Citicoline in the treatment of acute ischaemic

stroke: an international, randomised,

multicentre, placebo-controlled study (ICTUS
trial)
Ringkasan

Latar Belakang
Citicoline disetujui di beberapa negara untuk pengobatan stroke iskemik
akut. Obat ini telah menunjukkan beberapa bukti keberhasilan dalam analisis
dikumpulkan. Kami berusaha untuk mengkonfirmasi kemanjuran citicoline
dalam percobaan yang lebih besar.

metode
Kami melakukan secara acak, plasebo terkontrol, percobaan berurutan
pada pasien dengan stroke iskemik akut moderat sampai berat di rumah sakit
universitas di Jerman, Portugal, dan Spanyol. Menggunakan proses minimalisasi
terpusat, pasien secara acak dalam rasio 1: 1 untuk menerima citicoline atau
plasebo dalam waktu 24 jam setelah timbulnya gejala (1000 mg setiap 12 jam
intravena selama 3 hari pertama dan secara oral setelah itu untuk total 6 minggu
[2 × 500 tablet oral mg diberikan setiap 12 jam]). Semua peserta studi
dirahasiakan. Hasil utama adalah pemulihan di 90 hari diukur dengan tes global
yang menggabungkan tiga ukuran keberhasilan: National Institutes of Health
Skala Stroke ≤1, dimodifikasi Rankin mencetak ≤1, dan Barthel Indeks ≥95.
endpoint keamanan termasuk perdarahan intrakranial gejala pada pasien yang
diobati dengan rekombinan aktivator plasminogen jaringan, kerusakan saraf,
dan kematian. percobaan ini terdaftar, NCT00331890.

hasil
2298 pasien yang terdaftar dalam penelitian ini dari November 26
Desember 2006, untuk Okt 27, 2011. 37 pusat di Spanyol, 11 di Portugal, dan 11
di Jerman pasien direkrut. Dari 2298 pasien yang memberi persetujuan dan
menjalani pengacakan, 1148 ditugaskan untuk citicoline dan 1150 dengan
plasebo. Percobaan ini berhenti untuk kesia-siaan di analisis sementara ketiga
atas dasar data yang lengkap dari 2078 pasien. Analisis acak final berdasarkan
data untuk 2298 pasien: 1148 dalam kelompok citicoline dan 1150 di kelompok
plasebo. pemulihan global adalah serupa pada kedua kelompok (rasio odds 1 · 03,
95% CI 0 · 86-1 · 25; p = 0 · 364). Tidak ada perbedaan-perbedaan signifikan
dilaporkan dalam variabel keselamatan maupun di tingkat efek samping.
Interpretasi
Dalam keadaan ICTUS trial, citicoline tidak berkhasiat dalam pengobatan
moderat sampai berat stroke iskemik akut.

