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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

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Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las células y estas pueden ada
ptarse, o morir.
ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, dando lugar
habitualmente a un aumento
del volumen del órgano o tejido.
oHiperplasia Hormonal: Puede ser fisiológica o patológica, aumenta la capacidad func
ional de un tejido en
condiciones normales o por un estímulo excesivo de hormonas o factores de crecimie
nto.
oHiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial.
Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células, lo que da aumento al tamaño del órgano.
Este aumento de tamaño
se debe a la síntesis de más componentes celulares. Puede ser fisiológica o patológica
Atrofia: Disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular.

Atrofia Fisiológica: Es común durante los principio del desarrollo embrionario


Atrofia Patológica:
oCarga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro
roto se inmoviliza.
oPérdida de inervación (atrofia por desnervación)
oRiego sanguíneo disminuido
oNutrición inadecuada
oPérdida de estímulo endocrino
oEnvejecimiento (atrofia senil)
oPresión
Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto se sustituye po
r otra célula del tipo adulto. Se da
por una reprogramación de las células madre ante diferentes estímulos.
LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR:

Lesión Celular Reversible: La lesión se manifiesta como cambios funcionales y morfológ


icos reversibles si se
elimina el estímulo dañino. Las características de lesión reversible son la reducción de f
osforilación oxidativa, la
depleción del ATP y la hinchazón celular producida por cambios en las concentracione
s iónicas y el aflujo de
agua.
Lesión Celular Irreversible: Con el daño continuado, la lesión se hace irreversible, e
n cuyo momento la célula
no puede recuperarse. Estas sufrirán cambios morfológicos que se reconocen como muer
te celular. La muerte
celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin
embargo pueden presentarse
características de ambos tipos de muerte celular.
Causas de lesión celular:

Privación de oxígeno:
oHipoxia: Deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración
aeróbica oxidativa
oIsquemia: Pérdida del riego sanguíneo por un obstáculo o un drenaje venoso reducido,
también
comprometiendo el suministro de nutrientes.
Agentes físicos: Incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbit
os de presión
atmosférica, radiación y descarga eléctrica.
Agentes químicos y fármacos: Niveles de concentración de solutos, oxígeno, venenos, cont
aminantes
ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcóticos, drogas terapéu
ticas, etc.
Agentes infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos, Desequilibrios
nutricionales.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Mecanismos de lesión celular:
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e
intensidad, Las consecuencias
dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. Esta lesión es el
resultado de anomalías funcionales y
bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales.

Depleción de ATP: Afecta a la célula en diferentes y variados puntos.


oCausas: Disminución del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena
respiratoria para generar
ATP.
oConsecuencias:

Reducción de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulación de Na+ y H2O dentro


de la
célula (tumefacción celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del
gradiente de Na+.
Metabolismo energético alterado: Predomina la glucólisis anaerobia con la consiguien
te reducción de
las reservas de glucógeno, acumulación de ácido láctico, intermediarios reducidos y fosf
atos
orgánicos, reduciendo el pH.
Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la falla
del contratransporte
Na+-Ca2+ .
Reducción de la síntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disoci
ación de
polisomas.
Respuesta de la proteína mal plegada
Reducción de todas las vías anabólicas
Daño mitocondrial:
oCausas: Aumento de la [Ca2+]i, estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través d
e las vías de la
fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de degradación de lípidos derivados
de aquí.
oConsecuencias: Transición de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formación d
e canales de alta
conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si
continúa el estímulo, el canal
se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protónica mitocondria
l, crítico para la
formación de ATP a través de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la
célula. A través de estos
canales también escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis.
Aumento de la concentración de Ca2+ intracelular:
oCausas: Ingreso a través de la membrana plasmática y/o escape de las organelas como
mitocondrias y RER,
por ausencia de ATP, daño de las membranas y ciertas toxinas.
oConsecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosf
olipasas, proteasas y
endonucleasas.

Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo):


oCausas:

Absorción de energía radiante.


Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos durantes procesos metabólicos norm
ales.
Reacciones reducción-oxidación.
Metales de transición.
Óxido nítrico (NO).
oConsecuencias:

Peroxidación lipídica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles d


e los ácidos
grasos insaturados de la membrana citoplasmática, de las organelas o de lípidos cito
plasmáticos. A su
vez la reacción se propaga por los peróxidos formados por los ácidos grasos.
Modificación oxidativa de las proteínas: Favorecen la oxidación de las cadenas lateral
es de los
residuos de aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína, y oxidación del e
squeleto
proteico.
Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena d
e ADN.
Defectos en la permeabilidad de membrana:
oCausas:

Disfunción mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vías de síntesis de fosfolípidos


Pérdida de fosfolípidos en la membrana: Por activación de las fosfolipasas dependiente
s de Ca2+, y
radicales libres.
Anormalidades citoesqueléticas: Por activación de las proteasas dependientes de Ca2+
.
Productos de descomposición de lípidos: Ácidos grasos libres no esterificados (acilcar
nitina y los
lisofosfolípidos), con efecto detergente sobre la membrana.
oConsecuencias:

Daño de la membrana mitocondrial: ver Daño mitocondrial


Daño de la membrana plasmática: Pérdida de equilibrio osmótico, proteínas, enzimas, coenzi
mas,
ARN y metabolitos.
Daño de la membrana lisosomal: Liberación de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fo
sfatasas,
glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activación de las mismas, las cuales
degradan todos los
componentes celulares produciendo necrosis.
Morfología de lesión reversible y necrosis:

Lesión Reversible:
oAlteraciones de la membrana plasmática: Protrusiones, borrado y distorsión de las m
icrovellosidades,
creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares.
oCambios mitocondriales: Hinchazón y rarefacción.
oCambios del RER: Dilatación, desprendimiento y desagregación de los polisomas.
oAlteraciones nucleares: Desagregación de elementos granulares y fibrilares.

Necrosis: Espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular.


oCambios Citoplasmáticos:

Eosinofilia aumentada: Por pérdida de ARN y aumento de la unión de la eosina por las
proteínas
desnaturalizadas.
Apariencia homogénea: por pérdida de las reservas de glucógeno.
Citoplasma vacuolado: por la digestión de las organelas.
Aparición de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolípidos arremolinados.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
oCambios Nucleares:

Cariólisis: Desaparición de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas).


Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensación de ADN).
Cariorrexis: Fragmentación del núcleo.
oTipos de Necrosis:

Necrosis de Coagulación: Se da por desnaturalización proteica (incluida la de las en


zimas) e implica
la conservación de la arquitectura de la célula coagulada, predominando en las necro
sis por hipoxia
(excepto en cerebro).
Necrosis por Licuefacción: Se da por digestión enzimática, y es característica de hipoxi
a cerebral e
infecciones.
Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulación que le sigue
una licuefacción
bacteriana, especialmente anaerobias.
Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulación, asociada a una inf
ección tuberculosa.
Tiene una apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área de necrosis.

Necrosis Grasa: Ocurre típicamente por la liberación de lipasas pancreáticas activadas


en la sustancia
del páncreas y en la cavidad peritoneal.
Apoptosis

Causas:
oEn situaciones fisiológicas:

Destrucción programada de las células durante la embriogénesis


Involución hormonodependiente en el adulto
Eliminación celular en las poblaciones proliferativas
Muerte de células que han cumplido su propósito
oEn situaciones patológicas:

Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos


Muerte celular producida por estímulos lesivos
Lesión celular en ciertas enfermedades víricas
Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal
Muerte celular en tumores
Morfología:
oEncogimiento celular
oCondensación de cromatina
oFormación de Protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos
oFagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, por macrófagos.
oNo desencadena inflamación
· Características Bioquímicas
oEscisión de proteína: Producida por proteasas cisteínicas denominadas caspasas., c por
ser una proteasa
cisteínica y aspasa por la capacidad de escindir ácido aspártico.
oFragmentación del ADN:
oReconocimiento Fagocítico: Las células expresan fosfatidilserina y trombospondina,
en las capas externas de

sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrófagos.


· Mecanismos de Apoptosis
oVía extrínseca (muerte iniciada por
receptor): Existen receptores de muerte
(FAS) que, al unirse a determinados ligandos
(FASL), inducen una cascada enzimática
que acabará activando caspasas.
oVía intrínseca (mitocondrial): La esencial de
esta vía, es el equilibrio entre moléculas proapoptóticas
y protectoras que regulan la
permeabilidad mitocondrial y la liberación
de inductores de muerte que están
normalmente secuestrados dentro de la
mitocondria. El aumento de la permeabilidad
mitocondrial, deja escapar citocromo C,
factor inductor de apoptosis, entre otros.
Estos desencadenan una cascada enzimática
que finaliza con la activación de caspasas.

oFase de ejecución: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las proteínas


de la matriz nuclear, y
activan ADNasas.
oEliminación de células muertas: Las células segregan factores que reclutan fagotitos,
facilitando la
eliminación antes de que sufran necrosis secundaria y liberación de sus contenidos,
evitando la infamación.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Ejemplos de Apoptosis:
oTras privación de factor de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos p
rivados de antígenos y
citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosi
s por vía intrínseca.
oMediada por daño del ADN: Exposición a la radiación o agentes quimioterápicos, produce
la acumulación de
p53, y detención del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparación. S
i falla el proceso de
reparación, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la
vía intrínseca.
oInducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por vía ext
rínseca.
oMediada por linfocitos T citotóxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a l
as células una granzima B que
induce apoptosis por activación de caspasas.
Acúmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos:
-Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el de
l metabolismo es
inadecuado para eliminarla
-Una sustancia endógena normal o anormal se acumula pro defectos genéticos o adquiri
dos en el metabolismo,
empaquetamiento, trasporte o secreción de estas sustancias
-Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula

Lípidos:
oEsteatosis: Acúmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las células parenquim
atosas. Puede ser el
resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desd
e la entrada de ácido graso
hasta la salida de apoproteína.
oColesterol y ésteres de colesterol: Los macrófagos fagocitan las lipoproteínas oxidad
as, transformándose en
células con acúmulos de colesterol (células esponjosas o espumosas). Dependiendo el lu
gar en donde se
agrupen, desencadenan diferentes trastornos:

Aterosclerosis: Formación de placa de ateromas en vasos.


Xantomas: Formación de masas tumorales en tejido conectivo.
Inflamación y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos.
Colesterolosis: Acúmulo en la lámina propia de la vesícula biliar
Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En múltiples órganos por la mutación de una enzima
implicada
en el tráfico de colesterol.
Proteínas:
oGotitas de Reabsorción en los túmulos renales proximales: Debido a enfermedades ren
ales asociadas a
proteinuria
oSíntesis Excesiva: Ocurre en ciertas células plasmáticas
oDefectos en el plegamiento de proteínas: Se acumulan proteínas por 3 mecanismos

Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas.


Respuesta de la proteína no plegada: Estrés del RE inducido por proteínas mal o no ple
gadas, que da
lugar a apoptosis
Agregación de proteínas anormales: Estas proteínas mal plegadas pueden también almacenar
se e
depósitos intracelulares y/o extracelulares.
Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteración de las proteínas dentro
de las células o en el espacio
extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes
histológicos.
Glucógeno: Su exceso en depósitos intracelulares se ve en anomalías en el metabolismo
de la glucosa o del
glucógeno.
Pigmentos:
oExógenos: Por ejemplo el carbón, que produce antracosis.
oEndógenos:

Lipofuscina: Compuesta por polímero de lípidos y fosfolípidos, derivados de la peroxid


ación lipídica
de los lípidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica
en que es un signo
delator de lesión por radicales libres.
Melanina: Único pigmento negro endógeno
Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso
local de hierro y
la ferritina forma gránulos de hemosiderina
Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro.
Calcificación Patológica: es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio jun
to con cantidades menores
de hierro, magnesio y otras sales minerales.
oCalcificación distrófica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevit
able en ateromas de
aterosclerosis avanzada. También se desarrolla en válvulas cardíacas envejecidas o dañad
as. Se da porque las
mitocondrias de las células muertas o moribundas acumulan Ca2+ que luego se une co
n el P de los fosfolípidos
de vesículas, para formar fosfato-cálcico.
oCalcificación metastásica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcem
ia.
Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este deter
minado por los 3

Senescencia replicativa: Se cree que las células tienen una capacidad limitada de
replicación.
Envejecimiento determinado genéticamente: Se cree que existen genes que influyen s
obre el proceso del
envejecimiento.
Envejecimiento por acumulación de daño metabólico o genético: Como fue comentado anterio
rmente, la
acumulación de lesiones celulares puede inducir apoptosis.
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La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, que consta de respuest
as vasculares, migración y
activación de leucocitos, y reacciones sistémicas. Es fundamentalmente una respuesta
protectora, aunque en ocasiones
puede ser dañina.
INFLAMACIÓN AGUDA
Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores d
e defensa del huésped
Estímulos:

Infecciones y toxinas microbianas


Traumatismo (romo o penetrante)
Agentes físicos y químicos
Necrosis tisular (por cualquier causa)
Cuerpos extraños
Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)
Cambios Vasculares:

Cambios en el flujo y calibre vasculares:


oVasodilatación: por histamina y NO.
oEstasis: flujo sanguíneo lento y hematíes concentrados, por pérdida de líquido.

Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la infla


mación. Se da en 2 fases, la
primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina
y leucotrienos, la segunda
retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas,
productos del complemento y
otros factores.
oFormación de hiatos endoteliales por contracción endotelial:

Ubicación: Vénulas
Agentes causantes: Mediadores vasoactivos
Frecuencia: Más frecuentes
Duración: Rápido y de corta duración
oAgresión directa:
Ubicación: Arteriolas, capilares y vénulas
Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes químicos
Duración: Rápido y de larga duración
oLesión dependiente de leucocitos::
Ubicación: Vénulas
Agentes causantes: Leucocitos
Frecuencia: Frecuentemente en pulmón
Duración: Larga duración
oTrascitosis aumentada:
Ubicación: Vénulas
Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular
oAngiogénesis::
Ubicación: Sitios de formación de nuevos vasos
Duración: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares
Extravasación de Leucocitos:
Está regulada por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocitos y e
n la superficie del endotelio, y
los mediadores químicos, que afectan este proceso modulando la expresión en a superf
icie.

Rodadura:
oInducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales:

Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribución


de la selectina P
desde sus almacenes intracelulares en gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la sup
erficie celular
Macrófagos residentes, mastocitos y células endoteliales responde a agentes agresore
s segregando
citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias moléculas de adhesión.
Luego de unas horas las células endoteliales segregan selectina E.
oExpresión de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidrato
s de carbono (Sialil-Lewis X)
para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se despre
nden y fijan otra vez, rodando
por la superficie endotelial (rodadura).

Adhesión:
oInducción de expresión de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expre
sión endotelial de ligandos
para integrinas (proteínas presentes en la superficie leucocitaria)
oActivación de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado d
e alta afinidad.
oUnión integrinas-ligandos: La unión, de alta afinidad, hace que los leucocitos deje
n de rodar, su citoesqueleto
se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial.

Diapédesis o Transmigración: Migración de los leucocitos a través del endotelio. Se da p


or quimiocinas que
estimulan dicha migración, así como también ciertas moléculas de adhesión endotelial facil
itan este proceso.
Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vénulas. Una
vez que penetran en el
tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de
integrinas, reteniéndose en el
lugar en donde se necesitan.
Quimiotaxis: Migración de leucocitos hacia el área infectada, luego de la transmigra
ción. Se da por diferentes
agentes los cuales se unen a receptores asociados a proteína G de los leucocitos,
desencadenando una
modificación del citoesqueleto.
oAgentes exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos.
oAgentes endógenos:
Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a
Productos de la vía lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4
Citoquinas
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Activación de Leucocitos:
Es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan en los leucocitos, dan
do lugar a aumentos en la [Ca2+]i y
la consiguiente activación de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2.

Estímulos: Microbios, productos de células necróticas, complejos antígeno anticuerpo y c


itocinas.
Respuestas funcionales:
o Producción de metabolitos de ácido araquidónico: Como resultado de la activación de fo
sfolipasa A2, por el
aumento de la [Ca2+]i
oDesgranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido oxidativ
o.
oSecreción de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias
oProducción de receptores de superficie implicados en la activación:

Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la producción de susta


ncias
microbicidas y citocinas. Desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulare
s a:
- Lipopolisacáridos bacterianos
- Nucleótidos CpG no metilados
- ARN de doble cadena

Diferentes receptores asociados a proteína Gq: Producen quimiotaxis y reconocen


- Péptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil
- Quimiocinas
- Elementos del sistema de complemento como C5a
- Mediadores lipídicos de la inflamación: Como factor activador de plaquetas, prosta
glandina E,
leucotrieno B4.

Receptores para citoquinas


Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas
más comunes son
las Ig, especialmente la IgG, proteínas del complemento, particularmente C3, y lec
tinas.
Fagocitosis

Reconocimiento y unión:
oReceptores:

Receptores de manosa: Se encuentra en el macrófago y fija residuos terminales de m


anosa y fucosa de
las glucoproteínas y glucolípidos, azúcares que forman parte de la pared celular de la
s células
microbianas.
Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acet
iladas.
oEficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizados por p
roteínas específicas para
las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.

Interiorización: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudópod
os, los cuales fluyen
alrededor de la partícula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un
encerramiento completo dentro
del fagosoma. Luego se une a un gránulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el
cual se descargan los
contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrófilo y el monocito se desgr
anulan progresivamente. La
fagocitosis implica la polimerización de filamentos de actina, por lo tanto, mucha
s de las señales que
desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis.
Muerte y degradación:
oMecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consu
mo de O2 y la producción de
intermediaros de oxígeno reactivos:

NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmática, y una vez que fo
rma parte de la
pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro d
el mismo. Oxida
NADPH y en el proceso, reduce el oxígeno a anión superóxido (O2·), que luego se conviert
e en
peróxido de hidrógeno (H2O2) y que también puede reducirse al radical hidroxilo (OH·).
Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilo
s y, en
presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo
el sistema
bactericida más eficaz de los neutrófilos.
oMecanismos independientes de O2:

Proteína bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que


degradan los
fosfolípidos de la membrana
Lisozima: Hidrolizan la unión del ácido murámico-N-acetil-glucosamina, que se encuentr
a en el
revestimiento glucopeptídico de todas las bacterias
Lactoferrina: Proteína fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias.
Proteína básica mayor: Presente en eosinófilos, bactericida limitada pero altamente ci
totóxica para
parásitos.
Defensinas: citotóxicas para microbios y ciertas células animales
Hidrolasas ácidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas.
Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito: Al
gunos componentes
lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesión endotelial y daño
tisular, pudiendo amplificar
los agentes nocivos iniciales. Por esto la producción de proteínas lisosomales es re
gulada. Tras la fagocitosis, los
neutrófilos rápidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrófagos.
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Defectos en la función de leucocitos


Enfermedad Defecto
Genética
Déficit de adhesión leucocitaria 1
Déficit de adhesión leucocitaria 2
Enfermedad granulomatosa crónica
Ligada a X
Autonómica recesiva
Déficit de mieloperoxidasa
Síndrome de Chédniak-Higashi
Cadenas b de las integrinas CD11/CD18
Fucosil transferasa requerida para la síntesis de oligosacárido
sializado (receptor de selectina)
Disminución del estallido oxidativo
NADPH oxidasa (de membrana)
NADPH oxidasa (citoplasmática)
Sistema MPO-H2O2 ausente
Proteína implicada en el atraque
Adquirida
Agresión térmica, diabetes, neoplasia, sepsis, inmunodeficiencias
Hemodiálisis, diabetes miellitus
Leucemia, anemia, sepsis, diabetes, neonatos, malnutrición
Quimiotaxis
Adhesión
Fagocitosis y actividad microbicida
Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

Pasiva: Los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas, se degradan desp


ués de su liberación, se
producen en rápidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estímulo.
Activa: El proceso desencadena una variedad de señales de parada que sirven para t
erminar activamente la
reacción:
oLipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios.
oCitosina antiinflamatoria
oFactor de transformación del crecimiento B (TGF-B)
Mediadores químicos de la inflamación
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o p
or proteíanas del huésped, tales
como las proteínas del complemento, cinina y sistema de coagulación que, a su vez, s
on activadas por microbios y
tejidos dañados.
Aminas Vasoactivas:
oHistamina:

Síntesis: Mastocitos, basófilos y plaquetas


Estímulos: Agresión física, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilot
oxinas (C3a y
C5a), proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropéptidos (sus
tancia P) y
citocinas (IL-1)
Acción: vasodilatación arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vénulas y vasoco
nstricción de
las grandes arterias.
Receptores: H1 de las células endoteliales
oSerotonina:

Síntesis: Plaquetas y células enterocromafines


Estímulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colágeno, trombina, ADP y complej
os antígeno-
anticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en i
nfecciones mediadas
por IgE.
Acción: Aumento de la permeabilidad.
· Proteínas Plasmáticas:
oSistema del complemento: Las proteínas que lo integran se enumeran desde C1 hasta
C9, las cuales al activarse
pueden degradar otras proteínas del complemento, formando una cascada de una gran
amplificación
enzimática. El complemento comienza con:

Activación de C3 convertasa que puede darse por 3 vías:


- Vía clásica: Fijación de C1 al complejo antígeno-anticuerpo IgM o IgG.
- Vía alternativa: Moléculas de superficie bacteriana, polisacáridos complejos, veneno
de cobra
y otras sustancias.
- Vía lectina: La lectina plasmática se une a manosa y activa directamente a C1.

Escisión de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa.


Activación de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a células o moléculas donde está
activándose el complemento, para formar C5 convertasa.
Escisión de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa.
Activación del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9.
Formación del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por múltiples C9.
Funciones:
- Fenómenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la libera
ción de
histamina, C5a activa la vía de la lipoxigenasa en el metabolismo de ácido araquidónic
o.
- Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida
- Fagocitosis: C3b actúa como opsonina.

Además de las vías mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes
en el
exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicreína, etc.
La activación del complemento esta estrechamente controlada por proteínas reguladora
s en las células
y en la circulación.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
oSistema cinina: La calicreína es una proteasa específica que, activada por el facto
r XIIa de coagulación, genera
cininas a partir de cininógenos. Las cininas tienen diferentes funciones:

Generación de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatac


ión
Generación de C5a a partir de C5
Activación del factor Hageman en factor XIIa
oSistema de coagulación: (Se ve completo en capítulo 4) La proteasa trombina suminis
tra el principal eslabón
entre el sistema de coagulación y la inflamación. Esta proteasa se une a receptores
activados por proteasas de
tipo 1 (PAR-1), desencadenando varias respuestas.

Movilización de selectina P
Producción de quimiocinas
Expresión de moléculas de adhesión
Inducción de ciclooxigenasa -2
Producción de prostaglandinas
Producción de PAF.
Metabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas, Leucotrienos y L
ipoxinas
El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado derivado del ácido linoleico, de
20 carbonos (ácido 5,8,11,14eicosatetraenoico).
Se libera de los fosfolípidos de membrana, gracias a las fosfolipasas, que pueden
activarse por
estímulos mecánicos, químicos, físicos u otros mediadores (C5a).

Factor activador de plaquetas:


oQuímica: Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolípidos
.
oFunciones:

Induce agregación plaquetaria.


Vasoconstricción.
Broncoconstricción.
Vasodilatación y aumento de permeabilidad venular (100 a 10.000 veces más potente qu
e la
histamina).
Aumento de adhesión de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis
y desgranulación.
Citoquinas y quimiocinas.
15
· Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en capítulo 6, aquí sólo se ven las implicad
as en la infección aguda)
oFactor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1):

oQuimiocinas: Familia de proteínas pequeñas que actúan principalmente como quimioatray


entes para tipos
específicos de leucocitos

Quimiocinas C-X-C (a):


- Química: Tienen un residuo aminoacídico separado de los 2 primeros residuos de cis
teína.
- Ejemplo: IL-8.
- Síntesis: Macrófagos activados y células endoteliales.
- Estímulo: Productos microbianos, TNF e IL-1.
- Acción: Actúan primariamente sobre neutrófilos, activándolos y produciendo quimiotaxis
.
Quimiocinas C-C (b):
- Química: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cisteína adyacentes
- Ejemplo: Proteína quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, proteína 1-a in
flamatoria
de macrófagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la célula T no
rmal)
- Acción: Atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos pero no neutrófilos.

