Anda di halaman 1dari 16

1

BABI
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Gagasan bahwa sel memiliki reseptor permukaan spesifik yang dapat dipicu
oleh ligan eksternal dikemukakan oleh salah satu pendiri imunologi modern. Paul
Ehrlich, dalam teorinya "teori sisi rantai", yang diterbitkan pada tahun 1897,
dipahami Antibodi pada permukaan sel imun yang dapat mengenali antigen dan
menginstruksikan sel imun untuk melepaskan lebih banyak antibodi yang sama.
Reseptor permukaan sel untuk hormon ditemukan beberapa dekade kemudian, pada
pertengahan abad kedua puluh, tapi jauh sebelum identifikasi reseptor antigen pada
limfosit pada awal tahun 1980an.
Reseptor permukaan sel mempunyai dua fungsi utama - induksi sinyal
intraselular dan adhesi satu sel ke sel lainnya atau matriks ekstraselular. Transduksi
sinyal secara luas mengacu pada jalur biokimia intraselular yang diaktifkan dalam
sel setelah pengikatan ligan ke reseptor spesifik. Sebagian besar tapi tidak semua
sinyal reseptor terletak di membran plasma. Signaling yang diperantarai oleh
reseptor ini biasanya melibatkan fase sitosolik awal ketika bagian sitoplasmik
reseptor atau protein yang berinteraksi dengan reseptor dapat dimodifikasi setelah
translasi. Hal ini sering mengarah pada pengaktifan atau translokasi nuklear faktor
transkripsi yang diam dalam resting cells, diikuti oleh fase nuklear ketika faktor
transkripsi mengatur perubahan pada ekspresi gen (Gambar 2.1).
Beberapa jalur transduksi sinyal merangsang motilitas sel atau mengaktifkan
granul eksositosis dari sitoplasma tanpa perubahan ekspresi gen. Transduksi sinyal
dapat menghasilkan sejumlah perbedaan ekspresi pada sel, termasuk akuisisi fungsi
baru, induksi diferensiasi, fokus terhadap lineage spesifik, perlindungan terhadap
kematian sel, inisiasi respons proliferatif dan respon pertumbuhan, dan induksi
penangkapan siklus sel atau kematian oleh apoptosis.
Reseptor antigen pada limfosit B dan T adalah salah satu mesin signaling
paling canggih yang diketahui. Untuk itu, pada makalah ini, saya akan memberikan
gambaran yang luas tentang transduksi sinyal. Ketika membahas reseptor antigen

1
2

pada sel T dan B, kita akan menentukan peran reseptor lain yang disebut coreceptors
dan receptor costimulatory yang meningkatkan aktivasi limfosit oleh reseptor
antigen. Disini saya akan membahas peran reseptor inhibitor pada sel T, B, dan NK
di samping menentukan berbagai jenis reseptor sitokin dan mekanisme transduksi
sinyal yang diprakarsai oleh reseptor ini. Akhirnya, untuk mengilustrasikan
langkah-langkah dalam pengaktifan faktor transkripsi prototipikal, kita akan
memeriksa jalur utama yang mengarah pada pengaktifan NF-κB, faktor transkripsi
yang berkaitan dengan imunitas adaptif. (Abbas, 2015)

B. Rumusan Masalah
Bagaimanakah proses transduksi sinyal pada sistem imun adaptif?

C. Tujuan
Mengetahui proses transduksi sinyal pada sistem imun adaptif

D. Manfaat
Dapat memahami proses transduksi sinyal pada sistem imun adaptif serta dapat
dikaitkan dengan berbagai hal yang terkait dengan pensinyalan.
3

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Transduksi Sinyal
Reseptor permukaan sel menerima sinyal awal yang mengaktifkan respons
imun nonspesifik yang kompleks. Selanjutnya adalah transmisi ke interior sel atau
transduksi sinyal yang merupakan tema universal dalam sistem biologis. Respons
terhadap sinyal memerlukan 3 elemen : sinyal sendiri, reseptor dan jalur sinyal
transduksi yang menghubungkan detektor ke mekanisme efektor. Sinyal → reseptor
→ sinyal transduksi → efektor. (Baratawidjaja KG dan Rengganis I, 2016).