pengantar
Stroke tetap menjadi salah satu penyakit yang paling dahsyat, sering
menyebabkan kematian atau cacat fisik kotor atau cacat. Dalam beberapa tahun
terakhir, stroke telah digolongkan sebagai darurat medis dan beberapa uji klinis telah
dilakukan untuk menemukan terapi yang efektif. Di antara terapi farmakologis, dua
perlakuan yang mungkin ada untuk stroke iskemik akut: rekanalisasi cepat dan lengkap
dari arteri tersumbat, dan perlindungan otak dari cedera iskemik. Sejauh ini, hanya
trombolisis dengan recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), diberikan dalam
waktu pertama 4-5 jam setelah timbulnya gejala, dianjurkan untuk pengobatan stroke
iskemik akut. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat dengan potensi untuk
meningkatkan plastisitas otak endogen dan perbaikan bisa mengurangi kerusakan otak
akut dan meningkatkan pemulihan fungsional pada model binatang stroke, bahkan
ketika mereka diberikan beberapa jam setelah kejadian iskemik. Salah satu obat baru,
yang mungkin menggabungkan perlindungan dan perbaikan efek neurovaskular,
adalah citicoline. Obat ini adalah bentuk eksogen cytidine 5'-diphosphate choline, yang
sangat penting untuk biosintesis fosfolipid membran. Tindakan citicoline pada
beberapa tingkat kaskade iskemik dan serangkaian efek perbaikan otak telah
dilaporkan.
Citicoline telah dipelajari secara ekstensif dalam uji klinis dengan lebih dari
11.000 pasien dan relawan yang memiliki berbagai gangguan saraf, termasuk stroke
iskemik akut. Dalam semua studi ini, citicoline memiliki profil keamanan yang sama
dibandingkan dengan plasebo. Meskipun beberapa post-hoc hasil positif dalam sub
kelompok pasien stroke, 9-11 endpoint primer gagal untuk menunjukkan khasiat.
Dalam analisis dikumpulkan dengan data individu pasien dari uji klinis acak, citicoline
oral dosis antara 500 mg dan 2000 mg per hari dikaitkan dengan rasio odds 1 · 33 (95%
CI 1 · 10-1 · 62) secara lengkap fungsional dan pemulihan neurologis bila
dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan stroke iskemik akut sedang sampai
berat. Sebuah meta-analisis lebih lanjut dari data yang ditabulasi dikonfirmasi ini hasil
sebelumnya. Kami berusaha untuk mengkonfirmasi hasil dari data pooled analisis
dalam uji coba klinis besar acak berdasarkan pada sebelumnya, hipotesis sepenuhnya
ditentukan dan analisis. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menilai efek dari
citicoline dibandingkan dengan plasebo pada pemulihan pasien dengan stroke iskemik
akut moderat sampai berat pada 3 bulan, setelah menerima 2000 mg setiap hari selama
6 minggu.
metode
Studi desain dan pasien
Studi ini acak, multisenter, tersamar ganda, sekuensial, dan plasebo terkontrol
telah disetujui sesuai dengan papan review kelembagaan lokal atau nasional. Pasien
ditugaskan untuk pengobatan setelah mereka telah memberikan persetujuan atau, untuk
pasien yang tidak mampu untuk melakukannya, setelah persetujuan telah diperoleh dari
pengganti diterima. Protokol uji coba telah dipublikasikan secara online.

Gambar 1: profil
rt-PA = recombinant tissue plasminogen activator. * Analisis intention-to-treat termasuk semua pasien yang menjalani pengacakan
pada kelompok dialokasikan dan persetujuan mereka tersedia. † Setelah pengacakan, satu pasien di setiap lengan menerima
pengobatan alternatif. ‡ Sebagai lebih dari satu alasan untuk dieksklusikan per protokol dimungkinkan, jumlah total inklusi lebih
besar dari jumlah pasien dieksklusi.

Sebuah pemantauan keamanan data dan komite independen bertanggung jawab

untuk ulasan keselamatan dan analisis interim berdasarkan variabel utama-titik akhir.
dua independenorganisasi penelitian kontrak (Cenduit, Durham, NC, USA, dan
Anagram, Barcelona, Spanyol) bertanggung jawab untuk alokasi acak pasien,
pengumpulan dan data pemantauan. Sebuah kantor biostatistik eksternal (Bioclever,
Barce lona, Spanyol) disimpan dan diperiksa data untuk konsistensi, kemudian
menerima kode alokasi dan melakukan analisis sesuai dengan rencana yang disetujui.
Penilaian dasar termasuk pemeriksaan fisik, CT atau MRI, dan kuantifikasi neurologis
setiap Defisit dengan penggunaan National Institutes of Health Skala Stroke (NIHSS),
skala 15-item yang mengukur tingkat gangguan neurologis. Total skor pada NIHSS
berkisar antara 0 sampai 42, dengan nilai yang lebih tinggi mencerminkan infark
serebral yang lebih parah. Pasien juga dinilai dengan NIHSS pada hari-hari 3 dan 7-
atau debit jika sebelumnya-setelah pengobatan dimulai, dan kemudian di minggu 6 dan
12. Modified Rankin Score (MRS), ukuran kecacatan, digunakan untuk menilai pasien
pada hari ke 7-atau discharge jika sebelumnya-di minggu 6 dan 12. Skor pada mrs
berkisar dari 0 (tidak ada gejala sama sekali) sampai 6 (kematian); skor dari 5
menunjukkan cacat berat (yaitu, pasien terbaring di tempat tidur dan mengompol dan
membutuhkan perawatan konstan dan perhatian). Penyidik disertifikasi dengan
penggunaan NIHSS dan MRS. Selama masa tindak lanjut, yang Barthel Indeks
diaplikasikan untuk menilai kemampuan pasien untuk melakukan aktivitas hidup
sehari-hari pada skala yang berkisar dari 0 (ketergantungan lengkap tentang bantuan
dengan kegiatan sehari-hari hidup) ke 100 (kemerdekaan). Indeks ini dicetak di minggu
1, 6, dan 12. Nilai terburuk di tiga skala ditugaskan untuk pasien yang meninggal.
Pasien yang memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka 18 tahun atau
lebih tua dan memiliki stroke iskemik akut dapat dijadikan acuan untuk wilayah
tengah-otak-arteri dengan neuroimaging yang kompatibel dan timbulnya gejala dalam
sebelumnya 24 jam. Pasien harus mencetak setidaknya delapan poin di NIHSS dasar,
dengan setidaknya dua poin ini dari bagian lima dan enam (motor), dan prestroke mrs
0 atau 1. Waktu antara masuk rumah sakit dan pengacakan harus kurang dari atau sama
dengan 12 jam dan waktu antara pengacakan dan pemberian dosis pertama harus
kurang dari atau sama dengan 1 jam. Semua pasien menerima perawatan stroke
menurut praktek pengobatan lokal, termasuk rt-PA untuk pasien yang memenuhi syarat
menyajikan dalam 4 · 5 jam setelah onset stroke. Penelitian ini terdaftar dengan
ClinicalTrials.gov (NCT00331890).

