Revista Argentina de

Año 20 • Nº 3 • 2009
REUMATOLOGÍA

Año 20 • Nº 3 • 2009
Sociedad Argentina de Reumatología

SOCIEDAD ARGENTINA
DE REUMATOLOGÍA
 Revista Argentina de

REUMATOLOGIA
Fundada por el Dr. Armando Maccagno

SOCIEDAD Presidente Directores Comité Científico Nacional

ARGENTINA DE Dr. Horacio O. Venarotti José Maldonado Cocco Alfredo Arturi
REUMATOLOGÍA Julio Hofman Alberto Berman
Vicepresidente Luis J. Catoggio
Dr. Bernardo Pons Estel Gustavo Citera
Diana Dubinsky
Presidente anterior inmediato Comité de Revisión Ernesto Gutfraind
Dr. Alfredo S. Arturi Daniela Battaglia Juan Carlos Marcos
Rafael Chaparro del Moral Silvia Martins
Secretario Susana Metta Osvaldo D. Messina
Dr. Osvaldo D. Messina Virginia Ortiz Sergio Paira
Mariano Rivero Adriana Pérez Dávila
Tesorero Oscar Rillo
Dr. Gustavo C. Casado Comité de Honor Horacio Venarotti
Roberto Arana Diana Zoruba
Vocales Titulares Carlos Battagliotti
Dra. Eleonora Lucero María L. Sormani de Fonseca Comité Científico Internacional
Dr. Alejandro Nitsche Carlos Onetti Graciela S. Alarcón
Dr. Gustavo Citera Simón Palatnik Mary Carmen Amigo
Dr. Enrique Soriano Ana A. Porrini Roberto Arinoviche
Dr. Rodolfo Pardo Hidalgo Luis Seijo Juan Canoso
Dra. María Gallo De Sprazzato Alberto Strusberg Ricardo Cervera
Luis R. Espinoza
Vocales Suplentes Emilio Martín Mola
Dr. Eduardo Scheines Yehuda Shoenfeld
Dr. Alejandro Alvarellos María E. Suárez Almazor
Dra. Silvia Larroude

Revisores de Cuentas
Dr. Miguel Plaza
Dra. Mercedes García

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[ sumario ]

8 Editorial
Biofármacos y biosimilares

11 Artículo original
Anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados como marcadores de
diagnóstico y actividad en artritis
reumatoidea temprana

20
Artículo original
Determinantes de discapacidad funcional
en pacientes con espondilitis anquilosante
en Argentina

26
Artículo original
Caracterización inmunogenética de
pacientes con espondilitis anquilosante en
Argentina

37
Comité de Drogas de Alta Tecnología
(CODAT) Sociedad Argentina de
Reumatología
[ contents ]

8 Editorial
Biopharmaceuticals and Biosimilars

11 Articles
Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies
as diagnostic and activity markers in early
rheumatoid arthritis

20
Articles
Risk factors for functional disability in
patients with ankylosing spondylitis in
Argentina

26
Articles
Immunogenetic profile of ankylosing
spondylitis in Argentina

37 “High Technology Drugs Committee” -

Argentinian Society of Rheumatology
[ editorial ]

Biofármacos y biosimilares
Pablo Matar
Doctor en Bioquímica, Investigador Adjunto CONICET, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

¿Qué es un biofármaco? El perfil de seguridad de los biofármacos utilizados

para el tratamiento de la artritis reumatoidea ha mejorado
Una definición clásica de biofármaco utilizada tanto en
con el avance de la tecnología empleada en su producción.
ámbitos académicos como en la industria es: “producto
Algunas de las nuevas plataformas tecnológicas incluyen
medicinal, terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico in
la utilización de animales transgénicos, librería de fagos
vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biológica y es
y linfocitos B humanos inmunizados in vitro. Un desafío
producido por biotecnología”. Los biofármacos pueden ser
adicional es el desarrollo de biofármacos dirigidos contra
proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vec-
nuevos y diferentes blancos moleculares identificados por
tores de material genético, fragmentos de anticuerpos, oli-
estudios genómicos y proteómicos, como el receptor de
gonucleótidos antisentido, vacunas, y otros. En la actua-
IL-6 (Tocilizumab, anticuerpo monoclonal humanizado),
lidad, uno de cada cuatro medicamentos disponibles en el
otras citoquinas implicadas en la patogénesis de las en-
mercado farmacéutico es un biofármaco, los cuales se utili-
fermedades inflamatorias, como IL-12 e IL-15, y algunas
zan en el tratamiento de diversas patologías, como cáncer,
quinasas intracelulares como JAK-3 y Syk.
anemias, alteraciones de la hemostasia, enfermedades neu-
rológicas, hematológicas, endocrinológicas y metabólicas,
y también en trasplantes y enfermedades autoinmunes. ¿Cómo se produce un biofármaco?
La producción de anticuerpos monoclonales por tecnología
Biofármacos en la terapia biológica de la del hibridoma y sus modificaciones, y la de proteínas re-
artritis reumatoidea combinantes por ingeniería genética, son procesos extraor-
dinariamente complejos consistentes en numerosas etapas
Las opciones terapéuticas para la artritis reumatoidea se
sometidas a estrictos controles de calidad. Los biofármacos
han incrementado enormemente en la última década con
son producidos a partir de sistemas biológicos vivos (bacte-
el desarrollo de diferentes biofármacos. Estos incluyen
rias, hongos, levaduras, células de mamíferos, tejidos de ori-
antagonistas de TNF-α (Infliximab, un anticuerpo mo-
gen vegetal o animal, animales de laboratorio). El proceso
noclonal quimérico que neutraliza TNF-α tanto en su
completo incluye técnicas de biología molecular e ingenie-
forma soluble como unida a membrana; Etanercept, una
ría genética, complejos sistemas de producción industrial a
proteína de fusión quimérica soluble que reconoce tam-
gran escala, tecnología especializada en aislamiento, purifi-
bién a TNF-β; y Adalimumab, un anticuerpo monoclonal
cación y análisis de productos biológicos y formulación del
totalmente humano), bloqueantes de señales co-estimula-
producto para ser administrado en pacientes. Importantes
torias para la activación de linfocitos T, como Abatacept
características diferencian a los biofármacos de las tradi-
(proteína de fusión soluble CTLA-4-Ig), y deplecionantes
cionales drogas químicas, como su elevado peso y tamaño
selectivos de linfocitos B, tal el caso de Rituximab (anti-
molecular, estructura tridimensional compleja e inestable,
cuerpo monoclonal quimérico anti-CD20).
micro-heterogeneidad, inestabilidad física y química, posi-
bles impurezas de difícil caracterización, actividad biológica
Correspondencia condicionada por el proceso de producción y características
pmatar@arnet.com.ar farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 8

 Cada etapa del proceso global de producción de un Marco regulatorio
biofármaco es un área de permanente investigación y de-
Las agencias de control de medicamentos carecen hasta el
sarrollo. Cualquier cambio en algunas de estas etapas pue-
momento de una legislación actualizada para el análisis de
de tener un profundo efecto sobre la actividad biológica
documentación tendiente a la aprobación de copias de bio-
y perfil de seguridad del producto final. Las consecuen-
fármacos. Para llenar ese vacío, la Organización Mundial
cias no deseadas más significativas de las modificaciones
de la Salud está elaborando un documento definitivo que
en algunas de las etapas del proceso de producción de un
contendrá los lineamientos básicos e indispensables para
biofármaco son los cambios en eficacia, seguridad e in-
la evaluación de los biosimilares. Este documento estará
munogenicidad. La singularidad de cada proceso de pro-
disponible antes de la finalización del año 2009 en http://
ducción de un biofármaco en particular ha conducido a la
www.who.int/biologicals/en/. En el mes de junio de 2009,
afirmación de que “el producto es el proceso”.
se publicó en el mismo sitio un documento preliminar para
su discusión pública. En este documento se destacan los
¿Existen genéricos de biofármacos? principios básicos para la aprobación de productos bioló-
gicos similares o copias de biofármacos innovadores: 1) es-
Algunas empresas de biotecnología están intentando de-
tricta evaluación de calidad, estudios pre-clínicos y clínicos
sarrollar copias de biofármacos originales, a las que de-
respecto al biofármaco de referencia; 2) los productos biosi-
nominan “biosimilares”. Esta situación está motivando
milares no son drogas genéricas, y por lo tanto los requisi-
profundos debates en ámbitos científicos, asistenciales y
tos para la aprobación de genéricos no son aplicables a estos
en organismos de control. Los expertos en cada área co-
fármacos; 3) los biofármacos de referencia y los biosimila-
inciden en afirmar que un biosimilar no es igual a un ge-
res requieren una regulación apropiada y efectiva para mi-
nérico. Contrariamente a lo que sucede con los productos
nimizar riesgos y maximizar sus beneficios; 4) la decisión
medicinales de síntesis química, para los cuales es posi-
de autorizar la sustitución automática de un biofármaco de
ble obtener fórmulas similares (genéricos) capaces de ser
referencia por uno copia estará regulada exclusivamente
comparadas por métodos físico-químicos y evaluadas a
por la legislación vigente en cada país y deberá estar funda-
través de ensayos de bioequivalencia, los biofármacos son
mentada en datos científicos y evidencia clínica teniendo en
moléculas únicas, cuya formulación final es altamente de-
cuenta el riesgo potencial de esta clase de fármacos.
pendiente del proceso global de producción, lo que hace
prácticamente imposible obtener copias a la manera de los
genéricos tradicionales. Cada biofármaco debe ser carac- Presente y futuro
terizado mediante ensayos pre-clínicos y estudios clíni-
La complejidad de los biofármacos, su investigación, de-
cos apropiados para evaluar su actividad biológica y tera-
sarrollo industrial y el control de su utilización para el
péutica, no siendo aplicables los principios de similitud y
tratamiento de enfermedades humanas, requiere de una
equivalencia de los clásicos medicamentos genéricos.
legislación particular y actualizada que contemple el cum-
La consecuencia clínica más relevante de la utilización
plimiento de todos los requisitos necesarios para su apro-
intercambiable de un biofármaco innovador por una copia
bación por las agencias de control, siendo indispensables
que no ha sido sometida a ensayos clínicos apropiados, es la
los datos aportados por ensayos clínicos diseñados para
inmunogenicidad. No existe ningún sistema analítico de la-
evaluar la eficacia y seguridad de cada uno de ellos, así
boratorio capaz de predecir la inmunogenicidad de un bio-
como también de las modificaciones en los procesos de
fármaco in vitro. En todos los casos se debe recurrir a en-
elaboración que se puedan implementar.
sayos clínicos que contemplen la evaluación de la respuesta
inmune hacia un fármaco determinado. La utilización de
biosimilares que no hayan cumplido con los exhaustivos Bibliografía
controles de calidad pre-clínicos y clínicos a los cuales son 1. Wurm FM. Manufacturing of biopharmaceuticals and impli-
sometidos los biofármacos originales, puede causar reaccio- cations for biosimilars. Kidney Blood Press Res 2007;30(suppl
nes anafilácticas, neutralización del producto, alteraciones 1):6-8.
farmacocinéticas y/o farmacodinámicas por formación de 2. Weaver AL. The impact of new biologicals in the treatment of
complejos inmunes, e incluso falta de eficacia terapéutica. rheumatoid artritis. Rheumatology 2004;43(Suppl. 3):iii17-iii23.
3. Khraishi M. Comparative overview of safety of the biologics
in rheumatoid artritis. J Rheumatol 2009;36 Suppl 82:25-32.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 9

