Manajemen Acne Vulgaris Komedonal dengan Terapi Topikal Kombinasi

Tetap
Michael H Gold MD1,2, Hilary Baldwin MD3,4, Tina Lin PharmD5
1
Gold Skin Care Center, Nashville, TN, USA
2
Tennessee Clinical Research Center,Nashville, TN, USA
3
The Acne Treatment and Research Center, Morristown, NJ, USA
4
Rutgers Robert Wood Johnson Medical Center, Newark, NJ, USA
5
Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ,USA

Ringkasan
Latar belakang: Akne vulgaris adalah penyakit kulit yang paling umum ditemukan dalam
praktik dermatologi. Secara klinis, akne vulgaris ditandai dengan kombinasi komedo terbuka
dan tertutup (disebut sebagai lesi non-inflamasi) dan papul serta pustule inflamasi. Akne
komedonal sering ditemukan pada remaja, namun dapat pula ditemukan pada berbagai usia
bersama dengan papul dan pustul. Retinoid topikal telah lama direkomendasikan untuk
pengobatan akne comedonal.
Tujuan: Mengingat meningkatnya pengenalan akan sifat inflamasi jerawat dan manfaat
sinergis yang terlihat dengan kombinasi tetap, kami meninjau data klinis terbaru untuk
memberikan panduan pengelolaan jerawat komedonal secara optimal.
Metode: Melakukan pencarian literatur berbahasa Inggris dari Medline, EMBASE dan situs
ilmu pengetahuan menggunakan kata kunci (akne, komedonal, non-inflamasi, uji klinis) dan
meninjau artikel yang relevan.
Hasil: Data komparatif jarang, tapi kami menunjukkan pentingnya kombinasi tetap dengan
dan tanpa retinoid, di mana manfaat pengobatan sebanding. Adapalene 0,1%- benzoyl
peroksida 2,5% gel telah terbukti sebanding dengan klindamisin 1%- benzoyl peroksida 5%
gel dan adapalen 0,3%- benzoyl peroksida 2,5% gel. Sebuah meta-analisis menunjukkan
bahwa klindamisin 1,2% -benzoyl peroksida 2,5% gel lebih efektif dibandingkan
klindamisin-benzoyl peroksida gel 5% gel pada lesi non-inflamasi dan dua prosedur klinis
setara menunjukkan manfaat tambahan dari dosis benzoil peroksida yang lebih tinggi (3,75%
dibandingkan 2,5%) dalam kombinasi tetap ini.
Kesimpulan: Klindamisin 1,2%- benzoyl peroxide 3,75% gel dapat memberikan manfaat
yang serupa dengan adapalen 0,3%- benzoyl peroksida 2,5% gel dalam hal ini terkadang sulit
dilakukan mengobati populasi pasien.