Gambar 2.1. Signaling dari permukaan sel melibatkan fase sitosolik dan nuklir.
Reseptor generik yang mengaktifkan tirosin kinase non-reseptor setelah mengikat ligan.
Dalam fase signaling sitosolik, kinase non-reseptor memfosforilasi sebuah residu tirosin
pada ujung reseptor sitoplasma, yang menghasilkan ekor phosphotyrosine-containing
receptor yang mampu merekrut enzim yang diaktifkan ketika direkrut. (Sumber : Abbas,
2015)

Inisiasi signaling dari reseptor permukaan sel membutuhkan pengelompokan


ligand-induced dari reseptor protein, yang disebut cross-linking, atau mungkin
melibatkan perubahan konformasi reseptor yang diinduksi oleh asosiasi dengan
ligan. (Abbas, 2015)

3
4

B. Transduksi Sinyal Limfosit T


Ekor sitoplasma dari semua rantai CD3 mengandung motif signaling umum
(ITAM), yang memiliki urutan konsensus YxxL / I x6-8 YxxL; terdiri dari dua
pengulangan motif YxxL / I (Y; tirosin, L / I; leusin / isoleusin) dengan spacer enam
sampai delapan asam amino. CD3 δγ, dan ε memiliki satu dan CD3 ζ memiliki tiga
ITAM tandem di dalam intraselular. ITAM pertama kali diidentifikasi sebagai
penanda kehadiran sequens di beberapa reseptor permukaan sel pada sel-sel imun.
ITAM yang mengandung molekul ditemukan tersebar luas di antara berbagai
reseptor imun penting, tidak hanya TCR (CD3s) tetapi juga pada reseptor antigen
sel B (Ig dan Igβ), berbagai jenis reseptor Fc (FcRγ), protein adaptor yang terkait
dengan reseptor MHC pengenal, atau reseptor berpasangan pada sel NK dan dalam
berbagai identifikasi pola reseptor sel innate seperti machrofage dan dendritik
(DC). (Paul WE, 2013)
5

Gambar 2.2. Proses fosforilasi tirosin awal pada aktivasi sel T. Pada pengenalan
antigen, ada pengelompokan kompleks TCR dengan coreceptors (CD4, dalam kasus ini).
CD4-associated Lck menjadi aktif dan memfosforilasi tirosin pada ITAMs CD3 dan rantai
ζ (A). ZAP-70 mengikat fosfotirosin rantai ζ dan terfosforilasi dan diaktifkan dengan
sendirinya. ZAP- 70 aktif kemudian memfosforilasi tirosin pada berbagai molekul adaptor,
seperti LAT (B). Adaptor menjadi situs dok untuk enzim seluler seperti PLCγ1 dan faktor
pertukaran yang mengaktifkan protein Ras dan protein G kecil lainnya dari MAP kinase
(C), dan enzim ini mengaktifkan berbagai respons seluler. (Sumber : Abbas, 2015)