[ artículo original ]
Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados
como marcadores de diagnóstico y actividad en
artritis reumatoidea temprana
Debora Ingrid Sohn1, Ana María Berón1, María Selva Pino2, Maria Cristina Lunic1,3, Luis Seijo4, Gustavo
Nasswetter4,5
Reumatóloga¹. Bioquímica2. Psicoterapeuta3. Reumatólogo4. Jefe de división5. División Reumatología, Hospital de Clínicas José de San Martín,
Universidad de Buenos Aires.
Resumen
Objetivos: Determinar el valor diagnóstico de los Ac aCCP de segun-
da y tercera generación para AR de reciente comienzo y compararlos
con el valor diagnóstico del FR. Evaluar la actividad de la enfermedad
mediante el score DAS28 al establecer el diagnóstico de AR.
Resultados: Se analizaron los datos de 149 pacientes (75,3% mujeres
y 24,7% varones). La edad media de los pacientes fue 58 ± 14. Al final del
estudio, 61 (40,9%) cumplieron criterios para AR. Los valores de cribaje
de estos anticuerpos demuestran una sensibilidad superior para las dos
generaciones de Ac aCCP con respecto al FR, con una especificidad simi-
lar para todos los anticuerpos. La actividad de la enfermedad al momento
del diagnóstico medida por DAS28 fue similar en todos los grupos.
Conclusiones: Los resultados indican que no existen diferencias
estadísticamente significativas en los valores de cribaje entre los Ac
anti CCP de las dos generaciones para el diagnóstico de AR. Los va-
lores de cribaje de estos anticuerpos demuestran una sensibilidad
superior para las dos generaciones de Ac aCCP con respecto al FR,
con una especificidad similar para todos los anticuerpos. No hubo
diferencias en la actividad de la enfermedad al inicio.
Palabras clave: artritis reumatoidea temprana, artritis reumatoi-
dea, Ac anti CCP, factor reumatoideo, DAS28.
Correspondencia
Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires.
División Reumatología. Av. Córdoba 2351, 8º piso, CP 1120. Ciudad
autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Tel y Fax: 5411-5950-8998/5411-4823-5685.
debysohn@yahoo.com.ar
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
Summary
Objetives: To determine the diagnostic value of Ac ACCP second
and third generation in the early AR compared to the diagnostic
value of FR. To assess disease activity by DAS28 score to establish
the diagnosis of RA.
Results: We analyzed data from 149 patients (75.3% women and
24.7% males). The average age of patients was 58 ± 14. At the end of
the study, 61 (40.9%) met criteria for RA. The values of screening for
these antibodies demonstrated a higher sensitivity for the two gen-
erations of Ac aCCP with respect to the FR, with a similar specificity
for all antibodies. Disease activity at diagnosis by DAS28 score was
similar in all groups.
Conclusions: The results indicate that there were no statistically
significant differences among two generations of Ac aCCP for the
diagnosis of RA, with a large difference with respect to the RF. The
values of screening for these antibodies demonstrated a higher
sensitivity for the two generations of Ac aCCP with respect to the
FR, with a similar specificity for all antibodies. The activity at the
onset of the disease was similar for all the groups.
Key words: early rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, Ac
aCCP, rheumatoid factor, DAS28.
11
Introducción
El término artritis reumatoidea (AR) fue acuñado por Sir
Alfred Baring Garrod en 1852, aceptado por el Empire
Rheumatism Council en 1922 y por el American Rheuma-
tism Association en 1941 (actualmente American College
of Rheumatology, ACR)1. Es una enfermedad inflamato-
ria, de etiología desconocida, caracterizada por poliartritis
simétrica de grandes y pequeñas articulaciones, compro-
miso sistémico y evolución crónica, progresiva y discapa-
citante con un impacto socioeconómico importante.
El diagnóstico de enfermedad es principalmente clíni-
co. Hasta ahora no existen hallazgos al examen ni prue-
bas de laboratorio patognomónicas. El ACR desarrolla
en 1987 un grupo de criterios para la clasificación pero
muchos pacientes no los cumplen en especial al comienzo
de la enfermedad, retrasando el diagnóstico. Este es un
problema relevante ya que el pronóstico de la enferme-
dad depende en gran medida de un tratamiento precoz 2 y
una demora de tan solo 3 meses en iniciar el tratamiento
adecuado reduce la oportunidad de remisión de la enfer-
medad 3.
El único marcador serológico incluido en los crite-
rios de clasificación del ACR es el Factor Reumatoideo
IgM (FR), cuyas desventajas son su baja especificidad y
su aparición tardía (no colabora en el diagnóstico precoz
de AR)1,4. Por estos motivos, la búsqueda de marcadores
tempranos de la enfermedad se ha profundizado en los
últimos tiempos, teniendo en cuenta su importancia para
iniciar un tratamiento adecuado y precoz que intente de-
tener el daño articular.
Los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (Ac
aCCP) son un grupo de autoanticuerpos específicos para
AR dirigidos contra residuos citrulinados de la filagrina
que prometen cumplir los requisitos para ser un marcador
precoz de enfermedad5,6.
No fue hasta 1998, cuando Schellekens y colaborado-
res comprobaron que los autoanticuerpos no se dirigían
contra toda la molécula de filagrina sino contra ciertos
fragmentos citrulinados de esta molécula, y comprobaron
que la citrulinización era necesaria para que las moléculas
de filagrina fuesen reconocidas por los autoanticuerpos
específicos de la AR7.
Schellekens y col desarrollan un primer estudio con
la técnica de enzimoinmunoanálisis (ELISA) utilizando
péptidos citrulinados de filagrina, con el que obtuvieron
una sensibilidad del 76% y una especificidad del 96%
para AR. El mismo grupo de trabajo consiguió, mediante
el ciclado de algunos de los péptidos, el desarrollo de un
12
ELISA de segunda generación que mejoró la sensibilidad
y especificidad de los primeros ensayos12. Por tratarse
de una técnica semicuantitativa, permite su estandariza-
ción y la posibilidad de ser utilizada por la mayoría de
los laboratorios de inmunología para su aplicación en la
práctica clínica13. No sustituyen al factor reumatoideo
(FR) pero aportan datos complementarios importantes
para el diagnóstico temprano y pronóstico de la enferme-
dad y, por lo tanto, influyen en las conductas actuales de
tratamiento5,6.
Diversos trabajos han podido demostrar la sensibili-
dad y especificidad de los Ac aCCP2 en la artritis reuma-
toidea. En resumen, todos ellos muestran una sensibilidad
de aproximadamente entre 65 y 75% para la artritis reu-
matoidea, con una alta especificidad que ronda el 95-99%,
con un valor predictivo positivo de 83% y un valor pre-
dictivo negativo del 79%15,16. La determinación conjunta
del FR y los Ac aCCP, al inicio de los síntomas, mostró
un valor predictivo positivo del 100%17,18. Riedemamm y
Kavanaugh, en una revisión publicada en 2005, hallaron
un odds ratios de 37,8 para desarrollar AR en pacientes
con poliartritis de reciente comienzo, sin diagnóstico pre-
vio con CCP2 positivo y de 15,9 en individuos sanos con
CCP positivo11.
Actualmente se postula que 70-80% de las AR son
Ac aCCP positivo y estas determinan un “subgrupo o
variante” más severa de la enfermedad con mayor activi-
dad desde el comienzo (DAS28), mayor destrucción ar-
ticular (progresión radiográfica por score van der Heijde
modificado), peor respuesta a los DMARDS y mayor de-
terioro de la función articular a largo plazo (HAQ)12-15.
En una cohorte de 125 pacientes con diagnóstico de AR
seguidos longitudinalmente por 10 años, se observó que
los Ac aCCP son predictores independientes de progre-
sión radiográfica por score van der Heijde modificado
(OR = 4,0)16 .
Por otro lado, estos anticuerpos suelen permanecer es-
tables durante el curso de la enfermedad, lo que apoya la
teoría de las variantes dentro de la AR4.
En el año 2005 comenzaron a estar disponibles en el
mercado equipos de ELISA con antígeno de tercera ge-
neración (CCP3) que permiten detectar anticuerpos anti
CCP3 IgG. Algunos pacientes con AR tienen en el suero
anticuerpos que no reaccionan con el antígeno de segunda
generación (Ac aCCP2 negativo), pero sí lo hacen al en-
frentarlos a otras proteínas citrulinadas, lo que sugiere la
existencia de otros epítopes antigénicos que no están pre-
sentes en la secuencia del antígeno CCP229. Posteriormen-
te, se agrega el CCP3.1; el antígeno utilizado en el equipo
de ELISA es el mismo que el del CCP3 (tercera genera-
ción) pero contiene un conjugado que permite detectar
anticuerpos anti CCP3 clase IgA además de los habituales
anticuerpos anti CCP3 IgG18.
Como revisión de estos últimos 10 años de trabajo con
Ac aCCP (desde que Schellekens y colaboradores desa-
rrollan el primer estudio), podemos sintetizar que estos
autoanticuerpos son:
1. Marcadores serológicos específicos para AR tem-
prana.
2. Predictores tempranos de variantes o subgrupos de
AR más severa.
3. Indicadores tempranos de progresión del daño y
función articular.
4. Existe una predisposición genética (HLADRB1 y
PTPN22) para el desarrollo de este subgrupo de AR
severa.
5. Se constata una asociación positiva con tabaco en pa-
cientes genéticamente predispuestos (HLADRB1)19.
Objetivos
• Determinar el valor diagnóstico (sensibilidad, especi-
ficidad y valor de verosimilitud) de los Ac aCCP de
segunda y tercera generación para AR en pacientes con
poliartritis/poliartralgias de reciente comienzo y com-
pararlos con el valor diagnóstico del FR.
• Evaluar actividad de la enfermedad mediante el score
DAS2820-21 al establecer el diagnóstico de AR en cada
uno de los siguientes grupos y calcular el porcentaje de
pacientes en cada grupo:
1. CCP3 positivo y FR negativo;
2. CCP3 positivo y FR positivo;
3. CCP3 negativo y FR positivo;
4. CCP3 negativo y FR negativo.
Material y métodos
Criterios de inclusión:
1) Pacientes de ambos sexos, mayores de 16 años, con
poliartritis de 6 semanas a 6 meses de evolución sin diag-
nóstico previo que consultaron al servicio de Reumatolo-
gía del Hospital de Clínicas, entre marzo 2004 y marzo
de 2005.
2) Pacientes con poliartralgias sin componente infla-
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
matorio que consultaron al servicio de Reumatología del
Hospital de Clínicas, entre marzo 2004 y marzo de 2005.
Criterios de exclusión:
Pacientes que no concurren a las citas de seguimiento
y control.
Todos los pacientes incluidos en el trabajo firmaron el
consentimiento informado correspondiente.
Definiciones:
Se establece el diagnóstico de AR a todo paciente con
poliartritis, bilateral y simétrica de pequeñas y grandes
articulaciones que cumplan con los criterios de clasifica-
ción del ACR 1987 (Tabla 1).
El resto de los pacientes que no cumplieron con estos
criterios fueron clasificados en otras enfermedades reu-
máticas de acuerdo a los criterios que reunieron al final
del estudio.
DAS28: disease activity score.
Variables independientes:
Se analizaron las siguientes variables:
FR por la técnica de aglutinación de látex en placa.
Ac aCCP por ELISA de 2º y 3º generación (CCP3 y
CCP3.1).
Valoración clínica. Cada paciente fue evaluado con un
promedio de 4,5 veces a lo largo del estudio.
Evaluación de la actividad de la enfermedad por
DAS28.
Las extracciones de sangre se realizaron en fecha
próxima a la primera consulta en tubos con aceleradores
de la coagulación, el suero fue separado dentro de las 2 hs,
frizándose las muestras a –20º C hasta su procesamiento.
El FR (IgM) se determinó por aglutinación de partí-
culas de látex Artritest (Wienner®) semicuantificándose
por diluciones al medio; se consideraron positivos valores
superiores o iguales a la dilución 1/40.
En este trabajo se utilizó la técnica de aglutinación
para determinar el FR, debido a esto podría haber alguna
discrepancia con otros trabajos que utilizan como método
la nefelometría o el ELISA.
Para la detección semicuantitativa de los Ac anti CCP
en el suero de los pacientes se realizó un enzimoinmu-
noensayo por adsorción. Se utilizaron equipos ELISA
QUANTA lite: CCP, CCP3 y CCP3.1 marca INOVA. Se
consideran positivos valores iguales o mayores de 20 UA.
INOVA llama al equipo de segunda generación de an-
tígeno ELISA CCP en lugar de ELISA CCP2.
13
 El antígeno del equipo ELISA CCP3 es el mismo an-
tígeno de tercera generación que el del equipo CCP3.1.
Difieren en el conjugado, con el primero se detectan sólo
anticuerpos anti CCP3 isotipo IgG mientras que con el
conjugado del segundo equipo se detectan anticuerpos
anti CCP3 tanto en el isotipo IgG como en el IgA.
Se realizó una evaluación por reumatólogos exper-
tos al momento de la consulta y cada 15 semanas por un
período de 1,5 años. En cada consulta se evaluaron los
datos expresados en la planilla de registro de datos. Los
diagnósticos se realizaron en el momento de la consulta
final.
Se registraron los siguientes datos para el cálculo de la
escala DAS28 (primera consulta):
Número de articulaciones dolorosas (N.A.D.). Rango:
0-28
Número de articulaciones tumefactas (N.A.T.). Rango
0-28
Eritrosedimentación o Proteína C Reactiva.
Evaluación global de la enfermedad por el paciente,
por EAV.
Para el conteo articular no se consideran las articula-
ciones de pies, tobillos y caderas.
Cálculo del DAS28:
Puede utilizarse con o sin evaluación global y, en
acuerdo a ello, contar con tres o cuatro ítems a volcar en
dos fórmulas diferentes:
DAS - 28 - 4 (4 variables) = 0,56 (√ N.A.D.-28) + 028 (√
N.A.T-28) + 0,70 (In VSG) + 0,014 (E.G.P.)
DAS - 28 - 3 (3 variables) = 0,56 (√ N.A.D. 28) + 0,28
(√ NAT 28) + 0,70 (In VSG) × 1,08 + 0,16
El rango del DAS28 va de 0 a 9,4.
Interpretación del DAS28:
DAS28 ≤3,2 = baja actividad.
DAS28 >3,2 - ≤5,1 = moderada actividad.
DAS28 >5,1 = alta actividad.
Diseño
Se realizó un estudio comparativo intrasujeto, prospecti-
vo, observacional, descriptivo y longitudinal. Con mues-
tras cegadas e independientes.
Procesamiento de datos:
Se utilizó una planilla de registro de datos, que fue lle-
nada a mano por reumatólogos entrenados para este estu-
14
dio, del servicio de Reumatología del Hospital de Clínicas
“José de San Martín” en cada consulta. Los datos recolec-
tados en dicha planilla se almacenaron en computadora
(PC) a través del programa Microsoft Office Excel 2007®,
Windows XP Professional®.
Almacenamiento y procesamiento estadístico:
Los datos fueron volcados en una base de datos (Mi-
crosoft Excel 2003) y luego fueron analizados empleando
el paquete estadístico (Medcalc 9.1 y VCCstat 2.0). Para
todas las variables se estableció su distribución de frecuen-
cias y/o porcentajes en relación con el total de casos. Para
aquellas medidas en escala ordinal o superior, se compu-
taron las siguientes estadísticas: número de casos, valor
mínimo hallado, valor máximo hallado, media aritmética,
desvío típico y error típico. Cuando fue necesario se reali-
zaron las estimaciones de valores de cribaje (sensibilidad,
especificidad, poderes predictivos y razones de verosimi-
litud), sus respectivos intervalos de confianza del 95% y
se graficaron las curvas ROC junto con la estimación del
área bajo la curva (ABC).
Resultados
Descripción de la muestra:
Se analizaron los datos de 149 pacientes (75,3% muje-
res y 24,7% varones).
El promedio de edad fue 58 ± 14 (mínimo = 22, media-
na = 58, máximo = 88).
Al final del estudio, 61 (40,9%) cumplieron criterios
de clasificación suficientes para AR; 17 (11,4%) para LES;
3 (2%) para Artritis Psoriásica; 7 (4,7%) para Poliartritis
Indeterminada; 50 (33,6%) para Fibromialgia y 11 (7,4%)
para otras patologías.
El análisis de los diferentes métodos de diagnóstico
para la detección de artritis reumatoidea se observa en las
Tablas 1 y 2.
En estas tablas se describen los anticuerpos que pre-
sentaron los pacientes que cumplieron criterios suficientes
para AR al final del estudio. Se tomaron los resultados
para el cálculo de sensibilidad y especificidad que se des-
criben en las tablas.
Los valores de cribaje de estos anticuerpos demuestran
una sensibilidad superior para las dos generaciones de Ac
aCCP con respecto al FR, con una especificidad similar
para todos los anticuerpos. Los valores predictivos positi-
vos también fueron similares para todos los anticuerpos.
Es de destacar que la razón de verosimilitud (RVP) fue
superior para los Ac aCCP principalmente para el Ac aC-
CP3, con una amplia diferencia con respecto al FR. Esto
indica que si el resultado del test es mayor, estos pacientes
presentan más chances de tener la enfermedad. Además
la RVP es independiente del número de determinaciones
realizadas a diferencia de los valores predictivos, lo cual es
útil en el caso de muestras pequeñas, sin perder exactitud
en los resultados. El PPP se asocia a la sensibilidad y el
PPN a la especificidad y dependen del número de deter-
minaciones realizadas, por tal motivo es posible encontrar
resultados discordantes en este trabajo.
En este gráfico se comparan las áreas bajo la curva
(ABC) ROC evidenciando que los anticuerpos aCCP tie-
nen valores más cercanos al 1 que es el valor ideal. En este
caso el Ac aCCP 3.1 es el que presenta un valor superior.
Con esta determinación estadística, podemos diferenciar
a la población sana de la enferma utilizando este método
de diagnóstico.
Si observamos el trazado de la curva ROC, vemos que
la curva de este anticuerpo tiene un valor levemente su-
perior que el resto de los Ac aCCP, y mucho mayor que
el FR.
Si analizamos las diferencias entre las ABC, hallamos
valores estadísticamente significativos al comparar los Ac
aCCP y el FR, con un valor más significativo al comparar
el FR y el CCP3.1, ya que éste es el que presentaba el valor
más alto. Los intervalos de confianza del 95% se hallan
comprendidos en valores de más de una decena, debido a
que las determinaciones realizadas fueron escasas.
La comparación entre los métodos fue representada en
el Gráfico 1.
Las curvas ROC demuestran dos grupos de pruebas:
las de los Ac aCCP y las del FR. Para los Ac aCCP, las
curvas son muy similares entre sí y más cercanos al punto
0,1 que sería la clasificación perfecta, sin falsos positivos.
Se observa una ligera superioridad para el Ac aCCP 3.1.
La curva del FR está más cercana al punto 0,5, en el espa-
cio ROC; ese punto indica que la mitad sería VP y la otra
mitad FP. Ya que el valor del eje de las X expresa los FP y
el eje de las Y los VP, esto puede comprenderse bien.
La Tabla 5 describe los porcentajes de pacientes en-
contrados en cada grupo de anticuerpos. En el grupo 2 se
presentaron el mayor número de pacientes. La actividad
de la enfermedad al momento del diagnóstico medida por
DAS28 fue similar en todos los grupos (p >0,05). A pesar
de que en la literatura el Ac aCCP es un marcador de ma-
yor actividad, nosotros no hallamos diferencias al menos
al inicio de la artritis. Es de destacar que todos los grupos
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
tenían características demográficas similares, todos los
pacientes fueron evaluados al inicio de la enfermedad y
ninguno de ellos estaba en tratamiento al momento de la
determinación del DAS28.
El 37,7% (grupo 1) de los pacientes con AR tuvieron
Ac aCCP positivo y FR negativo; en ese grupo, llamativa-
mente el porcentaje de mujeres (95%; 22:1) fue mayor a lo
descrito en la bibliografía (70%; 3:1).
El DAS28 al inicio de la enfermedad- promedio fue
5,85 (3,75 a 8,25).
De los 61 pacientes con diagnóstico final de AR, 32
presentaron FR negativo y dentro de este subgrupo 23
fueron positivos para CCP3 y 24 para CCP3.1.
Discusión
La determinación del RVP fue muy útil en nuestro traba-
jo ya que nos permitió independizar del número de casos
estudiados a diferencia de los valores predictivos positivos
y negativos (PPP y PPN).
La curva ROC es otra medida estadística que sirve
para comparar test de diagnóstico; la curva que obtuvi-
mos sugiere que el Ac aCCP tiene mayor sensibilidad y es-
pecificidad que el FR ya que sus valores son más cercanos
al vértice superior izquierdo. Ese vértice expresa un valor
de sensibilidad y especificidad de 100%. En un estudio
prospectivo con AR establecida, Münevver y col compa-
raron la sensibilidad y especificidad de ambos anticuerpos
encontrando resultados similares13.
El ABC también fue calculado y comparado para am-
bos anticuerpos, obteniendo diferencias estadísticamente
significativas a favor del Ac aCCP. Si evaluamos el ABC,
existe una leve diferencia a favor del Ac anti CCP3.1
con respecto al Ac anti CCP3. El intervalo de confianza
(IC95%) obtenido no se halló entre la misma decena debi-
do a que el número de casos evaluados fue escaso.
La actividad de la enfermedad al inicio de la enferme-
dad fue similar en todos los grupos. El Ac aCCP no fue un
marcador de mayor actividad al inicio de la enfermedad en
nuestro estudio. En un estudio de Niewold y col, realizado
en AR establecida y bajo tratamiento de DMARDS, tam-
poco se halló correlación entre el Ac aCCP y parámetros
de actividad de la enfermedad como VSG, PCR, HLA,
DAS y EAV13. Sin embargo, Münevver y col encontraron
una correlación mayor entre el Ac aCCP y la actividad de
la enfermedad en comparación con el FR14 .
15
Conclusiones Dg. final de AR
Los resultados indican que existen diferencias significa-
FR Pos Neg Total
tivas en el valor diagnóstico de los Ac aCCP y del Factor
Reumatoideo. La sensibilidad fue mayor y la especificidad Pos 29 3 32
similar al FR. Un resultado similar fue obtenido por Kita- Neg 32 85 117
hara y col para AR temprana y establecida 30 .
Total 61 88 149
Habría una diferencia a favor del ELISA CCP3 si con-
sideramos la RVP. Esto indica que el paciente que tiene Dg. final de AR
este Anticuerpo positivo tiene más chances de tener Artri-
tis Reumatoidea que el que tiene FR positivo. Ac aCCP2 Pos Neg Total
Los AC aCCP al inicio de la enfermedad fueron más Pos 48 3 51
frecuentes que el FR en forma aislada (44% vs. 6,5%), y
Neg 13 85 98
la asociación de ambos (41%). Por lo que probablemente
su aparición es más precoz que el del FR. Nosotros no Total 61 88 149
evaluamos en forma longitudinal a nuestra población para
confirmar esta hipótesis. Dg. final de AR
Nuestro trabajo presenta algunas limitaciones: el nú- Ac aCCP3 Pos Neg Total
mero de pacientes fue escaso, el estudio se extendió por un
Pos 51 3 54
año y medio, y no realizamos una nueva determinación de
estos anticuerpos. Neg 10 85 95
Mayor número de pacientes, mayor tiempo de estudio Total 61 88 149
y un número superior de determinaciones de los anticuer-
pos podrían aportar más datos acerca del valor pronóstico Dg. final de AR
de Ac anti CCP.
Ac aCCP3.1 Pos Neg Total
Aún no existe consenso sobre qué método debería rea-
lizarse para el diagnóstico de la AR; muchos optan por Pos 52 5 57
realizar las dos técnicas para mejorar la especificidad. El Neg 9 83 92
FR está incluido en los criterios diagnósticos de AR de
1987; de acuerdo a nuestros resultados, los Ac anti CCP Total 61 88 149
son específicos para AR y podrían ser considerados como
Tabla 1. El análisis de los diferentes métodos de diagnóstico para la
otro criterio diagnóstico de Artritis Reumatoidea en el fu-
detección de artritis reumatoidea.
turo. Más estudios clínicos deberían realizarse para con-
firmar estos datos.