Quimiocinas C (g):
- Química: Les faltan la 1° y la 3° de las 4 cisteínas conservadas
- Ejemplo: Linfotacina
- Acción: Atraen linfocitos

Quimiocinas CX3C
- Química: Posee 3 aminoácidos entre 2 cisteínas
- Ejemplo: Fractalina (único conocido)
- Síntesis: Células endoteliales
- Estímulo: Citocinas inflamatorias
- Acción: Atraen monocitos y células T.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Óxido Nítrico (NO):


oQuímica: Gas soluble
oSíntesis: Células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas. A partir de la L-argin
ina por medio de la
enzima óxido nítrico sintetiza (NOS).
oEstímulo: Aumento de [Ca2+].
oAcción:

Vasodilatación: Mediante el aumento del GMPc.


Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura, adhesión y reclutamiento de le
ucocitos.
Microbicida: Por sus derivados, los cuales son radicales libres.
Constituyentes Lisosomales de los leucocitos
Los neutrófilos y los monocitos poseen gránulos que cuando se liberan pueden contrib
uir a la respuesta inflamatoria.
Los neutrófilos tienen 2 tipos de gránulos.
oGránulos específicos o secundarios: Son de menor tamaño, se secretan extracelularment
e con facilidad y con
menores concentraciones agonistas y contienen:

Lisozima
Colagenasa
Gelatinasa
Lactoferrina
Activador de plasminógeno
Histaminasa
Fostatasa alcalina
oGránulos azurófilos o primarios: Son de mayor tamaño, potencialmente más destructivos,
liberan sus
contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de ago
nistas para liberarse
extracelularmente y contienen:

Mieloperoxidasas
Factores bactericidas (lisozima, defensinas)
Hidrolasas ácidas
Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G, colagenasas, inespecíficas)
Radicales libres derivados de Oxígeno: Anión superóxido (O2·), peróxido de hidrógeno (H2O2)
y radical
hidroxilo (OH·) son los más comunes, y al ser liberados al medio extracelular durant
e la inflamación, pueden
causar:
oDaño de células del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular.
oInactivación de antiproteasas: Potenciando el daño tisular.
oAgresión a otros tipos celulares: Células parenquimatosas, hematíes, etc.
Neuropéptidos:
oQuímica: Péptidos de la familia de las taquicininas.
oEjemplo: Sustancia P.
oSíntesis: Neuronas del SNC y SNP.
oEstímulo: Doloroso generalmente.
oAcción:
Transmisión de señales de dolor
Regulación de la presión sanguínea
Estimulación de secreción por células endócrinas
Aumento de la permeabilidad vascular
Otros mediadores: Existen teorías sobre las sustancias que median respuestas en de
terminadas situaciones, pero
todavía no están esclarecidas.
oRespuesta a la hipoxia: Las células privadas de oxígeno, producen un factor denomin
ado 1a que activa
muchos genes implicados en la inflamación.
oRespuesta a la necrosis: Se cree que las células necróticas, al descomponerse su AD
N, generan ácido úrico,
que cristaliza. Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta i
nmunitaria subsiguientes.
Resumen de mediadores químicos de la inflamación
Acción
Mediador
Origen Extravasación Quimiotaxis Otros
Histamina y serotonina Mastocitos, plaquetas + -
Bradicidina Sustrato plasmático
+ -Dolor
C3a Proteína plasmática vía hígado + -Fragmento opsónico (C3b)
C5a Macrófagos
+ + Adhesión, activación leucocitaria
Prostaglandinas
Fosfolípidos de membrana,
mastocitos
Potencian otros
mediadores
-Vasodolatación, dolor, fiebre
Leucotrieno B4 Leucocitos
-+ Adhesión, activación leucocitaria
Leucotrienos C4, D4, E4 Leucocitos, mastocitos + -Broncoconstricción, vasoconstric
ción
Metabolitos del O2 Leucocitos
+ -Daño endotelial, daño tisular
PAF Leucocitos, mastocitos + +
Broncoconstricción, cebado
leucocitario
Reacciones de fase aguda, activación
IL-1 y TNF Macrófagos, otros
-+
endotelial
Quimiocinas Leucocitos, otros -+ Activación leucocitaria
NO
Macrófagos, endotelio + + Vasodilatación, citotoxicidad
Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamación
-
Prostaglandinas
Vasodilatación
-NO
-Histamina
-Aminas vasoactivas
-C3a y C5a (a través de la liberación de aminas)
-Bradicidina
Aumento de la permeabilidad vascular
-Leucotrienos C4,D4, E4
-PAF
-Sustancia P
-C5a
-Leucotrieno B4
Quimiotaxis, reclutamiento y activación leucocitaria
-Quimiocinas
-IL-1, TNF
-Productos bacterianos
-IL-1, TNF
Fiebre
-Prostaglandinas
-Prostaglandinas
Dolor
-Bradicidina
-Enzimas lisosomales del neutrófilo y macrófago
Daño tisular -Metabolitos de oxígeno
-NO
Resultados de la inflamación aguda

Resolución Completa: Es el resultado final, cuando la agresión está limitada o es de v


ida corta, o cuando ha
habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerar
se. Implica la
eliminación espontánea de los mediadores químicos, con la subsiguiente vuelta a la per
meabilidad vascular
normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de neutrófilos, y finalmente elim
inación del líquido del edema y
las proteínas, leucocitos, agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la infl
amación.
Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destrucción ti
sular cuantiosa, cuando la
agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración, o cuando existe una
exudación abundante de
fibrina. En las infecciones piógenas, hay una infiltrado intensa por neutrófilos y n
ecrosis por licuefacción. El
tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis.
· Progresión de la respuesta tisular a inflamación Crónica: ver más adelante.
Patrones morfológicos de la inflamación aguda
Inflamación serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame)
que, dependiendo del sitio
de agresión, deriva del plasma o de las secreciones de células mesoteliales (pleura,
peritoneo y pericardio)
Inflamación fibrinosa: Es una inflamación serosa con agresiones más intensas y la resu
ltante mayor
permeabilidad vascular. Esto provoca que moléculas mayores como el fibrinógeno pasen
la barrera vascular, se
forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es característico de in
flamación de revestimiento de las
cavidades corporales, como meninges, pleura, pericardio.
Úlcera: Es un defecto local, o excavación, de la superficie de un órgano o tejido que
está producido por
desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Es una inflamación de duración prolongada en la cual la inflamación activa, destrucción
tisular e intento de reparación
se suceden simultáneamente.
Causas de inflamación crónica

Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso,


algunos virus, hongos y
parásitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denomina
da hipersensibilidad
retardada.
Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos: Por ejempl
o silicosis por
partículas de sílice inhaladas o aterosclerosis por lípidos endógenos tóxicos.
Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por e
jemplo artritis reumatoide o
lupus eritematoso.
Características morfológicas

Infiltración por células mononucleares:


oMacrófagos:

Reclutamiento de monocitos de la circulación: Similar al reclutamiento de neutrófilo


s
Formación de macrófagos tisular
Activación de macrófagos
Proliferación local de macrófagos
Inmovilización de macrófagos
oLinfocitos:

Ver capítulo 6
Infiltración de otras células:
oEosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parásitos. El
reclutamiento implica
extravasación de la sangre y su migración similar a la de otros leucocitos.

Destrucción Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las cél
ulas inflamatorias.
Intento de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo: Conseguido
por la proliferación
de pequeños vasos (angiogénesis) y, en particular, fibrosis.
Inflamación granulomatosa:
Es un patrón distintivo de inflamación crónica caracterizada por acumulación focal de ma
crófagos activados que, con
frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide).

Inflamación granulomatosa de cuerpo extraño: Ver capítulo 9.


· Granulomas inmunitarios: Ver capítulo 6.
Linfáticos en la inflamación:
El sistema linfático sirve para drenar el edema provocado en la zona de infección. E
n las lesiones graves, el drenaje
puede trasportar el agente ofensor, sea químico o microbiano. Los linfáticos pueden
inflamarse secundariamente
(linfangitis), lo mismo que los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis).
Efectos sistémicos de la inflamación:

Fiebre: Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal, de 1° a 4°. Los pióg
enos exógenos, tales
como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar piógenos exógenos, tales como IL-1
y TNF. Ambos anteriores
estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. En el hipo
tálamo, las prostaglandinas,
especialmente la PGE2, induce la producción de neurotransmisores, como el AMPc, qu
e actúan restableciendo el
punto de temperatura. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas del cho
que calórico que aumentan
respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos.
Las proteínas de fase aguda: Grupo de proteínas plasmáticas, la mayoría sintetizadas en
el hígado, cuya
concentración en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estímulo infla
matorio.
oProteína C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y f
ijar el complemento. Se
utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes
con coronopatía.
oProteína sérica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsoni
na y fijar el
complemento, también puede provocar amiloidosis secundaria.
oFibrinógeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pila
s que sedimentan más
rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la bas
e de la medición de la
velocidad de sedimentación globular como prueba simple para la respuesta inflamator
ia sistémica.
Leucocitosis: Es una característica habitual de infecciones, especialmente bacteri
anas. El recuento puede
elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cél./mm, pudiendo ser reacciones leucemoides en
el caso de aumentar de
40.000 a 100.000 cél./mm. Inicialmente ocurre por la liberación acelerada del contin
gente de células de reserva
de la médula ósea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevándose el número de neutrófilos
inmaduros en la
sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce
proliferación de precursores en
la médula ósea.
oNeutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas.
oLinfocitosis: Predomina en infecciones víricas.
oEosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del hen
o.
oLeucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedad
es raras como fiebre tifoidea e
infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.

Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presión sanguínea, disminución del su


dor, escalofríos,
enfriamiento (búsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todo
s producidos por citocinas
sobre las células del cerebro.
Sepsis: infección bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en
la sangre estimulan la
producción de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF.
oCoagulación intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La
trombosis es el resultado
de 2 reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen:

Expresión de facto tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación


Disminución de la anticoagulación natural, por reducción de la expresión de la vía del inh
ibidor de
factor tisular y la trombomodulina.
oHipoglucemia: Por lesión y ausencia de función hepática, producidas por citocinas.
oShock Hemodinámico: Dada por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión perfusión, sie
ndo la
hiperproducción de NO por las citocinas de los miocitos y células del ML vascular, l
a principal causa.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
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SSI
IIS
SS
Definiciones:

Regeneración: Crecimiento de células y tejidos para reemplazar a las estructuras per


didas. Requiere un andamio
de tejido conectivo intacto.
Curación: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regener
ación y el depósito de tejido
fibroso, o formación de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz extracel
ular se encuentra dañada y en
respuesta frente a:
oUna herida
oProcesos inflamatorios en órganos internos
oNecrosis tisular en órganos incapaces de regeneración

Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular

Actividad Proliferativa Tisular:


oTejidos de división continua o tejidos hábiles: Las células proliferan a lo largo de
toda la vida, reemplazando a
las destruidas. En estos tejidos las células maduras, sin capacidad de proliferar,
derivan de células madre, con
capacidad ilimitada de proliferar.

Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoyético.


oTejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicación (
G0); sin embargo, pueden
sufrir una división rápida en respuesta a estímulos, y por lo tanto, son capaces de re
construir el tejido de origen
(G1).

Ejemplos: Células parenquimatosas del hígado, riñones, y el páncreas; las células mesenqui
males,
fibroblastos, células musculares lisas, células endoteliales, linfocitos y otros leu
cocitos en reposo.
oTejidos sin división o permanentes: Las células han abandonado el ciclo celular y n
o pueden seguir una
división mitótica en la vida postnatal.
Ejemplos: Neuronas, células musculares estriadas esqueléticas y cardiacas.
· Células Madre:
oCélulas madre embrionarias: Son células madres pluripotenciales (CME), las cuales p
ueden dar lugar a todos
los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normale
s.
oCélulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciación más restringida y, gene
ralmente son
específicas de un linaje.