Kata kunci: Akne, komedo, kombinasi tetap, topikal

1. PENDAHULUAN
Akne vulgaris adalah penyakit inflamasi kronis yang umum pada kulit. Akne
vulgaris ditemukan sekitar 80% pada remaja dan dewasa muda dan semakin terlihat
pada dewasa yang lebih tua. Akne vulgaris terdiri dari komedo terbuka dan tertutup
serta lesi dengan peradangan yang terlihat secara visual seperti nodul, pustul dan
papul biasanya timbul pada daerah kaya folikel sebasea, seperti wajah, dada dan
punggung.1
Gabungan komedonal (lesi non-inflamas) dan lesi inflamasi dapat terjadi
kapan saja. Studi menunjukkan bahwa prevalensi dan tingkat keparahan jerawat
meningkat seiring dengan pubertas dan akne komedonal mendominasi pada usia
praremaja dengan meningkatnya perkembangan lesi inflamasi selama masa remaja.2,3
Akne dewasa lebih sering pada wanita4 dan gejala klinisnya mungkin lebih mirip
dengan yang terlihat pada remaja daripada yang diperkirakan sebelumnya.
Akne komedonal biasanya merupakan bentuk ringan dari akne vulgaris dan
dapat menjadi yang paling sulit untuk diterapi akibat komedo biasanya menempel
kuat dalam folikel. Pengobatan dipilih berdasarkan tingkat keparahan; dengan menilai
lokasi lesi, tipe dan jumlah, perkembangan jaringan parut, efek pada pasien secara
emosional dan apakah lesi dapat merusak kepercayaan diri dan harga diri atau
mengganggu pekerjaan/ sekolah atau hubungan.
Pedoman pengobatan terdahulu menganjurkan penggunaan retinoid topikal
untuk mengobati akne komedonal.1,6 Memang, semua retinoid topical efektif
mengurangi jumlah komedo serta lesi inflamasi pada akne wajah ringan sampai
sedang.7
8
Pertimbangan akne sebagai penyakit inflamasi kronis, dengan kejadian
inflamasi dini penting dalam perkembangan mikro komedo yang telah menghasilkan
beberapa penelitian yang mengevaluasi respon dari akne komedonal terhadap
pengobatan kombinasi retinoid topikal dan agen topikal lainnya yang memiliki
tambahan sifat anti-inflamasi langsung (misalnya dapson) atau sifat anti-inflamasi
tidak langsung (antibakteri).9-11Terapi kombinasi semacam itu tampaknya
meningkatkan khasiat melawan akne komedonal dibandingkan dengan penggunaan
retinoid saja. Dengan munculnya resistensi antibiotik terhadap Propionibacterium
acnes, benzoyl peroxide (BP) dianggap sebagai komponen penting dalam terapi
kombinasi karena mengurangi perkembangan dan munculnya strain resisten
antibiotik.10,12
 Tujuan artikel ini adalah untuk mengkaji ulang data terakhir penggunaan
terapi topikal kombinasi tetap pada akne komedonal. Tinjauan literatur berbahasa
inggris dilakukan dengan menggunakan sumber dari Medline, EMBASE, situs ilmu
pengetahuan dan termasuk kajian artikel yang relevan. Selain meringkas data kunci,
kami juga mempertimbangkan jarangnya kemungkinan manfaat pengobatan sebagai
data komparatif.
2. KOMBINASI TETAP RETINOID TOPIKAL DAN BENZOYL PERIOXIDE
Kombinasi tetap retinoid topical/ benzoyl peroksida yang paling banyak
diteliti adalah adapalen 0,1% dan BP 2.5% gel. Manfaat pengobatan berkisar antara
18% sampai 25% dan efek samping yang paling sering ditimbulkan adalah kulit
kering. Kombinasi ini telah dibandingkan dengan penggunaan satu subtansi atau
dengan vehikulum dalam 2 uji pivotal fase 3 dari 2.185 pasien dengan akne fasial