C. Transduksi Sinyal Limfosit B


Aktivasi sel B
Seperti halnya sel T, sel B naif atau yang beristirahat tidak membelah dan
aktivasi melalui BCR mengarahkan sel-sel ini ke dalam siklus sel. Seperti halnya
TCR, BCR (permukaan Ig) tidak memiliki aktivitas enzimatik intrinsik. Sekali lagi,
BCR merupakan molekul aksesori yang berhubungan dengan reseptor antigen yang
menyebarkan sinyal aktivasi ke dalam sel B. Telah diketahui sebelumnya bahwa
kompleks BCR terdiri dari imunoglobulin yag terletak permukaan membran sel B
yang dihubungkan dengan ikatan disulfida heterodimer Ig-α dan Ig-β, ekor
sitoplasma yang masing-masing berisi satu motif ITAM tunggal. (Gambar 2.3)
Sel B distimulasi oleh ikatan pada permukaan Ig
Aktivasi sel B dimulai dengan interaksi antara antigen dan imunoglobulin pada
permukaan sel B. Perekrutan BCR ke lipid raft diperkirakan memainkan peranan
penting dalam aktivasi sel B seperti permukaan Ig biasanya dikecualikan dari lipid
raft namun segera direkrut ke raft dalam beberapa menit melalui pengikatan silang
Ig; proses ini membantu membawa PTK Lyn dekat dengan ITAM di dalam
sitoplasma tail pada BCR-associated heterodimer Ig-α / β seperti Lyn yang secara
konstitutif dikaitkan dengan lipid raft.
Setelah perekrutan, Lyn kemudian menambahkan kelompok fosfat ke residu
tirosin di dalam ITAM pada sitoplasma tail kompleks Ig-α / β. Proses ini secara
cepat diikuti dengan pengikatan PTK Syk ke ITAM bersamaan dengan kinase Btk
lainnya (Bruton’s tirosin kinase). Active Lyn juga memfosforilasi residu pada
CD19, komponen pada kompleks co-receptor sel B yang memperkuat sinyal yang
diperankan oleh BCR (Gambar 2.4).
6

Syk memegang peranan penting dalam proses aktivasi sel B; gangguan kode
gen Syk pada mouse memberikan efek pada sinyal sel B dan menghasilkan
perkembangan sel B yang cacat. Dalam hal ini, Syk memiliki peran serupa pada sel
B yang dilayani oleh ZAP-70 pada sel T. Syk aktif memfosdorilasi dan merekrut
BLNK (B-cell Linker, juga disebut SLP-65, BASH, dan BCA) ke kompleks BCR.
Setelah fosforilasi oleh Syk, BLNK menyediakan tempat pengikatan fosfolipase
Cγ2 (PLCγ2), Btk, dan Vav. Rekrutmen Btk di dekat PLCγ2 memungkinkan Btk
melakukan fosforilasi yang terakhir dan meningkatkan aktivitasnya. (Roitt, 2017).

Gambar 2.3. Peran komplemen dalam aktivasi sel B. Sel B mengekspresikan kompleks
reseptor komplemen CR2, CD19, dan CD81. Antigen mikroba yang terikat fragmen
komplemen C3d dapat bersinergi melibatkan molekul CR2 dan membran Ig pada
permukaan sel B. Hal ini menyebabkan inisiasi signaling kaskade dari kompleks BCR dan
kompleks CR2, karena respon terhadap kompleks antigen C3d mempunyai afinitas ikatan
yang tinggi dibandingkan dengan respons terhadap antigen saja. (Sumber : Abbas, 2015)
7

Gambar 2.4. Signaling kaskade dari ligand receptor sel B (BCR) antigen-driven.
Setelah berinteraksi dengan antigen, BCR direkrut ke lipid raft dimana ITAM dalam
heterodimer Ig-α / β menjadi terfosforilasi oleh Lyn. Ini diikuti dengan perekrutan dan
pengaktifan kinase Syk dan Btk. Fosforilasi protein adaptor sel B BLNK menciptakan
tempat pengikatan untuk beberapa protein lainnya, termasuk PLCγ2 yang mendorong
hidrolisis PIP2 dan memicu serangkaian peristiwa pemberian sinyal yang berpuncak pada
aktivasi transkripsi faktor NFAT dan NFkB. Molekul reseptor CD19 juga terfosforilasi
oleh Lyn dan dapat menekan efek penghambatan GSK3 pada NFAT melalui jalur PI3K /
Akt. Stimulasi BCR juga menghasilkan penataan ulang sitoskeleton sel melalui aktivasi
Vav yang bertindak sebagai faktor pertukaran nukleotida guanin untuk protein G kecil
seperti Rac dan Rho. (Sumber : Roitt, 2017)
8