Células progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en médula ósea, múscul


o,
cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodérmicos, mesodér
micos y
neuroectodérmicos. Constituyen una población de células madre derivadas a partir de o
estrechamente
relacionadas con las CME.
Células madres hematopoyéticas (CMH): Pueden generar todas las células sanguíneas, recon
struir la
médula ósea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determin
adas
condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la
médula ósea y
contribuir a la generación en otros órganos.
Células estromales de la médula ósea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipos
itos,
mioblastos y precursores de células endoteliales. Como las anteriores, pueden miga
r de la médula
ósea y contribuir a la generación en otros órganos.
Células madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en l
a mayoría de los
órganos:
- Piel: Estrato basal, bulbo de los folículos pilosos
- Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glándulas gástricas, base de las cri
ptas intestinales.
- Muchos otros órganos y tejidos
oPapel de las células madre en la homeostasis tisular:

Hígado: Se han encontrado células madre en los canales de Hering, las cuales dan lug
ar a las células
ovales , capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia células biliares. De
todas formas, como
los hepatocitos son células quiescentes, sólo necesitan de regeneración, a partir de l
as células ovales,
cuando el daño hepático es muy severo, es crónico y/o hay un impedimento en la autorre
plicación.
Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han
descubierto células
madres neuronales o células precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el giro
dentado del
hipocampo.
Músculo esquelético y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay división celular, sin emb
argo se han
descubierto que puede haber regeneración muscular a partir de células satélites , ubicada
s en el
endomisio, alrededor de la fibra muscular.
Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen células madre, unas célula
s intermedias muy
proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las células en di
ferentes estadios de
diferenciación. Las células terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una p
erdida constante
en la superficie externa del epitelio. Luego de un daño se reconstituyen siguiendo
3 estrategias no
excluyentes entre si:
- Aumento del número de células madres en división activa.
- Aumento del número de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.
- Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicación.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Factores de Crecimiento
Citocinas Símbolo Fuente Funciones
Factor de crecimiento
epidérmico
Factor de crecimiento
transformador a
Factor de crecimiento
hepatocitario/ factor
dispersador
Factor de crecimiento de
la célula endotelial
vascular
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
Factor de crecimiento de
fibroblastos
Factor de crecimiento
transformador b
Facto de crecimiento
queratinocítico
Factor de crecimiento
tipo insulina
Factor de necrosis
tumoral
Interleucinas
Interferones
EGF
TGF-a
HGF
VEGF
PDGF
FGF
TGF b
KGF
IGF-1
TNF
IL-1, etc.
IFN-a, etc.
Plaquetas, macrófagos,
saliva, orina, leche,
plasma
Macrófagos, linfocitos T,
queratinocitos y diversos
tejidos
Células mesenquimales
Células mesenquimales
Plaquetas, macrófagos,
células endoteliales,
queratinocitos, células del
músculo liso
Macrófagos, mastocitos,
linfocitos T, células
endoteliales, fibroblastos y
diversos tejidos
Plaquetas, linfocitos T,
macrófagos, células
endoteliales,
queratinocitos, células
musculares lisas,
fibroblastos
Fibroblastos
Macrófagos, fibroblastos y
otras células
Macrófagos, mastocitos,
linfocitos T
Macrófagos, mastocitos,
queratinocitos, linfocitos y
diversos tejidos
Linfocitos y fibroblastos
-Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos
-Estimula la migración de queratinocitos y la formación de
tejido de granulación
-Similar a EGF
-Estimula la replicación de hepatocitos y ciertas células
epiteliales
-Aumenta la proliferación de células epiteliales y
endoteliales y de hepatocitos
-Incrementa la motilidad celular
-Aumenta la permeabilidad vascular
-Mitógeno para células endoteliales (ver más adelante)
-Quimiotáctico y activador para polimorfonucleares,
macrófagos, fibroblastos y sólo quimiotáctico para células
musculares lisas
-Mitógeno para fibroblastos, células endoteliales y células
musculares lisas
-Estimula la producción de metaloproteinasas, fibronectina y
ácido hialurónico
-Estimula la angiogénesis y la contracción de la herida
-Remodelado
-Inhibe la agregación plaquetaria
-Regula la expresión de integrina
-Quimiotáctico para fibroblastos
-Mitógeno para fibroblastos y queratinocitos
-Estimula la migración de queratinocitos, angiogénesis,
contracción de herida y depósito de matriz
-Quimiotáctico para PMN, macrófagos, linfocitos,
fibroblastos y células musculares lisas
-Estimula la síntesis de TIMP, la migración de
queratinocitos, la angiogénesis y la fibroplasia
-Inhibe la producción de metaloproteinasas y la proliferación
de queratinocitos
-Regula la expresión de integrina y otras citocinas
Induce la producción de TFG-b
-Estimula la migración de queratinocitos, proliferación y
diferenciación
-Estimula la síntesis de proteoglucanos sulfatados,
colágenos, migración de queratinocitos y proliferación de
fibroblastos
-Efectos endócrinos similares a la STH.
-Activa los macrófagos
-Regula otras citocinas
-Funciones múltiples
-Muchas funciones como por ejemplo:
-Quimiotáctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4)
-Estimulación de la síntesis de metaloproteinasas (IL-1),
angiogénesis (IL-8), síntesis de TIMP (IL-6)
-Regulación de otras citocinas
-Activan macrófagos
-Inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de
metaloproteinasas
-Regulan citocina.

Mecanismos de señalización celular:


Autócrina: Las células responden a la molécula de señalización secretada por ellas mismas.
Diversos
factores de crecimiento y citocinas actúan mediante este mecanismo. Desempeña un pap
el importante
en la regeneración hepática, la proliferación de linfocitos estimulados por antígenos, y
el crecimiento
de ciertos tumores.
Parácrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez actúa en células diana ady
acentes, soliendo
ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparación del tejido conecti
vo
Endócrina: Las hormonas son sintetizadas por células de órganos endócrinos y actúan en dia
nas
distantes al lugar de síntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos perti
nentes son algunos
factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistémicos de la inflamación
.
oReceptores:

Receptores proteína-tirosina quinasa intrínseca: Los ligandos incluyen la mayoría de l


os factores de
crecimiento como la EGF, TGF-a, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulin
a.
Receptores proteína-tirosina quinasa extrínseca: Los ligandos incluyen citocinas com
o la IL-2, IL-3,
entre otras, interferones a, b y g; la eritropoyetina, el factor estimulador de
colonias de granulocitos;
STH, y la prolactina.
Receptores asociados a proteína G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamin
a, adrenalina y
noradrenalina, calcitonina, glucagón, hormona paratiroidea, corticotropina, rodops
ina, y un enorme
grupo de fármacos.
Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D
y retinoides.
oSistemas de transmisión de señales:

AMPc: Implicado a receptores asociados a proteína Gs y Gi, se produce por la enzim


a
adenilatociclasa.
Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a proteína Gq
. La enzima PLC,
genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos,
elevan la
concentración de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de proteínas efectoras.
Señal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unión
del mismo a
calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrará cascadas de fos
forilación que
modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripción.
Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quina
sa intrínseca. Una
vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unión para proteínas con do
minios SH2, como
Grb, la cual se asocia a proteínas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Est
e complejo
interactúa con proteínas Ras, la cual se activa fijando GTP. Así iniciará una cascada de
fosforilación
de enzimas llamadas MAP. La 1° es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que f
osforila a
MAPK (REK). Esta última, ingresa al núcleo e influye sobre la proliferación y diferenc
iación celular.
Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrínsec
a. La unión del
ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilación, a
la cuales se fijan
proteínas STAT por sus dominios SH2. La fosforilación de STAT promueve su dimerización
y
translocación hacia el núcleo, donde estimula la transcripción.
oFactores de transcripción: Los sistemas antes señalados transfieren información al núcl
eo y modulan la
transcripción genética a través de la actividad de los factores de transcripción. Entre
los que regulan la
proliferación celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de cre
cimiento, como son c-MYC
y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen u
n dominio que se une a una
porción específica de ADN y otro que regula su transcripción.

Ciclo celular y regulación de la replicación celular: Las células que han entrado en f
ase G1 avanzan a través
del ciclo y alcanzan un punto crítico en la transición G1/S, conocido como punto de
restricción. La progresión da
través del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por proteínas denominad
as ciclinas y enzimas
asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se
unen a ciclina, se activan
y fosforila proteínas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una
de estas es la proteína de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida a
l factor de transcripción E2F,
inhibiéndolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo
y estimula la transcripción de
genes cuyos productos provocan la progresión de las células en el ciclo. Inmersos en
el ciclo celular se
encuentran mecanismos de vigilancia que están dedicados, principalmente, a detecta
r daños en el DNA y en los
cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actúan prin
cipalmente inhibiendo a la
CDK, asegurando así que las células no completen su duplicación.
Mecanismos de regeneración tisular
La mayoría de los procesos denominados regeneración en órganos de mamíferos son, de hech
o, procesos de crecimiento
compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia.

Regeneración Hepática: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que


el proceso se ha
estudiado con detalle y tiene aspectos biológicos y clínicos importantes. Luego de l
a pérdida de parte del hígado,
entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lóbulos que no fueron
resecados. Los hepatocitos,
para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo
TNF e IL-6 responsables de la
transición G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF-a están implicados en la pro
gresión del ciclo celular.
Curiosamente no hay indicios que las células madres jueguen un papel importante en
la regeneración hepática.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Reparación por curación, formación de cicatrices y fibrosis
La curación es una respuesta fibroproliferativa que parchea más que restaura un tejido
. Es un fenómeno complejo
pero ordenado que implica una serie de procesos:

Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del


tejido dañado o
muerto.
Proliferación y migración de células parenquimatosas y de tejido conectivo.
Formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y tejido de granulación.
Síntesis de proteínas de la MEC y depósito de colágeno.
Remodelación tisular.
Contracción de la herida.
Adquisición de la resistencia de la herida
La reparación comienza precozmente en la inflamación. A veces, tan pronto como 24 hs
después de la lesión, si no se
ha producido la resolución , los fibroblastos y las células endoteliales vasculares
comienzan a proliferar para formar un
tipo especializado de tejido que es característico de la curación, denominado tejido
de granulación, con características
histológicas únicas: la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y la prolifera
ción de fibroblastos. Como
los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso.
Angiogénesis:
oA partir de células precursoras endoteliales: Las células tipo angioblastos o células
precursoras endoteliales
(CEP), almacenadas en la médula ósea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hac
ia los tejidos para
iniciar la angiogénesis. Las CEP participan en la reemplazo de células endoteliales
perdidas, en la
reendotelización de los implantes vasculares y en la neovascularización de los órganos
isquémicos, heridas
cutáneas y tumores.
oA partir de vasos preexistentes:

Vasodilatación en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preex


istente inducida
por el VEGF.
Degradación proteolítica de la MB de los vasos sanguíneos progenitores por metaloprote
inasas e
interrupción del contacto célula a célula entre las células endoteliales de los vasos po
r activación del
plasminógeno.
Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico.
Proliferación de las células endoteliales justo por detrás del frente más avanzado de célu
las
migratorias.
Maduración de las células endoteliales, lo que incluye la inhibición del crecimiento y
la remodelación
en tubos capilares.
Reclutamiento de células periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endote
liales y formar el
vaso maduro.
oFactores de crecimiento y receptores implicado:

