promoción de la
conectividad aberrante (Holmes, 2014 ). Las consecuencias a largo plazo de las descargas
interictales que se acumulan con el tiempo pueden producir efectos profundos a nivel
cognitivo que afectan especialmente a la educación y el aprendizaje (puntajes de CI con el
tiempo; Siebelink et al., 1988; Brinciotti et al., 1989 ; Tuchman y Rapin, 1997 ) posiblemente
causando efectos de por vida en niños en desarrollo. Varias mutaciones pueden conducir
a la hiperexcitabilidad al inscribir diferentes vías mecanicistas (alteraciones de la función
sináptica, alteraciones en la conectividad, metabolismo deteriorado y homeostasis, etc.).
Entonces, independientemente de los mecanismos causales originales, hiperexcitabilidad
conduce a la computación neuronal defectuoso y la cognición deteriorada (Figura (Figura
2; 2 ; para revisión McTague et al,. 2016 ; Staley, 2015 ).
Mecanismos moleculares y fisiológicos asociados a encefalopatías epilépticas como
modelos de deterioro crónico

Las encefalopatías epilépticas (EE) son el ejemplo más representativo de cómo las
actividades epileptiformes de larga duración pueden influir en el resultado del desarrollo
neurológico. Si no se trata adecuadamente, la EE puede causar déficits permanentes
debido al impacto perjudicial de la actividad interictal epileptiforme y las convulsiones en el
desarrollo y organización del cerebro inmaduro (Nabbout y Dulac, 2003 ; Hirsch et al., 2006
; Holmes y Lenck-Santini, 2006). La relación entre las características clínicas y de EEG y el
grado de deterioro cognitivo sigue siendo difícil de alcanzar y puede variar mucho entre los
diferentes síndromes. Por lo tanto, a menudo es arduo traducir en decisiones terapéuticas
los conocimientos que surgen de las evaluaciones clínicas y de EEG y de nuestra
comprensión de los mecanismos patológicos subyacentes.

CSWS es un modelo paradigmático para comprender cómo los paroxismos continuos y

difusos, que duran meses o años, pueden afectar el resultado neuropsicológico. El CSWS
es un trastorno que aparece durante la infancia y se caracteriza por la presencia de
complejos generalizados continuos de pico-onda durante al menos el 85% del sueño de
onda lenta. Las deficiencias cognitivas asociadas con el deterioro de las funciones
neuropsicológicas, la reducción del coeficiente intelectual, la reducción del lenguaje, la
memoria y la discapacidad motora que se producen en el curso de este síndrome
generalmente se consideran causadas por descargas interictales repetitivas (Praline et al.,
2003). La interrupción del sueño fisiológico y la interferencia con la homeostasis de la
actividad de onda lenta, con el consiguiente deterioro de los procesos neurales y la
plasticidad sináptica en el sitio del foco epiléptico, son posibles mecanismos patológicos
subyacentes al deterioro neuropsicológico que caracteriza el síndrome (Tassinari y Rubboli,
2006 ; Tononi y cirelli, 2006). Durante la pubertad, el patrón del estado eléctrico epiléptico
en el sueño (ESES) desaparece progresivamente y las evaluaciones neuropsicológicas
generalmente mejoran, aunque muchas de las deficiencias adquiridas a menudo
permanecen. La localización del enfoque interictal parece tener un papel en influir en el
patrón de trastorno neuropsicológico. Por ejemplo, puede observarse un deterioro
lingüístico cuando las anomalías se localizan principalmente en las regiones temporales,
como en la agnosia auditiva adquirida observada en la LKS (Galanopoulou et al., 2000 ), o
puede aparecer un comportamiento autista en relación con los focos epileptogénicos
frontales ( Deonna y Roulet-Perez, 2010 ). Varios estudios en pacientes tratados por CSWS
(De Negri et al., 1995 ; Yan Liu y Wong, 2000) han demostrado una mejora en las funciones
cognitivas en aquellos que responden con éxito a los tratamientos y muestran una reducción
significativa de los IED. Esto sugiere que la actividad patológica subyacente a las
alteraciones del EEG, restringida por el tratamiento farmacológico, es la causa principal de
la aparición de los síntomas cognitivos. Las evidencias derivadas de los modelos in vitro ,
in vivo y computacionales sugieren que el cambio de la oscilación fisiológica a la patológica
observada en ESES se relaciona con el bloqueo de la inhibición mediada por GABA A entre
las neuronas talámicas reticulares y las neuronas talámicas, que se asocia con una
activación diferencial de Inhibición mediada por GABA B y en la consiguiente actividad
epileptiforme (Smith y Fisher,1996 ; Beenhakker y Huguenard, 2009 ). Curiosamente, en
modelos de rata de epilepsia de ausencia atípica, se ha demostrado que los antagonistas
de los receptores GABA B rescatan la deficiencia de aprendizaje asociada (Chan et al.,
2006 ).