D. Transduksi Sinyal FcR


Reseptor Fc adalah keluarga molekul permukaan-sel yang mengikat bagian Fc
imunoglobulin. Setiap anggota keluarga Fc mengenali imunoglobulin dari satu atau
beberapa isotipe rantai berat yang terkait erat melalui domain pengenalan pada
rantai α reseptor Fc. Sebagian besar reseptor Fc adalah anggota superfamili gen
imunoglobulin. Jenis sel yang berbeda memiliki rangkaian reseptor Fc yang
berbeda, dan isotipe antibodi menentukan jenis sel mana yang akan terlibat dalam
respons yang diberikan. (Janeway, 2017)
Human reseptor Fc spesifik terdiri atas IgG, IgA, dan IgE (Tabel 2.1). Reseptor
berbeda dalam spesifisitasnya tergantung kelas antibodi dan subkelasnya,
afinitasnya untuk berbagai antibodi (monomer versus associated antigen-
complexed antibody), distribusinya pada jenis sel leukosit yang berbeda, dan
mekanisme signaling selulernya. Sebagian besar reseptor Fc leukosit terkait secara
struktural, telah berevolusi sebagai anggota superfamili gen Ig. Masing-masing
terdiri dari rantai pengikat ligan yang unik (α chain), yang seringkali
dikomplekskan melalui daerah transmembrannya dengan dimer rantai FcRγ pada
umumnya.
Rantai FcRγ membawa Immunoreceptor Tyrosine Based-Activation Motifs
(ITAMs) pada daerah sitoplasmanya yang penting untuk inisiasi sinyal aktivasi.
Beberapa reseptor rantai α membawa ITAM pada daerah sitoplasmanya, sementara
yang lainnya membawa Immunoreceptor Tyrosine Based-Inhibitory Motifs
(ITIMs). (Roitt, 2017)
1. FcγR
Untuk kelas IgG, diketahui ada tiga kelas berbeda dari leukosit manusia,
yang paling banyak memiliki variasi. Selain itu,Fc reseptor neonatal (FcRn)
juga mengikat IgG. FcγRI (CD64) ditandai dengan afinitas tinggi untuk IgG
monomer. Fc ini berbeda dengan Fc lainnya karena memiliki tiga ekstraseluler
Ig-like domain dalam ligand-binding nya. Sementara reseptor Fc lainnya hanya
memiliki dua.
FcγRI secara konstitutif diekspresikan pada sel monosit, makrofag dan
dendritik, dan diinduksi pada neutrofil dan eosinofil setelah diaktivasi oleh
9

IFNγ dan G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor). Sebaliknya, FcγRI


dapat diregulasi dalam menanggapi IL-4 dan IL-13. Secara struktural, FcR ini
terdiri atas sebuah IgG‐binding α chain dan sebuah γ chain homodimer yang
mengandung ITAMs. FcR ini mengikat IgG monomer ke permukaan sel,
sehingga membuat sensitisasi untuk pelekatan berikutnya dengan antigen.
Peran utamanya memfasilitasi fagositosis, dalam presentasi antigen, dan
pemusnahan sel target ekstraselular yang dilapisi dengan antibodi IgG, sebuah
proses yang disebut sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi
(ADCC).
Tabel 2.1 Human Leukocyte Fc Receptors

FcγRII (CD32) mengikat sangat lemah IgG monomerik namun dengan


afinitas yang jauh lebih tinggi, seperti pada kompleks imun atau pada sel target
yang dilapisi antibodi. Oleh karena itu, sel-sel yang mengandung FcγRII
mampu mengikat target antibodi dengan konsentrasi serum IgG monomerik
yang tinggi. Tidak seperti isoform tunggal dari FcγRI, ada beberapa isoform
yang dinyatakan secara acak yang secara kolektif pada permukaan kebanyakan
jenis leukosit (Tabel 2.1).
10

