Pemrograman awal dari sistem kekebalan tubuh dan peran gizi

Imunologi kehamilan
Catherine A. Thornton

Kerangka konseptual untuk imunologi reproduksi itu diberlakukan lebih dari 50 tahun yang
lalu, ketika kelangsungan hidup janin semi-allograft dalam seorang ibu ,imunokompeten adalah yang
pertama kali dianggap. Selama ini, sejumlah paradigma telah muncul dan mekanisme
menerima perhatian saat ini yang berkaitan dengan toleransi kekebalan, seperti sel-T dan peraturan
indoleamin 2,3, -dioxygenase, dan kekebalan bawaan, seperti sel-sel pembunuh alami, trofoblas
puing-puing dan peradangan. ///// Pertimbangan utama adalah variasi temporal dan spasial di salah
jalur ini (mis implantasi v. nifas). trofoblas seperti fetally berasal adalah semiallogeneic
sel dengan yang sistem kekebalan tubuh ibu datang ke dalam kontak, pemahaman
respon imun terhadap sel-sel ini sangat penting. Ada banyak minat di kekebalan
jalur yang mendukung kehamilan yang sehat dan bagaimana mereka mungkin terganggu di samping
hasil kehamilan. //// Selain itu, ada peningkatan kesadaran bahwa penentu antenatal dari
fungsi kekebalan tubuh ibu hamil dan anak-anak mereka memiliki konsekuensi untuk kesehatan dan
penyakit pada masa kanak-kanak dan di luar

Yang kerangka konsep untuk reproduksi imunologi telah ditempatkan pada

menempatkan lebih dari 50 tahun yang lalu ketika kelangsungan hidup janin semi-allograft
dalam sebuah immunocompetent ibu pertama kali dianggap . Selama waktu ini , sejumlah
paradigms muncul dan mekanisme yang menerima saat ini perhatian yang terkait dengan
kekebalan tubuh toleransi , seperti t-cells dan pengaturan indoleamine 2,3 , -dioxygenase ,
dan bawaan kekebalan , seperti pembunuh sel alam , trophoblast puing dan peradangan. /////
Kunci diperhatikan adalah sementara tata ruang dan variasi dalam semua ini ( jalur e.g.
implantasi v. kelahiran ) .Seperti fetally berasal trophoblasts adalah semiallogeneic sel yang
ibu sistem kekebalan tubuh sedang dihadapkan , pemahaman imun kepada sel sel ini yang
sangat penting. Ada banyak perhatian pada imunologi jalur yang mendukung yang sehat kehamilan
dan bagaimana mereka dapat menjadi terganggu di merugikan kehamilan hasil .Selain itu , ada
meningkatkan kesadaran kesehatan prakelahiran faktor penentu kekebalan tubuh fungsi ibu hamil
dan keturunan mereka memiliki konsekuensi untuk kesehatan dan penyakit di masa kanak kanak
dan di luar. Perubahan ibu diet selama beberapa dekade bertepatan dengan semakin prevalensi
alergi dan immune-mediated penyakit lain, dan modifikasi ibu diet telah muncul sebagai strategi
untuk pencegahan penyakit. Pendekatan mengalami pengadilan di situs banyak di seluruh dunia
termasuk makanan supplementation dengan ikan minyak dan / atau probiotik .Pemahaman yang
mendasari mekanisme salah satu dampak positif terhadap penyakit hasil menurunkan lebih lanjut
novel strategi untuk pencegahan penyakit .Imunologi: kehamilan: : alergi makanan: janin.
 Lebih dari 50 tahun yang lalu, tiga strategi yang diusulkan untuk menjelaskan kelangsungan
hidup imunologi dari janin dalam paradigma diri / non-self: (1) pemisahan anatomi ibu dan jaringan
janin; (2) ketidakmatangan antigenik janin; (3) kurangnya respon oleh sistem kekebalan tubuh ibu
(Ulasan di Bilington (1)). Seiring dengan kemungkinan uterus hamil sebagai situs immunoprivileged,
peneliti dalam imunologi reproduksi telah berusaha untuk mengidentifikasi mekanisme yang
menjelaskan kemampuan imunokompeten ibu mentolerir janin semi-allogeneic dalam kerangka
konseptual ini.