Otro ejemplo de EE caracterizada por una correlación estricta entre la gravedad de las
alteraciones del EEG y el deterioro cognitivo es el síndrome de West. Los niños afectados
suelen tener grupos de espasmos epilépticos en el primer año de vida y muestran un patrón
de EEG interictal específico (llamado hipsarritmia) de actividad de fondo altamente
desorganizada y paroxismos y ondas lentas multifocales. Tanto los espasmos epilépticos
como la hipsarritmia se asocian típicamente con la regresión del desarrollo, generalmente
comenzando con un deterioro de las funciones visuales y posiblemente vinculados a las
interferencias hemodinámicas y metabólicas de los IED en la homeostasis cerebral
(Siniatchkin et al., 2007 ). Un tratamiento temprano y apropiado puede, en algunos casos,
mejorar las convulsiones y el EEG y tener un impacto profundo en los avances del desarrollo
(McTague y Cross,2013 ).

Otras formas de EE, por el contrario, muestran una correlación pobre o nula entre la
gravedad clínica o del EEG y el resultado neuroconductual. El síndrome de Dravet (DS) es
uno de los principales ejemplos de EE grave, donde el resultado cognitivo no refleja
claramente la convulsión o la gravedad del IED. La DS es causada principalmente (80% de
los casos) por mutaciones heterocigotas de pérdida de función en el gen SCN1A que
codifica el canal de sodio de tipo 1 activado por voltaje del cerebro (NaV1.1; Dravet et al.,
2011 ; Marini et al. , 2011 ). Como los exones de SCN1A.solo comprenden 6 kb del gen,
que tiene un tamaño superior a 100 kb, es concebible que los pacientes restantes que tienen
la transcripción normal, puedan verse afectados por mutaciones de la parte no codificante
del gen que conduce a la correcta expresión y tráfico de NaV1 .1 (Catterall, 2018 ). Además
de las convulsiones farmacorresistentes febriles y afebriles que comienzan en el primer año
de vida, y los episodios frecuentes de estado epiléptico, los niños afectados pueden
desarrollar una disminución progresiva de las actividades basales del EEG y picos o
polispikes asimétricos interictales (Dravet et al., 2011).). Además, los niños con SD
muestran un retraso psicomotor que empeora progresivamente y solo está relacionado en
parte con la gravedad de la epilepsia o las características del EEG. Esto sugiere que el
defecto cognitivo en la DS no solo es una consecuencia de la epilepsia o las anomalías del
EEG en sí, sino que puede deberse en parte a la patología genética subyacente, es decir,
un papel directo de la disfunción del canal de sodio (Nabbout et al., 2013 ). Dos
enfermedades adicionales asociadas a las mutaciones de PCDH19 y STXBP1 brindan dos
ejemplos adicionales de epilepsia en los que el deterioro cognitivo y las consecuencias del
desarrollo no se correlacionan claramente con la gravedad y las características de las
convulsiones. Mutaciones del PCDH19el gen en pacientes de sexo femenino causa
epilepsia de inicio temprano, en parte se parece a DS (Dibbens et al., 2008 ; Specchio et
al., 2011 ), y con frecuencia conduce a fenotipos cognitivos que van desde la frontera hasta
la discapacidad intelectual grave (Depienne et al., 2009 ; Hynes et al., 2010 ; Marini et al.,
2010 ). Un escenario similar se encuentra en pacientes afectados por mutaciones de
STXBP1 que resultan en epilepsia de inicio temprano, discapacidad cognitiva y motora y
TEA (Saitsu et al., 2008 ; Stamberger et al., 2016 ).

Las disfunciones de los receptores GABA A también se han postulado para desempeñar
funciones importantes en la etiología de la EE. De hecho, se han asociado mutaciones o
variaciones genéticas de los genes que codifican las subunidades α1, α6, β1, β2, β3, γ2 o
((GABRA1, GABRA6, GABRB1, GABRB2, GABRB3, GABRG2 y GABRD,
respectivamente) con Epilepsias de inicio con o sin convulsiones febriles. Las evidencias
muestran que la hiperpolarización comprometida mediada por receptores GABA A alterados
no es simplemente causada por anormalidades en la activación del receptor, sino por
mecanismos complejos, que incluyen la degradación asociada al retículo endoplásmico
(ER), decaimiento de ARNm sin sentido, defectos de tráfico intracelular y estrés del ER
(Hirose , 2014 ; Hernández et al., 2016 ; Neske, 2016; Møller et al., 2017 ; Shen et al., 2017
). Además, varios fármacos antiepilépticos tienen efectos agonistas sobre los receptores
GABA A (Hirose, 2014 ), lo que confirma su posible contribución en los patomecanismos de
la epilepsia y su posible papel como posibles candidatos para nuevas terapias.