Valores de Cribaje FR (IC95%) Ac aCCP2 (IC95%) Ac aCCP3 (IC95%) Ac aCCP3.1 (IC95%)

Sensibilidad 48% (35 – 61) 79% (66 – 88) 84% (72 – 91) 85% (73 – 93)
Especificidad 97% (88 – 99) 97% (88 – 99) 97% (88 – 99) 94% (87 – 98)
VPP 91% (75 – 98) 94% (80 – 99) 94% (81 – 99) 91% (78 – 97)
VPN 73% (64 – 80) 87% (78 – 93) 90% (81 – 95) 90% (74 – 96)
RVP 13,9 (4,4 – 43,7) 23,1 (7,5 – 70,7) 24,5 (8,1 – 74,9) 15 (6,3 – 35,3)

RVN 0,54 (0,42 – 0,69) 0,22 (0,13 – 0,35) 0,17 (0,09 – 0,30) 0,15 (0,08 – 0,28)

Tabla 2. Valores de cribaje para los distintos anticuerpos.

16
Método ABC* EE** IC95%

FR 0,698 0,052 0,598 a 0,786

Ac aCCP2 0,854 0,037 0,769 a 0,917

Sensibilidad
Ac aCCP3 0,879 0,034 0,798 a 0,936
Ac aCCP3.1 0,887 0,033 0,807 a 0,942

Tabla 3. Comparación entre los distintos métodos diagnósticos.

*ABC: área bajo la curva; ** EE: error estándar

FR ~ Ac. aCCP2 Especificidad 100

Diferencias entre ABC 0,156

Gráfico 1. Curva de los distintos métodos diagnósticos empleados
Error estándar 0,057 para la detección de AR.

95% intervalo de confianza 0,045 – 0,267

Nivel de significación p = 0,006 Bibliografía
FR ~ Ac aCCP3 1. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the clas-
Diferencias entre ABC 0,180 sification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;
31:315-24.
Error estándar 0,057 2. Boers M. Understanding the window of opportunity con-
95% intervalo de confianza 0,069 – 0,292 cept in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;
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Nivel de significación p = 0,002 3. Verstappen SM, Jacobs JW, Bijlsma JWJ et al. Five-years fol-
lowup of rheumatoid arthritis patients after early treatment
FR ~ Ac aCCP3.1 with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment
according to the pyramid approach in the first year. Arthritis
Diferencias entre ABC 0,189 Rheum 2003; 48:1797-1807.
Error estándar 0,057 4. Rönnelid J, Wick MC, Lampa J, et al. Longitudinal analysis
of citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CCP) dur-
95% intervalo de confianza 0,077 – 0,300 ing 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP
status predicts worse disease activity and greater radiologi-
Nivel de significación p = 0,001 cal progression. Ann Rheum Dis 2005; 64:1744-9.
5. Gómez A. Anticuerpos anti-PCC. Rev Esp Reumatol. 2005;
Tabla 4. Diferencias entre ABC de los distintos métodos diagnósticos. 32 (3):85-7.

Grupos Pacientes n (%) Mujeres n (%) Varones n (%) DAS 28

Ac aCCP3+ / RF- 24/61 (39,0) 23 (95,8) 1 (4,4) 5,84 (3,82 – 7,57)

Ac aCCP3+ / RF+ 27/61 (44,2) 16 (59,3) 11(40,7) 5,88 (3,73 – 8,70)
Ac aCCP3- / RF+ 2/61 (3,2) 1 (50,0) 1 (50,0) 5,32 (3,75 – 6,23)
Ac aCCP3- / RF- 8/61 (13,1) 6 (75,0) 2 (25,0) 5,88 (4,38 – 7,50)

Tabla 5. Actividad de la enfermedad en los diferentes grupos.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 17