En la angiogénesis a partir de células endoteliales, el VEGF actúa a través de receptore


s (VEGFR-2),
estimula la movilización de CEP desde la médula ósea, y potencia la proliferación y dife
renciación
de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evolu
ciona hacia una red
de capilares maduros.
En la angiogénesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto l
a proliferación
como la movilidad de las células endoteliales, iniciando así el brote de nuevos capi
lares.
Los vasos sanguíneos de nueva formación son frágiles. La estabilización requiere el recl
utamiento de
pericitos, células musculares lisas y el depósito de proteínas de la MEC. Las angiopoy
etinas 1 y 2
(Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilización.
- Ang1 interactúa con un receptor de células endoteliales denominado Tie2 para reclu
tar células
periendoteliales, media la maduración del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial
- Ang2 interactúa con el mismo receptor pero relaja las células endoteliales, haciéndo
las más
respondedoras a la estimación por factores de crecimientos.
- PDGF participa en el reclutamiento de células musculares lisas
- TFG-b estabiliza los vasos de nueva formación potenciando la producción de proteínas
de la
MEC.
A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos
de la angiogénesis,
el VEGF representa el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Química
Producción
Agentes inductores
Receptores
Funciones
Glucoproteína dimérica con múltiples isoformas.
Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles may
ores en pocos sitios,
como los podocitos del glomérulo y miocitos cardíacos.
Hipoxia
TGF-b
PDFG
TGF-a
VEGFR-1
VEGFR-2 (sólo células epiteliales)
VEGFR-3 (sólo células endoteliales linfáticas)
Favorece la angiogénesis
Incrementa la permeabilidad vascular
Estimula la migración de células endoteliales
Estimula la proliferación de células endoteliales
El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linfática
Regulación positiva de la expresión endotelial de activador de plasminógeno, inhibidor
del activador de
plasminógeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial.
oProteínas de MEC como reguladores de la angiogénesis:

Integrinas: como la avb3 crítica para la formación y el mantenimiento de vasos en fo


rmación,
interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del
VEGFR-2 y
mediando la adhesión a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y
las
osteopontina.
Proteínas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que dese
stabilizan las
interaccione célula-matriz y, por lo tanto, promueven la angiogénesis.
Proteinasas: Como los activadores de plasminógeno y las metaloproteinasas de matri
z, que son
importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasión endotelial. Además
liberan factores
de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2.
· Formación de cicatrices:
oMigración y Proliferación de fibroblastos: El exudado de proteínas plasmáticas producid
o por los vasos en
formación, como el fibrinógeno y la fibronectina plasmática, aporta un estroma provisi
onal para el crecimiento
de los fibroblastos. La migración y proliferación de fibroblastos está desencadenada p
or diversos factores de
crecimiento, como TGF-b, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la f
uente de los mismos, los
macrófagos y las plaquetas. El más importante es el TGF-b, producido por la mayoría de
las células de
granulación y que, además de provocar la migración y proliferación de fibroblastos, aume
nta la síntesis de
colágeno y fibronectina, y la disminución de la degradación del MEC por las metaloprot
einasas.
oDepósito de MEC y formación de cicatriz: Al continuar la reparación, el número de fibro
blastos y células
endoteliales proliferantes disminuye. La síntesis de colágeno por los fibroblastos,
comienza entre los 3 y 5 días
luego de la lesión, y continúa durante varias semanas dependiendo de varios factores
. Esta síntesis está
potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas p
or los fibroblastos y
leucocitos de las heridas en curación.
oRemodelación tisular: El equilibrio entre síntesis y degradación de MEC produce una r
emodelación de la
trama del tejido conectivo. La degradación de colágeno y otras proteínas de la MEC se
consigue por una
familia de metaloproteinasas de matriz (MMP):

Química: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa.


Síntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrófagos, neu
trófilos, células
sinoviales y algunas células endoteliales.
Estímulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrés físico e inhibido po
r TGF-b y
corticoides.
Inhibición de colagenasas: Por los inhibidores tisulares específicos de metaloprotei
nasas (TIMP),
producido por la mayoría de las células mesenquimales.
Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curac
ión de heridas
Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF-b
Migración de fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-b, TNG, IL-1
Proliferación de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF
Angiogénesis VEGH, Ang, FGF
Síntesis de colágeno TGF-b, PDGF
Secreción de colagenasas PDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF-b
Curación de heridas cutáneas
· Curación por primera intención (herida con bordes opuestos):
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
o1° día: Aparecen neutrófilos en los márgenes de la infección, desplazándose hacia el coágu
de fibrina.
o1°-2° día: Grupos de células epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, lu
ego se funden en la línea
media bajo la superficie de la costra, produciendo una capa epitelial fina pero
continua que cierra la herida.
o3° día: Los neutrófilos son reemplazados por macrófagos. El tejido de granulación invade
progresivamente el
espacio de incisión. Comienzan a aparecer las fibras colágenas.
o5° día: El espacio está relleno por tejido de granulación, siendo la neovascularización má
ima. Las fibras de
colágeno se vuelven más abundantes y comienzan a formar puentes. La epidermis recupe
ra su espesor normal.
o2° semana: Acumulación progresiva de colágeno y proliferación de fibroblastos. Desapare
cen el infiltrado
leucocitario, el edema y la vascularización.
oFinal del mes: La cicatriz está formada por un tejido conectivo celular carente d
e infiltrado inflamatorio,
cubierto ahora por epidermis intacta. La fuerza de tensión de la herida aumenta po
steriormente.

Curación por segunda intención (herida con bordes separados): Cuando existe una pérdid
a de tejido y
células más extensa, el proceso reparador es más complicado:
oReacción inflamatoria más extensa: Por amplios daños tisulares y mayor cantidad de re
siduos.
oMayor cantidad de tejido de granulación
oContracción de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes dérmicos pa
ra aumentar su resistencia.
Resistencia de la herida:
o1° semana: 10% de resistencia.
o1°-4° semana: Aumenta rápidamente.
o3° mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida.

Factores locales y sistémicos que influyen en la curación de heridas:


Factores que retrasan la curación de la herida
Factores locales
Riego sanguíneo
Denervación
Infección local
Cuerpo extraño
Hematoma
Estrés mecánico
Tejido necrótico
Protección ropas
Técnicas quirúrgicas
Tipo de tejido
Factores sistémicos
Edad
Anemia
Hormonas
Diabetes
Neoplasia
Fármacos (corticoides, medicaciones citotóxicas, terapia
antibiótica intensiva)
Trastornos genéticos (osteogénesis imperfecta, síndrome de
Ehler-Danlos, síndrome de Marfan)
Malnutrición
Obesidad
Infección sistémica
Temperatura
Trauma, hipovolemia e hipoxia
Uremia
Deficiencia Vitamínica (vitamina C)
Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)

Complicaciones en la curación de la herida cutánea:


oFormación deficiente de tejido de granulación o cicatriz:

Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras cirugía abdominal.


Ulceración: Por vascularización inadecuada o por ausencia de sensibilidad.
oFormación excesiva de componentes de reparación:

Cicatriz hipertrófica o queloide: Acumulación excesiva de colágeno.


Granulación exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de gr
anulación.
Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferación benigna o tumor maligno provocad
o pro una
proliferación exuberante de fibroblastos.
oFormación de contracturas: Se da por una exageración en la contracción en la herida,
principalmente en las
bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del
tórax. Se observan con
frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articula
ciones.
Fibrosis

oEjemplos:

Cirrosis
Pancreatitis crónica
Fibrosis pulmonar
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
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OOC
CCK
KK
Edema:
Es el aumento de líquido en los espacios tisulares intersticiales. Dependiendo de
la localización, se designan de forma
variada como hidrotórax, hidropericardio, hidroperitoneo (ascitis), anarsarca en c
asos de edema generalizado grave.
Causas

Aumento de la presión hidrostática:


oRetorno venoso alterado (congestión):

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y, p


or lo tanto, una
hipoperfisión renal. Mediante mecanismos hormonales y locales renales, se desencad
enan una serie de
procesos que provocarán mayor retención renal de Na+ y H2O, aumentando el volumen pl
asmático y
por ende la presión hidrostática capilar. Esto provocará trasudación con el consiguiente
edema.
Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatología que la anterior, sólo que l
a causa es diferente.
Obstrucción o Compresión venosa: Esto provoca una disminución del retorno venoso, con
el
consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. P
uede darse por:
- Trombosis o compresión venosa
- Presión externa
- Inactividad de las extremidades inferiores
oDilatación arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero
puede darse por:

Calor
Desregulación neurohumoral
Disminución de la presión coloidosmótica del plasma:
oSíndrome nefrótico: Se pierde albúmina por vía renal.
oCirrosis hepática: Hay una disminución de síntesis de albúmina a nivel hepático y pérdida
e plasma (ascitis),

que genera una disminución del volumen plasmático.


oMalnutrición: Dieta hipoproteica.
oGastroenteropatías: Diversas patologías que no permitan degradar proteínas y/o absorb
er aminoácidos.

Obstrucción Linfática: No hay un correcto drenaje linfático, produciendo una acumulación


de líquido en el
intersticio.
oInflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis)
oNeoplásica: Por cáncer que produzca estenosis de las vías linfáticas
oPosquirúrgica: Luego de la recesión de nódulos y vías linfáticas, principalmente para evi
tar metástasis de
neoplasias.
oPostirradiación: En tratamiento de neoplasias.

Retención de Na+:
oIngestión excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede c
ompensar con un aumento en
la excreción de Na+.
oHipoperfusión renal:

Insuficiencia cardiaca
Obstrucción de la arteria renal
Otras
oAumento de la reabsorción tubular de Na+:

Hipoperfusión renal
Aumento de la secreción de aldosterona (por acción directa)
Aumento de la secreción de angiotensina II (por vasoconstricción)
Otras
oAumento de la secreción de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos m
otivos:
Hipoperfusión renal
Neoplasias en glándulas que produzcan sobreproducción de estas hormonas.
Otras
Inflamación:
oInflamación aguda
oInflamación Crónica
oAngiogénesis
Morfología:

Edema subcutáneo: Se distingue más fácil macroscópicamente que microscópicamente. La presió


de los dedos
sobre el tejido subcutáneo sustancialmente edematoso desplaza el líquido intersticia
l y deja una depresión con la
forma del dedo, el denominado edema con fóvea. Se puede dar de 2 formas:
oLocalizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una cara
cterística prominente de
la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrículo derecho.
oGeneralizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede ma
nifestarse inicialmente, en
tejidos con matriz laxa, como los párpados (edema periorbitario). Es típico de disfu
nción renal.

Edema de pulmón: Es visto frecuentemente, más comúnmente en el contexto de una insufic


iencia ventricular
izquierda, pero también ocurre en insuficiencia renal, síndrome de distrés respiratori
o agudo, infecciones
pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad.
Edema cerebral:
oLocalizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc.
oGeneralizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstrucción del flujo
de salida venoso.
oPor traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturale
za y extensión de la lesión.
Significado Clínico: Dependiendo de su localización, pueden ser de molestos (ya que
impiden curación de infecciones
y cicatrización de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestión:

Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos po


r una dilatación arteriolar.
Congestión: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tej
ido. En la congestión
crónica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crónica, lo que pued
e conducir a una
degeneración del parénquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscópica. La rotur
a capular también puede
causar pequeños focos de hemorragia; la destrucción y fagocitosis de los restos de h
ematíes, puede, finalmente
producir pequeños grupos de macrófagos cargados de hemosiderina.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Morfología:
Son hemorrágicas y húmedas las muestras de tejidos hiperémicos y congestivos.

Congestión pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados co


n sangre, puede haber
edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal.
Congestión pulmonar crónica: Los septos están engrosados y fibróticos, y los espacios al
veolares pueden
contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de insuficiencia car
diaca).
Congestión hepática aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendido
s con sangre, y puede
haber incluso degeneración hepatocitaria central; los hepatocitos periportales, me
jor oxigenados, experimentan
hipoxia menos intensa y pueden desarrollar únicamente cambio graso.
Congestión pasiva crónica del hígado: Las regiones centrales de los lóbulos están macroscóp
camente de color
rojo-marrón y levemente deprimidas, hígado en nuez moscada. Microscópicamente hay evid
encia de necrosis
centrolobulillar con pérdida de la marginalización de los hepatocitos y hemorragia,
incluyendo macrófagos
cargados de hemosiderina.
Hemorragia
Es una extravasación de sangre debida a la rotura de vasos.