Pengikatan kompleks IgG ke FcγRII memicu sel fagositik dan dapat


memicu trombosis melalui reaksi dengan trombosit. FcγRIIa mengaktifkan
reseptor yang diekspresikan pada fagosit yang memediasi fagositosis dan
ADCC. Sebaliknya, FcγRIIb adalah reseptor penghambat yang memiliki
domain sitoplasmik yang mengandung ITIM dan menyebabkan turunnya
respons seluler.
FcγRIIb terjadi sebagai dua isoform yang dihasilkan oleh splicing
alternatif. FcγRIIb1 berada pada sel B cross-link reseptor sel B (BCR) dan
mentransmisikan sinyal penghambatan untuk menonaktifkan sel B dengan efek
umpan balik negatif pada produksi antibodi. FcγRIIb2 diekspresikan pada
fagosit, dimana secara efisien memediasi endositosis, yang mengarah ke
presentasi antigen.
FcγRIII (CD16) juga mengikat IgG monomer yang agak lemah namun
memiliki afinitas rendah sampai menengah untuk agregat IgG. Dua gen
FcγRIII mengkodekan isoforms FcγRIIIa dan FcγRIIIb yang memiliki afinitas
medium dan rendah untuk IgG. FcγRIIIa ditemukan pada kebanyakan jenis
leukosit, sedangkan FcγRIIIb dibatasi terutama pada neutrofil dan unik di
antara reseptor Fc yang terikat pada membran sel oleh glikosilfosfatidlinositol
(GPI) daripada segmen transmembran.
FcγRIIIa diketahui terkait dengan dimer signaling rantai γ pada monosit
dan makrofag, dan dengan molekul pensinyalan rantai ζ dan / atau ules dalam
sel NK, dan ekspresinya diregulasi dengan transforming growth factor β
(TGFβ) dan diturunkan oleh IL-4.
Sehubungan dengan fungsinya, FcγRIIIa sebagian besar bertanggung
jawab dalam proses ADCC oleh sel NK dan pembersihan kompleks imun dari
sirkulasi oleh makrofag. Sebagai contoh, pembersihan eritrosit IgG-coated dari
darah simpanse yang pada dasarnya dihambat oleh fragmen Fab monovalent
dari anti-FcγRIII monoklonal.
Ikatan FcγRIIIb merangsang produksi superoksida oleh neutrofil. (Roitt,
2017)
11

Gambar 2.5. Signaling oleh aktivasi dan penghambat Fc Reseptor (FcRs). A.


Sinyal FcyRIII pada sel NK ditunjukkan sebagai contoh aktivasi kelas FCP. Ikatan
oleh kompleks imun menginisiasi signaling kaskade. Variasi keluarga kinase Src
spesifik, tergantung pada jenis selnya. B. Signaling FcR pada makrofag ditunjukkan
sebagai contoh pemicu simultan dari aktivasi dan inhibisi FcRs. (Sumber : Paul WE,
2013)

2. FcεR
Pengikatan IgE ke reseptornya FcεRI ditandai oleh afinitas interaksi yang
sangat tinggi, yang mencerminkan tingkat disosiasi yang sangat lambat (masa
paruh kompleks adalah ~ 20 jam) FcεRI adalah kompleks yang terdiri dari
ikatan ligan α chain yang terkait secara struktural dengan FcγR, rantai β, dan
rantai dimer rantai FcR. Kontak dengan antigen menyebabkan degranulasi sel
mast dengan pelepasan amina vasoaktif preformed dan sitokinin, dan sintesis
berbagai mediator inflamasi yang berasal dari asam arakidonat. Proses ini
muncul saat gejala demam dan asma ekstrinsik pada pasien yang terkena alergi
atopik ketika bersentuhan dengan alergen (misalnya serbuk sari rumput).
Peran fisiologis utama IgE tampaknya merupakan perlindungan bagian
anatomis yang rentan terhadap trauma dan patogen yang masuk oleh
perekrutan lokal faktor plasma dan sel efektor melalui pemicu reaksi inflamasi
akut. Agen infeksius yang menembus pertahanan IgA akan direspon oleh IgE
12