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[ artículo original ]
Determinantes de discapacidad funcional en
pacientes con espondilitis anquilosante en
Argentina
M. F. Marengo, E. E. Schneeberger, S. Gagliardi, J. A. Maldonado Cocco, G. Citera
IREP (Instituto de Rehabilitacion Psicofisica - Buenos Aires - Argentina).
Resumen
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad crónica que
se caracteriza por dolor lumbar, rigidez, limitación de la movilidad
espinal, fatiga y depresión que conducen a pérdida de la capacidad
funcional. El objetivo de este estudio fue determinar las principales
variables asociadas a discapacidad funcional en pacientes con EA.
Pacientes y métodos: Se incluyeron pacientes con EA (criterios de
NY modificados) mayores de 16 años. Se recolectaron datos demo-
gráficos, nivel educacional, demanda física diaria laboral, por medio
de la escala de Jaime Pujol. La actividad de la enfermedad y la
capacidad funcional fueron evaluadas por los cuestionarios BASDAI
y BASFI, respectivamente. También se realizaron HAQ-A y HAQ-S.
Todos los pacientes completaron además cuestionarios de calidad
de vida (ASQoL), de depresión (CES-D) y escala de fatiga (FSS), los
cuales fueron previamente validados al español en Argentina en
nuestro centro. Para el análisis estadístico, correlación de Pearson
de las principales variables. Las variables continuas fueron compa-
radas por test de Student y ANOVA. Las posibles variables asociadas
a discapacidad funcional fueron analizadas por regresión lineal.
Resultados: Se incluyeron 64 pacientes, 88% varones, con una
edad mediana de 44 años (RIQ: 33,25-53) y un tiempo mediano de
evolución de la enfermedad de 17 años (RIQ: 10,25-28). La mediana
de BASFI fue 45,35 mm (RIQ: 16,8-64), la mediana de HAQ-A fue
Correspondencia
Gustavo Citera. IREP, Echeverría 955, Capital Federal.
gustavocitera@gmail.com
20
Summary
Ankylosing Spondylitis (AS) is a chronic disease, characterized by
inflammatory back pain, stiffness, limitation in spinal mobility fati-
gue and depression leading to loss in functional capacity. Objective:
To identify main variables associated to functional disability in AS
patients.
Material and Methods: AS patients older than 16 years accor-
ding to New York modified criteria were included. Demographic,
socioeconomic and laboral characteristics were collected. Functio-
nal capacity was observed using the Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index (BASFI) and the Health Assessment Questionnaire
for the Spondyloarthropathies (HAQ-S) and disease activity using
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). Quality
of life, depression, and fatigue were respectively evaluated using
ASQoL, CES-D, FSS Questionnaire which were previously validated
into Spanish in our centre.
Results: 64 patients were included, 88% male, median age 44 years
(IQR: 33.25-53) and median disease duration 17 years (IQR: 10.25-
28). Mean score for BASFI was 45.35 mm (IQR: 16.8-64). BASFI had
a very good correlation with HAQ-S (r: 0.83), p <0.0001, depression
(r: 0.47), fatigue (r: 0.53), and quality of life (r: 0.77) (p <0.0001) and
negative correlation with education level (r: -3.41, p = 0.006). No
association was found between BASFI and peripheral joint involve-
0,5 (RIQ: 0,15-1) y HAQ-S fue 0,7 (RIQ: 0,32-1,2). El BASFI presentó ment, or the degree of physical demand on job. In multivariate analy-
una excelente correlación con HAQ-A (r: 0,77) y HAQ-S (r: 0,83), p sis disease activity was the only variable associated with BASFI.
<0,0001. El BASFI presentó muy buena correlación con las escalas Conclusion: Disease activity is the main variable that impairs
de depresión (r: 0,47), fatiga (r: 0,53), calidad de vida (r: 0,77) (p functional capacity in AS patients.
<0,0001) y una correlación negativa con los años de educación (r:
-3,41, p = 0,006). No hubo diferencias significativas en el BASFI Key words: ankylosing spondylitis, disability, social impact.
entre pacientes con y sin compromiso periférico, como tampoco
entre los pacientes con reemplazo articular. Al comparar el BASFI
con los distintos grados de demanda física diaria de los pacientes,
no encontramos diferencias significativas. En la regresión lineal uti-
lizando como variable dependiente el BASFI, el BASDAI fue la varia-
ble que se asoció con mayor intensidad (B: 0,628, p =<0,0001).
Conclusiones: La actividad de la enfermedad fue la principal varia-
ble asociada a discapacidad funcional en pacientes con EA, justifi-
cando un 60% de las variaciones del BASFI.

Palabras clave: espondilitis anquilosante, discapacidad, impacto

social.

Introducción taciones funcionales en EA; mientras que el mayor nivel

La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad in-
flamatoria crónica que afecta principalmente a hombres y
mujeres jóvenes. Se caracteriza por el compromiso de las
articulaciones sacroilíacas, columna vertebral, caderas y
en menor medida articulaciones periféricas. Las principa-
les manifestaciones son el dolor, la rigidez, la disminución
de la movilidad espinal y la fatiga1,2. Los cambios radio-
gráficos comienzan en las articulaciones sacroilíacas y
ascienden progresivamente involucrando al resto de la co-
lumna vertebral3.Tanto los síntomas inflamatorios como
el daño estructural producen limitaciones funcionales, los
cuales influyen en la calidad de vida de los pacientes.
Estudios previos han identificado factores determi-
nantes de la discapacidad funcional en EA. Los factores
de riesgo tradicionales incluyen el compromiso de arti-
culaciones periféricas, compromiso de cadera y colum-
na cervical, menor edad al comienzo, la edad avanzada,
enfermedades comórbidas, sexo masculino y la actividad
de la enfermedad. Sin embargo, muchos de estos estudios
carecían de análisis estadísticos apropiados y no tenían en
cuenta la totalidad de variables implicadas en la funcio-
nalidad4. Ward reportó que la presencia de enfermedades
comórbidas, el tabaquismo, y trabajos con mayor deman-
da física eran los principales factores asociados a las limi-
educativo, historia familiar de EA, la práctica de ejercicios
regulares y el acceso de soporte social eran protectores
de las mismas5,6. El conocimiento de los factores que in-
fluyen sobre la capacidad funcional es de importancia, ya
que una intervención temprana evitaría la progresión de la
discapacidad, mejorando el estado de salud.
El objetivo de nuestro estudio fue identificar los factores
asociados a limitaciones funcionales en pacientes con EA.
Material y métodos
Se realizó un estudio de corte transversal donde se inclu-
yeron pacientes con EA según criterios de Nueva York
modificados7, con una edad mayor a 16 años, atendidos en
el Servicio de Reumatología del Instituto de Rehabilita-
ción Psicofísica (IREP).
Se obtuvieron datos a través de un cuestionario pre-
diseñado realizado por dos reumatólogos, teniendo en
cuenta las siguientes variables:
Sociodemográficas: sexo, edad, estado civil (soltero,
casado, viudo, separado), escolaridad (primaria, secunda-
ria, terciaria) y el número de años efectivos.
Relacionadas a la enfermedad: edad de comienzo,
tiempo de evolución, actividad inflamatoria medida a tra-

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 21

vés de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In-
dex (BASDAI)8, y capacidad funcional por Bath Ankylo-
sing Spondylitis Functional Index (BASFI)8, Health
Assessment Questionnaire versión argentina (HAQ-A)9
y modificada para espondilitis (HAQ-S)10, cuestionario
de depresión: Center for Epidemiological Studies Depres-
sion Scale (CES-D)11,12 y de fatiga: Fatigue Severity Scale
(FSS)13; por último evaluamos la calidad de vida por medio
de un cuestionario específico para espondilitis: Ankylo-
sing Spondylitis Quality of Life (ASQoL)14. Todos los ín-
dices fueron validados al español en Argentina y testeados
previamente.
Consignamos antecedentes de compromiso de articu-
laciones periféricas y de reemplazo articular. Además se
interrogó sobre hábitos tóxicos (alcohol, tabaquismo, uso
de drogas) y enfermedades comórbidas (cardiovasculares,
respiratorias, gastrointestinales, traumáticas, neuropsi-
quiátricas, entre otras).
Evaluación laboral:
a) Situación actual (ocupado, desocupado).
b) Tipo de trabajo actual, consignándolo en 8 cate-
gorías según la Clasificación Internacional Uniforme de
Ocupaciones, estipuladas por la Oficina Internacional del
Trabajo en Ginebra de 199115: 1) Miembros del poder eje-
cutivo y de los cuerpos legislativos y personal directivo de
la administración pública y de empresas, 2) Profesiona-
les científicos e intelectuales, 3) Técnicos y profesionales
de nivel medio, 4) Empleados de oficina, 5) Trabajadores
de los servicios y vendedores de comercio y mercados,
6) Agricultores y trabajadores calificados agropecuarios
y pesqueros, 7) Oficiales, operarios y artesanos de artes
mecánicas y oficios, 8) Operadores de instalaciones, má-
quinas y montadores, trabajadores no calificados, 0) Fuer-
zas armadas.
c) Demanda física del trabajo, clasificada según Jaime
Pujol16 en: “Sedentario” levanta 5 kg como máximo, inclu-
ye estar sentado, pararse y caminar. “Liviano” levanta 10
kg como máximo, incluye caminar o estar de pie o estar
sentado por mucho tiempo, mientras se utilizan los brazos
o pies, empujando o atrayendo objetos. “Medio” levanta
25 kg como máximo, levantar y transportar a menudo
objetos de más de 12 kg. “Pesado” levantar y transportar
objetos de más de 25 kg y “Muy pesado” levanta objetos
que pesan más de 50 kg, incluye levantar y transportar
frecuentemente objetos de más de 25 kg.
También consignamos el tiempo en meses desde el
inicio del trabajo hasta la actualidad o, en caso de estar
desocupado, el tiempo en meses desde que está en esa con-
22
dición y el tiempo de evolución de la enfermedad al dejar
de trabajar.
d) Trabajos previos (tipo, períodos de tiempo y motivo
de cambio o abandono).
En cuanto al análisis estadístico, los cuestionarios
CES-D, FSS y ASQoL fueron específicamente valida-
dos para este estudio, siguiendo los lineamientos previa-
mente establecidos. Los cuestionarios BASDAI, BASFI,
HAQ-A y HAQ-S fueron previamente validados en
nuestro centro8,9,21.
Las variables continuas fueron graficadas en histogra-
mas con curva de distribución. En caso de distribución
no normal, las mismas fueron transformadas a logaritmo
o raíz cuadrada, con el fin de utilizar tests paramétricos
(prueba de T de Student para muestras independientes,
con prueba de Levene para homogeneidad de varianzas y
ANOVA). Las variables categóricas fueron comparadas
por Chi 2 o test exacto de Fisher. Se realizó correlación de
Pearson entre las principales variables.
Las variables asociadas a discapacidad funcional fue-
ron analizadas por regresión lineal múltiple utilizando el
valor de BASFI como variable dependiente.
Para el análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS
versión 11.5.
Resultados
Se incluyeron 64 pacientes con EA, de los cuales el 89,1%
eran de sexo masculino. La mediana de edad fue de 44
años (RIQ: 33,2-53), el 78,8% de los pacientes presenta-
ban enfermedades comórbidas, siendo la más frecuente la
hipertensión arterial. El 26,2% se encontraban desocupa-
dos (Tabla 1).
Edad (años) m (RIQ) 44 (33,2-53)
Sexo masculino n (%) 57 (89,1%)
Años efectivos de educación m (RIQ) 13 (10-17)
Edad de inicio de la enfermedad (años) m (RIQ) 20 (16,2-30)
Tiempo de evolución (años) m (RIQ) 17 (10,3-25)
Compromiso articular periférico n (%) 31 (48,4)
Reemplazo de caderas n (%) 13 (20,3)
Presencia de comorbilidad n (%) 48 (78,7)
Desocupación n (%) 16 (26,2%)
Tabla 1. Características demográficas y clínicas en 64 pacientes con EA.
 En cuanto a las características de la enfermedad, la me-
diana de duración de la EA fue de 17 años (RIQ: 10,3-25),
con una edad de inicio a los 20 años (RIQ: 16,2-30). La
mediana de BASFI fue de 45,4 (RIQ: 18,1-66,1), HAQ-A
y HAQ-S de 0,5 (RIQ: 0,15-1) y 0,7 (RIQ: 0,32-1,2), res-
pectivamente. Los pacientes se encontraban activos de la
enfermedad, con índices elevados de depresión y fatiga y
mala calidad de vida (Tabla 2).
Finalmente, realizamos un análisis de regresión múl-
tiple utilizando el BASFI como variable dependiente e
incluimos como variables independientes a aquéllas más
frecuentemente asociadas en estudios previos. Encontra-
mos que sólo la actividad de la enfermedad (BASDAI) se
asoció significativamente con peor capacidad funcional
(Tabla 4).

BASDAI m (RIQ) 40,7 (16,9-64,7) Variables BASFI X (SD) p

BASFI m (RIQ) 45,4 (18,1-66,1) SÍ 44,5 +/- 27

Sexo masculino ns
NO 42,2 +/- 35
HAQ-A m (RIQ) 0,5 (0,15-1)
SÍ 47,2 +/- 25,7
HAQ-S m (RIQ) 0,7 (0,32-1,2) Compromiso periférico ns
NO 40,4 +/- 30,8
Depresión m (RIQ) 0,66 (0,38-1,05) SÍ 47,3 +/- 26,3
Reemplazo de caderas ns
Fatiga m (RIQ) 3,7 (2,6 -4,8) NO 43,6 +/- 28,54

Calidad de vida m (RIQ) 5,5 (2-10) Enfermedades SÍ 46,6 +/- 26

ns
comórbidas NO 35,3 +/- 32
Tabla 2. Capacidad funcional y otras variables asociadas en 64 pa- SÍ 40 +/- 28,4
Ocupación ns
cientes con EA. NO 54,5 +/- 24,7
SÍ 37,4 +/- 25
El BASFI correlacionó significativamente con HAQ-S Demanda física alta ns
NO 40,8 +/- 29,5
(r: 0,83), con la actividad de la enfermedad (r: 0,72), con de-
SÍ 48,6 +/- 26,9
presión (r: 0,47), fatiga (r: 0,53) y calidad de vida (r: 0,77) e Tabaquismo ns
NO 39,4 +/- 28,7
inversamente con los años de educación (r: -3,41).
En el análisis univariado, no encontramos asociación del Tabla 3. Comparación de distintas variables en pacientes con BASFI
BASFI con ninguna de las variables analizadas (Tabla 3). como variable dependiente.

