TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS

BIOLOGIS

Dosen Pengampu : Endang Safitri,S.Si,M.Farm, Apt.

Oleh

Nama : Norma Nursanti

NIM : G20150036

FAKULTAS SAINS DAN FARMASI

UNIVERSITAS MATHLA’UL ANWAR

BANTEN

2018
 Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus
fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan
ikatan kimia tertentu.

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain
adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions),
ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan
hidrofob dan transfer muatan.

a. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang
elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang
paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan
ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya
dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator
melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini
dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b. Ikatan ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik
elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik
akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut
berbanding terbalik dengan jaraknya.
c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-Dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain
seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol,
yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai
daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.
Contoh: turunan metadon

d. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai
muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan
mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom
yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari
molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.
Contoh : H2O

e. Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul
atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å.
Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara
individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor
pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang
mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi
cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai
hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

f. Ikatan hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses
penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor
biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-
 molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk
struktur quasi-crystalline (icebergs).

g. Transfer Muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen
merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang
distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron
dan molekul aseptor elektron.
Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida

 Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) bagian penting

rancangan obat dalam usaha mendapatkan obat baru dengan : a. aktivitas
lebih besar, b. lebih selektif, c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih besar, e. lebih ekonomis  faktor coba-coba
ditekan sekecil mungkin  jalur sintesis menjadi lebih pendek.

 Sifat fisika kimia dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena
dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi O-
R Sifat fisika kimia tersebut adalah Ionisasi, pembentukan kelat, potensial
redoks dan tegangan permukaan

 IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Ionisasi berhubungan dengan

proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi O-R
Untuk menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk
tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk Ionnya

 Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi  Sebagian bentuk Obat
yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat
memberikan efek biologis. Contoh : Fenobarbital ,turunan asam barbiturat
yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar
 darah otak dan menimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat
dan pernafasan.

 Persen perhitungan bentuk tak terionisasi dan terionisasi fenobarbital pada

berbagai macam pH ( gambar di atas ) Perubahan pH dapat berpengaruh
terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat Pada obat yang bersifat
asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar,
bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang
menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya , kemungkinan
obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas
biologisnya semakin menurun .

 Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH , sifat ionisasi

bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga
jumlah obat yang menembus membaran biologis bertambah besar.
Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor
bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat. Gambar
dibawah menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas biologis
asam dan basa lemah

 Obat yang aktif dalam bentuk IonBeberapa senyawa obat menunjukkan

aktivitas biologis yang semakin meningkat bila derajat ionisasinya
meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya
sulit menembus membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan
tipe ini memberikan efek biologis nya di luar sel.Bell dan Roblin ( 1942 )
memberi postulat mengenai hubungan aktivitas antibakteri terhadap E.
coli pada pH 7 dan nilai pKa dari turunan sulfonamida .Crowles ( 1942 ),
sulfonamidaMenembus membran sel bakteriDalam bentuk tidak
terionisasi, danSesudah mencapai reseptor yangBekerja adalah bentuk ion

 PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITASBIOLOGIS Kelat adalah

senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung
gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin.
 Contoh gugus yang dapat membentuk kelat : gugus amin primer,sekunder,
dan tersier, oksim, imin tersubstitusi dan lainnya. Ligan adalah senyawa
yang dapat membentuk struktur cincin dengan logam karena mengandung
atom yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O. struktur cincin yang
umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan jumlah 5 dan 6
Contoh ligan dalam sistem biologis : 1. Asam Amino : glisin, sistein,
histamin dan As. Glutamat 2. Vitamin : riboflavin dan asam folat 3. Basa
purin : hipoxantin dan guanosin 4. Asam trikarboksilat : Asam laktat dan
Asam sitrat

 Contoh kelat dalam sistem biologis : 1. Kelat yang mengandung Fe : a. E.

forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom b. E. non forfirin : akonitase,
aldolase, feritin c. molekul transfer oksigen : Hb dan mioglobin 2. Kelat
yang mengandung logam Cu : E. oksidase : asam askorbat oksidase,
tirosine, polifenol oksidase, laktase dan sitokrom oksidase 3. Kelat yang
mengandung logam Mg : bbrapa E. proteolitik, fosfatase dan karboksilase
4. Kelat yang mengandung lagam Mn : Oksaloasetat dekarboksilase,
arginase, prolidase 5. Kelat mengandung logam Zn : Insulin, karbonik
anhidrase, laktat dehidrogenase 6. Kelat yang mengandung logam Co :
Vitamin B12 dan E. karboksi peptidase

 Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap logam, sehingga dapat

menurunkan kadar logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk
kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan melalui ginjal.
Penggunaan ligan dalam bidang Farmakologi: a. Membunuh M.O. parasit,
dengan cara membentuk kelat dengan logam esensiel yang diperlukan
untuk pertumbuhan sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida ) b. Untuk
menghilangkan logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam
organisme hidup ( antidotum ) c. Untuk studi fungsi logam dan
metaloenzim pada media biologis  Contoh Ligan : 1. Dimerkapol ( BAL
= british anti-lewisite ) 2. ( + ) Penisilamin 3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin )
4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutol 5. Tetrasiklin
 Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan peyakit tertentu :

1. Sisplatin

2. Kompleks tembaga contoh : kupralen, alkuprin dan dikuprin.

 POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Potensial Redoks

adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan
menerima elektron. Hubungan kadar oksidator da reduktor ditunjukkan
oleh persamaan Nernst. Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari
satu atom ke atom molekul yang lain. Pengaruh potensial redoks tidak
dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem
keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel. Pada sistem interaksi
obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor sterik sangat
kecil. Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin

 Penemuan Obat Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada
suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting
dalamperkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan
aktivitas biologiyang menarik.

 Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yangmempunyai aktivitas

biologis spesifik.•Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu senyawa
diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan
aktivitas atausifat yang diinginkan

 ScreeningPengujian acak aktivitas biologi sejumlah besarsenyawa

menghasilkan lead. Saat ini sudahberkembang inovasi untuk sintesis
banyaksenyawa sekaligus (combinatorial synthesis)dan pengujian
terhadap banyak target (high-throughput screening).Contoh : Prontosil
berasal dari zat warna yangmenunjukkan aktivitas antibakteri.

 Chemical Modification Metode tradisional. Suatu senyawa analog dari

senyawa aktif yang sudah diketahui, disintesis dengan modifikasi minor,
menghasilkan peningkatan aktivitas biologi. Keuntungan dan keterbatasan
: Mendapatkan senyawa yang sangat mirip dengan senyawa asal.
 Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet)Dimulai dari target
biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang secara optimal
berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis yang
diinginkan.Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan
suatuantagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.Analog
Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dandiuji.
N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

 Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD OPTIMIZATION:

 Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik diuji klinik.

 Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif danditoleransi baik

 Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang lebihaman

 Rational Drug Design -Memastikan hubungan struktural antara aktivitas

biologis dan struktur kul.Dasar interaksi obat-target adalah molecular
recognition: tarik-menarikspesifik antara gugus kimia dalam target
biologis (biasanya protein besar)dengan obat (biasanya molekul kecil).
Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target
biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas
biologis spesifik

 . Rational Drug Design -Dimulai dengan merancang senyawa yang

memenuhi persyaratan spesifik.Senyawa kemudian disintesis dan diuji.
Selanjutnya molekul dirancangkembali, disintesis & diuji ..... Dari mana
persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:. 1. Struktur 3Dimensi target
biologis (receptor-based drug design) 2. Struktur molekul kecil yang
sudah terbukti aktif (pharmacophore- based drug design)

 Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design • Pengujian

sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil yang
aktif. • Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang
dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan
aktivitas biologis. • Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi
 yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif.
(“Mimic” the active groups) Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur
target biologis

 Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project • Struktur

satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah diketahui.
Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas biologis yang
lebih tinggi. • Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif
dikumpulkan sebagai gugus “pharmacophophore.” • Sebuah molekul
dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.

 Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design• Diuji struktur 3D

dari target biologis (biasanya berupa struktur kristalsinar-ray); kalau bisa
target yang sudah membentuk kompleks denganmolekul kecil (ligan)
aktif.• Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi
antaraprotein target dan obat.• Merancang kandidat obat baru yang
mempunyai pola interaksi yangsama terhadap target biologis. Keuntungan
: Visualisasi memungkinkan rancangan langsung molekul

 Rational Drug Design - Typical Receptor-based Project•Struktur protein

yang berhubungan dengankanker dalam kompleks dengan liganinhibitor
non selektif telah diketahui. Inimerupakan langkah awal untuk
merancanginhibitor yang lebih selektif.•Suatu molekul dapat
dirancangmempunyai interaksi yang lebih optimalterhadap protein target
dibanding inhibitorasli.