moderate.13-15 Setelah 12 minggu perawatan harian, rata-rata persentasi perubahan
pada lesi komedonal adalah 45,9% dan 48,1%, dibandingkan dengan 29,6% dan
40,8% dengan gel adapalen 0,1%, 32,2% dan 37,2% dengan BP, dan 27,8% dan
23,3% dengan vehikulum (Epiduo PI). Manfaat pengobatan (zat aktif) masing -
masing adalah 18,1% dan 24,8% dan lebih kecil pada pasien dengan lesi awal yang
lebih sedikit (Gambar 1). Selama uji klinis pada 564 pasien, efek samping dilaporkan
terjadi pada 14% pasien, kulit kering adalah efek samping paling umum (7%),
dermatitis kontak (3%) dan rasa terbakar pada lokasi pengobatan dan iritasi (2%).
Adapalene 0,1% -BP 2,5% gel juga diteliti pada 2453 pasien akne remaja
(umur 12-17 tahun).16 Data rata-rata persentasi reduksi tidak tersedia, namun median
reduksi pada lesi komedonal pada minggu ke 12 adalah 54,5% dibandingkan dengan
45,2% untuk adapalen gel 0,1%, 40,9% untuk gel BP 2,5% dan 29,1% untuk
vehikulum (semua P <.05 vs adapalene). Manfaat pengobatan berdasarkan data
median (25,4%) sedikit lebih tinggi dari yang terlihat dalam studi pivotal. Sekali lagi,
kulit kering adalah efek samping yang paling umum pada kombinasi tetap (masing-
masing 13,4% dari pasien dibandingkan dengan 9,6% dan 3,9% dengan adapalen dan
BP). Dalam sebuah studi kecil pada anak (N = 285) yang membandingkan adapalene
gel dan vehikulum 0,1% -BP 2,5%, rata-rata persentasi jumlah lesi komedonal serupa
(54,7%, Epiduo PI).
Tersedia beberapa studi perbandingan langsung kombinasi tetap, misalnya
perbandingan adapalene 0,1%- BP 2,5% gel (yang mengandung gliserin) dengan
klindamisin 1% -BP 5% gel (dengan substansi hidrasi) pada 382 pasien dengan akne
ringan sampai sedang, hasilnya tidak ada perbedaan yang signifikan antara 2
kelompok dalam mengobati lesi komedonal. Setelah 12 minggu pengobatan harian,
rata-rata persentasi berubah dari awal, masing-masing 62,2% dan 61,5%. Karena ini
bukan studi tentang vehikulum, manfaat pengobatan tidak dapat dihitung. Toleransi
kombinasi klindamisin 1%- BP 5% gel secara signifikan lebih baik selama masa studi
(P <.03) dan efek samping terkait pengobatan sebagian besar adalah nyeri ringan
sampai sedang pada daerah pengobatan.17
Adapalene 0,1%- BP 2,5% gel dan adapalen 0,3%- BP 2,5% gel dibandingkan
pada penelitian terhadap 503 pasien dengan akne sedang sampai berat.18 Pada minggu
ke 12, rata-rata persentasi reduksi pada lesi komedonal adalah masing-masing 68,0%
dan 68,3%, dibandingkan dengan 37,4% dengan vehikulum (P <.001) .19 Manfaat
pengobatan (masing-masing 30,6% dan 30,9%) lebih tinggi dari yang terlihat pada
adapalen 0,1% -BP 2,5% uji pivotal dan temuan ini mungkin mencerminkan tingkat
keparahan akne. Pada subkelompok populasi yang parah, ada kecenderungan
keampuhan terhadap adapalen 0,3% -BP 2,5% gel; keampuhan gel adapalen 0,1% -BP
2,5% tidak mencapai signifikansi statistik jika dibandingkan dengan vehikulum. Efek
samping yang berhubungan dengan pengobatan yang paling umum adalah iritasi kulit
dan sensasi terbakar pada kulit (2,8% dan 0,9% pasien yang diobati dengan gel
adapalen 0,3% -BP 2,5%). Profil tolerabilitas lokal serupa di antara 2 kelompok
perlakuan aktif.