Coeficiente
Coeficientes no estandarizados
estandarizado
Modelo t p
B Error típico Beta

(constante) -5,619 14,960 -0,376 0,709

Edad 0,200 0,236 0,098 0,848 0,400
Años de educación -0,260 0,588 -0,041 -0,442 0,660
Duración de la enfermedad 0,336 0,240 0,153 1,403 0,166

BASDAI 0,603 0,103 0,628 5,861 0,000

CES-D 9,483 5,941 0,159 1,596 0,116

Fatiga 1,971 1,874 0,111 1,052 0,298

Enfermedades comórbidas -2,707 6,221 -0,039 -0,435 0,665

Tabla 4. Principales variables asociadas a capacidad funcional. Regresión lineal múltiple. Variable dependiente BASFI.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 23

Discusión
La discapacidad funcional es la principal responsable de la
desocupación y de los costos atribuibles a la enfermedad,
ambos impactan en gran medida en la calidad de vida de
los pacientes con EA17.
Nuestro grupo se propuso estudiar la discapacidad
funcional y los factores que la determinan, ya que los da-
tos publicados en la literatura son controvertidos debido
al escaso número de pacientes y ausencia de grupo con-
trol. Además se incluyeron índices que evalúan aspectos
psicológicos y calidad de vida por medio de cuestionarios
específicos para EA.
En nuestro estudio, la discapacidad funcional corre-
lacionó positivamente con la actividad de la enfermedad,
la depresión, la fatiga y la calidad de vida, y en forma ne-
gativa con el nivel de educación. La mayor actividad de
la enfermedad fue el principal responsable del deterioro
de la capacidad funcional. Estos datos demuestran, a su
vez, la importancia del control estricto de la enfermedad
independientemente del tiempo de evolución.
Son muy pocos los estudios que tuvieron en cuenta as-
pectos que impactan en la calidad de vida de los pacientes.
Ariza-Ariza evaluó el deterioro, tanto de la función física
como de la calidad de vida, en 92 pacientes españoles con
EA17 y Ward se ocupó de identificar los diferentes aspec-
tos que influyen en la calidad de vida en 175 pacientes de
California18. Sin embargo, en ambos estudios se utilizaron
cuestionarios genéricos como el SF-36 y EuroQol.
En nuestro trabajo, sin embargo, utilizando cuestiona-
rios más específicos para EA, la actividad de la enferme-
dad fue la única responsable del deterioro de la capacidad
funcional.
Ward, en un estudio transversal con 326 pacientes, iden-
tificó que el trabajo con mayor demanda física, la presencia
de comorbilidades, el tabaquismo y el menor nivel educati-
vo eran factores predictores de discapacidad funcional5.
Guillemin y col. habían demostrado que los pacientes
expuestos a trabajos sedentarios preservaban su capacidad
funcional 20. En nuestro estudio, el 76,8% de nuestros pa-
cientes se encontraba realizando actividad laboral con una
distribución uniforme entre los diferentes tipos de ocu-
paciones. Al analizar específicamente los distintos tipos
de trabajo y las demandas físicas relacionadas, no se halló
asociación. Previamente, nosotros estudiamos el status la-
boral de los pacientes con EA y llamativamente tampoco
hallamos asociación alguna entre la limitación funcional,
el tipo de trabajo y la desocupación, siendo la edad más
24
avanzada, la actividad de la enfermedad y la depresión los
únicos factores vinculados con la falta de trabajo21.
Al igual que en el estudio de Ward5, el mayor nivel
educativo de nuestros pacientes se asoció con menor dis-
capacidad funcional. Esto podría explicarse por una ma-
yor facilidad de acceso a seguros de salud y adaptación
social acorde. Otro reporte del mismo autor demostró que
los pacientes con bajo nivel educativo tienen peor calidad
de vida18.
Concluimos, que en nuestro estudio, la limitación fun-
cional de los pacientes con EA correlacionó positivamente
con la actividad de la enfermedad, la depresión, la fatiga
y la calidad de vida, y en forma negativa con el nivel de
educación. En el análisis multivariado, la actividad de la
enfermedad fue la principal y única responsable del dete-
rioro de la capacidad funcional, explicando el 60% de las
variaciones del BASFI.
No encontramos relación con demanda física laboral,
tipo de trabajo o presencia de reemplazos articulares.
El conocimiento de los principales factores asociados
a la discapacidad funcional de los pacientes con EA per-
mitiría implementar estrategias terapéuticas más agresivas
con el fin de minimizar el deterioro físico y su impacto
social negativo.
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25
[ artículo original ]
Caracterización inmunogenética de pacientes
con espondilitis anquilosante en Argentina
Gustavo Citera1, Emilce E. Schneeberger1, José A. Maldonado Cocco1, Juan-Manuel Anaya2
Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina, 2Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA) Universidad de
1
Rosario, Corporación para Investigaciones Biológicas, Bogotá, Colombia.
Resumen
Objetivo: Evaluar la influencia del polimorfismo genético del HLA
clase I y II, TNFα e IL1β en pacientes argentinos con espondilitis
anquilosante (EA).
Material y métodos: Este fue un estudio de asociación en el que se
incluyeron pacientes con EA clasificados de acuerdo a los criterios
de New York modificados. Se registraron datos demográficos y clí-
nicos de la enfermedad. Un grupo no relacionado, pero pareado, de
154 personas fue utilizado como grupo control. La genotipificación
fue realizada utilizando técnicas basadas en la reacción en cadena
de la polimerasa. Se evaluaron alelos HLA clase I (A y B) y II (DR),
polimorfismos de nucleótido simples del TNF (-238 y 308) y del gen
IL1β (-511 y +3954).
Resultados: Se incluyeron 52 pacientes con EA, de los cuales
90,4% fueron varones, con una edad mediana de 44 años rango
intercuartilo (RIQ) 34-53. Confirmamos la asociación del HLA-B27
con la enfermedad (90,4% vs. 5,2%, con OR: 171,5, p = 1x10-30). El
subtipo más frecuente tanto en pacientes como en controles fue el
B27*05 (85%). La comparación de alelos de clase A y B no B27 entre
controles y pacientes no mostró diferencias significativas. La com-
paración entre los alelos clase II evidenció una mayor frecuencia
del HLA-DR1 (59,6% vs. 20%, OR: 6,1, p = 1x10-5). El genotipo TNF
-308 GA fue un factor de riesgo (94% vs. 81%, OR: 3,96, p = 0,02),
Correspondencia
Gustavo Citera. IREP, Echeverría 955, Capital Federal.
gustavocitera@gmail.com
26
Summary
Objective: To determine the influence of the genetic polymorphism
of HLA class I and II, TNFα and IL1β in Argentinean patients with
ankylosing spondylitis.
Material and Methods: This was an association study where AS
patients according to modified New York criteria were included. We
recorded demographic and clinical data of the disease. A non re-
lated but age and sex matched group of 154 people was used as
controls. Genotyping was performed using polymerase chain reac-
tion (PCR) techniques. We evaluated HLA class I (A and B) and class
II (DR), single nucleotide polymorphism of the TNFα (-238 and 308)
and IL1β (-511 and +3954).
Results: We included 52 patients with AS of whom 90.4% were
male with a median age of 44 years (IQR 34-53). We confirm the
association of HLA-B27 with disease (90.4% vs 5.2%. OR 171.5, p
= 1x10-30). The most common subtype in both patients and controls
was B27*05 (85%). Comparison between class A and B alleles non
B27 between controls and patients did not show significant diffe-
rences. Comparison between class II alleles showed a statistically
significant higher frequency of HLA-DR1 in AS patients (59.6% vs.
20% OR 6.1, p = 1x10-5). TNF -308 GA genotype was a risk factor
for AS (94% vs. 81% OR 3.96 p = 0.02), while the -238 GA geno-
type had a protective effect and was more frequently observed in
mientras que el genotipo -238 GA fue protector (53% vs. 76%, OR:
0,19, p >0,0001). El alelo IL1β-511C se asoció con la EA (66% vs.
53%, OR: 1,74, p = 0,03).
Conclusión: En el presente estudio, hemos replicado por primera
vez en la población argentina la influencia del HLA, TNF e IL1β en
la EA. Estos hallazgos permiten una comprensión homogénea de la
fisiopatogenia de la enfermedad.
Palabras clave: HLA-B27, genética, espondilitis anquilosante.
Introducción
Las espondiloartropatías seronegativas (EASN) incluyen
un grupo de enfermedades de etiología aún desconocida,
que comparten ciertas características clínicas, serológi-
cas y genéticas1. La espondilitis anquilosante (EA) es el
prototipo de estas enfermedades y es bien conocida la im-
portante carga genética involucrada en el desarrollo de la
misma, siendo los genes del sistema de histocompatibili-
dad (HLA) los más comúnmente asociados2,3. En el año
1972, Brewerton y col. descubrieron la asociación entre
el HLA-B27 y la espondilitis anquilosante, observando
este alelo en el 96% de los pacientes con EA versus 7% de
la población general4. Si bien el HLA-B27 es el principal
alelo asociado con la EA en más del 95% de los caucásicos,
solamente del 1 al 5% de los sujetos B27 positivos desarro-
llan la enfermedad5-7.
Existe evidencia en diferentes grupos étnicos, que otros
alelos del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y
II pueden influir sobre la susceptibilidad a la enfermedad
y sus manifestaciones clínicas. Así, entre los antígenos
clase I, es clásica la asociación con el complejo CREG (B7,
B22, B40 y B42) descripto por Khan en 19833. También
se han publicado asociaciones con otros alelos como B60,
B40 y B15, DR1, DR8, así como con polimorfismos en
diferentes genes de citoquinas como el factor de necro-
sis tumoral alfa (TNF) e interleuquina 1β (IL1β)8-16. En la
actualidad, el amplio estudio del genoma humano en pa-
cientes con EA permitió detectar posibles áreas sugestivas
o significativamente ligadas, ubicadas en sitios diferentes
al complejo mayor de histocompatibilidad17. Los estudios
de posibles genes candidatos en EA son escasos, pero en
2 cohortes caucásicas se observó asociación con el locus
CYP2D6 ubicado en el cromosoma 218. Adicionalmente,
en algunos estudios de casos y controles en población
Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3
controls (76% vs. 53%, OR 0.19, p >0.0001). IL1β -511 allele was
associated with a higher susceptibility to AS (66% vs. 53%, OR 1.74
p = 0.03).
Conclusion: In the present study, we have replicated for the first
time in the Argentinean population, the influence of HLA, TNFα, and
IL1β in patients with AS. These findings allow a uniform understan-
ding of the physiopathology of the disease.
Key words: HLA-B27, genetics, ankylosing spondylitis.
caucásica de Canadá y china de Taiwan, se demostraron
asociaciones con genes del grupo de la IL119,20.
Dado que la influencia que puede tener el polimor-
fismo genético sobre una enfermedad varía de acuerdo a
la etnicidad y geografía, los estudios de replicación son
importantes para la comprensión de la fisiopatología de
enfermedades complejas como la EA. Por tal motivo, el
presente trabajo examinó la influencia del polimorfismo
de genes HLA clase I y II, TNF e IL1β en la presentación
y curso de la EA en pacientes argentinos.
Pacientes y métodos
Estudiamos pacientes consecutivos con EA, según crite-
rios de New York modificados21.
Todos los pacientes dieron su consentimiento para la
participación en el estudio y el mismo fue aprobado por
el comité de docencia del Instituto de Rehabilitación Psi-
cofísica (IREP). Consignamos datos demográficos (edad,
sexo) y clínicos de la enfermedad como edad de comienzo,
duración de la enfermedad, tipo de EASN, compromiso
articular periférico y/o de caderas, compromiso ocular,
presencia y grado de sacroileítis.
Un grupo no relacionado de 154 personas pareadas
por edad, sexo, geografía y etnicidad fue utilizado como
control en la comparación de los datos genéticos.
En todos los individuos se extrajeron muestras de san-
gre venosa periférica, la cual fue conservada con EDTA
a -20ºC hasta su análisis. Para la tipificación genética,
se extrajo ADN de células mononucleares desde sangre
total, luego del fraccionamiento con Ficoll Ipaque, los
alelos clase I (A y B) y II (DR) fueron analizados por
PCR y oligotificación como fue descripto en extenso
previamente22. La tipificación de polimorfismos de nu-
cleótidos simples (SNPs) del TNF en las posiciones -238
27
y -308 se realizó también por PCR, tal como fue señala-
do previamente23. Se utilizó un aparato i Cycler de Bio-
Rad. La PCR fue seguida de una digestión con enzimas
de restricción. El polimorfismo del TNF -308 se analizó
utilizando el método de polimorfismo en el tamaño de
los fragmentos de restricción (RFLP)… Brevemente: Un
fragmento de 107 bp se amplificó con un primer pionero
5´AAGGCAATAGGTTTTGAGGGCCAT 3´ y reverti-
damente con un primer 5´TCCTCCCTGCTCCGATTC
3´ (Invitrogen Life Technologies, Frederich MD). Las
condiciones de PCR fueron las siguientes: 5 minutos
a 94ºC seguido de 3 a 5 ciclos de 30 segundos a 94ºC, 1
minuto a 60ºC y 1 minuto a 72ºC . Se realizó una exten-
sión final a 72ºC por 10 minutos y los productos fueron
digeridos enzimáticamente por incubación con la enzima
Nco1 (Promega, Bogotá Colombia) a 37ºC por 12 horas.
El polimorfismo en la posición -238 del TNF fue definido
usando PCR-RFLP según lo desarrollado por Gallager y
col 24. Los primeros fueron desarrollados para amplificar
un producto de 192 bp de la siguiente manera: primer de
inicio 5´TTCCTGCATCCTGTCCTGTCTGGAAGT
AAGAA 3´ y el primer reverso 5´AGCATACCCCTCA
CACTCCCATCCTCCCCGCATC 3´ (Invitrogen Life
Technologies, Frederich MD); con condiciones de PCR
similares a las utilizadas para el SNP -308. Los productos
obtenidos en este caso fueron sometidos a digestión enzi-
mática con la enzima Bam HI (Promega, Bogotá Colom-
bia), a 37ºC por 2 horas. Los fragmentos de restricción 87
bp, y 20 bp para -308 G y 107 bp para -308Aª; 164 bp y 28
bp para -238G y 192 bp para -238Aª fueron analizados en
gel de agarosa con teñido de bromuro de ethidinium al 3%
(Seakem LE Agarose Bio Whittaker, Rockland ME). Se
incluyeron controles positivos y negativos en cada análisis
de muestras.
La genotipificación de los SNPs de IL1β -511 y +3954.
La tipificación de T-511 C SNP se realizó por PCR-
RFLP, utilizando sebadores específicos y condiciones de
PCR previamente establecidas y descriptas en detalle an-
teriormente25.
Análisis estadístico
El análisis estadístico fue realizado con el programa SPSS
versión 10.0 (SPSS, Chicago Illinois).
La frecuencia de alelos y haplotipos fue calculada por
conteo directo. Las diferencias entre frecuencias de los
diferentes alelos entre pacientes y controles se realizaron
por test de Chi cuadrado, excepto cuando el número de
28
alguno de los alelos en la tabla de 2x2 fue menor a 5, en
cuyo caso se utilizó test exacto de Fisher. Se calcularon
los razones de disparidad [odds ratio (OR)] y los inter-
valos de confianza (IC) del 95%. El valor de significancia
p fue corregido por el número de alelos examinados para
los de clase I y II. El equilibrio de Hardy Weinberg y el
desequilibrio de ligamiento fueron evaluados utilizando
el software Arlequin. Un valor de p menor a 0,05 fue con-
siderado significativo.
Resultados
Incluimos 52 pacientes con EA, 47 eran varones (90,4%),
con una edad mediana de 44 años rango intercuartilo
(RIQ: 34-53). La edad mediana de inicio de la enfermedad
fue de 22 años (RIQ: 18-21) y el tiempo mediano de evolu-
ción de la enfermedad de 17 años (RIQ: 10-28).
Veinte (38,5%) pacientes habían tenido compromiso
periférico, 15 (29%) compromiso de caderas y 15 uveítis.
El 77% de nuestros pacientes presentaban sacroileítis gra-
do IV. Cuatro de los pacientes tenían antecedentes de pso-
riasis cutánea y 1 de enfermedad inflamatoria intestinal
(Tabla 1). Tal como lo esperado, el HLA-B27 se asoció
con la EA (Figura 1). El subtipo más frecuente tanto en
pacientes como en controles fue el B27*05 (85%).
Sexo: Masculino 47 (90,4%)
Femenino 5 (9,6%)
Edad actual mediana (RIQ) 44 años (34-53)
Edad inicio EA mediana (RIQ) 22 años (18-31)
Tpo evolución mediana (RIQ) 17 años (10-28)
Compromiso periférico 20 (38,5%)
Compromiso de caderas 15 (29%)
Uveítis 15 (29%)
Sacroileítis Grado 4 40 (77%)
Tipo de EA: Pura 43 (82,7%)
APs 4 (7,7%)
EAJ 4 (7,7%)
EII 1 (1,9%)
Tabla 1. Características demográficas y clínicas en 52 pacientes con
espondilitis anquilosante.
 5,2% La comparación de alelos HLA de clase A no mostró
diferencias significativas, pero el A11 y el A32 mostraron
B 27 POSITIVOS
una mayor frecuencia en pacientes y el A23 fue más fre-
B 27 NEGATIVOS cuente en controles (Tabla 2).
En la comparación de otros alelos de clase B no B-27,
de la misma manera que en la comparación anterior, hubo
una tendencia a mayor frecuencia del B40 en pacientes y
Controles
del B44 en controles, pero sin alcanzar significancia esta-
n = 154
90,4% dística (Tabla 3).
Por último, la comparación entre los alelos clase II,
evidenció una mayor frecuencia estadísticamente signifi-
cativa del HLA-DR1 en pacientes (59,6%) con respecto a
controles (19,5%) (Tabla 4).
También se observó que el DR15 fue más frecuente en
controles que en pacientes con una p corregida de 0,02 y
Pacientes
n = 52 un OR de 0,08 (IC 95% 0,01-0,6), comportándose como
un alelo protector. Dada la alta frecuencia de DR1 en
nuestra población, probamos el rol protector del DR15,
OR: 171,5
IC 95%: 53-549 excluyendo a los pacientes DR1 positivos; pero en estas
p = 1x10-30 circunstancias el DR15 no mantuvo su efecto protector.
Luego realizamos un análisis con la finalidad de detec-
tar asociaciones entre los alelos más frecuentes en nuestra
Figura 1. Frecuencia de HLA-B27 en pacientes con espondilitis anquilo-
población de espondilíticos, es decir el A11, B27, B40 y
sante y controles.