Causas:
oTraumatismo
oAterosclerosis
oErosión inflamatoria
oErosión neoplásica
oCongestión crónica
oDiapédesis hemorrágica:

Patrones:
oHemorragia externa
oHematoma: Acumulación de sangre dentro de un tejido

Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o supe


rficies serosas.
Se deben usualmente a presión intravascular aumentada, trombocitopenia, función plaq
uetaria
defectuosa o deficiencia de los factores de coagulación.
Púrpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las cau
sas anteriores,
traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular.
Equimosis: Hematomas subcutáneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los erit
rocistos son
degradados y fagocitados por los macrófagos; posteriormente, la hemoglobina se con
vierte en
bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caract
erísticos de un
hematoma.
oHemotórax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulación de sangre dentr
o de cavidades
corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberación sistémica de
bilirrubina.
· Significado Clínico: Depende del volumen, ritmo y localización del sangrado.
Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis

Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formación del trombo, la de


nominada Triada de Virchow.
oLesión Endotelial: Es la influencia dominante por sí misma. La pérdida del endotelio
conducirá a la exposición
del MEC, sin embargo cualquier perturbación en el equilibrio dinámico de los efectos
pro y antitrombóticos
del endotelio pueden influir en los eventos locales de formación del coágulo.
-
Ejemplos: Lesión endocárdica, placas ulceradas de arterias ateroscleróticas, o lugares
de lesión
vascular traumática o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinámicas de hipertensión
, flujo
turbulentos sobre válvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia,
radiación,
tabaquismo, mayor síntesis de factores procoagulantes y menor síntesis de efectores
anticoagulantes.
oAlteraciones en el flujo sanguíneo normal: Son producidas por estasis y las turbu
lencias que:

Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio.


Evitan la dilución de los factores de coagulación activados por la sangre fresca cir
culante.
Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulación.
Favorecen la activación celular endotelial.
-
Ejemplos: Placas ateroscleróticas, estenosis de válvula mitral, aneurismas, infarto
de miocardio
(defecto en la sístole), fibrilación auricular, etc.
oHipercoagulabilidad
Estados de hipercoagulabilidad
Primario (genético)
Frecuente
Mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden)
Mutación en el gen de la protrombina
Mutación en el gen de metiltetrahidrofolato
Infrecuente
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Muy infrecuente
Defectos de la fibrinolisis
Secundario (adquirido)
Riesgo elevado de trombosis
Reposo en cama o inmovilización prolongados
Infarto de miocardio
Fibrilación auricular
Daño tisular (cirugía, fractura, quemadura)
Cáncer
Válvulas cardíacas protésicas
Coagulación intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina
Síndrome de anticuerpo fosfolipípido (síndrome de anticoagulante lúpico)
Riesgo bajo para trombosis
Miocardiopatía
Síndrome nefrótico
Estados hiperestrogénicos (embarazo)
Uso de anticonceptivos orales
Anemia de células falciformes
Tabaquismo

Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes d


e edad inferior a 50
años que presentan trombosis en ausencia de una predisposición adquirida.
Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administración de heparina ind
uce la
formación de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a l
a proteína de
membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos similare
s presentes sobre las
superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la activación plaquetaria, l
a lesión endotelial y el
estado protrombótico.
Síndrome de anticuerpo fosfolipídico: Las manifestaciones clínicas se asocian con título
s elevados de
anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolípidos aniónicos (cardiolipina) o
a epítopos de
proteínas plasmáticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolípidos (protrombina
s) Estos
anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la a
ctivación
plaquetaria, la inhibición de la síntesis de PGI2 o la interferencia con la síntesis d
e proteína G. Las
manifestaciones clínicas son variadas.
Morfología:
Trombos arteriales Trombos venosos
Causa
Crecimiento
Laminaciones
Particularidades
Oclusión
Lugares de formación
frecuente
Riesgos
Lugar de lesión endotelial
En dirección retrógrada
En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (líneas de
Zahn), producidas por capas pálidas alternantes de
plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con
más hematíes
Cuando salen de la aorta o el corazón se adhieren a la
pared de la estructura adyacente denominándose
trombos murales. Son de color gris blanco y friables
Frecuentemente
Arterias coronarias, cerebrales y femorales
La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada
y el posible embolismo hacia cerebro, riñón y bazo (por
sus grandes volúmenes de flujo)
Lugares de estasis
En dirección al flujo
En lugares de poco flujo, los trombos se
parecen a sangre coagulada estáticamente, sin
embargo poseen laminaciones irregulares, mal
definidas
Tienden a contener más eritrocitos
entremezclados denominándose trombos rojos
o de estasis
Casi invariablemente
Venas de las extremidades inferiores (90%),
extremidades superiores, plexo prostático o
venas ováricas y periuterinas.
Embolismo hacia los pulmones
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Evolución:
oPropagación: Puede acumular más plaquetas y fibrina, conduciendo finalmente a la oc
lusión del vaso.
oEmbolización: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculat
ura.
oDisolución: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinolítica.
oOrganización y recanalización: El trombo puede inducir inflamación por fibrosis (orga
nización) y puede

finalmente, recanalizarse, es decir, restablecerse el flujo vascular o puede inc


orporarse a la pared vascular
engrosada.

Coagulación Intravascular Diseminada (CID): Causada por múltiples complicaciones. So


n trombos sólo
visibles microscópicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa, en cereb
ro, pulmones, corazón y
riñones. Hay un consumo rápido de plaquetas y proteínas de coagulación, al mismo tiempo
que se activan
mecanismos fibrinolíticos, dando como resultado un trastorno trombótico inicial que
puede evolucionar a un
trastorno de sangrado importante. (ver capítulo 13).
Embolismo
Émbolo: Masa intravascular sólida, líquida o gaseosa que es transportada por la sangre
a sitios distantes desde el punto
de origen.

Tromboembolismo pulmonar: Es la obstrucción de vasos pulmonares por émbolos trombótico


s.
oOrigen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las pierna
s, por encima del nivel de la
rodilla.
oTrayecto: Viajan por las venas ilíacas, vena cava inferior, aurícula derecha, ventríc
ulo derecho, arterias
pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamaño del émbo
lo.
oDestino y consecuencias:

La mayoría de los émbolos (60-80%) son clínicamente silentes porque son pequeños, sufrie
ndo
organización e incorporación a vasos.
Cuando el 60% o más de la circulación pulmonar queda obstruida ocurre muerte súbita, i
nsuficiencia
cardiaca derecha o colapso cardiovascular.
La obstrucción embólica de las arterias de tamaño medio y arteriolas puede producir he
rmorragia pero
no suele causar infarto debido a la circulación dual.
Tromboembolismo sistémico: Émbolos que viajan dentro de la circulación arterial.
oOrigen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventri
cular izquierdo, 1/3 aurícula
izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas aórtic
os, trombos sobre las placas
ateroscleróticas ulceradas o fragmentación de una verruga valvular.
oTrayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de fluj
o.
oDestino: Los principales lugares de embolización arteriolar son las extremidades
inferiores (75%) y el cerebro
(25%), afectándose en menor grado, los intestinos, riñones, bazo y extremidades supe
riores.
oConsecuencias: Dependen de la extensión del aporte vascular colateral en le tejid
o afectado, la vulnerabilidad
del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido.

Embolismo graso: Glóbulos microscópicos de grasa que se encuentran en la circulación


oOrigen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la médula ósea grasa al torrente
sanguíneo
oDestino: Muy amplio, principalmente pulmón y cerebro.
oConsecuencias:
Obstrucción mecánica: cerebro y pulmones
Lesión bioquímica: liberación de ácidos grasos libres, lesión tóxica endotelial, reclutamie
to de
granulositos con liberación de radicales libres, proteasas, etc.
oSignos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema peteq
uial difuso en las áreas no
dependientes.

Embolismo aéreo: Burbujas de gas dentro de la circulación


oOrigen: Cuando hay descensos bruscos de presión y el nitrógeno pierde solubilidad e
n líquidos, formando
burbujas (Enfermedad descompresiva)
oDestino: Muy amplio, como pulmones, músculo esquelético y articulaciones (the bends
), cerebro y corazón.
oConsecuencias: Isquemia generalizada.

Embolismo de líquido amniótico: líquido amniótico, junto con otros componentes fetales,
en la circulación
materna.
oOrigen: Feto (líquido amniótico, lanugo, células escamosas de piel fetal, grasa del u
nto sebáceo, y mucina del
tracto respiratorio o gastrointestinal fetal)
oCausas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas ute
rinas.
oDestino: Pulmones
oConsecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los
casos).
oSignos: Disnea grave súbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsione
s y coma.
Infarto
Área de necrosis isquémica causada por la oclusión del riego arterial o del drenaje ve
noso en un tejido concreto.

Causas:
oAcontecimientos trombóticos y embólicos, (99%) y casi todas son consecuencia de ocl
usión arterial.
oVasoespasmo local
oExpansión de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma
oCompresión extrínseca de un vaso
oRetorcimiento de los vasos
oRotura traumática del riego

Morfología:
oLa mayoría tiende a tener forma de cuña con el vaso ocluido en el ápex y la periferia
del órgano formando la
base.
oLos márgenes periféricos pueden ser irregulares, reflejando el patrón de riego vascul
ar de los vasos adyacentes.
Al principio todos los infartos están mal definidos y son ligeramente hemorrágicos,
con el tiempo tienden a
definirse los bordes mediante un área estrecha de hiperemia periférica por inflamación
.
oLa característica histológica del infarto es la necrosis por coagulación, excepto en
cerebro que se da necrosis
por licuefacción.
oSi poco después del infarto el paciente muere, no se observarán cambios histológicos
importantes.
oEn minutos u horas, existe una leve inflamación inducida por el material necrótico.
La mayoría de los infartos
serán reemplazados por tejido cicatrizal.
oInfartos Rojos (hemorrágicos): Ocurren en:

Oclusiones venosas
Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada
Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruido
s hacia zonas
necróticas
En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda veno
so lento
Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusión arterial previa y necrosis.
oInfartos Blancos (anémicos): Ocurren en:
Oclusiones arteriales de órganos sólidos y con circulación arterial terminal.
oInfartos Sépticos (blandos): Ocurren por.
Fragmentación de una verruga bacteriana de una válvula cardiaca o cuando los microbi
os siembran un
área de tejido necrótica.
Factores que influyen en el desarrollo de un infarto:
oNaturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguíneo alternati
vo es un factor de
importancia en la determinación de si la oclusión de un vaso causará daño.
oRitmo de desarrollo de la oclusión: Las oclusiones que se desarrollan lentamente
son menos probables de
producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vías de perfusión
alternativas.
oVulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la prob
abilidad del infarto, y esto
depende de la resistencia de las células afectadas.
oContenido de oxígeno de la sangre: La presión parcial de O2 también determina el resu
ltado de la oclusión
vascular. (Ej: paciente anémico o cianótico)
Shock
También denominado colapso cardiovascular, es la vía final común de una serie de acont
ecimientos clínicos
potencialmente mortales. Independientemente de la patología el shock produce un hi
poperfusión sistémica causada por
la reducción del gasto cardíaco (VMC) o del volumen sanguíneo circulante efectivo, con
resultados de hipotensión,
seguida de una perfusión tisular alterada e hipoxia celular.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Tipos de shock
Tipo de Shock Ejemplos Clínicos Principales mecanismos
Cardiogénico
Hipovolémico
Séptico
Neurógeno
Anafiláctico
Infarto de Miocardio
Rotura Ventricular
Arritmia
Taponamiento cardiaco
Embolismo pulmonar
Hemorragia
Pérdida de líquido (vómitos, diarrea, quemaduras,
traumatismo
Infecciones microbianas imponentes
Shock endotóxico por bacilos gramnegativos
Sepsis por bacilos grampositivos
Sepsis fúngica
Superantígenos
Accidente anestésico
Lesión de la médula espinal
Respuesta generalizada de hipersensibilidad
mediada por IgE
Insuficiencia de la bomba miocárdica debida a daño
miocárdico intrínseco, presión extrínseca u
obstrucción al flujo de salida
Volumen de sangre o plasma inadecuado
Vasodilatación periférica y remansado de la sangre,
activación-lesión endotelial; daño inducido por
leucocitos, CID, activación de las cascadas de
citocinas
Pérdida del tono vascular y de la localización
periférica de la sangre
Vasodilatación sistémica y aumento de
permeabilidad vascular
*Patogenia del shock séptico
Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos
gramnegativos, y el mecanismo de
acción de otras moléculas análogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy
similares, se tratará la
patogenia con los LPS.
oProceso agonista-receptor:

Los LPS circulantes libres se enganchan a una proteína circulante, denominada prot
eína fijadora de
LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado proteína receptora
4 de tipo Toll
de mamífero (TLR-4). (Ver capítulo 6)
La activación de la TLR-4 sobre las células endoteliales puede conducir directamente
a la
disminución de los mecanismos naturales de anticoagulación, incluyendo la síntesis dis
minuida del
inhibidor de la vía del factor tisular y de la trombomodulina.
La activación de la TLR-4 en monocitos y macrófagos causa una activación celular monon
uclear
profunda con la subsiguiente producción de potentes citocinas efectoras como la IL
-1 y el TNF.
oSucesos según intensidades de infecciones:

Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrófagos, con el objeto
de aumentar su
capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS también puede activar dire
ctamente al
complemento. Los fagocitos estimulados producirán citocinas, principalmente TNF, I
L-1 e IL-6 y
quimiocinas.
Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistémicos inducidos por las cito
cinas (capítulo 2),
se hacen significativos. Estos incluyen, mayor síntesis de PGI y NO, fiebre, etc.
En esta etapa
comienza a activar a las células endoteliales para mayor síntesis de sustancias proc
oagulantes.
Infecciones graves: Sobreviene el síndrome del shock séptico. Las mismas citocinas y
mediadores,
ahora a niveles elevados producen:
- Hipotensión por vasodilatación sistémica.
- Disminución de la contractibilidad miocárdica
- Lesión y activación endoteliales diseminadas, que causan adhesión leucocitaria sistémi
ca y
lesión de los capilares alveolares pulmonares (síndrome de distrés agudo)
- Activación del sistema de coagulación, culminando en una CID.

