Biología Molecular de las neoplasias I

Dra. Ivett Miranda Maldonado

 Genética Molecular del
cáncer

» Para que se cree un cáncer (carcinogenesis) se

requiere de un daño genético no letal (mutación)
provocado por:

– Agentes ambientales (agentes cancerígenos)

– Alteraciones genéticas heredadas.
– Mutaciones espontaneas (mala suerte)

» El cáncer tiene un origen monoclonal

 Genética Molecular del
cáncer

Se reconoce que el crecimiento sin control de las

células cancerosas se debe a la adquisición
secuencial de mutaciones somáticas en genes que
controlan :
• Crecimiento
• Diferenciación
• Apoptosis celular
• Mantenimiento de la integridad del genoma.
 Base Molecular del cáncer

Características biológicas de las células

transformadas:
• Autosuficiencia de las señales de crecimiento: generación
autónoma de señales mitogenas
• Insensibilidad a señales exógenas inhibidoras del crecimiento
• Resistencia a la apoptosis
• Posibilidad ilimitada de replicación (inmortalidad)
• Diferenciación bloqueada
• Capacidad para mantener la angiogénesis
• Capacidad para infiltrar los tejidos circundantes
• Posibilidad para producir metástasis
 Base Molecular del cáncer

Las principales dianas de daño genético son 4

categorías de genes reguladores normales:
1. Protooncogenes: Estimulan el crecimiento.
2. Genes supresores tumorales: Inhiben el crecimiento.
3. Genes que regulan la apoptosis
4. Genes que reparan el ADN
Autosuficiencia de las señales de crecimiento

Oncogenes:
• Genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de
las células cancerosas
• Se generan por mutaciones de los protooncogenes,
genes celulares no mutados, que regulan el crecimiento,
la diferenciación y la supervivencia celular normal

• Codifican proteínas, oncoproteínas, que inducen el

crecimiento celular sin regulación ni control:
autosuficiencia para crecer
Las mutaciones de ganancia de función (dominantes) activan protooncogenes
para que sean oncogenes y son efectores positivos del fenotipo neoplásico
 Falta de sensibilidad a la inhibición del
crecimiento

Genes de supresión tumoral:

• Son genes normales cuyos productos inhiben la
proliferación celular

• Las mutaciones de pérdida de función (recesivas)

inactivan las actividades inhibitorias de genes de supresión
tumoral, con lo que permiten un crecimiento celular no
regulado
Genética Molecular del cáncer

Genes de mutaciones (genes de reparación de

errores de la replicación del DNA)

• Normalmente mantiene la integridad del genoma

y la fidelidad de la replicación del DNA

• Las mutaciones que inactivan estos genes permiten

la acumulación sucesiva de mutaciones adicionales
I
ONCOGENES
 Oncogen

Proto-oncogén:
• Es un gen normal
• Es un gen de crecimiento y proliferacion celular

Oncogen:
• Es la versión mutada del gen de proliferación
• Al estar mutada produce oncoproteinas
• Sus proteínas codificadas pueden funcionar como:
– Factores de crecimiento o sus receptores
– Transductores de señales
– Factores de transcripción
– Componentes del ciclo celular
 Activación de oncogenes

Activación a nivel génico

• Mutaciones

Activación a nivel cromosómico

• Translocaciones
• Amplificaciones génicas
 Mecanismos de activación de oncogenes celulares
Activación por Mutación Activación por Activación por
de un protooncogen translocación ampliación génica
• Conduce a la producción cromosómica • Se produce un
de una proteína anormal aumento en el
• Transferencia de una
que se activa de forma
porción de un numero de copias de
constitutiva
cromosoma a otro un gen
• Linfomas y • Neuroblastoma: N-
• Mutaciones puntuales
deleciones o leucemias humanas myc
traslocaciones • Cromosoma
cromosómicas Filadelfia:
translocación t(9;22) que
• Oncogen c-ras: cáncer se localiza en el 95% de
vesical los pacientes con
Leucemia Mieloide
Crónica
 Activación cromosómica
Por translocación
Linfoma de Burkitt:
» Translocación t (8;14)
» Afecta el gen Myc
(amplificación génica
dobles diminutos)
 Oncogenes

Genes que promueven el crecimiento celular

autonomo:
• Generación de una proteína mutada:
– Oncoproteína

• Producción excesiva:
– De un producto génico normal

• Insensibilización de los factores inhibitorios:

– Ya que la activación de proteínas de oncogenes esta
regulada por factores inhibitorios
 Mecanismos de acción de los
oncogénes

1. Factores de crecimiento
2. Receptores de la superficie celular
3. Transducción de señales
4. Factores de transcripción: Proteínas nucleares de
unión a DNA
5. Proteínas reguladoras del ciclo celular: ciclinas y
proteínas cinasas dependientes de ciclinas
6. Inhibidores de apoptosis: bcl-2
Protooncogenes pueden funcionar
como:

1. Factores de crecimiento o sus receptores

2. Transductores de señal

3. Factores de transcripción o componentes del ciclo

celular
 Oncogenes

Factores de crecimiento:
• Su producción genera regulación autocrina
(autónoma)
RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO
ONCOGEN PROTEÍN MODO DE ACTIVACION NEOPLASIA
SIS PDGF Sobreexpresión Glioblastoma
Factor de crecimiento Astrocitoma
derivado de plaquetas Osteosarcoma
HST Factor de crecimiento Sobreexpresión Ca de
de fibroblastos estomago
 Oncogenes

Receptores de Factor de crecimiento:

• Existen oncogenes que pueden codificar los
receptores de factor de crecimiento
• Las proteínas transmembrana son una clase
importante de receptores de crecimiento: Receptores
de la tirosina cinasa

• ERBB1: Codifica el Receptor de factor de

crecimiento epidérmico (EGFR): mutación Ca de
pulmón
• ERBB2: Codifica para rector HER2: amplificación ca
de mama
 Oncogenes
Receptores de factores de crecimiento
» Gen ERBB2 (HER2/NEU)
– Familia del receptor EGF
– Ca de mama
– Carcinomas de ovario
– Sobreexpresion

HER2/NEU
 Oncogenes

Receptores de Factor de crecimiento

• c-met: Receptor del factor de crecimiento de
hepatocitos (HGFR): Carcinoma papilar riñon,
Carcinoma papilar de tiroides
• c-ret: codifica una tirosina quinasa del receptor del
factor de crecimiento neutrófico: carcinoma medular
de tiroides, Neoplasia endocrina múltiple 2
• c-Kit: Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
 Oncogenes
Receptores de factores de crecimiento
• Liberan señales mitogénicas continuas sin que se haya
adherido un factor de crecimiento (autónomo)

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

ONCOGEN PROTEÍN MODO DE ACTIVACION NEOPLASIA
MET Factor de crecimiento Transcripción de Ca papilar renal
del hepatocito múltiples señales Ca papilar
tiroides
ERB2 Familia de los Sobreexpresion CA de mama y
HER2/ NEU receptores de EGF ovario
Factor de crecimiento
epidermico
RET Receptor para factores Mutacion puntual NEM2
neutrofilicos Ca medular de
tiroides
C-KIT Receptor para el Mutacion puntual Tumores del
factor de celulas estroma
madre gastrointestinal
 Oncogenes
Transductores de señales

Se localizan en la capa interna de la membrana plasmática,

reciben señales y las llevan al nucleo

• Familia del gen RAS

• Familia del gen RAF
 Oncogenes
Transductores de señales

Proteínas Transductoras de señal

Familia RAS

La activación de gene Ras es la mutación dominante más frecuente en

el cáncer humano

• Adenocarcinomas
HRAS: Cáncer de vejiga Pancreáticos y
KRAS: Cáncer de colón y páncreas Colangiocarcinomas (90%)
• Cáncer de colón, Cáncer de
NRAS: Tumores hematopoyeticos endometrio y tiroides(50%)
Oncogenes
Transductores de señal

Proteínas de Transductoras de señal

Familia RAF: Mutaciones de BRAF

Hasta en el 10% de lo cánceres humanos se producen mutaciones

puntuales en c-raf
• Leucemias de células peludas
• Melanomas (60%)
• Nevos benignos (80%)
 Oncogenes

Transductores de señales
Transductores de señales
ONCOGEN PROTEÍNA NEOPLASIA
KRAS Unión GTP Ca colon
Mutación puntual Ca de pulmon
Ca de pancreas
HRAS Unión GTP Ca de vegija
Mutación puntual Ca de riñon
NRAS Unión GTP Hematopoyeticos
Mutación puntual Melanoma
ABL Tirocina cinasa sin receptor Leucemia mieloide
Translocacion cronica Cr Filadelfia
BRAF Transducción de señal del Melanoma
RAS
 Oncogenes