CONTROLES PACIENTES Pc OR (IC 95%)

HLA-A n = 154 n = 52
n (%) n (%)

A1 32 (20,8) 6 (11,5) NS
A2 70 (45,5) 26 (50) NS
A3 28 (18,2) 10 (19,2) NS
A11 24 (15,6) 12 (23,1) NS 1,61 (0,7-3,5)
A23 13 ( 8,4) 0 NS 0,73 (0,7-0,8)
A24 36 (23,4) 12 (23,1) NS
A25 5 (3,2) 1 (1,9) NS
A26 15 (9,7) 7 (13,5) NS
A29 17 (11) 2 (3,8) NS
A30 13 (8,4) 1 (1,9) NS
A31 6 (3,9) 4 (7,7) NS
A32 10 (6,5) 8 (15,4) NS 2,6 (0,9-7,0)
A33 2 (1,3) 1 (1,9) NS
A68 14 (9,1) 6 (11,5) NS
A74 1 (0,6) 0 NS
HOMOCIGOTAS 22 (14,3) 8 (15,4) NS

Tabla 2. Comparación de alelos de clase A entre controles y pacientes con EA.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 29

 CONTROLES PACIENTES Pc OR (IC 95%)
HLA-B n = 154 n = 52
n (%) n (%)

B7 17 (11) 2 (3,8) NS
B8 18 (11,7) 2 (3,8) NS
B13 8 (5,2) 2 (3,8) NS
B14 14 (9,1) 4 (7,7) NS
B15 2 (1,3) 1 (1,9) NS
B18 19 (12,3) 2 (3,8) NS
B27 8 (5,2) 47 (90,4) 1x10-30 171,5 (53-549)
B35 39 (25,3) 7 (13,5) NS
B37 4 (2,6) 1 (1,9) NS
B38 23 (14,9) 3 (5,8) NS
B39 13 (8,4) 3 (5,8) NS
B40 5 (3,2) 5 (9,6) NS 3,1 (0,8-11)
B41 8 (5,2) 0 NS
B42 1 (0,6) 0 NS
B44 33 (21,4) 2 (3,8) 0,06 0,4 (0,03-0,6)
B45 4 (2,6) 0 NS
B46 0 1 (1,9) NS

Tabla 3. Comparación de alelos de clase B entre controles y pacientes con EA.

CONTROLES PACIENTES Pc OR (IC 95%)

HLA-DR n = 154 n = 52
n (%) n (%)

DR1 30 (19,5) 31 (59,6) 1x10-5 6,1 (3-12)

DR3 19 (12,3) 5 (5,6) NS
DR4 39 (25,3) 10 (19,2) NS
DR7 35 (22,7) 11 (21,2) NS
DR8 10 (6,5) 8 (15,4) NS
DR9 9 (5,8) 2 (3,8) NS
DR10 7 (4,5) 1 (1,9) NS
DR11 50 (32,5) 12 (23,1) NS
DR12 3 (1,9) 3 (5,8) NS
DR13 25 (16,2) 7 (13,5) NS
DR14 20 (13) 2 (3,8) NS
DR15 28 (18,2) 1 (1,9) 0,02 0,08 (0,01-0,6)
DR16 12 (7,8) 4 (7,7) NS
DR17 3 (1,9) 0 NS
HOMOCIGOTAS 18 (11,6) 7 (13,5) NS

Tabla 4. Comparación de alelos de clase DR entre controles y pacientes con EA.

30
DR1 y ciertas características clínicas de la enfermedad
como edad de inicio, sexo, compromiso periférico, de
caderas y uveítis. Encontramos que en los pacientes B40
positivos, la edad de inicio es significativamente mayor en
comparación a los B40 negativos (p = 0,03). En cuanto a
los pacientes B27 positivos, al igual a lo referido en la lite-
ratura, la edad de inicio es significativamente menor (p =
0,01). Para el resto de las características estudiadas, no se
encontraron asociaciones significativas con los alelos ana-
lizados (Tablas 5 y 6).
En los pacientes y controles testeados para polimorfis-
mo del TNF, se observó un claro desbalance en relación a
la susceptibilidad para la enfermedad. El genotipo GA del
SNP -308 fue significativamente más frecuente en pacien-
tes (94%) que en controles (81%) [OR: 3,96 (IC 95% 1,14-
13,70), p = 0,02], mientras que el genotipo GA del SNP
-238 fue protector observándose con mayor frecuencia en
controles (76%) que en pacientes (53%) [OR: 0,19 (IC 95%
0,1-0,37), p >0,0001].
Con respecto al polimorfismo del gen IL1β, el alelo
-511C se asoció con la EA, observándose con una frecuen-
cia del 66% en pacientes vs. 53% en controles [OR: 1,74
(IC 95% 1,1-2,82), p = 0,03], el genotipo CC mostró una
tendencia a mayor susceptibilidad pero sin alcanzar sig-
nificancia estadística. El genotipo IL1β +3954 no mostró
influencia significativa.
Discusión
Tanto la prevalencia del HLA-B27 como la frecuencia de
los distintos subtipos del mismo son comparables a los de
otras poblaciones caucásicas. El HLA-B27 es el factor ge-
nético que contribuye con más fuerza para el desarrollo
de EA; sin embargo, otros estudios soportan el rol de ge-
nes adicionales3,9,15,17,19. Nuestros resultados sustentan que
otros genes además del HLA-B27, se relacionan con la sus-
ceptibilidad a EA en la población argentina. Hemos obser-
vado que el HLA-DR1 confiere mayor susceptibilidad a
la enfermedad (OR: 6,1) y el hecho de encontrar este alelo
tanto en individuos B27 positivos como en negativos, per-

A 11 B 40
CARACTERÍSTICAS POSITIVO NEGATIVO POSITIVO NEGATIVO
CLÍNICAS n = 12 n = 40 n=5 n = 47
Edad de inicio mediana 20,5 a 23 a 30 a 21 a*
Sexo masculino 11 (92%) 36 (90%) 4 (80%) 43 (91%)
Compromiso periférico 3 (25%) 11 (27%) 2 (40%) 18 (38%)
Compromiso de caderas 6 (50%) 9 (23%) 1 (20% 14 (30%)
Uveítis 6 (50%) 9 (23%) 2 (40%) 13 (28%)

*p = 0,03
Tabla 5. Asociación entre alelos y características clínicas de la enfermedad.

B 27 DR 1
CARACTERÍSTICAS POSITIVO NEGATIVO POSITIVO NEGATIVO
CLÍNICAS n = 47 n = 5 n = 31 n = 21
Edad de inicio mediana 21 a 30 a* 23 a 19 a
Sexo masculino 43 (91%) 4 (80%) 28 (90%) 19 (90%)
Compromiso periférico 18 (38%) 2 (40%) 10 (32%) 10 (48%)
Compromiso de caderas 14 (30%) 1 (20%) 9 (30%) 6 (29%)
Uveítis 15 (32%) 0 11 (35%) 4 (19%)

*p = 0,01
Tabla 6. Asociación entre alelos y características clínicas de la enfermedad.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 31

mite sugerir que este gen se hereda en forma independiente
al B27, como ya fue descripto por otros autores26,27.
El HLA-DR1 ha sido reportado previamente en pa-
cientes con EA. Los gemelos dicigóticos llevando B27 y
DR1 son más concordantes para esta enfermedad que los
gemelos B27 positivos DR1 negativos (p = 0,039)12. En
un estudio francés de familias con EA, se encontró que
el haplotipo HLA-DRB1*0101/ DQB*0501 era trans-
mitido preferencialmente dentro de familias a chicos con
EA, independientemente del HLA-B2726. Armstrong y
col., en un estudio de pacientes británicos, encontraron
que 48,5% de los pacientes con EA eran HLA-DR1 posi-
tivos vs. 14,9% de controles sin la enfermedad 27. Brown y
col. encontraron que el HLA-DR1 puede tener un efecto
débil sobre la susceptibilidad a EA, independientemente
del HLA-B2717. Por último, un estudio reciente en Méxi-
co detectó una asociación significativa del HLA-DR1 y
HLA-B15 con EASN, la cual también fue independiente
del HLA-B27; además, la presencia del HLA-DR1 se re-
lacionó con un comienzo más tardío de la enfermedad11.
Varios estudios previos demostraron la asociación de EA
con polimorfismo de los genes TNF e IL1β27-31, lo cual
también ha sido confirmado en pacientes argentinos.
En nuestra población, el HLA-DR15 se comportó
como un alelo protector, al igual que el genotipo GA del
TNF -238.
Con respecto a las características clínicas de la enfer-
medad, se ha observado que ciertos genes determinan su
severidad y patrón de expresión fenotípica. Es así como
varios estudios han relacionado la presencia de HLA-
B27 con mayor frecuencia de artritis periférica, entesitis,
uveítis, enfermedad más severa, progresión más rápida
de la sacroileítis y edad de inicio de la enfermedad más
temprano3,11,14. También, como referimos anteriormente,
ha sido documentada la asociación del HLA-DR8 a la
presencia de uveítis en pacientes con EA15.
En conclusión, en nuestra población de la ciudad de
Buenos Aires, la prevalencia HLA-B27 en pacientes con
EA es alta (90,4%). Además, el HLA-DR1 confiere en
forma independiente seis veces más probabilidad de pa-
decer la enfermedad, mientras que el HLA-DR15 podría
comportarse como un alelo protector. La edad de inicio
de la enfermedad es menor en los individuos HLA-B27
positivos y mayor en los HLA-B40 positivos. Hemos re-
plicado también la influencia del TNF e IL1β sobre la en-
fermedad.
Los hallazgos de este estudio inmunogenético en una
población representativa de pacientes argentinos con EA,
32
ofrecen una visión homogénea de la inmunogenética de
la enfermedad con respecto a otras poblaciones y contri-
buyen en un mejor entendimiento de la patogenia de esta
enfermedad.
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matology (Oxford) 2002;41:1419-23.
33
Comité de Drogas de Alta Tecnología (CODAT)
Sociedad Argentina de Reumatología