Pengacakan dan masking

Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima citicoline atau plasebo selama
6 minggu. Proses pengacakan dipusatkan menggunakan sistem respon suara interaktif
(IVRS), di bawah proses minimisasi untuk menyeimbangkan 1-1 rasio antara kedua
kelompok baik secara keseluruhan maupun dalam setiap kategori faktor dasar: NIHSS
(8-14, 15 -22, atau ≥23); jendela terapi (≤12 h atau> 12 h); tujuan penggunaan rt-PA
(ya atau tidak); usia (≤70 atau> 70 tahun); dan sisi stroke (kanan atau otak kiri).
Setelah pasien digolongkan sebagai memenuhi syarat dan informed consent
diperoleh, penyidik disebut IVRS, yang terdaftar pasien dan memberikan jumlah kit
yang akan diberikan. Ferrer Grupo (Barcelona, Spanyol) memasok obat studi dan
plasebo. Citicoline 2000 mg per hari diberikan kepada pasien dalam kelompok
pengobatan aktif dengan cara berikut: selama 3 hari pertama, 1000 mg diberikan setiap
12 jam dalam kantong solusi 100 mL saline dan diresapi selama 30-60 menit; dari hari
4 sampai akhir masa pengobatan, dua 500 mg tablet oral yang diberikan setiap 12 jam.
Pada pasien dengan masalah menelan, tablet dilarutkan dalam 30-60 ml air hangat dan
diberikan melalui selang nasogastrik. Pasien, peneliti, pengasuh, individu menilai hasil,
manajer data, dan anggota komite uji steering tidak mengetahui tugas kelompok.
Placebo adalah identik dan tidak bisa dibedakan dengan obat aktif dalam kedua format:
ampul dan tablet. Pada pasien kembali obat, kepatuhan pengobatan yang buruk telah
ditetapkan sebagai pemberian obat studi di bawah 80%. Selain itu, pasien yang
menerima kurang dari 80% dari dosis intravena ketika itu tidak diikuti oleh pemberian
oral langsung yang digolongkan sebagai non-compliers. kepatuhan yang buruk bukan
alasan untuk penarikan studi.