Salah satu hal penting untuk diingat saat mempelajari imunologi kehamilan adalah berbagai
kompartemen diskrit yang harus diperhatikan: embryonically yang berasal plasenta, amnion
embryonically berasal dan korion yang membentuk plasenta / selaput janin, garis ibu berasal
desidua (lapisan rahim / endometrium kehamilan), cairan ketuban, janin itu sendiri dan fungsi
kekebalan tubuh ibu sistemik. Kelenjar susu pengembangan dan ASI juga bisa datang di bawah ini
payung. Hal ini juga diperhatikan bahwa perbedaan temporal perlu dipertimbangkan, misalnya
implantasi v. nifas.

Akhirnya, sel-sel janin yang benar-benar datang ke dalam kontak langsung dengan sel ibu
adalah trofoblas plasenta dan membran janin memberikan dua situs utama interaksi untuk
mempertimbangkan, bahwa antara desidua ibu dan trofoblas terutama pada awal kehamilan, dan
bahwa antara sinsitiotrofoblas pada permukaan plasenta vili dan sel dalam sirkulasi ibu (1,2).

Ada beberapa contoh respon gangguan untuk agen infeksi pada kehamilan: wanita hamil
lebih rentan terhadap virus pernafasan, terutama influenza (3); wanita hamil lebih mungkin
dibandingkan dengan perempuan yang tidak hamil untuk mengembangkan malaria dan memiliki
infeksi berat dengan hasil kehamilan yang merugikan termasuk kematian janin dan ibu (4). Meskipun
demikian, konsep penekanan kekebalan selama kehamilan telah digantikan oleh paradigma saat ini
toleransi imunologis aktif sel-sel janin dengan hamil wanita. Akibatnya, toleransi tidak memadai atau
terganggu .Tanggapan telah hipotesis mendasari kehamilan yang merugikan
hasil seperti preeklamsia (5). Sejumlah berbeda mekanisme imunologi telah didalilkan dan
yang lebih umum dari ini dianggap sebentar di sini.

Non-klasik MHC kelas I

Sel Semi-alogenik asal embrio (trofoblas) menginvasi desidua maternal untuk membuka
rahim ibu arteri dan memfasilitasi pasokan darah ke janin. Interaksi dengan pembunuh alami (NK) sel
desidua memiliki peran kunci di dalam. Salah satu peran dari sel NK adalah untuk menghancurkan
manusia . Leukosit antigen (HLA) sel nol dan ekspresi non-klasik HLA oleh trofoblas ini mendalilkan
menjadi mekanisme menghindari pembunuhan sel NK.

The non-klasik MHC kelas I molekul HLA-E, F dan -G kurang polimorfik dari kelas HLA klasik
molekul saya dan memiliki pola ekspresi yang berbeda: ketiga (serta HLA-C) disajikan pada trofoblas
ekstravili yang menyerang desidua maternal, sedangkan sitotrofoblas vili dan sinsitiotrofoblas
ditemukan dalam plasenta express permukaan HLA-E dan mengeluarkan bentuk terlarut dari HLA-G.

HLA-G adalah yang paling banyak dipelajari non-klasik, MHC kelas I molekul dan peran HLA-G
dalam modulasi respon imun ibu untuk semi-allogeneic sel asal janin mapan (6,7). larut dan bentuk
membran dari HLA-G yang diperoleh alternatif penyambungan HLA-G transkrip. HLA-G berinteraksi
dengan penghambatan reseptor pada leukosit dan menengahi berbagai Efek: memodulasi aktivitas
sel NK (6,7);
 merangsang tinggi - tingkat sitokin anti-inflamasi, seperti mengubah faktor
pertumbuhan (TGF) B1, dari fagosit mononuklear (8); menginduksi Fas / Fas ligand-
dimediasi apoptosis dari CD8 + T dan Sel-sel CD8 + NK dan menghambat sitotoksik antigen-
spesifik aktivitas CD8 + T-sel (9). Sejak imunomodulator yang Peran HLA-G pada kehamilan
diidentifikasi, telah ada banyak minat di potensinya baik sebagai terapeutik atau alat
diagnostik di transplantasi imunologi, autoimunitas
dan kanker (10)