Deterioro cognitivo transitorio

Los primeros estudios basados en registros de EEG sugirieron que los eventos interictales
también pueden conducir a efectos cognitivos transitorios en humanos (Hutt et al., 1977 ;
Aarts et al., 1984 ; Shewmon y Erwin, 1988a , b ). Estas observaciones se han confirmado
en estudios posteriores que emplean grabaciones mejoradas de video EEG sincronizadas
con la evaluación del comportamiento (Binnie et al., 1991 ; Krauss et al., 1997 ; Liu et al.,
2016 ; Ung et al., 2017 ). La idea general es que los IED interrumpen transitoriamente el
funcionamiento del área directamente involucrada en la generación de la actividad
epileptiforme, así como las regiones conectadas (Hutt et al., 1977).; Aarts et al., 1984 ;
Shewmon y Erwin, 1988a , b ; Ung et al., 2017 ). En general, el deterioro cognitivo transitorio
resultante de los patrones de descarga única está obviamente relacionado con la ubicación
y el patrón de propagación del evento epileptiforme. Por lo tanto, la identificación del
fenotipo cognitivo requiere una evaluación conductual adecuada en términos de la tarea
específica, su duración y las modalidades de administración.

Un estudio inicial que abordó la relación entre los IED y los déficits cognitivos transitorios
se realizó mediante el análisis de la memoria verbal y no verbal a corto plazo en una cohorte
de sujetos que mostraban actividad epileptiforme generalizada focal / asimétrica o simétrica.
La mitad de los pacientes mostraron deterioro cognitivo transitorio asociado a la presencia
de IED. IEDs causan discapacidades específicas de la región; de hecho, los IED que
comenzaron en el hemisferio izquierdo causaron errores en las tareas verbales, mientras
que los generados en el derecho produjeron alteraciones en las pruebas no verbales (Aarts
et al., 1984 ; Aldenkamp et al., 2004 ).

Los siguientes estudios demostraron que las ráfagas de patrones de onda-espiga suelen ir
seguidas de una ralentización de los tiempos de reacción que duran varios segundos, y de
la amnesia total para los eventos que se producen durante la alteración del EEG (Porter et
al., 1973 ; Holmes et al., 1987 ; Krauss et al., 1997 ). Es importante destacar que este déficit
transitorio pero notorio puede ser causado incluso por un solo evento interictal focal (Aarts
et al., 1984 ; Binnie et al., 1987 ; Shewmon y Erwin, 1988b ; Siebelink et al., 1988 ; Binnie,
2003 ; Kasteleijn -Nolst Trenité y Vermeiren, 2005 ; ver Petrucco et al., 2017) para un
modelo animal correlacionado. La dependencia del deterioro cognitivo en la ubicación de
los IED se ha demostrado recientemente en pacientes con zonas de inicio de crisis
lateralizadas en el hemisferio izquierdo, ya que los picos que se generaron fuera del área
de inicio de crisis interrumpieron la codificación de la memoria, mientras que los registrados
dentro del foco de actividad crítica no fueron perjudiciales para la cognición (Ung et al., 2017
).

Muchos estudios han observado que los déficits cognitivos transitorios dependen
críticamente de la sincronización entre la prueba de estímulo y la aparición de los IED
(Figura (Figura 3). 3 ). De hecho, una sola descarga interictal puede afectar la percepción
de un estímulo visual, por ejemplo, la presentación de un estímulo en el momento de un
evento interictal en la corteza visual resultó en una percepción perdida o retrasada
(Shewmon y Erwin, 1988b ). Una caracterización detallada del momento del déficit sensorial
(Shewmon y Erwin, 1989) mostró que el efecto de los picos comenzó inmediatamente antes
de la deflexión en la traza del EEG y terminó al final de la onda lenta. Este hallazgo llevó a
los autores a la conclusión de que la larga duración de ondas lentas, y no sólo el pico
paroxística, pueden afectar la percepción del estímulo (véase la Figura Figure3A). 3A ). La
correlación crítica del tiempo de IED y el déficit cognitivo transitorio también está presente
para las tareas de memoria. Se realizó un estudio importante en pacientes que se
sometieron al procedimiento para la localización de la crisis preoperatoria que se
implantaron con electrodos profundos y se evaluaron para el mantenimiento de la memoria
y la recuperación durante el registro electrofisiológico (Kleen et al., 2013). Estos datos
mostraron una disminución en la probabilidad de respuestas correctas cuando los IED
ocurrieron durante el período de recuperación de la memoria, lo que sugiere un vínculo
directo entre la actividad patológica y el deterioro cognitivo.