Gambar 1. Manfaat pengobatan kombinasi tetap akne komedonal (rata-rata

persentasi pengurangan dengan bahan aktif tanpa vehikulum lesi non-inflammatory
pada Minggu 12)
3. KOMBINASI TETAP KLINDAMISIN DAN BENZOYL PERIOXIDE
Banyak penelitian telah melaporkan manfaat sinergis dari kombinasi
klindamisin/ BP dan baru-baru ini telah dikembangkan formulasi dengan konsentrasi
BP yang lebih rendah untuk meminimalkan iritasi. Kombinasi klindamisin 1,2% dan
gel BP 2,5% dibandingkan dengan satu subtansi atau dengan vehikulum 2 studi
pivotal fase 3 terhadap 2813 pasien dengan akne sedang sampai berat.20 Setelah 12
minggu perawatan harian, rata-rata persentasi perubahan pada lesi komedonal adalah
43,2%, dibandingkan dengan 36,2% dengan gel klindamisin 1,2%, 37,4% dengan BP
dan 24,0% dengan vehikulum, manfaat pengobatan sebesar 19,2%. Efek samping
rendah dan serupa pada kelompok perlakuan, dan reaksi di lokasi pengobatan jarang
terjadi (0,1%).
Sebuah meta-analisis dari 16 uji coba kontrol secara acak membandingkan
keampuhan klindamisin 1,2%- BP 2,5% gel, klindamisin- BP 5% gel dengan satu
subtansi atau dengan vehikulum dalam mengurangi lesi komedonal.21 Pada minggu ke
10 sampai 12, persentase penurunan lesi komedonal secara statistik lebih besar
dengan klindamisin 1,2% -BP 2,5% gel dari pada perlakuan lainnya, dengan interval
kepercayaan 95% non-overlapping. Rata-rata persentasi penurunan pada lesi
komedonal adalah 43,4% dibandingkan dengan 38,2%, 34,2%, 27,9% dan 14,9%
untuk klindamisin- BP 5% gel, BP, klindamisin dan vehikulum. Penulis menyarankan
efikasi yang lebih baik dengan klindamisin 1,2% -BP 2,5% gel pada lesi komedonal
mungkin karena formulasi itu sendiri, atau kepatuhan yang lebih baik karena efek
samping iritasi menurun.
Klindamisin 1,2% -BP 3,75% mencapai persentasi penurunan lesi komedonal
sebesar 51,8% setelah perawatan harian selama 12 minggu untuk pasien dengan akne
sedang sampai berat dibandingkan dengan 27,6% dengan vehikulum (Onexton PI).
Tampaknya ada manfaat pengobatan yang bergantung dosis dibandingkan dengan
klindamisin 1,2%- BP 2,5% gel (24,2% vs 19,2%). Ada 4 efek samping yang
berhubungan dengan terapi (1,6%) dengan klindamisin 1,2% -BP 3,75% gel (sensasi
terbakar, dermatitis kontak, pruritus dan ruam) dan tujuh dengan vehikulum. Tidak
ada penghentian pengobatan. Manfaat pengobatan aktif (bahan aktif tanpa vehikulum)
lebih terlihat pada subpopulasi remaja (29,2%), 22 dan penderita akne berat (30,9%).
4. KLINDAMISIN TOPIKAL DAN TRETINOIN
Kombinasi klindamisin 1,2% dan gel tretinoin 0,025% dibandingkan dengan
satu subtansi atau dengan vehikulum dalam analisis gabungan tiga studi povital fase 3
pada akne ringan sampai berat.24. Keampuhan dilihat dari persentasi rata-rata
perubahan lesi komedonal awal, secara statistik lebih besar pada tretinoin (P <.02),
klindamisin dan vehikulum (keduanya P <.0001) pada pasien dengan akne ringan
sampai sedang, namun hasilnya signifikan bila klindamisin dibandingkan dengan
vehikulum pada akne berat. Dalam 2 penelitian pertama, 2340 pasien terdaftar dan
rata-rata persentasi penurunan pada lesi komedonal pada minggu ke 12 adalah 36%
dibandingkan dengan 27%, 31%, dan 16%, untuk klindamisin, tretinoin dan
vehikulum, manfaat pengobatan sebesar 20% (Ziana PI). Dalam studi ketiga terhadap
2010 pasien dengan akne sedang sampai barat, lesi komedonal berkurang 50%,
dibandingkan dengan 41% untuk klindamisin. Efek samping pada kelompok zat aktif
dan vehikulum serupa dengan kering kulit dilaporkan sebesar 1% kasus.

5. EFEK TAMBAHAN DAPSON DAN KLINDAMISIN/ BENZOYL PEROKSIDA

PADA TERAPI RETINOID
Meski tidak ada kombinasi tetap dapson-retinoid, kombinasi gel dapson 5%
(dua kali sehari) dan tazarotene 0,1% krim (harian) menghasilkan pengurangan yang
signifikan lebih besar (P <.001) terhadap lesi komedonal dihitung dan dibandingkan
dengan monoterapi tazaroten pada minggu ke 12.9 Demikian pula klindamisin- BP 5%
gel bila digunakan dalam kombinasi dengan krim tazarotene 0,1% menghasilkan
manfaat pengurangan lesi yang signifikan pada pasien dengan akne sedang sampai
berat dibandingkan dengan monoterapi tazarotene.25 Kombinasi klindamisin- BP 5%
gel dan adapalene 0,1% gel juga menghasilkan pengurangan lesi komedonal yang
signifikan yang dihitung pada minggu ke 12 (P = .05) .11 Manfaat pengobatan di atas
monoterapi berkisar antara 13% sampai 20%, 9,11,25