Studi tentang HLA-E dan HLA-F terhambat awalnya oleh pengamatan bahwa ekspresi
ini tampaknya dibatasi dalam sel. ekspresi permukaan HLA-E Sekarang telah ditemukan
untuk menjadi tergantung pada kehadiran peptida dari molekul HLA kelas I lainnya.
kompleks ini HLA-E dengan HLA kelas I molekul yang diturunkan peptida, terutama dari HLA-
G dan HLA-C, berinteraksi dengan baik
mengaktifkan atau menghambat CD94 / NKG2 pada sel NK untuk memodulasi aktivitas sel
NK. Ada sedikit pengetahuan tentang HLA-F dan peptida yang mengikat belum
teridentifikasi (11).

Pembunuh alami dan natural killer sel T

Sel NK memiliki peran dalam kendali implantasi dan transformasi pembuluh darah
rahim oleh trofoblas, yang pasokan darah ke unit foetoplacental tergantung (12). Ada
akumulasi dari sel-sel NK dalam desidua maternal pada trimester pertama dan kedua
dengan Penurunan pada trimester ketiga (13,14). Sekitar 30% dari sel-sel di trimester
pertama jaringan desidua yang leukosit dan hingga 70% ini adalah sel CD56brightCD16- NK.
kontras ini dengan darah perifer di mana sel-sel CD56dimCD16 + NK mendominasi (13). The
CD56bright populasi sel NK terakumulasi di tempat implantasi dan ketika diaktifkan ini Sel-
sel mensekresi berbagai sitokin termasuk makrofag 1a protein inflamasi, granulosit /
makrofag-koloni stimulating factor, TNFa, interferon-g, TGF-b dan leukemia inhibitory
factor, dengan dampak minimal pada sitotoksisitas. sel CD56bright NK mengekspresikan
tingkat tinggi CD94 dan mereka akumulasi di lokasi implantasi telah didalilkan
didorong oleh HLA-E / G ekspresi sitotrofoblas ekstravili yang bertindak sebagai reseptor
homing. Cara lainnya, riam produksi sitokin di lokasi implantasi memiliki telah mendalilkan
menyebabkan diferensiasi sel NK .

Minat pembunuh alami T (NKT) sel di maternofetal yang antarmuka berasal dari sifat
immunoregulatory mereka. Seperti namanya, sel NKT memiliki fitur NK dan sel T: seperti T-
sel mereka mengungkapkan T-sel reseptor, tapi ini adalah invarian (15); tidak seperti T-sel
mereka tidak
dibatasi oleh MHC kelas I atau molekul kelas II, tapi mengenali glikolipid dalam konteks
MHC-seperti
molekul CD1d. Trofoblas dalam desidua trimester pertama mengungkapkan CD1d dan
0,48% dari CD3 + T-sel dalam desidua memiliki fenotip NKT; ini merupakan 10 kali lipat lebih
tinggi
konsentrasi dibandingkan dengan darah. Desidua CD4 + NKT Sel memiliki T helper 1 (Th1)
bias dan menghasilkan granulosit / macrophage-colony stimulating factor, sedangkan orang-
orang
dalam darah perifer T helper 2 (Th2) -biased (16)