Etapas del Shock


oFase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a
mantener el VMC y la PA.
Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activación del eje renina-a
ngiotensina, ADH y la
estimulación simpática generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasonconstricción
periférica y conservación
renal de líquido.
oFase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta
etapa, durante la cual hay una
hipotensión tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el metabolismo anae
robio, provocando acidosis
metabólica, la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatación arteriola
r. Con la hipoxia tisular
diseminada, los órganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clínicamente,
el paciente puede
desarrollar confusión y el gasto urinario disminuye.
oFase irreversible: El daño celular extenso queda reflejado por el goteo de enzima
s lisosomales, que agravan
adicionalmente, el estado de shock. La función contráctil miocárdica disminuye, en par
te, por la síntesis de
óxido nítrico. Si el intestino isquémico permite la entrada de bacterias a la circulac
ión, puede superponerse
shock endotóxico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda.
Y el espiral culmina, casi
inevitablemente, en la muerte.
Morfología:
Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los
de una lesión hipóxica. Los cambios
son particularmente evidentes en:
oCerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopatía isquémica (capítulo 28)
oCorazón: Puede sufrir una necrosis de coagulación focal o diseminada o mostrar una
hemorragia
subendocárdica y/o necrosis en bandas de contracción (capítulo 12)
oRiñones: Lesión isquémica tubular extensa o necrosis tubular aguda (capítulo 20)
oPulmones: Sólo afectados por el shock séptico, denominado pulmón de shock.
oGlándulas suprarrenales: Depleción de los lípidos de las células corticales.
oTracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatías
hemorrágicas.
oHígado: Cambio graso y necrosis hemorrágica central.

Clínica: En el shock hipovolémico y cardiogénico, el paciente presenta hipotensión, puls


o débil, taquicardia y
una piel cianótica, fría y pegajosa. Sin embargo, en el shock séptico, la piel puede e
star inicialmente caliente y
enrojecida debido a la vasodilatación periférica.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
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La frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima de 670 por 1000.

Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causa
s de las enfermedades
genéticas.
Se pueden clasificar en 3 categorías:
Mutaciones del genoma: Suponen la pérdida o ganancia de cromosomas enteros
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material genético y dan
lugar a cambios estrucutrales
visibles en el cromosoma. La mayoría son incompatibles con la vida.
Mutaciones genéticas: Forma parte de la gran mayoría de las enfermedades hereditaria
s.

Mutaciones puntuales en las secuencias de codificación: Sustitución de una única base


por otra en un exón.
oSilenciosa: Cambia la 3° base nitrogenada del triplete, codificando el mismo amin
oácido, para la misma
proteína.
oConservadora: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada del triplete, codificando otro ami
noácido, para otra
proteína pero con la misma función.
oNo conservadora:

Missense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, codificando otro aminoácido muy diferent


e, para otra
proteína y con diferente función.
Nosense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, así camb
iando la
longitud de la proteína traducida.
Mutaciones en las secuencias de no codificación: Sustitución de una base por otra en
un intrón, ya sea en un
sitio de inicio o regulación de transcripción, dando lugar a una reducción marcada o a
una falta total de
transcripción.
Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan
al gen, causando un
corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traducción de otra p
roteína, salvo que sea un cambio
de bases múltiplo de 3, en la cual se traducirá una proteína parecida con 1 o varios A
a de más o de menos.
Mutaciones por repetición de trinucleótidos: Pertenecen a una categoría especial ya qu
e se caracterizan por la
amplificación de una secuencia de tres nucleótidos.
Enfermedades Mendelianas o Monogénicas
Patrones de transmisión:

Enfermedades autonómicas dominantes:


oCaracterísticas

Siempre existe un padre afectado (salvo mutación de espermatozoide u óvulo)


Afecta por igual hombres y mujeres
Penetrancia: 50%
Incidencia: 50%
Recurrencia: 50%
Presenta expresividad variable
La edad de inicio de los signos y síntomas suele estar retrasada
No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomático)
oMecanismos bioquímicos

Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas enzimáticas, el alelo defect


uoso se
comporta como recesivo por compensación del alelo sano, es decir que el heterocigo
to suele ser sano.
Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas relacionadas con la regula
ción de las vías
metabólicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no lleg
a a compensar la
falla del alelo mutante.
Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas estructurales, la enfermed
ad se manifiesta
ya que el alelo mutante altera la función del alelo normal, por negatividad domina
nte (una subunidad
cambiada, basta para alterar la estructura de la proteína entera).
oEnfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas dominantes
Sistema Enfermedad
Nervioso Enfermedad de Huntington
Neurofribromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario Enfermedad renal poliquística
Gastrointestinal Poliposis colónica familiar
Hematopoyético Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de vos Willebrand
Esquelético Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Metabólico Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda
· Enfermedades autonómicas recesivas:
oCaracterísticas:

No suele haber un padre afectado, ya que comúnmente son portadores


Afecta por igual a hombres y mujeres
Penetrancia: Frecuentemente completa
Incidencia: 25%
Recurrencia: 25%
No presenta expresividad variable
El inicio suele presentarse precozmente
Existen saltos generacionales
oEnfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas recesivas
Sistema Enfermedad
Metabólico Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por almacenamiento
lisosomales
Deficiencia de a1-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de
glucógeno
Hematopoyético Anemia de células falciformes
Talasemias
Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita
Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas
variantes)
Alcaptonuria
Nervioso Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal
· Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*:
*La mayoría son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujere
s heterocigotas o portadoras, puede inactivarse
el cromosoma X sano en la mayoría de las células, dando lugar a la expresión de la enf
ermedad.
oCaracterísticas:

Generalmente no hay un padre afectado


Afecta más a hombres que a mujeres
Penetrancia: Frecuentemente completa
Incidencia: Depende del caso
No presenta expresividad variable
El inicio suele presentarse precozmente
Existen saltos generacionales
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
oCasos:

En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia:


- Hombre: 50%
- Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia:
- Hombre: 0%
- Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia:
- Hombre: 50%
- Mujer: poco más del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas)
En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia
- Hombre: 100%
- Mujer: baja (100% de mujeres portadoras)
oEnfermedades más frecuentes:
Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X
Sistema Enfermedad
Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne
Sangre Hemofilia Ay B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6P DH
Inmunitario Agammaglobulinemia
Síndrome de Woskott-Aldrich
Metabólico Diabetes insípida
Síndrome de Lesch-Nyhan
Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil
Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénicas:

Defectos enzimáticos: Las mutaciones pueden darse debido a la síntesis de una enzima
defectuosa o una
actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecu
encias bioquímicas pueden
dar lugar a:
oAcumulación de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompañarse de acu
mulación del
precursor, los productos de vías intermediarias o productos de vías alternativas, lo
s cuales, si dicha
acumulación es tóxica puede producir lesión.
oBloqueo metabólico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesa
rio para el funcionamiento
normal.
oFracaso en la inactivación de un sustrato que lesiona los tejidos

Defectos en los receptores y sistemas de transporte


Alteraciones en la estructura función o cantidad de proteínas no enzimáticas
· Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente
Enfermedades con herencia multifactorial
Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o más genes mu
tantes que tienen efectos aditivos
oCaracterísticas:

El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el númer


o de genes
mutantes heredados. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de los paci
entes que tienen
expresiones graves de la enfermedad.
La tasa de recurrencia de la enfermedad, la cual es del 2 al 7%, es la misma par
a todos los parientes
de primer grado (padres, hermanos e hijos). Por lo tanto, si nos padres han teni
do un hijo afectado, el
riesgo de que el próximo hijo también lo sea está entre el 2 y el 7%.
La probabilidad de que 2 gemelos idénticos estén afectados es del 20 al 40%.
El riesgo de recurrencia de la anomalía depende de embarazos posteriores, depende
de la evolución
de embarazos previos. Luego de 1 niño afectado, el riesgo del 2° es del 7% y después d
e 2 niños
afectados, el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3° hijo.
A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son infrecuen
tes, el grupo
multifactorial incluye algunas de las enfermedades más comunes de las que padecen
los seres
humanos.
oEnfermedades más frecuentes:
Enfermedades Multifactoriales
Enfermedad Capítulo
Labio leporino y/o fisura palatina 10
Cardiopatía congénita 12
Cardiopatía coronaria 12
Hipertensión 11
Gota 27
Diabetes mellitus 24
Estenosis pilórica 17
Enfermedades citogenéticas o Cromosomopatías
Alteraciones Numéricas*: Son aquellas alteraciones en el número de cromosomas

Euploidía: número normal (2n) equivalen a 46 cromosomas, 44 somáticos y 2 sexuales.


Poliploidía: Múltiplos distintos de 2 de números haploides (no compatibles con la vida
).
oTriploidía: (3n) equivalen a 69 cromosomas.
oTetraploidía: (4n) equivalen a 92 cromosomas.
Aneuploidía: Presencia de 1 cromosomas de más o de menos en 1 par (origina síndromes).
oTrisomías: 47 cromosomas.
oMososomías: 45 cromosomas.
· Mosaicismos: 2 o más poblaciones de células en un mismo individuo dada por errores m
itóticos.
*Las alteraciones numéricas suelen darse por mecanismos básicos que implican la NO d
isyunción de cromosomas homólogos y/o
cromátides durante una división. Durante la mitosis genera mosaicismos y durante la
meiosis aneuploidías.
Alteraciones Morfológicas:

Deleciones: Pérdida de una porción de un cromosoma.


oIntersticiales: Pérdida de una porción del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del
brazo, seguida de la fusión
de los extremos fracturados.
oTerminales: Pérdida de un telómero por 1 corte.
oCéntricas: Afectan al centrómero.
oAcéntricas: No afectan al centrómero.

Cromosoma en anillo: Es una forma especial de deleción en la cual se produce la ro


tura de ambos extremos de
un cromosoma con fusión de los extremos dañados.
Inversión: Doble rotura dentro de un único cromosoma con reincorporación invertida de
los segmentos.
oParacéntrica: Afecta sólo al brazo
oPericéntrica: Afecta a los 2 brazos
Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo q
ue queda está duplicado,
lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos sólo, o por 2 brazos la
rgos.
Translocación: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro.
oTranslocación recíproca equilibrada: Existen roturas únicas en uno de los cromosomas
con intercambio de
material.
oTranslocación Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocéntricos, en las cuales las r
oturas se producen cerca
de los centrómeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, for
mado por los 2 brazos
largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se
pierde. La pérdida no es tan
importante ya que estos brazos poseen información genética redundante (RNA ribosomal
)
oRetroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN
oDuplicatoria: Dada por la duplicación de un fragmento, la cual su copia se transf
iere a otra porción de ADN.