6. PENUTUP
Retinoid topikal saja telah direkomendasikan untuk pengobatan lesi akne
komedonal. Terapi kombinasi tetap telah terbukti lebih efektif daripada monoterapi.
Mengingat pentingnya inflamasi pada patogenesis akne, kombinasi retinoid topikal
dengan agen yang juga memiliki sifat anti inflamasi langsung atau tidak langsung
 telah diketahui lebih efektif dalam mengurangi akne komedonal. Ini menunjukkan
bahwa terapi kombinasi adalah pilihan terbaik.
Beberapa studi perbandingan telah dilakukan, seperti perbandingan antara
adapalene 0,1%- BP 2,5% gel telah terbukti sebanding dengan klindamisin 1%- BP
5% gel dan adapalen 0,3%- BP 2,5% gel. Sebuah meta-analisis menyarankan bahwa
klindamisin 1,2% -BP 2,5% gel lebih efektif daripada klindamisin- benzoyl peroksida
gel 5% pada lesi noninflanasi dan program klinis2 ekuivalen menyatakan manfaat
tambahan dari dosis BP yang lebih tinggi (3,75% vs 2,5%) dalam kombinasi tetap ini.
Perbandingan penelitian juga rumit melalui studi desain dan tingkat keparahan
penyakit. Namun, manfaat pengobatan (zat aktif minus vehikulum) memberikan
beberapa pengetahuan (lihat Gambar 1) dan menyarankan klindamisin 1,2%- BP
3,75% gel efektif dan serupa dengan adapalene 0,3% -BP 2,5% gel pada pasien yang
kadang sulit diobati.

REFERENSI.
1. Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, et al. Guidelines of care for Acne vulgaris
management. J Am Acad Dermatol. 2007;56:651-663.

2. Lucky AW, Biro FM, Huster GA, et al. Acne vulgaris in early adoles-cent boys.
Correlations with pubertal maturation and age. Arch Der-matol. 1991;127:210-216.

3. Lucky AW, Biro FM, Huster GA, et al. Acne vulgaris in premenarchal girls. An early sign
of puberty associated with rising levels of dehy-droepiandrosterone. Arch Dermatol.
1994;130:308-314.

4. Kim GK, Michaels BD. Post-adolescent acne in women: more com-mon and more clinical
considerations. J Drugs Dermatol. 2012;11:708-713.

5. Dreno B, Thiboutot D, Layton AM, et al. Large-scale international study enhances

understanding of an emerging acne population: adult females. J Eur Acad Dermatol
Venereol. 2015;29:1096-1106.

6. Tanghetti EA, Dhawan S, Green L. Randomized comparison of the safety and efficacy of
tazarotene 0.1% cream and adapalene 0.3% gel in the treatment of patients with at least
moderate facial acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2010;9:549-558.

7. Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA. 2004;292:726-735.

8. Tanghetti EA. The role of inflammation in the pathology of acne. J Clin Aesthet
Dermatol. 2013;699:27-35.
9. Tanghetti E, Dhawan S, Green L, et al. Clinical evidence for the role of a topical anti-
inflammatory agent in comedonal acne: findings from a study of dapsone 0.5% gel in
combination with tazarotene

10. 0.1% cream in patients with acne vulgaris. J Drugs Dermatol.

11. 2011;10:783-792.

12.Tanghetti E, Abramovits W, Solomon B, et al. Tazarotene versus tazarotene plus

clindamycin/benzoyl peroxide in the treatment of acne vulgaris: a multicenter, double-
blind, randomized parallel-group trial. J Drugs Dermatol. 2006;5:256-261.

13.Del RJ. Study results of benzoyl peroxide 5%/clindamycin 1% topical gel, adapalene
0.1% gel, and use in combination for acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6:616-622.