Oncogenes y Alteraciones de la tirosina

cinasa sin receptor
No son proteínas de membrana, ni receptores de factor
de crecimiento
ABL: Leucemia mieloide crónica y en algunas
Leucemias linfoblásticas agudas

El gen ABL se transloca del Cr 9 al 22

donde se fusionaron con el gen BCR:
Gen quimérico resultante codifica una
tirosina cinasa BCR-ABL

Cr Filadelfia
 Oncogenes

Oncogenes y Alteraciones de la
tirosina cinasa sin receptor

JAK2: Síndromes mieloproliferativos:

• Policitemia vera
• Trombocitos esencial
• Mielofibrosis primaria
 Oncogenes

Factores de transcripción
• Activan genes que responden al
ciclo mitótico
• Muchos actúan promoviendo el
crecimiento
N-myc: Neuroblastoma
• Activación por amplificación
• Formación de Dobles diminutos
 Oncogenes
Factores de Transcripción

Proteínas reguladoras del núcleo

• MYC: Activa la expresión de muchos genes que contribuye al crecimiento celular
• Translocación: Linfoma de Burkitt
• Amplificación génica: Neuroblastoma
• JUN
• FOS
• Ciclinas y cinasas dependientes de cíclinas: CDK
• Mutaciones que aumentan la actividad de complejos de cinasa 4 dependiente de cíclinas
CDK4/Ciclina D: inducen la progresión del ciclo celular
• Melanomas, Sarcomas y Gliomas
• Mutaciones con perdida de la función de los genes supresores
• CDK1
• CDKN2A (P16)
• Melanomas familiares
• Cancer de pancreas
• Glioblastomas
• Cancer de esofago
 Oncogenes

Factores de transcripción

FACTORES TRANSCRIPCION
ONCOGEN ACTIVACION NEOPLASIA
C MYC Traslocacion Linfoma de Burkitt

N MYC Amplificación Neuroblastoma

Ca de cel pequeñas pulmón
 Oncogeness

Reguladores del ciclo celular

§ Ciclinas D y E:
– Linfoma del manto
– Ca de mama
– Ca de esófago
§ Cinasas dependientes de ciclina (CDK4)
– Glioblastoma, melanoma

Activación por:
• Translocación
• Amplificación
• Sobreexpresión
• Mutación puntual
Genes reguladores de
apoptosis
 Oncogenes y Apoptosis

Oncogenes y Apoptosis

BCL-2: proteína antiapoptótica

• Impide la liberación de citocromo C, con lo que se
protege a la célula de la ruta apoptótica mitocondrial.
• Linfoma B Folicular
 Apoptosis

Oncogen: Gen bcl-2

• Del cromosoma 18 sufre una traslocacion que
sobre expresa a la proteina bcl-2 por lo que el
clon neoplásico se acumula (células inmortales)
• La sobre expresion del proteina bcl-2 se observa
en:
– Linfomas foliculares de celulas B
Biología Molecular de las neoplasias II

GENES SUPRESORES
 Genes de supresión tumoral
Genes supresores

• Son  genes  normales  cuyos  productos  inhiben  la  

proliferación  celular

• Las  mutaciones  de  pérdida  de  función  inactivan  la  

inhibición   del  crecimiento,  con  lo  que  permiten  un  
crecimiento  celular  no  regulado

• Sus  mutaciones  son RECESIVAS, requieren  que  ambas  

copias  del  gen  estén  mutadas

• Son  responsables  de  la  mayoría  de  los  Síndromes  

con  predisposición  a  cáncer
 Genes de supresión tumoral

• A diferencia de los oncogenes, los genes

supresores están normalmente activos
(vigilantes) para evitar el crecimiento
incontrolado de la célula
Genes de supresión tumoral

Gen Rb Retinoblastoma y osteosarcoma

P53 Casi todos los canceres
Gen APC Poliposis colonica y ca colorrectal
Gen WT1 Tumor de Wilms
Gen NF1 Neurofibromatosis tipo I
Gen VHL Cancer de riñon, pulmón, intestino
Genes BRCA1 y BRCA2 Ca de mama y ovario
Gen PTEN Síndrome de Cowden
Gen FHIT Ca de riñón páncreas, próstata
Gen DPC4 90% de los ca de páncreas
 Genes de supresión tumoral