Prosedur
Tanda-tanda vital yang dimonitor untuk 24 jam pertama dan kemudian pada
setiap waktu penilaian. Tidak ada penilaian kardiovaskular atau analisis lainnya yang
diperlukan, karena profil keamanan terbukti citicoline. Sebuah CT otak tindak lanjut
dilakukan ketika peneliti menetapkan bahwa awal CT gagal menunjukkan bukti infark.
Untuk menentukan apakah citicoline memiliki efek pada transformasi hemoragik
setelah pengobatan dengan rt-PA, pencitraan otak diulang setelah 24-36 jam pada
pasien yang menerima bersamaan rt-PA. Selain itu, pencitraan otak diulang ketika
neurologis memburuk terjadi dalam minggu pertama setelah pendaftaran. Sebuah panel
CT membaca independen dari dua neuroradiologists (Patricia cuadras dan Jaume
Capellades; yang tidak menyadari tugas pengobatan dan hasil klinis) dinilai baseline
dan tindak lanjut gambar otak dari pasien yang diobati dengan rt-PA atau pasien yang
menunjukkan neurologis memburuk. Prosedur untuk penilaian neuroimaging yang
sedang prapembagunan dalam pedoman CT-membaca-panel, dilampirkan protokol.
haem intraserebral gejala atau rhage didefinisikan sebagai darah pada setiap situs dalam
otak pada CT scan (sebagaimana dinilai oleh panel membaca CT), menyebabkan
kematian atau peningkatan skor NIHSS dari 4 atau lebih poin.
Jenis transformasi hemoragik diklasifikasikan menurut definisi dari European-
Australasian Acute Stroke Study (ECASS). Defisit neurologis didefinisikan sebagai
peningkatan dari 4 atau lebih poin dalam skor NIHSS pada minggu pertama. Efek
samping dan penyebab kematian juga dicatat. Titik akhir primer adalah pemulihan pada
90 hari yang diukur dengan tes global yang menggabungkan respon positif dari semua
tiga skala hasil: Indeks Barthel (95-100), MRS (0-1), dan NIHSS (0-1), yang dinilai
pada minggu 12. ketiga komponen dapat diartikan sebagai penentuan multidimensi
pengambilan pasien. Hal ini memungkinkan analysis16-uji global simultan dengan
tafsir tunggal karena pemulihan pasien.
Pendekatan serupa digunakan dalam penelitian sebelumnya. Rincian lebih
lanjut telah dilaporkan di tempat lain. Tujuan sekunder adalah tingkat respon yang baik
dalam skala tunggal (MRS, NIHSS, indeks Barthel), perbandingan antara-kelompok
distribusi penuh skor MRS, dan peredaan mutlak di NIHSS antara baseline dan 3 bulan.
Gambar 2: Analisis pergeseran nilai Rankin yang dimodifikasi
Perkiraan umum rasio odds perbaikan selama enam cutpoints yang mungkin adalah 1 · 02 (95% CI 0 · 88-1 · 19) dalam populasi
intention-to-treat (A) dan 1 · 10 (0 93-1 · 30) pada populasi per-protokol (B). MRS = modified Rankin score.

Sebagai analisis post-hoc, dan sesuai dengan rekomendasi penelaah, dan

pedoman CONSORT, kami sampai tanggal yang ditabulasi meta-analisis sebelumnya
untuk stroke iskemik akut, yang mendefinisikan sukses sebagai mrs 0-2. Endpoint
keamanan termasuk kematian, kejadian serius yang merugikan dan efek samping non-
serius, tanda-tanda vital untuk semua pasien, dan tindak lanjut Data neuroimaging
untuk pasien yang menerima rt-PA atau dengan neurologis memburuk. Juga, kami
menilai keamanan sitikolin dan tolerabilitas pada beberapa parameter berikut: tekanan
darah selama 3 hari terapi dan minggu pertama, dan efek samping yang dilaporkan oleh
simpatisan.