14.Leyden JJ, Del Rosso JQ, Webster GF. Clinical considerations in the treatment of acne
vulgaris and other inflammatory skin disorders: focus on antibiotic resistance. Cutis.
2007;79(suppl 6):9-25.

15.Gold LS, Tan J, Cruz-Santana A, et al. A North American study of adapalene-benzoyl

peroxide combination gel in the treatment of acne vulgaris. Cutis. 2009;84:110-116.
16.Gollnick HP, Draelos Z, Glenn MJ, et al. Adapalene-benzoyl perox-ide, a unique fixed-
dose combination topical gel for the treatment of acne vulgaris: a transatlantic,
randomized, double blind con-trolled study in 1670 patients. Br J Dermatol.
2009;161:1180-1189.

17.Thiboutot DM, Weiss J, Bucko A, et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a new fixed dose
combination for the treatment of acne vulgaris. Results of a randomized, multicenter
double-blind controlled study. J Am Acad Dermatol. 2007;57:791-799.

18.Eichenfield LF, Jorizzo JL, Dirschka T, et al. Treatment of 2,453 acne vulgaris patients
aged 12-17 years with the fixed-dose adapalene-benzoyl peroxide combination topical
gel: efficacy and safety. J Drugs Dermatol. 2010;9:1395-1401.

19.Zouboulis CC, Fischer TC, Wohlrab J, et al. Study of the efficacy, tolerability, and safety
of 2 fixed-dose combination gels in the man-agement of acne vulgaris. Cutis.
2009;84:223-229.

20.Weiss J, Stein Gold L, Leoni M, et al. Customized single-agent ther-apy management of

severe inflammatory acne: a randomized, dou-ble-blind, parallel-group, controlled study
of a new treatment – adapalene 0.3%-benzoyl peroxide 2.5% gel. J Drugs Dermatol.
2015;14:1427-1435.

21.Stein Gold L, Weiss J, Rueda MJ, et al. Moderate and severe inflam-matory acne vulgaris
effectively treated with single-agent therapy by a new fixed-dose combination adapalene
0.3%/benzoyl peroxide 2.5% gel: a randomized, double-blind, parallel-group, controlled
study. Am J Clin Dermatol. 2016;17:293-303.
22.Thiboutot D, Zaenglein A, Weiss J, et al. An aqueous gel fixed com-bination of
clindamycin phosphate 1.2% and benzoyl peroxide 2.5% for the once-daily treatment of
moderate to severe acne vulgaris: assessment of efficacy and safety in 2813 patients. J
Am Acad Der-matol. 2008;59:792-800.

23.Seidler EM, Kimball AB. Meta-analysis of randomized controlled tri-als using 5%

benzoyl peroxide and clindamycin versus 2.5% benzoyl peroxide and clindamycin in
acne. J Am Acad Dermatol. 2011;65: e117-e119.

24.Cook-Bolden FE. Efficacy and tolerability of a fixed combination of clindamycin

phosphate (1.2%) and benzoyl peroxide (3.75%) aqueous gel in moderate or severe
adolescent acne vulgaris. J Clin Aesthet Dermatol. 2015;8:28-32.

25.Stein GL. Efficacy and tolerability of a fixed combination of clin-damycin phosphate

(1.2%) and benzoyl peroxide (3.75%) aqueous gel in moderate and severe acne vulgaris
subpopulations. J Drugs Dermatol. 2015;14:969-974.

26.Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, et al. Efficacy and safety of clin-damycin phosphate

1.2%/tretinoin 0.025% formulation for the treat-ment of acne vulgaris: pooled analysis of
data from three randomised, double-blind, parallel-group, phase III studies. Eur J Der-
matol. 2014;24:201-209.

27.Tanghetti E, Abramivits W, Solomon B, et al. Tazarotene versus tazarotene plus

clindamycin/benzoyl peroxide in the treatment of acne vulgaris: a multicenter, double-
blind, randomized parallel-group trial. J Drugs Dermatol. 2006;5:256-261.