• Es preciso la pérdida (mutación) de los dos

alelos (copias) de un gen principal en una
célula para que se desarrolle el tumor

• Hipótesis de la doble mutación

 Gen del retinoblastoma Rb

HIPÓTESIS  DE  KNUDSON  o  de  iniciación-­

promoción
• En  los  tumores hereditarios debe  ocurrir:
• Una  primera  mutación  en  células  germinales  
• Seguida  de  una  mutación    en  células  somáticas

• En  los  no  hereditarios:

• Se  presenta  una  mutación  somática  como  primer  
evento
• Seguida  de  otra  mutación  somática  que  ocasiona  
una  pérdida  del  control  del  ciclo  celular
 Gen del retinoblastoma Rb

Retinoblastoma y  Osteosarcoma
• Se  encuentra  en  el  brazo  largo  del  cromosoma  13.
• Gobernadora  de  la  proliferación  o  del  ciclo  celular
• Regulador  negativo  esencial  de  la  transición  del  ciclo  
celular  G1/S
• Hipofosforilado: activo,  ejerce  efectos  
antiproliferativos
• Hiperfosforilación: inactivación:  fomenta  la  
progresión  del  ciclo  celular
 Gen del retinoblastoma Rb

Efecto antiproliferativo, es a través de diversos

mecanismos:
1. Mutaciones con perdida de la función que afectan RB
2. Amplificaciones de los genes CDK4 y cicilina D
3. Perdida de los inhibidos de la cintas dependiente de
cíclicas: p16/INIK4a
4. Oncoproteínas viricas que se unen e inhiben a RB
(proteina E7 del VPH)
 Gen del retinoblastoma Rb

• 40%  de  los  casos  de  retinoblastoma  se  asocia  a  

mutaciones  hereditarias
• En  el  tejido  tumoral  del  Retinoblastoma las  dos  
copias  del  gen  Rb  estan inactivadas
• En  pacientes  con  retinoblastoma  hereditario:
• Todas  las  células  somáticas  presentan  un  alelo  
mutado  o  perdido  del  gen  Rb
• Todas  las  células  tumorales  están  inactivos  ambos  
alelos  del  gen  Rb.
Gen del retinoblastoma Rb
 Gen del retinoblastoma Rb

Los  niños  que  heredan  un  gen  Rb  mutante:

• Riesgo  200  veces  mayor  de  desarrollar  tumores  
mesenquimatosos  en  al  inicio  de  la  vida  adulta
• El  osteosarcoma  es  el  tumor  mas  frecuente
Rb

Retinoblastoma
Leucocoria Osteosarcomas
Estrabismo  Dolor
Gen  rb  13q14
 Gen p53

• Guardian  del  genoma

• Gen  supresor  que  regula  la  progresión  del  ciclo  
celular,  la  reparación  del  ADN,  la  senescencia  
celular  y  la  apoptosis
• Es  el  vigilante  fundamental  del  estrés  celular  
• La  mutación  del  p53  es  la  alteración  
genética  mas  frecuente  del  cáncer  humano
• Síndrome  de  Li  Fraumeni
 Gen p53

• Se  localiza  en  brazo  corto   del  cromosoma   17

• Es  una  fosfoproteína  de  53Kda
• Regula  la  transcripción  uniéndose  al  ADN
• Aumenta frente  a  agentes  que  dañan  el  ADN
• Se  inactiva por  unión  a  proteínas  virales  (SV40,  
proteína  E6  del  VPH)
• Su  â aumenta   la  incidencia  de  tumores
• Sus  alteraciones  más  comunes  son  las  mutaciones  
puntuales
 Gen p53
• Es  un  regulador  negativo  de  la  división  
celular  
• Se  considera  un  guardián  del  genoma

Los  niveles  de  p53  se  elevan  en  respuesta  a:

• Daño  del  ADN
• Activación  oncogénica  de  otras  proteínas  
mutadas
• Factores  de  estrés  (hipoxia-­anoxia)  
• Impide  que  las  células  entren  en  la  fase  S  del  
ciclo  celular
 Gen supresor p53

• Participa directamente en la inducción de

Apoptosis

• A través de la activación de factores de

transcripción puede modificar la expresión de
proteínas reguladoras de la Apoptosis
– como los productos de la familia bcl
 Gen p53
Normal