Deterioro cognitivo transitorio en humanos y en ratones. (A) Los IED interfieren con una
prueba de reacción visual. Los datos se obtuvieron de un niño de 10 años que sufría de
convulsiones parciales complejas, que se probaron durante la ocurrencia de descargas
focales interictales. El panel superior muestra la tasa de respuestas perdidas en función de
la distancia entre el estímulo y el IED más cercano. El panel inferior muestra la latencia de
la respuesta. Tanto la tasa de estímulos perdidos como los tiempos de reacción aumentan
en una pequeña ventana alrededor del evento IED. Redibujado con datos de Shewmon y
Erwin ( 1988a ). Amplitud de los potenciales evocados visuales (VEP) registrados en el
ratón anestesiado en función de la distancia entre el estímulo y el IED más cercano que se
produce en el hemisferio contralateral. Una alteración bidireccional de la amplitud VEP
(resaltada en el área amarilla) aparece cuando el estímulo se produce cerca de un IED: si
el pico precede al estímulo, la respuesta aumenta, mientras que lo contrario sucede si el
pico sigue al estímulo. Reproducido con permiso de Petrucco et al. ( 2017 ).

Los diálogos entre los IED y las funciones cognitivas son de alguna manera bidireccionales,
ya que desde hace tiempo se reconoce que realizar una tarea cognitiva puede afectar la
frecuencia de los paroxismos interictales. Por ejemplo, un viejo estudio (Schwab et al.,
1941) determinó que las descargas de picos y ondas generalizadas podrían reducirse
mediante estímulos de luz o sonido emitidos durante una tarea de tiempo de reacción.
Recientemente, se ha demostrado que durante una prueba en la que se reconocen las
imágenes ya archivadas en la memoria, existe una reducción significativa en la tasa de IED
en la amígdala, el hipocampo y la corteza temporal. Curiosamente, durante la tarea visual
todas estas estructuras se interesaron por una pérdida de potencia en las bandas theta,
alfa y beta, así como por una potencia mejorada en la banda gamma. Esto sugiere que la
reorganización de la sincronización de red durante la tarea puede correlacionarse con una
modulación negativa de la frecuencia de los IED locales (Matsumoto et al., 2013 ).

Finalmente, la detección de deterioro cognitivo temporal depende del tipo y la duración de

la prueba (Mirsky y Van Buren, 1965 ; Aarts et al., 1984 ; Aldenkamp et al., 2004 ). De
hecho, el inicio de una tarea cognitiva suele estar asociado a un efecto de "activación" que
puede suprimir las descargas de IED, lo que provoca una mejora global del rendimiento de
la prueba (Aarts et al., 1984 ; Binnie et al., 1987 ; Stores, 1990 ). Por lo tanto, las tareas
motoras simples y otras pruebas que no requieren el procesamiento de conjuntos complejos
de información se ven menos afectadas en su ejecución que las pruebas más exigentes
cognitivamente.

Modelos crónicos

Un ejemplo útil de modelo crónico lo proporcionan las crías de rata expuestas durante 10
días a una dosis baja de flurothyl (un quimioconvulsivo inhalante) durante 4 h (Khan et al.,
2010).). Los cachorros desarrollaron actividad de IED sin convulsiones durante el
tratamiento y la actividad volvió a la normalidad después de finalizar la inhalación. Cuando
las ratas alcanzaron la edad adulta, las pruebas de comportamiento y electrofisiológicas
revelaron alteraciones de la memoria espacial y la potenciación a largo plazo. La evaluación
anatómica del hipocampo mostró una reducción de las células recién nacidas sin un
aumento de la apoptosis en un solo punto de tiempo; sin embargo, en este estudio no quedó
claro si la neurogénesis o la apoptosis afectaban a las neuronas inhibitorias o excitadoras,
en lugar de a la glía. En un estudio previo sobre el mismo modelo realizado por el mismo
grupo, se informó la pérdida de las interneuronas GABAérgicas inhibitorias, mientras que la
actividad epileptiforme no influyó en la maduración de la sinapsis glutamatérgica, lo que
respalda la hipótesis de independencia de la actividad del desarrollo de la señalización
AMPA / NMDA et al.2006 ). Estos estudios sugieren que los IED transitorios provocados
por el tratamiento han conducido a cambios a largo plazo en la estructura del hipocampo y
al deterioro cognitivo.

Si bien la inhalación de flurotilo se puede regular con precisión para proporcionar diversos
grados de actividad ictálica o interictal (Modica et al., 1990 ), sus efectos a largo plazo son
muy complejos e involucran una serie de factores, incluidos los cambios en el contenido
cerebral del ADN (Wasterlain, 1976 ), aumento de la expresión de la ciclooxigenasa-2 (Kim
y Jang, 2006 ), cambios en la excitabilidad intrínseca y la composición postsináptica
(Villeneuve et al., 2000 ; Swann et al., 2006 ) y deterioro del desarrollo de dendritas
(Nishimura et al. , 2011). Por lo tanto, la interpretación del modelo de flurothyl no es directa,
lo que evita una relación causal clara entre los IED en el desarrollo temprano y el deterioro
cognitivo en la edad adulta.