T helper cytokine profiles

Sejak pengamatan bahwa Th2 sitokin biasanya dihasilkan pada antarmuka ibu-janin,
hipotesis bahwa
didirikan kehamilan (yaitu tidak termasuk implantasi dan tenaga kerja) dikaitkan dengan
respon imun Th2-bias telah mendominasi literatur imunologi reproduksi (17-19). Hal ini
terjadi walaupun tidak adanya benar-benar meyakinkan data dari subyek manusia dan
pengamatan bahwa tikus
kurang ekspresi dari Th2 sitokin utama IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13 (yaitu quadruple KO) tidak
memiliki kesuburan masalah (tidak ada perbedaan dalam ukuran sampah dan semua
keturunannya
sehat) menunjukkan bahwa sitokin ini tidak penting untuk kelangsungan hidup janin bahkan
selama kehamilan allogeneic (20).
Harus dicatat bahwa progesteron yang diinduksi Faktor memblokir menginduksi profil
sitokin Th2 (21,22). Progesteron Faktor memblokir diinduksi adalah fitur normal
kehamilan manusia dan dapat diukur dalam urin dari wanita hamil; kurangnya memblokir
progesteron yang diinduksi Faktor memprediksi spontan terminasi kehamilan dan
menetralisir endogen memblokir progesteron yang diinduksi Faktor mengarah ke terminasi
kehamilan pada tikus (23,24).

Pada awal studi tentang keseimbangan Th1 / Th2 pada kehamilan fokusnya adalah T-sel
sendiri tapi maternofetal yang antarmuka sendiri relatif tanpa T-sel. Demikian, paradigma
telah berkembang untuk mencakup tipe 1 dan tipe 2 sitokin terlepas dari sumber sel mereka
yang dapat mencakup sel NK (25-27) dan jaringan kehamilan terkait sendiri (28).

Apresiasi variasi temporal dan spasial di dominasi baik tipe 1 atau tipe 2 sitokin juga telah
muncul. Misalnya, sel NK dan interferon-g adalah penting untuk renovasi pembuluh darah
rahim selama implantasi (26,27).

Sebaliknya, di permukaan studi menggunakan penanda Th1 (IL-18 reseptor) dan Th2 (ST2L)
di ibu darah perifer, sel NK daripada CD4 + dan sel CD8 + T ditemukan memiliki bias ke tipe 2
fenotipe, bias hilang dengan preeklamsia (25).

Secara keseluruhan, sekarang ada apresiasi dari kebutuhan untuk seimbang tipe 1 / tipe 2
tanggapan tergantung pada jaringan situs dan tahap kehamilan. Baru-baru ini peran
respon imun bawaan dan peradangan telah menjadi bunga. Mengingat bahwa IL-4, IL-10
dan IL-13 yang antiinflamasi sitokin (29), mereka mungkin berfungsi untuk mencegah respon
inflamasi terlalu aktif; tipe 1 tipe / 2 paradigma harus dievaluasi kembali dari perspektif ini.
 Kekebalan bawaan
Bawaan kekebalan / peradangan kini dianggap memiliki peran fisiologis dalam implantasi,
pemeliharaan kehamilan dan nifas (26,27,30). Bawaan kekebalan tubuh Tanggapan juga
memberikan kontribusi untuk hasil yang merugikan kesuburan dan kehamilan, termasuk infertilitas
tuba terkait dengan Chlamydia trachomatis, prematur infeksi terkait pengiriman dan preeklamsia
(31,32). Ada bukti luas dari respon inflamasi sistemik meningkat di wanita hamil (33), misalnya,
peningkatan hitung leukosit dan peningkatan kadar protein C-reaktif dan akut lainnya protein fase
(34). Ini mungkin seimbang dengan peningkatan tingkat sirkulasi molekul anti-inflamasi seperti TGF-
b1 (35) dan IL-4 (36).