• Daño  ADN  detectado  por  complejos  de  cinasas    ATM/ATR

• Fosforilación  P53  (Liberandola  de  inhibidores  como  
MDM2)
• P53  activa  regula  el  alza  de  proteinas  como  el  inhibidor  
de  la  cinasa  dependiente  de  las  ciclinas  p21
• Detiene  el  ciclo  celular  en  el  punto  G1/S
• Permitiendo  a  las  células  reparar  el  daño  del  ADN
 Gen supresor p53

El aumento del P53 ocasiona:

– Detención de la progresión del ciclo celular
– Aumento en la reparación del ADN

Las células detenidas pueden:

– Reparar el ADN y entrar de nuevo en el ciclo
– Pueden sufrir apoptosis
 Gen p53

• La  disminución  del  p53  se  produce  por    la  unión  

a    la  proteína  MDM2  (Doble  diminuto  murino  2)  
que  forma  un  complejo  MDM2-­p53  que:
• Inhibe  la  función  del  p53
• Dirige  al  p53  para  su  degradación
 Gen p53

Síndrome  de  Li  Fraumeni:

• Predisposición   a  muchos  tipos  de  cáncer
• Presenta  mutación  de  p53  en  línea  germinal  
(mutación  en  ambos  alelos).
• Se  caracteriza  por:  cáncer  múltiple  y  familiar
 Gen APC

• Gen  de  la  Poliposis   adenomatosa  del  colon

• Guardian  de  la  neoplasia  de  colon
• Participa  en  la  poliposis  colonica  
adenomatosa  familiar  (AD)  y  cáncer  
colorectal  esporádico

• Forma  parte  de  la  vía  de  señalizado  WNT

Polipomatosis Adenomatosa Familiar

• Mutación de la línea germinal

del gen APC en el brazo
corto del cromosoma 5. (5q
21 22).
• Alteraciones de Beta
Catenina 70% Carcinomas
• Alteraciones en las moleculas esporádicos de colón
de adhesión
• La mayoria de los casos son Participa en procesos celulares diversos
que incluyen:
Familiares • Proliferación
• 30 a 50 % son debidos a • Diferenciación
mutaciones de novo • Apoptosis
• Adhesión
• Migración
• Segregación cromosómica
Polipomatosis Adenomatosa Familiar
APC

• AD
• Aparición de múltiples
pólipos en colon
• Inicio temprano de
carcinoma de colón
 Gen WT-1

Gen  del  tumor  de  Wilms

• Localizado  en  11p13  
• Codifica  un  factor  de  transcripción  requerido  para  
el  desarrollo  normal  de  los  tejidos  urogenitales
• Codifica  una  proteína  nuclear  de  unión  al  ADN  
que  reprime  la  transcripción  de  diversos  genes  
cuyos  productos  promueven  el  crecimiento  y  la  
supervivencia:
• PDGF:  factor  de  crecimiento  derivado  de  plaquetas
• IGF:  Factor  de  crecimiento  insulinico
• Bcl2:controla  la  apoptosis  
 Gen WT-1
• Deleccion:  Tumor  de  Wilms  (ca.  renal  de  
la  infancia)
• Responsable    de  los  síndromes:
• Denys-­Drash:  Disgenesia gonadal,  nefropatía
• Frasier:  Pseudohermafroditismo,  glomerulopatias
• WAGR:
• Tumor    de  Wilms  (W)
• Aniridia    (A)
• Alteraciones  genitourinarias  (G)
• Retraso    mental  (R)
Síndrome WAGR
•Deleción  del  brazo  corto  del  cromosoma    WT1  11(11p13).
•Pax  6  Aniridia
•WT1  tumor  de  Willms  y  anomalias  genito  urinarias

Malformaciones  
genitourinarias

Aniridia
• Tumor de Wilms
• Aniridia
• Malformaciones Genitourinarias
Tumor  de  Willms
• Retraso mental
 Sd. De Denys-Drash WT1  11p13

Glomerulonefritis  
progresiva Tumor  de  Willms
Lesiones  en  genitales
Disgenesia  gonadal
Pseudohermafroditismo
 Gen NF-1