Otros modelos farmacológicos que afectan directamente el equilibrio E / I pueden

proporcionar un vínculo causal más directo entre la actividad anormal y el déficit cognitivo.
El objetivo obvio para esta manipulación es el receptor GABA A , que se puede modular
mediante una rica caja de herramientas farmacológicas. El metioduro de biciculina es un
agonista competitivo que, en el momento de la administración local, provoca la aparición de
IED que se asemejan a la actividad que aparece en la epilepsia humana lesional (Noachtar
et al., 1999 ) y en las epilepsias parciales benignas idiopáticas de la infancia (de Curtis et
al., 1998 ) . Un estudio reciente generó un modelo de rata de IED focales causados por
inyecciones repetidas de bicuculina en la corteza prefrontal (PFC) a partir de P21 (Hernan
et al., 2014a). Al llegar a la edad adulta, las ratas tratadas mostraron un incremento de la
plasticidad a corto plazo en el PFC, déficits en el comportamiento social y marcada ausencia
de atención sin un incremento significativo de ansiedad o hiperactividad. Este estudio
concluyó que la actividad focal de IED, causada por el bloqueo GABAérgico durante la vida
temprana, interrumpió los circuitos del PFC, lo que llevó a efectos a largo plazo en el
comportamiento después de la finalización de los IED. Sin embargo, la administración
concomitante de hormona adrenocorticotrópica, un fármaco ampliamente utilizado para
tratar las convulsiones a partir de una edad temprana (Rosati et al., 2017 ), produjo una
modesta mejora del déficit de atención en la edad adulta, incluso si no redujo los IED. Este
resultado sugirió un desacoplamiento parcial entre la respuesta electrofisiológica aguda y
los déficits cognitivos a largo plazo.

Los efectos a largo plazo de la actividad epileptiforme se han estudiado recientemente en

la corteza visual después del tratamiento focal con TeNT. En este caso, las ráfagas de picos
frecuentes fueron seguidas por una regulación al alza de marcadores GABA, posiblemente
sugiriendo una respuesta compensatoria. El procesamiento sensorial es un ejemplo
paradigmático de cómputo cortical que se basa en una retroalimentación negativa afinada
con precisión operada por interneuronas inhibitorias para normalizar el amplio rango de
estímulos externos al rango dinámico limitado de codificación cortical. Curiosamente, este
tratamiento causó un reordenamiento dendrítico diferente al observado después de la
inhalación de flurothyl, ya que la complejidad de la longitud de las dendritas aumentó. Las
respuestas visuales fueron menos confiables en comparación con los controles,
posiblemente debido a la degradación de la relación señal / ruido de la red.2016 ).

Finalmente, en un modelo de epilepsia del lóbulo temporal, la comunicación entre el

hipocampo y el PFC medial (mPFC) se vio alterada por los IED, lo que determinó la
interrupción de la memoria de navegación espacial en ratas de comportamiento libre;
además, hubo una correlación entre el grado de deterioro de la memoria y la frecuencia de
IED del hipocampo capaces de provocar husos en la mPFC (Gelinas et al., 2016 ).
IV. HIPOTESIS

La actividad anómala(epilepsia) puede causar déficits cognitivos, (discapacidad intelectual

/ retraso del desarrollo global) al interrupir transitoriamente y cronicamente el
procesamiento cortical.
VI. OBJETIVOS DE INVESTIGACION

a. OBJETIVOS GENERALES
- Identificar la frecuencia de casos de epilepsia y la asociación de esta con
discapacidad intelectual / retraso del desarrollo global y su asociacion en pacientes
que se internaron en el servicio de neurología pediátrica durante la gestación 2017
y 2018
B. OBJETIVOS ESPECIFICOS
c. Caracterizar epidemiológicamente los pacientes internados con epilepsia en
el servicio de neurología pediátrica del Hospital de Especialidades Materno
Infantil
d. Evaluar los índices de severidad y pronóstico de los pacientes con epilepsia
que fueron internados en el Hospital de Especialidades Materno Infantil
e. Realizar una compilación retrospectiva en pacientes que sufren epilepsia
f. Explicar las principales alteraciones neurológicas en personas que sufren
epilepsia
VII. METODOLOGIA

a) Población de estudio: pacientes internados en el servicio de neurología

pediátrica durante las gesticiones 2017-2018
b) Tipo de variable: cualitativas continuas , cuantitativas discretas
c) Materiales: historias clínicas de pacientes internados

a. Definiciónes operacionales
VARIABLE DEFINICION TIPO ESCA UNIDAD
LA DE
MEDIDA
EDAD DEL Numero de años Cuantitati Variabl Años
PACIENTE cumplidos vo e de
razón
SEXO DEL Conjunto de Cualitativ Nomin Hombre
PACIENTE condiciones a al Mujer
anatómicas,
fisiológicas y
afectivas que
caracterizan
cada sexo
DIAGNOSTICO DEL Es el Cualitativ Ordina Diagnosti
PACIENTE procedimiento a l co
por el cual se
identifica una
enfermedad,enti
dad
nosológica,síndr
ome
N° DE CRISIS es una alteración Cuantitati oridina Numero
EPILPETICAS paroxística que va l
se produce en
una persona, de
 forma brusca e
inesperada y
finaliza
habitualmente de
forma rápida,
debida a una
actividad
anormal, súbita,
breve y
transitoria
Retraso del un trastorno que Cualitativ Ordina SI
desarrollo/discapa comienza durante a l NO
cidad intelectual el período de
desarrollo y que
incluye
limitaciones del
funcionamiento
intelectual como
también del
comportamiento
adaptativo en los
dominios
conceptual, social
y
práctico
EEG Gráfico en el que Cualitativ nomin Si
se registra la a al No
actividad del
cerebro y es
obtenido por un
electroencefalóg
rafo
b. Tipo y diseño general del estudio