Analisis statistik
analisis statistik mengikuti protokol dan prinsip intention-to-treat tanpa
penyimpangan. Analisis sepenuhnya ditentukan dalam rencana analisis statistik
sebelum alokasi pengobatan diberikan. analisis statistik untuk utama endpoint (global)
didasarkan pada regresi logistik disesuaikan dengan faktor minimalisasi (baseline
NIHSS, jendela terapi, penggunaan rt-PA, lokasi stroke, usia, dan pusat) dan desain
berurutan. Kami menggunakan kelompok desain berurutan menggunakan versi
modifikasi dari test.16 segitiga Untuk setiap ukuran individu efficacy (NIHSS, mrs,
dan indeks Barthel), dua statistik ringkasan (Z dan V) dihitung. Z statistik diukur
berapa citicoline jauh lebih baik adalah daripada plasebo, dengan nilai positif
menunjukkan citicoline yang lebih baik. V statistik diukur berapa banyak informasi
yang terkandung dalam data yang tercatat mengenai selisih pengobatan diff.
Tes global yang dibangun dengan menggabungkan tiga analisis terpisah
bersama-sama untuk menilai bukti gabungan untuk kemanjuran citicoline. Sekunder
(individu) endpoint disesuaikan untuk faktor minimalisasi. Distribusi skor mrs
dianalisis dengan regresi logistik ordinal kumulatif, yang menyediakan perkiraan
umum untuk rasio odds atas setiap batasTLC mungkin. Khasiat analisis dari populasi
intention-to-treat digunakan kumpulan data last observation carried forward (LOCF).
dataset ini terdiri dari data direkam atau dilakukan ke depan dari kunjungan terbaru,
baik minggu 6, minggu 3, atau pada awal jika tidak ada data yang tercatat pada minggu
ke 12 tetapi pasien masih hidup. Setiap pengecualian dari populasi ini serta setiap nilai
diperhitungkan untuk kematian, Crossin, dan drop-out diputuskan oleh komite
pengarah percobaan sebelum membuka selubung. Pasien yang meninggal dalam waktu
12 minggu (atau hilang untuk menindaklanjuti tanpa bukti bahwa mereka masih hidup)
dicatat sebagai kegagalan pada ketiga skala. Khasiat analisis dari populasi per-protokol
termasuk semua pasien yang secara acak ditugaskan, memiliki setidaknya satu
penilaian keberhasilan setelah menerima setidaknya satu dosis obat studi dan yang
memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi. Sampel ini dibuat dengan
dataset dari kasus yang diamati, yang terdiri dari hanya data aktual yang tercatat pada
setiap kunjungan. dataset ini digunakan untuk menyelidiki potensi bias dalam hasil
karena penggantian data yang hilang dalam dataset LOCF. Sesuai dengan rekomendasi
pengulas laporan dan pedoman pelaporan tertentu, 20 kami melakukan-hoc pasca tes
disesuaikan terpisah untuk interaksi antara pengobatan dan setiap faktor minimalisasi
atas dasar Cochran Q statistik. Untuk analisis keselamatan, pasien yang digolongkan
sebagai dirawat.
Penelitian ini dirancang untuk memiliki peluang 80% dari membangun
keunggulan citicoline jika rasio odds log benar (citicoline vs plasebo) adalah log (1 ·
26) = 0 · 231, nilai vatif conser dalam CI 95% diperoleh di analisis dikumpulkan, 12
menggunakan tingkat signifikansi twosided 5%. Awalnya, empat analisis sementara
direncanakan (dan analisis akhir) harus dilakukan ketika penilaian 12 minggu yang
tersedia (yaitu, ketika 1000, 1533, 2067, dan 2600 pasien direkrut). Pada setiap analisis
sementara, papan keamanan data dan pemantauan Ulasan data yang membuka kedok
untuk keselamatan pasien dan melakukan analisis direncanakan untuk memberikan
salah satu dari tiga rekomendasi resmi sesuai dengan kriteria yang dijelaskan
elsewhere.16 Setelah analisis sementara kedua, yang termasuk 1.532 pasien, panitia uji
kemudi mencatat dari data yang bertopeng bahwa tingkat kejadian secara keseluruhan
lebih rendah dari diantisipasi dan bahwa populasi direkrut adalah 4 tahun lebih tua rata-
rata, itu mengalami stroke lebih parah (2 poin di median NIHSS) dan bahwa tingkat
yang lebih tinggi dari rt-PA telah digunakan.
Pemantauan keamanan data dan papan mencatat dengan data bertopeng bahwa
korelasi antara statistik uji lebih tinggi dari yang diharapkan (Lampiran p 1) dan
direkomendasikan meningkatkan sampel penelitian imum max oleh 750 pasien untuk
memulihkan tenaga 80%. Jika tidak ada batas dicapai pada analisis ketiga dan keempat,
maka studi ini akan terus analisis kelima dan terakhir berdasarkan 3350 pasien.
Protokol tersebut diubah sesuai dengan rekomendasi ini.

Gambar 3: Forest-plot of all the outcomes

Odds rasio untuk hasil primer dan sekunder dan analisis subkelompok faktor minimalisasi untuk hasil utama: (A) populasi
intention-to-treat; dan (B) populasi per-protokol. Jumlah keberhasilan untuk tiga titik akhir untuk kedua kelompok ditunjukkan
dalam tabel 2, dan angka mengenai ordinal (shift) analisis ditunjukkan pada Gambar 2. angka untuk analisis subkelompok
ditunjukkan dalam lampiran. MRS = modified Rankin score. rt-PA=recombinant tissue plasminogen activator. NIHSS=National
Institutes of Health stroke scale.
Protokol amandemen tidak termasuk perubahan dalam kriteria kelayakan atau hasil
klinis atau analisis statistik. Pada 21 Oktober 2011, pemantauan keamanan data dan
papan melakukan analisis sementara ketiga, berdasarkan data lengkap untuk 2078
pasien, dan menemukan bahwa batas berhenti statistik untuk kesia-siaan telah
menyeberang.
Dewan merekomendasikan bahwa uji steering komite berhenti perekrutan,
tanpa menjelaskan alasannya, dan bahwa mereka menyelesaikan tindak lanjut untuk
220 pasien yang sudah acak. Ketika semua pasien yang direkrut menyelesaikan mereka
tindak lanjut, dan sekali database ditutup, pemantauan keamanan data dan papan
melakukan analisis akhir pada 2298 pasien dan melaporkan hasil kepada komite uji
steering.