Gen  de  la  Neurofibromatosis   tipo  1

• Codifica  la  neurofibromiosina  
(neurofibromina  de  tipo  1):  regulador  
negativo  del  Ras
• La  inactivacion  de  NF-­1  produce  una  
función  sin  oposición  al  ras y  promueve  el  
crecimiento  celular
• Px  con  neurofibromatosis   1  tienen  riesgo  
de  padecer  sarcomas
NF-­1
Neurofibromatosis  tipo  1
Enf. VonReklinHaussen

• Neurofibromas
• Tumores  malignos  de  los  
nervios  periféricos
• Manchas  cafe  con  leche
• Nódulos  de  Lisch
• Gliomas  en  nervio  óptico
• Sarcomas
 Gen NF-2

Gen  de  la  Neurofibromatosis  tipo  2

• Codifica  la  neurofibromina de  tipo  2  
(merlina)
• Proteína  que  interviene  en  la  inhibición  
por  contacto
• Px  con  neurofibromatosis  2  tienen  
riesgo  de  padecer  schwanomas  
bilaterales
NF-­2
Neurofibromatosis  tipo  2

• Neurofibromas
• Neurilemomas  del  acustico
• Meningiomas
• Cataratas
 Gen VHL
Gen  von  Hippel  Lindau
• Codifica  un  componente  de  una  ubicuitina  ligada  
responsable  de  la  degradación  de  los  factores  
inducidos  por  hipoxia  y  factores  de  transcripción  
que  alteran  la  expresión  agencia  en  respuesta   a  la  
hiposa.
• Síndrome  de  von  Hippel  Lindau: AD
• Carcinoma  de  células  renales
• Hemangioblastoma   cerebral
• Feocromocitoma
 Síndrome de Von Hippel-Lindau

• AD    Cr  3
• Hemangioblastomas  
cerebelosos,  r etina  y  médula  
espinal
• Quistes  r enales,  de  páncreas  y  
hepáticos
• Carcinoma  de  células  r enales
• Feocromocitoma
• Tumores  pancreaticos
 Genes BRCA 1 Y BRCA2

Genes  de  susceptibilidad  de  cáncer  de  

mama  y  algunos  de  ovario
• Son  supresores  tumorales  que  intervienen  
en  el  control  del  ciclo  celular  relacionados  
con  la  fase  S
• También  actúan  en  la  reparación  celular
• Cancer  de  mama  y  ovario  hereditario
 Genes PTEN
• Cromosoma 10
• Regulador negativo de la señalización de
PI3K/AKT
• Produce un homologo de la fosfatasa y tensina
• Suprime el crecimiento de las células tumorales
antagonizando la tirosina cinasa regula la
invasión y metástasis.
• Mutación: causa el Sd de Cowden: AD
• Hamartomas múltiples
• + riesgo de cáncer de mama, tiroides y endometrio.
 Síndromes de Cowden
Síndrome de hamartomas multiples
• Menos de 15años
• Autosómico dominante
• Gen supresor PTEN
Hamartomas:
• Colon: Pólipos hamartomatosos
• Piel: Triquilemomas faciales, fibromas
• Papilomas orales
• Adenomas de Tiroides
• Lipomas y neurofibromas
• Mastopatia fibroquistica y fibroadenomas
• Cerebro: meningiomas
Riesgo de Cancer: glándula mamaria (50%),
tiroides (10%), endometrio
No aumenta el riesgo de cancer de colón
 E- Cadherina
• Molecula de adhesión celular que inhibe el
crecimiento
• Mutación: perdida de la cohesividad y una
mayor capacidad de invasión y aumento de la
señalización WTN
• Mutación: Cáncer gastrico familiar
 PTCH1
• Codifica un receptor de membrana que es un
regulador negativo de la vía de señalización de
Hedgehog
• Mutación en linea germinal: Síndrome de Gorlin
• AD
• Alto riesgo de carcinoma basocelular
• Meduloblastoma
 Síndrome de Gorlin
Síndrome de nevos de células
basales
AD. Cr 9q

• 1-2% Meduloblastomas
(Meduloblastomas desmoplasicos)
• Carcinomas de células basales
nevoides
• Queratoquistes odontogenicos
• Anomalías musculoesqueleticas
(prognatismo, cifosis, espina bífida,
hipertelorismo, amplia raíz nasal)
• Calcificación de la duramadre
• Hidrocefalia
CARACTERISTICAS ONCOGEN GEN SUPRESOR