Es un estudio retrospectivo descriptivo de cohorte transversal basado en la revisión de

historias clínicas de pacientes que fueron ingresados en el Hospital de especialidades
Materno Infantil

C. TIEMPO Y ESPACIO:

La investigación se realizo en el Hospital de Especialidades Materno Infantil desde enero

del 2017 hasta noviembre del 2018

c. Universo del estudio, selección y tamaño de muestra, unidad de análisis y

observación. Criterios de inclusión y exclusión

Todos los pacientes internados en el servicio de neurología pediatrica del Hospital de

especialidades Materno Infantil de la Caja Nacional de Salud con diagnostico de epilepsia
en el periodo de enero del 2017 a noviembre del 2018 que cumplan con los criterios de
inclusión y exclusión, el tamaño de la muestra será en base a población obteniendo todos
los casos que se designen en el periodo de tiempo a realizarse el estudio)

d. Intervención propuesta

e. Procedimientos para la recolección de información, instrumentos a utilizar y

métodos para el control de calidad de datos

Se realizara una transferencia de datos, a una base de datos Excel, con todas las variables
propuestas. Para el análisis de datos se utilizara SPSS(statistical Package for Social)

f. Procedimientos para garantizar aspectos éticos en las investigaciones con

sujetos humanos

Este trabajo de investigación es catalogado como investigación con riesgo minimo. Ya que
los exámenes implicados en este estudio son minimamente invasivos y de rutina en la
practica clinica. Los aspectos legales se coordinaran con jefatura de enseñanza y dirección
del hospital
VIII. PLAN DE ANALISIS DE RESULTADOS

Se analizaron con el programa estadístico SPSS (Statistical PAckage for Social), que es
un programa de computadora para análisis estadístico. El coeficiente de correlación de
Spearman, ρ (rho) es una medida de la correlación (la asociación o interdependencia)
entre dos variables aleatorias (tanto continuas como discretas). Para calcular ρ, los datos
son ordenados y reemplazados por su respectivo orden.
IX. METODOS Y MODELOS DE ANALISIS DE DATOS

- El presente trabajo de investigación por su naturaleza es una investigación

cuantitativa, ligada a hipótesis.
- Por su diseño es descriptivo retrospectivo no experimental
- Por el periodo y secuencia de estudio es transversal
- Por los objetivos de la investigación, será un estudio descriptivo ya que busca
especificar propiedades características y rasgos importantes; explicativa porque
establecer una relación causa efecto y evaluativo por el impacto social que podría
tener
- Por el problema es una investigación evaluativa
- Con relación a la fuente, es una investigación tanto de campo como documental.
XI. RESULTADOS

TABLA.N° 1
GENERO 2017
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido FEMENINO 65 44,2 44,2 44,2
MASCULIN 82 55,8 55,8 100,0
O
Total 147 100,0 100,0

TABLA. N° 2
GENERO 2018
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido FEMENINO 70 45,5 45,5 45,5
MASCULIN 84 54,5 54,5 100,0
O
Total 154 100,0 100,0
GRAFICO. N° 1

FRECUENCIAS 2017-2018
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2017 2018

FEMENINO MASCULINO

TABLA. N° 3

GRUPO ETAREO 2017

Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido ADOLESCENTE 52 35,4 35,4 35,4
ESCOLAR 30 20,4 20,4 55,8
LACTANTE 11 7,5 7,5 63,3
MAYOR
LACTANTE 29 19,7 19,7 83,0
MENOR
PRE-ESCOLAR 25 17,0 17,0 100,0
Total 147 100,0 100,0
TABLA. N°4
GRUPO ETAREO 2018
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido ADOLESCENTE 66 42,9 42,9 42,9
ESCOLAR 34 22,1 22,1 64,9
LACTANTE 9 5,8 5,8 70,8
MAYOR
LACTANTE 19 12,3 12,3 83,1
MENOR
PRE-ESCOLAR 26 16,9 16,9 100,0
Total 154 100,0 100,0
GRAFICO. N°2