Introducción
El Comité de Drogas de Alta Tecnología - Sociedad Argentina de Reumatología, creado
hace un año, tiene entre sus objetivos propiciar eventos como el Curso de Drogas Endo-
venosas y Agentes Biológicos para Enfermería que fuera un éxito en el 42° Congreso Ar-
gentino de Reumatología. Asimismo requiere informes legales para prescripciones fuera de
prospecto, consentimientos informados en niños y adolescentes que fueran oportunamen-
te publicados en esta revista. Por otro lado, bajo la designación de las autoridades que lo
integran, ya se concertaron reuniones en el Ministerio de Salud y en la Superintendencia de
Servicios de Salud a fin de solicitar la reconsideración de las enfermedades reumáticas como
cuadros nosológicos que requieren actualizaciones periódicas en el PMO y en el APE, en
cuanto a diagnóstico y terapéutica. Debido a que la ciencia avanza a pasos agigantados y
nuestros pacientes deben contar con la mejor calidad de atención. Estas gestiones se están
llevando a cabo en estos momentos en forma conjunta con los reumatólogos pediatras.
Una de las tareas a las cuales también se halla abocado este Comité es la de actualizar
permanentemente el listado de drogas en investigación para enfermedades reumáticas,
según los protocolos que se encuentran en desarrollo a nivel internacional. Por tal motivo,
en esta edición de la revista, hemos volcado el resultado de la última revisión realizada
sobre Esclerodermia y publicada por el Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos
(NIH) a través de la página web www.clinicaltrials.com. Este servicio cuenta además con
el apoyo de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos (NLM) y del Departa-
mento de Salud del mismo país (U.S. Department of Health & Human Services).
A continuación, se publica la revisión sobre las líneas de investigación en Escleroder-
mia que se encuentran actualmente en desarrollo.
Comité de Drogas de Alta Tecnología: Dres. Victor Caputo, Cecilia Viacava, Laura
Raiti, Dario Scublinsky, Daniel O. Messina, Julio Hofman y Horacio Venarotti.

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 37

Comité de drogas de alta tecnología
Esclerodermia
(Actualización sobre drogas utilizadas en el tratamien-
to de las complicaciones vasculares de la enfermedad y
otros usos)
Clinicaltrials.gov es un registro de estudios de inves-
tigación fármaco-clínica federal y privadamente finan-
ciados, desarrollados en los Estados Unidos y en todo el
mundo, existiendo registrados actualmente 79.285 trials
desarrollados en 171 países, de los cuales 81 corresponden
a esta enfermedad y sus complicaciones.

Drogas aprobadas

Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

Epoprostenol Hipertensión 2 ng/kg/min Perfusión Antiagregante Rubor facial,

pulmonar primaria intravenosa plaquetario muy cefalea, náuseas,
potente, PGI2, vómito, sequedad
activación de la de boca, dolor
adenilato ciclasa, torácico, bradicardia,
aumento del AMP hipotensión,
cíclico y disminución bradicardia, dolor
de calcio intracelular abdominal

Bosentan 1. Hipertensión 150 a 250 Oral Inhibidor de los Mareo, flush,

(Tracleer R.) pulmonar primaria y mg/d receptores A y B para hipotensión, cefalea,
secundaria (CF II- III) la endotelina hepatotoxicidad 7,8%
2. Esclerosis
sistémica con
alteración digital
ulcerosa activa
Sitaxsentan Hipertensión pulmonar 100 mg/d Oral Inhibición selectiva Hepatotoxicidad 3%.
(Thelin R.) primaria (CF II-III) Receptores tipo A Potencia efectos de la
warfarina

Ambrisentan ÍDEM 5-10 mg/d Oral ÍDEM anterior

Sildenafil ÍDEM 75 a 200 Oral Inhibidor de la Mareo, hipotensión,
mg/d fosfodiesterasa cefalea, flush.
CI: Cardiopatía
isquémica.
Pacientes tratados con
nitritos
Imatinib Leucemia 400 mg/d Oral Inhibidor de la Síntomas
(Gleevec R.) Sme hipereosinofílico tirosinquinasa, inhibe gastrointestinales,
Tumores digestivos de la producción de PDGF elevación de
estirpe estromal y TFGB, potente efecto transaminasas hepáticas,
antifibrótico, inhibe esplenomegalia,
Uso compasivo: la producción de ruptura esplénica en
Hipertensión arterial fibroblastos dérmicos pacientes con neoplasias
pulmonar refractaria en cultivo hematológicas

38
Drogas en estudio

Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

NCT00555581 Hipertensión arterial 400 mg/d por Oral, actualmente Inhibidor de la

(experimental) pulmonar e isquemia 12 meses en período de tirosinquinasa, inhibe
Intervencional, digital reclutamiento la producción de PDGF
(fase IIA) y TFGB, potente efecto
Abierto, prospectivo, antifibrótico, inhibe
1 solo grupo de la producción de
tratamiento, evalúa fibroblastos dérmicos
eficacia y seguridad de en cultivo
la droga
NCT00506831 Fibrosis cutánea e ÍDEM anterior
Intervencional, no hipertensión arterial
randomizado, abierto, pulmonar refractaria,
no controlado, un solo por sus efectos sobre
brazo de tratamiento la remodelación
para evaluar seguridad vascular
y eficacia de la droga en
la esclerosis sistémica
refractaria.
(Imatinib en esclerosis
sistémica)
(Fase I/II)
NCT0072536 Úlceras digitales 1 año de Oral Bloqueante de Similares a bosentan y
(ambrisentan) en pacientes con duración, inicio endotelina congéneres
Estudio de fase 1, esclerodermia Junio de 2008,
abierto, no randomizado, pacientes de
no controlado, de ambos sexos,
un solo grupo de mayores de 18
tratamiento, para evaluar años de edad
eficacia y seguridad
de ambrisentan en el
tratamiento de úlceras
digitales en pacientes
con esclerodermia
(reclutamiento)
NCT00463125 Úlceras digitales 18-80 años Estudio fase II-III, Inhibidor de factores
Gel plaquetario para en pacientes con de edad, intervencional, de crecimiento PDGF,
úlceras digitales esclerodermia difusa ambos sexos, randomizado, doble TGF beta 1-2, IGF
en pacientes con duración un ciego, controlado
esclerodermia difusa: año con placebo, de
un estudio controlado grupos paralelos,
randomizado para valorar eficacia
(reclutamiento) del compuesto
NCT00622687 Úlceras digitales 18-80 años de Intravenosa, para Análogo de la
Estudio de eficacia, fase refractarias edad, ambos valorar el efecto de prostaciclina, efecto
II, abierto, randomizado, sexos. distintos regímenes vasodilatador, inhibidor
de comparación de dosis, Iloprost 0,5 a de dosis (21 días de de la proliferación de
de grupos paralelos 2,0 ng/kg x tratamiento) músculo liso
(finalizado) min

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 39

Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

NCT00077584 Úlceras digitales Bosentan vs. Oral Inhibidor de receptores

“Eficacia y seguridad en pacientes con placebo, A y B (endotelina)
de bosentan oral en la esclerodermia 24 sem de
prevención y curación tratamiento
de úlceras digitales
en pacientes con
esclerodermia”
Intervencional,
randomizado, doble
ciego, controlado con
placebo, un solo grupo
de tratamiento, fase
III, evalúa eficacia y
seguridad de la droga
(finalizado)
NCT00775463 “Lesiones 18 años Oral Análogo de la Cefalea, diarrea,
Intervencional. isquémicas digitales de edad o prostaciclina (PGI2), náusea, rash, prurito,
Estudio de eficacia, en Esclerodermia mayores, efecto vasodilatador hipotensión
fase II, de tratamiento, tratadas con ambos sexos,
randomizado, doble treprostinil dosis máxima
ciego, controlado con dietanolamina oral” 16 mg 2
placebo, de grupos veces/día
paralelos
(reclutamiento)
CAT-192 Fase 1/2, doble 0,5-10 mg/kg Perfusión Anticuerpo anti-TFGB Elevada tasa de efectos
(experimental) ciego, controlado con intravenosa adversos y 4 muertes,
placebo, randomizado, no prosperó
escalamiento
de dosis para
evaluar seguridad,
tolerabilidad y
farmacocinética
de CAT 192,
un anticuerpo
monoclonal anti TFG-
Beta 1 en pacientes
con estadio temprano
de esclerosis
sistémica difusa, en
pacientes de ambos
sexos entre 18 y 75
años de edad

40
Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

P-144 La administración Tópica Péptido inhibidor de Reacciones locales,

(experimental) tópica diaria TFGB dermatitis
(NCT00656825) disminuye la
“Tolerabilidad y fibrosis inducida
biodisponibilidad del por bleomicina.
péptido P 144 inhibidor La administración
de TGF B1 luego de la tópica de P-144
administración tópica en más inyecciones de
voluntarios sanos” bleomicina hacen que
el grado de fibrosis
cutánea sea menor
(estado: en curso)
PVAC Psoriasis cutánea. 15 a 50 Intradérmica Citostático Todavía no bien
(experimental) Sólo un estudio piloto Micro- Antifibrótico estandarizados
de 18 pacientes con gramos
esclerodermia en 24
semanas
CT00769028 Doble ciego, 1 ml albúmina Subcutánea Inhibición de células Todavía no bien
(experimental) controlado con caprina mononucleares, estandarizados
Título: Estudio piloto, placebo, randomizado. hiperinmune inhibición de LT
doble ciego, controlado Estudiar la seguridad (2 veces estimulados y de la
con placebo, para y tolerabilidad por semana síntesis de moléculas
evaluar eficacia y de suero caprino durante 6 proinflamatoria
seguridad de AIMSPRO hiperinmune meses)
en esclerosis sistémica (AIMSPRO) en el
cutánea difusa tratamiento de
establecida. esclerosis sistémica
Fase II durante un período de
26 semanas.
Actualmente en fase
de reclutamiento
NCT00333437 No randomizado, 2 g/d Oral Agente Diarrea, leucopenia,
(experimental) abierto, no controlado, inmunosupresor vómitos, sepsis,
Título: Compromiso 1 solo brazo de inhibidor de la incidencia elevada
pulmonar en tratamiento para inosina monofosfato de infecciones
esclerodermia, evaluar eficacia deshidrogenasa oportunistas.
seguridad y eficacia de y seguridad de (IMPDH) Casos reportados de
mofetil micofenolato mofetil micofenolato leucoencefalopatía
en pacientes con en el tratamiento multifocal progresiva
esclerodermia de pacientes con
esclerodermia.
Estudio actualmente
en curso, finalizado
período de
reclutamiento

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 41

Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

NCT00501995 Abierto, no Dosis inmuno- Intravenosa Inhibidor de la Alopecia, náusea,

(Fase III) randomizado, no supresoras proliferación y vómito, diarrea,
(experimental) controlado, 1 solo crecimiento celular, predisposición a
Titulo: brazo de tratamiento inhibidor de la síntesis infecciones
Altas dosis de para evaluar de proteína, depresión
ciclofosfamida para eficacia y seguridad inmunitaria
el tratamiento de la de altas dosis de
esclerosis sistémica ciclofosfamida en
el tratamiento de
esclerodermia
NCT00004786 Tratamiento Iloprost, VO Oral Inhibición de Rubefacción facial,
(Fase III) randomizado, doble o placebo la agregación, cefaleas, malestar
(experimental) ciego, controlado con durante 6 adherencia y liberación general, náuseas,
placebo. semanas, 2 plaquetaria, activación vómitos.
Evaluar la seguridad veces al día de la fibrinólisis, En algunos casos
y eficacia de disminución de la hipotensión arterial
Iloprost, un análogo permeabilidad vascular
de la prostaciclina aumentada en la
en pacientes con microcirculación
fenómeno de
Raynaud secundario
a esclerosis sistémica.
Se reclutaron 200
pacientes mayores de
18 años con úlceras
cutáneas digitales
NCT00626665 Doble ciego, Placebo o 20 Oral Inhibidor de la PDE-5 Disconfort abdominal,
(experimental) controlado con mg de tadalafil cefalea, mialgias,
Titulo: Estudio placebo, randomizado, 3 veces por congestión nasal,
randomizado, controlado dosis fijas. semana por 6 flushing
para evaluar eficacia de 25 pacientes de semanas
Tadalafil en fenómeno de ambos sexos entre 18
Raynaud en pacientes y 70 años de edad
con esclerodermia
NCT00764309 Fase I/II, experimental, Tabletas 100 Oral Dasatinib es un Mielosupresión,
Título: 1 solo grupo de mg, 1 vez/d, inhibidor de múltiples neutropenia,
Estudio abierto para tratamiento por 6 meses tirosinquinasas trombocitopenia,
evaluar seguridad insuficiencia hepática
de Dasatinib en el y/o renal.
tratamiento de la Eventos hemorrágicos.
fibrosis pulmonar por Prolongación del
esclerodermia segmento QT
NCT00498615 Fase III, randomizado, Oral Inhibición de la Cefalea, pirosis
Titulo: doble ciego, vasoconstricción
Eficacia y tolerabilidad controlado, un solo por inhibición de la
de un inhibidor de grupo de tratamiento, molécula de señal
Rho-Kinasa (Fasudil) estudio de eficacia y Rho-kinasa, proteína
en el tratamiento del seguridad involucrada en una
fenómeno de Raynaud variedad de procesos
de transducción celular