Peran sumber pendanaan

Sponsor penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan
data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Dua penulis akademik (AD
dan EC) dijamin kebenaran dan kelengkapan data analisis. Uji komite pengarah
memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian dan memiliki tanggung jawab
akhir untuk keputusan untuk mengirimkan untuk publikasi.

hasil
Pasien yang terdaftar dalam penelitian ini dari November 26 Desember 2006
sampai Okt 27, 2011. 37 pusat di Spanyol, 11 di Portugal, dan 11 di Jerman pasien
direkrut. Dari 2298 pasien yang memberi persetujuan dan menjalani pengacakan, 1148
ditugaskan untuk citicoline dan 1150 dengan plasebo (gambar 1). Semua pasien
termasuk dalam populasi intention-totreat. pengobatan tidak diberikan kepada delapan
pasien ditugaskan untuk citicoline dan dua ditugaskan untuk plasebo, pada umumnya
karena penundaan dalam mengenali apakah atau tidak pasien memenuhi kriteria
kelayakan. Dalam tidak ada kasus melakukan peneliti menyadari kelompok studi yang
ditugaskan untuk pasien ini.
Usia rata-rata populasi percobaan adalah 72.9 (SD 12.0) tahun. Seperti yang
diharapkan, baik kelompok studi yang seimbang terhadap faktor minimalisasi dasar,
tetapi juga berkaitan dengan faktor-faktor berikut: riwayat kesehatan sebelumnya;
tembakau dan konsumsi alkohol (tabel 1); demografi; dasar pasien tanda-tanda vital;
dan glukosa serum (data tidak ditampilkan). Sebanyak 561 (24%) dari 2298 pasien
menunjukkan penyimpangan protokol (267 citicoline vs 294 plasebo; gambar 1).
Setelah pengecualian pasien dalam setiap kelompok, jumlah yang dihasilkan dari
pasien yang dipilih untuk analisis per-protokol. Sebanyak 859 (75%) dari 1148 pasien
dalam kelompok citicoline dan 838 (73%) dari 1150 pada kelompok plasebo
menyelesaikan 90 hari tindak lanjut. 225 (20%) dari 1148 pasien dikelompok citicoline
dan 241 (21%) dari 1150 pada kelompok plasebo meninggal sebelum 90 hari tindak
lanjut.
 Nilai terburuk diperhitungkan, masing-masing, tiga (<1%) dari 1148 pasien
dalam kelompok citicoline dan sepuluh (1%) dari 1150 pasien di kelompok plasebo
yang hilang untuk menindaklanjuti dan bisa tidak diverifikasi sebagai masih hidup.
LOCF itu diperhitungkan kepada 64 (6%) dari 1148 pasien citicoline dan 72 (6%) dari
1150 plasebo pasien yang masih hidup dan tidak memiliki skala tindak lanjut penilaian
pada hari 90. pemulihan global pada 90 hari adalah serupa pada kedua kelompok.
Perkiraan berisi median rasio odds yang disesuaikan dari efikasi primer titik akhir
adalah 1.03 (95% CI 0 · 86-1 · 25). Rasio kemungkinan juga netral dalam subkelompok
didefinisikan oleh faktor minimalisasi. Serupa Hasilnya dilaporkan dalam tujuan
sekunder (Tabel 2). Analisis pergeseran menunjukkan distribusi yang sama dari nilai
pada Mrs pada 90 hari pada kedua kelompok (gambar 2). Itu Perkiraan umum dari efek
peningkatan citicoline di setiap batas TLC skala adalah odds ratio 1 · 02 (95% CI 0 ·
88-1 · 19). Dalam analisis populasi per-protokol, tidak ada manfaat dari citicoline lebih
plasebo dilaporkan, baik dalam titik akhir primer-efficacy maupun dalam endpoint
sekunder (Tabel 2, angka 2). skor NIHSS meningkat dari baseline pada populasi
intention-to-treat (Berarti baku -1 · 54 [SD 13.61]) dan dalam plasebo kelompok (mean
0.89, SD 14.34), menghasilkan efek ukuran disesuaikan dengan faktor minimalisasi
0.62 (95% CI -0.49 1 · 73; p = 0.27).