Alteración del ciclo Por

Por inactivación
celular activación

Dominante Recesiva
(mutación de ambos alelos o mutación
Expresión (mutación de un
de uno con pérdida o reducción de la
alelo)
homocigocidad del segundo)

Se origina en
Origen de la tejido somático, Presente en células germinales
mutación no es (hereditaria) o en células somáticas
hereditaria

Especificidad tisular Moderada Fuerte

Genes de reparación del ADN
 Genes de reparación

• Se denomina genes de reparación de errores de replicación de

ADN

• Mantienen la integridad del genoma y la fidelidad de la

replicación del DNA

• Siempre están ACTIVOS

• Inactivación por mutación del gen causa la acumulación

sucesiva de mutaciones adicionales

• No son oncogénicos pero al mutar no funcionan para detener la

division en caso de mutaciones
 Genes de Reparación

Sistemas reparadores del ADN:

• Reparación de las no coincidencias (Mismatch
repair o MMR)
• Reparación por excisión
– De nucleótido
– De base
• Reparación por recombinación
 Genes de Reparación

Defectos de reparación de ADN:

• Sd de carcinoma de colon no poliposico hereditario

• Xeroderma pigmentoso

• Defectos de la reparación por recombinación homologa:

tiene hipersensibilidad a los agentes que dañan el ADN
– Ataxia telangiectasica
– Sd. De Bloom
– Anemia de Fanconi
 Sd. con defectos de la reparación
Sd de carcinoma de colon no polipósico hereditario:
Alteración en los genes de reparación de las alteraciones de
emparejamiento del ADN: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 y BAX

Síndrome de Lynch
– Ca de colon y recto
– Ca. de estómago
– Ca de intestino delgado
– Ca de hígado
– Ca de vias bilaires
– Ca de tracto urinario
– Ca de cerebro
– Ca de piel
– Ca de próstata
– Ca de endometrio
– Ca de ovario
 Sd. con defectos de la reparación

Xeroderma pigmentoso:
8 genes (XPA al XPG )
• Defecto en la reparación del ADN dañado
por luz UV
• Alteración de la reparación por excisión de
nucleótidos
• Causa unión cruzada con residuos de
pirimidina: dimeros de timina
• Autosomico recesivo
• Niños
• Pigmentación moteada
• Carcinoma de piel: CA BC y Ca escamoso
 Sd. con defectos de la reparación

Síndrome de Bloom (BLM Bloom Torre Machacek)

gen BLM (estabilidad en la replicación)
• Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación
homóloga
• Defectos del desarrollo
• Autosomico recesivo Cr 15
• Suseptibilidad a cancer: Linfomas, leucemia y cancer

Cuadro Clínico:
• Hipersensibilidad al sol
• Baja estatura
• Micrognatia
• Telangiectasias
• Hipogonadismo
• Manchas en cafe con leche
 Sd. con defectos de la reparación

Ataxia telangiectasica gen ATM

• Autosomica recesiva
• Hipersensibilidad a la luz solar (UV)
• Inmunodeficiencia
• Ataxia y Nistagmo
• Telangiectasias (Vasos dilatados)
• Manchas cafe con leche
Cáncer: leucemia y linfoma
 Sd. con defectos de la reparación

Anemia de fanconi: 15 genes FANC

• Autosomica recesiva
• Anemias e infecciones
• Alteraciones del desarrollo

Cáncer: Leucemia mieloide aguda

15 genes
mutados
BRCA1

BRCA2
Propiedad Oncogen Gen supresor Reparador
Numero de Uno Dos Dos
eventos para DOMINANTE RECESIVO RECESIVO
desarrollar
cancer

Funcion del Ganancia de la Perdida de la función Perdida de la función

alelo mutado función

Origen de la Somática Heredada o somática Heredada o somática

mutacion

Mecanismo Factor de trascripción Regulación negativa del Fidelidad de la replicación

de accion ciclo celular del ADN

Ejemplos -RAS: ca colon, -RB: retinoblastoma y -Ataxia telangiectasica

pulmon y páncreas osteosarcoma -Sd. De Bloom
-C-MYC. Linfoma de -APC. Cancer de colon y -Anemia de Fanconi
burkitt estomago -Sd. De carcinoma
-N-MYC. -Poliposis colonica colonico no poiliposo
Neuroblastoma familiar familiar
-WT: tumor de Wilms
-BCRA: Ca mama y
ovario
PREGUNTAS???