GRUPO ETAREO 2017-2018

70

60

50

40

30

20

10

0
2017 2018

LACTANTE MENOR LACTANTE MAYOR PRE-ESCOLAR ESCOLAR ADOLESCENTE

TABLA. N°5
N° CRISIS 2017
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido 1 26 17,7 17,7 17,7
2 7 4,8 4,8 22,4
3 20 13,6 13,6 36,1
4 5 3,4 3,4 39,5
5 17 11,6 11,6 51,0
mayor a 5 72 49,0 49,0 100,0
Total 147 100,0 100,0
TABLA. N°6
N° DE CRISIS 2018
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido 1 15 9,7 9,7 9,7
2 17 11,0 11,0 20,8
3 20 13,0 13,0 33,8
4 22 14,3 14,3 48,1
5 11 7,1 7,1 55,2
mayor a 5 69 44,8 44,8 100,0
Total 154 100,0 100,0
GRAFICO. N°3

N° DE CRISIS
80

70

60

50

40

30

20

10

0
2017 2018

1 2 3 4 5 MAYOR A 5

TABLA. N°7
RD/DI 2017
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido adecuado 107 72,8 72,8 72,8
retraso 40 27,2 27,2 100,0
Total 147 100,0 100,0
TABLA. N°8
RD/DI 2018
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válido adecuado 111 72,1 72,1 72,1
retraso 43 27,9 27,9 100,0
Total 154 100,0 100,0

GRAFICO. N°4

RD/DI 2017-2018
120

100

80

60

40

20

0
2017 2018

ADECUADO RD/DI

Del total de casos 135 son de sexo femenino y 166 del sexo masculino (tabla 1-2), que
corresponde al 44.8% y 55.1% con un predominio masculino (grafico 1), del total son 48
lactantes menores con 15,9%, lactantes mayores 20 con un 6,6%, pre-escolares de 51
con 16,9%, escolares de 64% con un 21,2%, y adolescentes de 118 casos con un 39,2%
(tabla. 3-4) este ultimo es el grupo predominante (grafico. 2).

Casos con mas de 5 crisis fue el predominante con 141 (tabla. 5-6)con un 46,8% (grafico.
3), con RD/DI de 83 casos (tabla. 7-8) con un 27,5%(grafico. 4).
Del total de 301 pacientes con crisis epilepticas se seleccionó un subgrupo de 83
pacientes que presentaban el diagnóstico de Retardo del Desarrollo/Discapacidad
intelectual (RD/DI). En este grupo estratificado se realizó la prueba de correlación de
Spearman para establecer la relación existente entre el número de crisis convulsivas y su
posible efecto deletéreo en el desarrollo psicomotor en pacientes categorizados con
Retardo del Desarrollo Psicomotor. Como se aprecia en la tabla 9 la media de crisis
convulsivas no aparentaba un patrón progresivo claramente establecido según la
severidad del RDSM. Para definir la relación entre ambas variables se calculó el
coeficiente de correlación (Rho de Spearman) el mismo que registró un valor de 0.265 con
un valor de p de 0.016, reflejando una correlación positiva (tabla 10).

Tabla No. 9

Retardo del Desarrollo

Número de crisis Leve Moderado Severo Total

convulsivas
N 43 29 11 83
Media 5.07 6.48 6.00 5.69
Desv. Desviación 1.94 2.06 0.00 1.96
Error estándar de la
media 0.30 0.38 0.00 0.21
Tabla No. 10

Correlaciones
# de
crisis RDSM
Rho de # de Coeficiente de 1,000 ,265*
Spearman crisis correlación
Sig. (bilateral) . ,016
N 83 83
RDSM Coeficiente de ,265* 1,000
correlación
Sig. (bilateral) ,016 .
N 83 83
*. La correlación es significativa en el nivel 0,05 (bilateral).

DISCUCIONES

Nuestros resultados construyen una imagen de una subrepresentación significativa de

personas con epilepsia e RD/DI en investigaciones recientes. Todas las conferencias
principales sobre epilepsia analizadas mostraron una proporción mayor y más equitativa
de la investigación en niños con epilepsia en comparación con las personas con RD/DI.

Solo hubo una importante conferencia internacional de identificación en los años 2015-
2016. De manera decepcionante de los 370 pósters / presentaciones de investigación de
identificación general presentados en esta conferencia, solo 3 pósters / presentaciones
fueron relevantes para la epilepsia, que fue el 0.8% de todo el material de la conferencia.
La conferencia de ID 2015 del Royal College of Psychiatrists del Reino Unido incluyó el
5% de los temas relacionados con la epilepsia, el más alto de cualquiera de las
conferencias. Vale la pena mencionar que los resultados en las conferencias europeas y
en la conferencia de ID de RCPsych se verán influidos y sesgados por el trabajo de los
coautores del estudio. El sesgo tendría el riesgo de reducir la diferencia real. Sin
embargo, incluso con este sesgo hay diferencias que no se pueden descuidar.
Las búsquedas en la base de datos destacaron una tendencia similar de
subrepresentación de la población de RD/DI con epilepsia, aunque la proporción de
trabajos de investigación fue mayor. La proporción de artículos identificados como temas
de identificación específica en revistas relacionadas con la epilepsia fue del 4.9%. En el
12,3% de las revistas relacionadas con la identificación, la epilepsia fue un tema
importante.