Pada populasi per-protokol, baku peningkatan rata-rata di skor NIHSS adalah -2 · 18

(SD 13 · 37) pada kelompok citicoline dan -0 · 91 (14 · 51) di kelompok plasebo,
dengan ukuran efek dari 1 · 26 (95% CI -0 · 01-2 · 53; p = 0 · 051). hasil yang signifikan
untuk heterogenitas pengobatan Efek antara subkelompok dilaporkan (gambar 3).
Pengaruh citicoline muncul lebih menguntungkan untuk pasien yang lebih tua dari 70
tahun dibandingkan mereka yang berusia 70 tahun atau lebih muda (p = 0 · 001); untuk
pasien dengan keparahan moderat stroke (NIHSS <14; p = 0 · 021); dan untuk pasien
tidak diperlakukan dengan rt-PA (p = 0 · 041). Hasil ini sama baik di sekunder populasi
per-protokol (Gambar 3) dan sensitivitas umum-estimatingequation analisis (data tidak
ditampilkan).
Kematian adalah sebanding antara kedua kelompok (221 [19%] dari 1148
pasien dalam kelompok citicoline vs 242 (21%) dari 1150 pada kelompok plasebo; p =
0 · 31). merugikan peristiwa juga serupa pada kedua kelompok (4903 peristiwa total
dalam kelompok citicoline vs 4923 pada kelompok plasebo, mempengaruhi 1064
pasien dalam kelompok citicoline vs 1080 di kelompok plasebo; tabel 3, lampiran pp
2-28). neurologis memburuk, seperti yang didefinisikan oleh protokol, dilaporkan
dalam 184 (16%) dari 1148 pasien dalam kelompok citicoline dan di 204 (18%) dari
1150 pasien pada kelompok plasebo. Tindak lanjut CT atau MRI pemeriksaan yang
tersedia untuk penilaian CT-membaca-panel dari 1003 pasien dari Sebanyak 1065
diobati dengan rt-PA (497 di citicoline dan 506 pada kelompok plasebo). transformasi
hemoragik dinilai oleh panel CT membaca terjadi di 112 (23%) dari 497 pasien yang
menerima rt-P dan citicoline bersama-sama dan di 113 (22%) dari 506 dari mereka
yang menerima rt-PA dan plasebo (P = 0 · 98). Gejala hemoragik pembentukan trans
terjadi di 30 (6%) dari 497 pasien yang menerima citicoline dan 40 (8%) dari 506
pasien ditugaskan untuk plasebo (p = 0 · 25). Jenis formasi trans hemoragik adalah
sebanding antara kelompok-kelompok.

Diskusi
ICTUS trial memasukkan pasien sampel dalam jumlah besar dengan stroke
iskemik akut sedang sampai berat wilayah anterior. Proses pengacakan seimbang dua
kelompok baik yang berkaitan dengan faktor-faktor prognostik. Uji ini ketat dilakukan
dan didukung untuk mendeteksi rasio odds 1.26
kita dapat menyimpulkan bahwa baik tidak ada efek pengobatan, atau ada
besarnya penurunan efek pengobatan yang diperkirakan dalam meta-analisis
sebelumnya, atau kekurangan sensitivitas pada desain percobaan untuk meningkatkan
efek pengobatan tersebut. Dalam kasus apapun, ICTUS trial belum mampu untuk
mengkonfirmasi kemanjuran citicoline. Beberapa faktor lain bisa mengurangi
sensitivitas ICTUS trial (misalnya, kepatuhan perlakuan buruk, penggunaan obat-
obatan non-protokol bersamaan, yang berpotensi mengganggu respon pengobatan;
nilai skala yang hilang pada hari ke 90; dan pelanggaran kriteria inklusi protokol).
Namun, per-protokol analisis 75% dari total populasi yang memenuhi semua kriteria
protokol memperoleh hasil yang sama. dikumpulkan meta-analisis dari percobaan acak
sebelumnya dengan citicoline menunjukkan hasil yang menjanjikan, 12 dengan
probabilitas peningkatan pemulihan global pada hari 90. Selanjutnya, hasilnya juga
positif dalam mrs individu dan skala indeks Barthel. ICTUS trial diikuti protokol
hampir identik dengan meta-analisis yang dikumpulkan, dengan perbedaan-perbedaan
minimal dalam analisis statistik. Memang, alasan sampel dan desain statistik dibangun
untuk meniru hasil meta-analisis tersebut. Namun, tidak ada manfaat dikonfirmasi
dalam studi ICTUS trial. Kami memperbarui metaanalisis data yang ditabulasi (gambar
4) yang menunjukkan efek yang signifikan keseluruhan citicoline (rasio odds 1 · 14,
95% CI 1 · 00-1 · 30) dan heterogenitas yang signifikan dari efek (p = 0 · 0029) antara
penelitian sebelumnya dan ICTUS trial. Hasil sumbang memiliki beberapa penjelasan
yang mungkin, karena ada perbedaan-perbedaan penting antara dua sampel penelitian.
Uji coba dilakukan 10 tahun terpisah, periode waktu di mana standar perawatan stroke
telah meningkat secara substansial; pasien secara acak dalam ICTUS trial yang rata-
rata 4 tahun lebih tua, mereka memiliki stroke lebih parah (median NIHSS 15 [IQR 11-
19] di ICTUS trial vs 14 [IQR 10-18] di uji coba sebelumnya), dan mereka lebih sering
diobati dengan rt-PA (47% dalam ICTUS trial vs 13% di uji coba sebelumnya).