42
Droga Indicación Dosis Administración Mecanismo de acción Efectos adversos

NCT00725361 Fase I, no 1-10 mg/d Oral Bloqueante de Mareo, flushing,

Titulo: Un estudio randomizado, abierto, endotelina 1 cefalea, hipotensión
piloto para evaluar la no controlado, un solo
eficacia de Ambrisentan grupo de tratamiento,
en el tratamiento y la estudio de eficacia y
prevención de úlceras seguridad. Población:
digitales en pacientes pacientes mayores de
con esclerodermia 18 años, ambos sexos

Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 43

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La base de datos LILACS - Literatura Latinoamericana y del
Caribe en Ciencias de la Salud es un producto cooperativo del
Sistema Latinoamericano y del Caribe de Información en Cien-
cias de la Salud, y comprende la literatura científico-técnica
en salud, producida por autores latinoamericanos y del Caribe
y publicada en los países de América latina y Caribe, a partir
de 1982.
El principal propósito de la base de datos de LILACS es el
control bibliográfico y la diseminación de la literatura científi-
co-técnica latinoamericana y del Caribe en el área de la salud,
ausentes de las bases de datos internacionales.
En la base de datos LILACS son descriptos e indizados: libros,
capítulos de libros, tesis, anales de congresos o conferencias,
informes técnico-científicos, artículos de revistas, etc., relati-
vos al área de la salud.
El acceso a la base de datos LILACS puede ser realizado en
disco compacto (CD ROM) y también en la Biblioteca Virtual
en Salud en el ítem Literatura Científica, con conexiones a
fuentes de información complementarias, particularmente con
bases de datos de textos completos y servicios de suministro
online de copias de documentos en papel.
El disco LILACS/CD ROM tiene periodicidad cuatrimestral e
incluye las bases de datos del sistema LILACS, bases de da-
tos de Centros Especializados y de la Biblioteca de la Orga-
nización Panamericana de la Salud, y la base de datos SECS
Publicaciones Periódicas en Ciencias de la Salud. Puede ser
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Cooperantes está basada en la contribución para la base de
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Centros cooperantes

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Caribe de Informação em Ciências da
Saúde - Organização Panamericana da
Saúde - OPAS
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São Paulo, 04023-901
Biblioteca Médica Nacional - Centro
Nacional de Información de Ciencias Mé-
dicas - INFOMED - MINSAP - Ministerio
de Salud Pública.
a/c: Bárbara C. Lazo Rodríguez
Calle 23 Nº 162 Esq. N - El Vedado
La Habana, CU
BINAME –Biblioteca Nacional de Medici-
na– Centro Nacional de Documentación e
Información en Medicina y Ciencias de la
Salud - CENDIM - Facultad de Medicina
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Ciudad de Buenos Aires
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Pública y Acción Social
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Resistencia, Chaco.
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Gascón 450, 2º P. Ciudad de Buenos Aires
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Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Córdoba - UNC
a/c: María Graciela Cañete
Dirección: Pabellón Argentina, 2º Piso,
Ciudad Universitaria. Ciudad de Córdoba
Biblioteca A.A.O.T.
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Traumatología
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Vicente López 1878. Ciudad de Buenos
Aires
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cas –CEDIE–. Servicio de Endocrinología
Hospital General de Niños Dr. Ricardo
Gutiérrez
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Gallo 1330. Ciudad de Buenos Aires
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Calle 2 Nº 1519 (63 y 64)
Ciudad de La Plata
Biblioteca
Facultad de Ciencias Médicas
Facultad de Odontología
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Hidalgo 775 - 5º Piso
Ciudad de Buenos de Aires
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Rosario
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Dirección: Santa Fe 3100
Rosario, Santa Fe
Biblioteca de la Escuela de Enfermería
Módulo de Farmacia y Bioquímica
Universidad Nacional de Misiones
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López Torres 3415. Posadas, Misiones
Centro de Documentación
Representación de la OPS/OMS
Organización Panamericana de la Salud
Organización Mundial de la Salud
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Marcelo Torcuato de Alvear 684
Ciudad de Buenos Aires
Biblioteca
Hospital Británico de Buenos Aires
a/c: Norma Mabel Nunez
Perdriel 74. Ciudad de Buenos Aires
Centro de Información Pediátrica
Sociedad Argentina de Pediatría
a/c: Inés Amor de García Uranga
Av. Coronel Díaz 1971
Ciudad de Buenos Aires
Biblioteca
Facultad de Ciencias Médicas FCM
–UNCu– Universidad Nacional de Cuyo
Parque Gral. San Martín - Centro Univer-
sitario. Mendoza

50
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viernes de 14 a 19 hs. Consultas en Internet y uso de equipos
de informática en sala.
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bliográficas con sus respectivos resúmenes a través del acceso
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Medline: versión electrónica del Index Medicus. Es la base
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logía, veterinaria y ciencias biológicas.
Lilacs: versión electrónica del Index Medicus Latinoamerica-
no (Literatura Latinoamericana de Información en Ciencias de
la Salud), producto cooperativo de la Red Latinoamericana y
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da por BIREME (Biblioteca Regional de Medicina).
The Cochrane Library: es una colección actualizada de
fuentes de información sobre medicina basada en eviden-
cias, incluyendo la base de datos Cochrane de Revisiones
Sistemáticas.
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tecas o centros de información. Servicio arancelado.
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y textos.
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Consultas y pedidos: e-mail: sar-biblioteca@fibertel.com.ar

Catálogo de publicaciones periódicas

a. Acta Rheumatologica Portuguesa
b. American Journal of Medicine
c. Annals of Internal Medicine
d. Annals of Rheumatic Diseases
e. Arthritis and Rheumatism
f. Bailiere’s Best Practice & Research
in Clinical Rheumatology
g. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology
h. Bone
i. Bulletin on the Rheumatic Diseases
j. Clinical and Experimental Immunology
k. Clinical Orthopedics and Related
Research
l. Clinical Rheumatology
m. Clinics in Rheumatic Diseases of
North America
n. Connective Tissue Research
o. Journal of Bone and Joint Surgery A
p. Journal of Bone and Joint Surgery B
q. Journal of Clinical Rheumatology
r. Journal of Rheumatology
s. Medicina (Buenos Aires)
t. Medicine
u. Osteoarthritis and Cartilage
v. Osteoporosis International
w. Radiology
x. Revista Brasileira de Rheumatologia
y. Revue du Rhumatisme et des
Maladies Osteo-Articulaires
z. Rheumatology International
aa. Scandinavian Journal of Rheumatology
ab. Seminars in Arthritis and Rheumatism
ac. Skeletal Radiology
ad. Zeitschrift für Rheumatologie

Actualización de las publicaciones que se reciben

a. Annals of the Rheumatic Diseases d. Clínicas de Reumatología Norteamérica g. Lupus

b. Arthritis and Rheumatism e. Current Opinion in Rheumatology h. Seminars in Arthritis and Rheumatism
c. Clinical and Experimental Rheumatology f. Journal of Rheumatology

Libros adquiridos recientemente

a. Arturi AS, Marcos JC, Babini JC. Enfer-
medades autoinmunes. Buenos Aires:
Abbott, 2005.
b. Manual SER de las enfermedades reu-
máticas. Sociedad Española de Reu-
matología. 4ª ed. Madrid: Panamerica-
na, 2004.
c. Anaya JM, Shœnfeld Y, Correo PA, Gar-
cía Carrasco M, Cervera R. Autoinmuni-
dad y enfermedad autoinmune. Mede-
llín, 2005.
d. Kelley’s: Reumatología. Ruddy S, Harris
Jr. Ed., Sledge CB. 6ª ed. española. Ma-
drid: Marbán, 2003.
e. Complemento de Kelley’s Reumato-
logía: Tratamientos de reumatología.
Weisman MH, Winblatt ME, Louie JS. 2ª
ed. española. Madrid: Marbán, 2003.
f. Taylor & Resnick: Aparato locomotor.
Diagnóstico radiológico. Taylor JAM,
Resnick D. ed. española de: Skeletal
imaging atlas of the spine and extremi-
ties. Madrid: Marbán, 2003.

Horario de atención

Lunes a viernes de 14 a 19 hs.

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Revista Argentina de Reumatología • Año 20 • Nº 3 51

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Reglamento de Publicaciones RAR
Los artículos deberán remitirse en forma-
to electrónico (diskette de 3 1/2 o CD) y 2
copias en papel a:
Revista Argentina de Reumatología
Austria 2469, (7º A), (1425)
Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
En la primera página de las distintas cola-
boraciones deberá constar: título en cas-
tellano y en inglés, apellidos y nombres
completos de los autores, centro donde
se realizó el trabajo, dirección del mismo,
y para la correspondencia y petición de
separatas.
Secciones de la revista:
Editorial: contribución solicitada por
el Comité a un experto, quien desde el
punto de vista personal escribirá sobre
temas de interés actual. Su extensión
máxima será de 5 páginas.
Artículos originales: presentación de una
experiencia científica original, personal o
grupal, que contribuya al progreso de la
Especialidad. El texto tendrá una exten-
sión máxima de 20 páginas. Los distintos
ítems figurarán en el siguiente orden: resu-
men en castellano e inglés de hasta 200
palabras, palabras clave (3 a 10), intro-
ducción, material y métodos, resultados,
discusión, conclusiones y bibliografía. Se
admitirán hasta 6 figuras y 6 tablas.
Actualizaciones: puesta al día sobre de-
terminados temas de interés, expuestos
en forma sintética. No deberá exceder las
10 páginas, pudiendo incluir 2 tablas y 2
figuras. Se deberán agregar “Lecturas re-
comendadas” en número no mayor a 10
citas.
Casos clínicos: descripción de un caso
de rara observación que suponga un apor-
te importante al conocimiento del tema.
Su extensión máxima será de 10 páginas.
Constará de resumen en castellano y en
inglés, descripción y discusión del caso y
bibliografía (no más de 15 citas). Se admi-
tirán hasta 4 figuras y 4 tablas.
Diagnóstico por imágenes: presenta-
ción de un caso problema en base al diag-
nóstico por imágenes, con datos clínicos
imprescindibles y secuencia de estudios
52
realizados para llegar al diagnóstico defi-
nitivo. Se aceptarán hasta 6 figuras.
Cartas de lectores: comentarios acerca
de los artículos publicados previamente.
No deberán superar las 4 páginas, pu-
diendo incluir una sola tabla o figura y
hasta 6 citas bibliográficas.
Material ilustrativo:
• Tablas: debe presentarse una sola tabla
por página. Se enviará en formato elec-
trónico en archivo Excel o tabla inserta en
Word en archivo aparte del texto. Cada
tabla debe ir numerada con números ro-
manos y encabezada por el enunciado o
título. Las tablas deberán ir citadas en el
texto por orden consecutivo. Todas las
siglas y abreviaturas se acompañarán
siempre de una nota explicativa al pie
de la tabla. Asimismo, se identificarán de
forma precisa las medidas estadísticas
empleadas. Cuando se haya efectuado
un estudio estadístico se indicará a pie
de tabla el nivel de significación, si no se
hubiera incluido en el texto de la tabla. El
orden de los signos de llamada será el
siguiente:* si hay una única llamada; le-
tras minúsculas en orden alfabético (a, b,
c…) si hay dos o más llamadas. Para su
envío deberán estar realizadas en Micro-
soft Word o Excel no aceptándose tablas
escaneadas.
• Gráficos (figuras): podrán ser elabo-
rados con computadora únicamente en
programa vectorial (Corel Draw, Free-
hand, Adobe Illustrator) o en programa
de planilla de cálculos (Excel). El tamaño
será de 9 x 12 cm o 12 x 18 cm. Se en-
viarán como archivos externos al archivo
principal de textos; deberán estar nom-
brados con el número de figura, envian-
do un archivo por gráfico. Si se envían
escaneados, modalidad poco conve-
niente, se deberán seguir las pautas in-
dicadas para fotografías. Si se incluyen
dibujos especiales a mano alzada en
papel, deberán estar dibujados en tinta
negra sobre papel blanco que garantice
un buen contraste.
• Fotografías: se seleccionarán procu-
rando que sean de buena calidad. Ten-
drán igual sistema de numeración que
los gráficos. Es muy importante que las
copias fotográficas papel sean de calidad
inmejorable para poder obtener así bue-
nas reproducciones; se presentarán de
modo que los cuerpos opacos (huesos,
sustancias de contraste) aparezcan en
blanco. Las fotografías irán numeradas al
dorso, con números arábigos, siguiendo
la secuencia que tienen en el texto, me-
diante una etiqueta adhesiva, indicando
además el nombre del primer autor, con
una flecha que señalará la parte superior.
Debe procurarse no escribir en el dorso,
ya que se producen surcos en la foto-
grafía. Si las fotos se envían en formato
digital, éstas deberán encontrarse por lo
menos a 250 dpi al tamaño solicitado an-
teriormente y guardadas en los formatos
tiff, eps o Adobe Photoshop. No utilizar
formatos bmp, pict, jpeg, pdf o swf, tam-
poco fotos o gráficos tomados de pági-
nas web o cds interactivos. No se acep-
tarán fotos ni gráficos incluidos dentro de
Power Point o Word debiendo ser envia-
dos como archivos externos. El archivo
deberá estar nombrado con el número
de foto (en números arábigos) seguido
del nombre del primer autor, enviando un
archivo por foto.
• Pies de figuras: deberán ir en el archi-
vo aparte, numeradas según su secuen-
cia correspondiente y a doble espacio.
En ellas se explicará el contenido de la
ilustración, así como el significado de los
signos, flechas, números y abreviaturas
que pueda haber. En las reproducciones
histológicas se especificará el aumento y
el método de tinción.
• Citas bibliográficas: se redactarán se-
gún normas del International Committee
of Medical Journal Editor. Las mismas
pueden consultarse en:
http://www.nlm.nih.gov.bsd/uniform_re-
quirements.htlm
El Comité de Redacción se reserva el
derecho de rechazar aquellos artícu-
los que juzgue inapropiados, así como
de proponer o realizar modificaciones
cuando lo considere necesario.