Enfermedades más frecuentes que afectan a los autosomas:

Trisomía 21: Síndrome de Down


oIncidencia: 1 de cada 700 nacimientos

1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 años.


1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 años.
oCariotipos:

Tipo trisomía 21 (95%): 47,XX, +21


Tipo translocación (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21
Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21
oManifestaciones Clínicas:

Externas:
- Aplanamiento facial.
- Hendiduras palpebrales oblicuas.
- Pliegues epicándricos.
- Hipotonía
- Surco simiesco
- Abundante piel en el cuello
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
-
Espacio entre el primer y segundo dedo del pie

Neurológicas:
- Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50
- A partir de los 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la e
nfermedad
de Alzheimer

Cardiológicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas.


- Defectos de los cojinetes endocárdicos
- Defectos del tabique interauricular
- Malformaciones de las válvulas auriculoventriculares
- Defectos del tabique interventricular
Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a:
- Infecciones graves, especialmente de los pulmones
- Autoinmunidad tiroidea
Otras:
- Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces más que los niños normales de desarrollar leu
cemia
agudo
- Estenosis intestinal
- Hernia umbilical

Trisomía 18: Síndrome de Edwards


oIncidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayoría muere en semanas o meses)
oCariotipos

Tipo trisomía 18: 47,XX, +18


Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +18
oManifestaciones Clínicas:

Externas:
- Occipucio prominente
- Micrognatia
- Implantación baja de las orejas
- Cuello corto
- Superposición de los dedos de la mano
- Abducción de la cadera limitada
- Pie en mecedora
Neurológicas:
- Retraso mental
Otras
- Defectos cardíacos congénitos
- Malformaciones renales
Trisomía 13: Síndrome de Patau
oIncidencia: 1 de cada 15000 nacimientos
oCariotipos:

Tipo trisomía 13:


47,XX, +13

Tipo translocación: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10)


Tipo mosaico: 46,XX/47,XX,+13
oManifestaciones Clínicas:

Externas:
- Microcefalia
- Microftalmia
- Polidactilia
- Labio leporino y fisura palatina
- Pie en mecedora
Otras
- Defectos cardíacos
- Hernia umbilical
- Defectos renales
Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2: Comprende un pequeño espectro de enfermeda
des que derivan
de una deleción pequeña de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22.
oIncidencia: 1 de cada 4000 nacimientos
oManifestaciones Clínicas:
Síndrome de DiGeorgeg
- Hipoplasia tímica (inmunodeficiencia de células T)
- Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia)
-
Malformaciones faciales leves

Síndrome velocardiofacial
- Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia)
- Fisura palatina
- Anomalías cariovasculares
- Problemas de aprendizaje
Enfermedades más frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales
oDatos a tomar en cuenta:

Con respecto al cromosoma X


- Sólo 1 cromosoma X es activo genéticamente.
- El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heter
opicnosis y se
vuelve inactivo.
-
La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria en
tre todas
las células del blastocisto aproximadamente hacia el día 16 de vida embrionaria.
-
La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cad
a célula
precursora.
-
Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de células.
-
El cromosoma inactivo se observa en un núcleo en interfase, como una pequeña masa teñi
do
de color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpúsculo de B
arr o
cromatina X.
-
La base molecular de la inactivación del cromosoma implica un gen especial denomin
ado Xist,
cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inici
a un
proceso de silenciado.
-
Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivación.

Con respecto al cromosoma Y


-
Independientemente del número de cromosomas X, la presencia de un único cromosoma T
determina el sexo masculino.
Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales
- En general, causan problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sex
ual y la
fertilidad.
- Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por
primera vez
en el momento de la pubertad.
-
En general, cuanto mayor es el número de cromosomas X, tanto en el varón como en la
hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental.

Síndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más c


romosomas X y uno o
más cromosomas Y.
oIncidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones
oCariotipos:
Tipo trisomía (82%): 47,XXY
Tipo mosaicismo normal/trisomía: 46,XY/47,XXY
Tipo mosaicismo trisomía/tetrasomía: 47,XXY/48,XXXY
oManifestaciones Clínicas:

Externas:
- Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis
- Aspecto corporal eunucoide
- Testículos atróficos pequeños
- Generalmente pene pequeño
- Falta de características sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facia
l y corporal,
distribución romboidal del vello púbico, predomino del ancho biacromial, etc)
- Puede haber ginecomastia

Reproductivas:
- Espermatogénis reducida o infertilidad
- En algunos casos los túbulos testiculares están atrofiados y sustituidos por tract
os colágenos
hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con túbulos aparentemente normales
- En otros casos los túbulos parecen embrionarios, formados por cordones de células

Otras
- CI usualmente menor al normal.
- Mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama.
- Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

Síndrome de Turner: Se debe a la monosomía completa o parcial del cromosoma X y se c


aracteriza
principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas.
oIncidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres.
oCariotipo:
Pérdida de un cromosoma X (57%)*: 45,X
Formación de un isocromosoma de brazo largo: 46,X,i(X)(q10)
Formación de cromosoma en anillo: 46,X,r(X)
Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp)
Mosaicismos: 1)45,X/46,XX;
2)45,X/46,XY
3)45,X/47,XXX
4)45,X/46,X,i(X)
*recientes estudios sugieren la verdadera monosomía del cromosoma X no es compatib
le con la vida, sugiriendo que todos los
pacientes con Síndrome de Turner tendrían grados diferentes de mosaicismos.
oManifestaciones Clínicas:

Externas:
- En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca
- Cuello palmeado (producto del edema de nuca)
- Implantación del pelo posterior baja
- Baja talla
- Tórax ancho y pezones separados
- Cúbito valgo
- Nevus pigmentado
- En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales
infantiles, escaso
vello púbico)

Cardiovasculares:
- Puede haber coartación de aorta
- Puede haber válvula aórtica bicúspide
Reproductivas:
- Amenorrea primaria
- Cintillas ováricas (bandas fibrosas atróficas)
Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovárico y testicular.
oIncidencia: Extremadamente raro
oCariotipo:
Aparentemente normal*: 46,XX
Mosaicismo: 46,XX/46,XY
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente norma
l, el cual desencadenaría el desarrollo testicular en
principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes de
l cromosoma Y. También se han descubierto
translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
oManifestaciones Clínicas: En algunos casos existe un testículo de un lado y un ovar
io del otro, en otros casos
existen tejidos ovárico y testicular combinados (ovotestes).

Pseudohermafroditismo femenino:
oCariotipo: 46,XX
oCausas: Exposición excesiva e inapropiada a esteroides androgénicos durante una eta
pa precoz de la gestación,
derivados habitualmente de las glándulas suprarrenales fetales, afectadas por una
hiperplasia suprarrenal
congénita, que se transmite como un rasgo autosómico recesivo.
oManifestaciones Clínicas: Gónadas y órganos genitales internos femeninos, órganos genit
ales externos
ambiguos o virilizados.

Pseudohermafroditismo masculino:
oCariotipo: 46,XY
oCausas: Defectos determinados genéticamente en la síntesis y/o la acción de los andróge
nos. La forma más
frecuente es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, debida a mutac
iones en el gen del
receptor de andrógeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al crom
osoma X.
oManifestaciones Clínicas: Poseen testículos, pero sus conductos genitales o los gen
itales externos están
incompletos en cuanto a su diferenciación con el fenotipo masculino.
Enfermedades monogénicas con herencia no clásica
Mutaciones con repetición de triplete

Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se carac


teriza por una larga
secuencia de repetición de 3 nucleótidos, afectando principalmente a los varones.
oIncidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.
oCausas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 -4000) en la región no promo
tora del gen FMR-1
(gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilación de la r
egión no promotora que se
extiende a la región traductora, dando lugar a su supresión transcripcional. La ause
ncia de la proteína del
retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas,
provocará retraso mental,
entre otros síntomas.
oTransmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos, depe
nde de la posición del
individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen muta
ción, son clínicamente
normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a
través de sus hijas mujeres
también clínicamente normales. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia.
Esto se explica por la
siguiente serie de hechos:

En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55


Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repetici
ones o expansiones
llamadas premutaciones, y son clínicamente normales
Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones compl
etas.
Durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, se puede dar amplific
ación de la
repetición del triplete
Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del pad
re, dando lugar
a mutaciones verdaderas en futuras generaciones
Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están
afectadas, por la
lyonización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano s
e inhibe).
oManifestaciones Clínicas:

Neurológicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60)


Externas:
- Cara larga
- Mandíbula grande
- Orejas evertidas grandes
- Macroorquidia
- Articulaciones hiperextensibles
Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables:
Resumen de enfermedades por repetición de trinucleótidos
Enfermedad Gen Locus Proteína Repetición Normal Enfermedad
Expansiones que afectan a
regiones no codificantes
Síndrome X frágil
Ataxia de Friederich
Distrofia miotónica
FMRI
(FRAXA)
Xq27.3 FMRP CGG
X25 19q13-21.1 Frataxina GAA
DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia
miotónica (DMPK)
CTG
6-53
7-34
5-37
60-200 (pre); >
230 (completo)
34-80 (pre); > 100
(completo)
50
Expansiones que afectan a
regiones codificantes
Atrofia muscular espinobulbar
(enfermedad de Kennedy)
Enfermedad de Hungtington
Atrofia dentatorrubral-
Palidoluisiana (síndrome de
Haw river
Ataxia espinocerebelosa tipo 1
Ataxia espinocerebelosa tipo 2
Ataxia espinocerebelosa tipo 3
(Enfermedad de Machado-
Joseph)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6
Ataxia espinocerebelosa tipo 7
AR Xq13-21 Receptor de andrògeno CAG
HD 4p16..3 Hungtingtina CAG
DRLA 12p13.31 Atrofina-1 CAG
SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG
SCA2 12q24.1 Ataxina-2 CAG
SCA3 14q32.1 Ataxina-3 CAG
SCA6 19p13 Subunidad a1a del canal de
calcio dependiente del voltaje
CAG
SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG
9-36
6-35
6-35
6-44
15-31
12-40
4-18
4-35
38-62
36-121
49-88
39-82
36-63
55-84
21-33
37-306
oExpansiones que afectan a regiones no codificantes:

La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen


.
Afectan diferentes sistemas.
oExpansiones que afectan a regiones codificantes:

Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando


lugar a un aumento
tóxico de la función de la proteína.
Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Mutaciones en los genes mitocondriales:

Características:
oLa herencia sólo se da por vía materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se
debe a que los óvulos
contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.
oLas mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación
oxidativa: Como el
sistema nervioso central, el músculo estriado esquelético y cardíaco, el hígado y los riño
nes.
oLa expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye
aleatoriamente a las
células hijas.
oSon enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular.

Ejemplo:
oNeuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifie
sta como pérdida
progresiva de la visión central, observada por primera vez entre los 14 y los 25 año
s de edad y dando lugar,
con el tiempo, a ceguera.
Impronta Genómica
Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva
selectivamente el alelo materno o
paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcr
ipcional del alelo materno, mientras que
la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. Esto se puede obs
ervar con un ejemplo de
enfermedades poco frecuentes.
El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifesta
ciones clínicas diferentes pero
que se dan ambos, a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11.2q13).
Se demostró que en realidad los
genes afectados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes
se expresan, en un individuo normal
selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El silenciado o impronta se d
a en la gametogénesis, en el caso del
gen del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el
caso del gen o genes del
síndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre. E
s por esto que, cuando se deleciona
el único gen que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo, por ejemplo el p
erteneciente a la madre en el
síndrome de Angelman, habrá una ausencia de transcripción proteica, ya que el del padr
e estaría imprentado o metilado.

Síndrome de Prader-Willi
o
Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, talla baja, hipotonía, obesidad, manos y p
ies pequeños,
hipogonadismo.
o
Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) paterno.
Síndrome de Angelman
o
Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, marcha atáxica, convulsiones y risa inapro
piada.
o Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) materno.
Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto, de las células destinadas a
formar las gónadas. Es decir
que mientras que las células somáticas del individuo son normales, los gametos produ
cidos por dicho individuo portarán
mutaciones, que se transmitirán a futuras generaciones.