Respon inflamasi ditingkatkan sistemik selama kehamilan telah didalilkan dimediasi oleh
partikulat puing-puing atau produk larut berasal dari plasenta, yang memasuki sirkulasi ibu.
mikropartikel sel yang diturunkan terjadi umumnya dalam sirkulasi, namun tingkat ini meningkat
dengan kehamilan normal yang berasal dari berbagai jenis sel, terutama sinsitiotrofoblas.
mikropartikel plasenta yang diturunkan ini mendalilkan untuk mendorong inflamasi sistemik normal
hamil wanita dan akan lebih meningkat pada preeklampsia (2,37). mikropartikel ini mungkin juga
memiliki peran dalam down-termodulasi fungsi sel T selama kehamilan. Sinsitiotrofoblas
mikropartikel dapat ditemukan melekat beredar monosit dan terikat dalam sirkulasi dari kedua dan
meningkatkan ke trimester ketiga. Ketika terisolasi in vitro dari plasenta, mereka dapat menginduksi
respon inflamasi pada wanita yang tidak hamil (31). Dari penelitian pada hewan, telah ditunjukkan
bahwa presentasi dari alloantigens bertepatan dengan rilis terdeteksi puing-puing plasenta dari
sekitar pertengahan kehamilan (38).

Ada banyak minat dalam mengidentifikasi molekul dan sinyal jalur yang mungkin link yang
disebut tipe 2 bias kehamilan dengan fungsi kekebalan tubuh bawaan. Baru-baru ini ditunjukkan
bahwa immunoregulatory molekul T-sel Ig dan musin domain (Tim) -3 yang telah disarankan
tomodulate keseimbangan Th1 / Th2 dan memiliki peran dalam bawaan respon imun yang up-diatur
pada monosit tapi tidak T dan B-sel dalam darah perifer ibu hamil (36). Tim-3 ditemukan untuk
meningkatkan kekebalan bawaan dan Th1- terkait respon anti-patogen pada kehamilan: memblokir
Tim-3 gangguan fagositosis, sinyal melalui lipopolisakarida, proliferasi sel T dan produksi interferon-
g. IL-4 signaling jalur memiliki peran dalam up-regulasi Tim-3 ekspresi monosit (36). Kelainan pada
Tim-3 Ekspresi juga diamati pada wanita yang menderita keguguran di 12-20 minggu kehamilan

Pengaturan T-cell
Tahun terakhir telah melihat minat resurged pada populasi sel T dengan immunoregulatory
atau properti penekan. Awalnya diidentifikasi oleh kemampuan mereka untuk menekan autoimun
penyakit, T-sel regulatory juga telah ditunjukkan untuk memodifikasi berbagai kegiatan imunologi
yang terkait dengan penyakit inflamasi dan infeksi, kanker dan transplantasi (39). Kelainan dalam
aktivitas sel-sel ini telah terlibat dalam kerentanan terhadap berbagai kondisi dengan etiologi
kekebalan yang mendasari. Beberapa jenis peraturan T-sel telah dijelaskan dan ini dapat dibagi lagi
luas dalam alam dan diinduksi peraturan T-sel. Untuk saat ini, hanya CD4 alami + peraturan T-sel
yang dapat diidentifikasi dengan ekspresi CD25 dan rendah ekspresi CD127 (IL-7 reseptor rantai) (40)
telah belajar di kehamilan. CD4 + / CD25 + / CD127lo peraturan T-sel mengekspresikan FoxP3 yang
telah digambarkan sebagai Master regulator pembangunan dan fungsi ini populasi (41), dan sifat
fungsional mereka telah dikaitkan dengan berbagai untuk CTLA-4 (sitotoksik limfosit T antigen-4),
TGF-b dan IL-10, tapi ini masih merupakan bidang investigasi yang sedang berlangsung dan
kontroversi.

Pada tikus dan subyek manusia, CD4 + CD25 + T-sel nomor meningkatkan pada awal
kehamilan dan penurunan dari pertengahan kehamilan untuk mencapai tingkat setara dengan non-
hamil negara dengan istilah (42-44). Seperti CD25 juga merupakan penanda T-sel aktivasi, sangat
penting bahwa fenotip lain atau fungsional Data tersedia untuk memperjelas bahwa CD4 + CD25 +
populasi sel T yang dipelajari adalah peraturan.