Las búsquedas en la base de datos tienen la ventaja de permitir la recopilación de un gran

conjunto de datos, pero la presencia de una palabra clave en la búsqueda de resúmenes
no siempre significa que sea el tema principal, o incluso un tema importante del
documento. Las búsquedas fueron diseñadas para mostrar la tendencia general. Esta
limitación podría influir en las proporciones en las diferentes búsquedas realizadas y
posiblemente explicar el aumento en la proporción de investigación en búsquedas de
base de datos en comparación con las conferencias. La probabilidad de que las
limitaciones influyan o influyan significativamente en la discusión y las conclusiones del
estudio es baja.

El uso del grupo pediátrico es dar un ejemplo de cómo la investigación proporcional es en

una población especial bien conocida que tiene menos problemas de estigma y
financiamiento que la corriente principal. Es para ayudar a proporcionar un comparador
para identificar los niveles de investigación a los que podría aspirar la población con
epilepsia RS/DI. También sirve como un punto de referencia útil para resaltar cómo es
posible que RS/DI esté en desacuerdo con otras poblaciones especiales.

CONCLUSIONES

Se ha demostrado una correlación entre el número de episodios de crisis convulsivas y la

severidad del compromiso en el desarrollo psicomotor en pacientes diagnosticados con
Retardo del Desarrollo/discapacidad intelectual. La correlación es estadísticamente
significativa, sin embargo, la fuerza de la correlación es baja toda vez que el valor de RHO
encontrado, 0.265 cae en el intervalo de 0.20 a 0.39, siendo que se acepta la existencia
de una buena correlación cuando el valor está por encima de 0.6.

Sin embargo, la existencia de esta relación entre el número de crisis convulsivas y el

grado de RD/DI nos podría otorgar argumentos adicionales para orientar a las familias de
menores con crisis convulsivas para afianzar la adherencia al tratamiento anticonvulsivo.
La necesidad de ampliar la muestra siempre irá en beneficio de consolidar los resultados
encontrados, toda vez que se trata de un estudio retrospectivo como el actual, tomando
en cuenta, además, la relevancia a la hora de categorizar el Retardo del desarrollo
psicomotor. Una evaluación objetiva del neurodesarrollo mediante herramientas validadas
como el Test de Bayley u otros podría otorgar mayor consistencia al diagnóstico de RD/DI
en cada paciente con crisis epileptica.

Entre la muestra de pacientes seleccionados figuran pacientes con un único episodio de

crisis convulsivas. Este estudio no alcanza para definir si esa condición sigue la
correlación de forma independiente a los pacientes con dos o más crisis convulsivas.
XIV. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Disruption of structural connectivity along the dorsal and ventral language pathways
in patients with nonfluent and semantic variant primary progressive aphasia: a DT
MRI study and a literature review. Brain Lang 2013; 127: 157–66.
2. Bahi-Buisson N, Souville I, Fourniol FJ, Toussaint A, Moores CA, Houdusse A,
Lemaitre JY, Poirier K, Khalaf- Nazzal R, Hully M, et al. 2013. New insights into
genotype–phenotype correlations for the doublecortinrelated lissencephaly
spectrum. Brain 136: 223–244.
3. Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, et al. Patterns of treatment response in newly
diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548–1554.
4. Moshe SL, Perucca E, Ryvlin P, et al. Epilepsy: new advances. Lancet
2015;385:884–898. Meyer A‐C, Dua T, Ma J, Saxena S, Birbeck G. Bull World Health
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5. Charlson FJ, Baxter AJ, Dua T, Degenhardt L, Whiteford HA, Vos T. Excess mortality
frommental, neurological and substance use disorders in the Global Burden of
Disease Study 2010. Epidemiol Psychiatr Sci 2015;24(2):121‐40.
6. Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Brodie MJ. Mortality in epilepsy. Epilepsy and
Behavior 2007;10(3):363‐76.
7. World Health Organization. Disability‐adjusted life years (DALY). Geneva: WHO;
2012.Disponible en:
http://apps.who.int/gho/data/node.main.DALYNUMWORLD?lang=en. (Consultado
el 5 de junio de 2015).
8. Aldenkamp, A. P., Arends, J., Verspeek, S., and Berting, M. (2004). The cognitive
impact of epileptiform EEG-discharges; relationship with type of cognitive task. Child
Neuropsychol. 10, 297–305. doi: 10.1080/09297040490909341
9. Berg AT, Caplan R, Hesdorffer DC. Psychiatric and neurodevelopmental disorders
in childhood-onset epilepsy. Epilepsy Behav 2011;20:550-5.
10. Fastenau PS, Johnson CS, Perkins SM, Byars AW, deGrauw TJ, Austin JK, et al.
Neuropsychological status at seizure onset in children: risk factors for early cognitive
deficits. Neurology 2009; 73:526-34.