Gambar 4: Plot hutan untuk update ditabulasi meta-analisis

Sukses didefinisikan sebagai skor Rankin termodifikasi 0, 1, atau 2.
Karena hanya pasien dengan skor NIHSS lebih tinggi dari 8 yang dipakai secara acak,
efek penurunan substansial oleh stroke tidak mungkin terjadi. Kita tidak bisa
mengesampingkan efek tinggi yang dihasilkan dari perbaikan sudah maksimal karena
penggunaan rt-PA. Masalah mendaftarkan rt-PA diperlakukan pasien ke Stroke uji
coba ini masih kontroversial. demikian, merupakan konflik antara hasil uji dan bukti
yang sudah diperoleh sebelumnya dalam meta-analisis sebelumnya harus ditafsirkan
dalam konteks kurangnya sebuah efek citicoline bila digunakan selain untuk yang
terbaik perawatan medis (panel). Akhirnya, kita tidak bisa mengesampingkan bahwa
pengobatan hingga 24 jam setelah stroke bisa menurunkan setiap efek menguntungkan
obat. Di sisi lain, ketika pembaharuan meta-analisis tidak lagi signifikan, jika kita
mengecualikan studi yang lebih baik dan studi yang terdahulu, meta-analisis
sebelumnya bisa melebih-lebihkan efek pengobatan.
Selain itu, pasien dengan stroke yang paling parah dan besar lesi iskemik akut
pada CT atau MRI tidak dikeluarkan dari uji. Efek pengobatan citicoline mungkin telah
menurun dengan dimasukkannya pasien dengan infark ireversibel yang luas. Potensi
peran faktor-faktor dalam menipiskan Efek citicoline dapat didukung oleh hasil dari
analisis subkelompok. Kami telah mendapatkan beberapa bukti interaksi yang mungkin
menunjukkan efek yang berbeda citicoline pada pasien yang lebih tua dari 70 tahun,
pada mereka stroke parah, dan pada pasien tidak diobati dengan rt-PA. Namun,
penafsiran ini memiliki kelemahan analisis ragam dan kelemahan serius, karena jika
kita ingin menerima citicoline yang memiliki positif efek pada subkelompok mereka,
kami juga harus bersedia untuk menerima bahwa ia memiliki efek negatif pada orang
lain. Dalam kasus tersebut membutuhkan analisis lebih lanjut yang komprehensif.
Penilaian prespecified data neuroimaging oleh panel CT membaca termasuk
transformasi hemoragik pada pasien yang diobati dengan rt-PA dan pada mereka
dengan neurologis memburuk. Pada kedua kelompok pengobatan laju transformasi
hemoragik dan gejala perdarahan intraserebral adalah seimbang, jadi kami tidak
menemukan efek citicoline yang signifikan pada risiko perdarahan dari rt-PA. Analisis
dikumpulkan sebelumnya dilaporkan pada keseluruhan keselamatan serupa citicoline
dan plasebo, namun dengan tingkat kecemasan dan kaki edema yang lebih, tetapi
dengan frekuensi depresi, jatuh ke bawah, dan urinari inkontinensia lebih rendah.
Namun, dalam ICTUS trial jumlah dan jenis efek samping dan efek samping yang
serius, termasuk peristiwa neurologis, adalah serupa pada dua kelompok.
Kesimpulannya, dalam situasi pada ICTUS trial, citicoline aman tapi tidak manjur
dalam pengobatan stroke iskemik akut sedang sampai berat.