spesifik pada permukaan sel mast dan memicu pelepasan agen vasoaktif dan
faktor chemotactic, sehingga menyebabkan migrasi IgG, komplemen,
neutrofil, dan eosinofil dalam plasma. Dalam konteks ini, kemampuan
eosinofil untuk membunuh cacing yang diikat IgG dan respons IgE terhadap
parasit tersebut merupakan pertahanan yang efektif. (Roitt, 2017)
13

Gambar 2.6. Jalur Signal transduksi FcεRI-mediated pada sel mast


diinisasi oleh interaksi antigen (Ag) dengan IgE yang terikat pada domain
ekstraselular alfa chain FcεRI. Jalur aktivasi diregulasi secara positif
maupun negatif oleh interaksi berbagai molekul signaling. Sel mast yang
diaktivasi melepaskan granula preformed yang mengandung amina biogenik
(terutama histamin) dan proteoglikan (terutama heparin). Aktivasi fosfolipase
A2 menyebabkan pelepasan lipida membran diikuti oleh pengembangan
mediator lipid seperti leukotrien (LTC4, LTD4 dan LTE4) dan prostaglandin
(terutama PDG2). Ada juga sekresi sitokin, yang paling penting adalah TNF-
alpha, IL-4 dan IL-5. Mediator dan sitokin ini berkontribusi pada respons
inflamasi. (Sumber : Kanehisa Laboratories, 2016)

3. FcαR
Untuk IgA, FcαRI (CD89), adalah reseptor Fc yang paling umum
diketahui. Rantai pengikat ligannya secara struktural berhubungan dengan
FcγRs dan FcεRI namun mewakili anggota yang lebih dekat. Faktanya, secara
homologi Fc ini lebih dekat dengan anggota keluarga reseptor imunoglobulin
seperti NK cell, leukosit like Ig reseptor (LIR / LILR / ILTs) dan reseptor
kolagen spesifik platelet (GPVI). FcαRI terdapat pada monosit, makrofag,
neutrofil, eosinofil, dan sel Kupffer. Keterkaitan silang FcαRI oleh antigen
dapat mengaktifkan endositosis, fagositosis, pelepasan mediator inflamasi, dan
ADCC. Ekspresi FcαRI pada monosit sangat diregulasi oleh bakteri
polisakarida. (Roitt, 2017)
14

Gambar 2.7. Representasi skematik FcαR yang terkait dengan FcR γ chain
dan jalur pensinyalan outside-in dan inside-out yang mengatur aspek
fungsional FcαR dan ekspresinya. Masing-masing (>: meningkatkan, <:
penurunan, ⊕: aktivasi). NH2: amino group; IL: interleukin; TNF-α: tumour
necrosis factor-α; ERK: extracellular signal-regulated kinase; TGF-β: transforming
growth factor-β; Ca++: calcium ions; PKC: protein kinase-C; ADCC: antibody-
dependent cell-mediated cytotoxicity; COOH: carboxylic acid; Fcγ: crystallizable
fragment-γ. (Sumber : Pilette C et al, 2001)
15

BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Reseptor permukaan sel mempunyai dua fungsi utama - induksi sinyal
intraselular dan adhesi satu sel ke sel lainnya atau matriks ekstraselular. Transduksi
sinyal secara luas mengacu pada jalur biokimia intraselular yang diaktifkan dalam
sel setelah pengikatan ligan ke reseptor spesifik. Respons terhadap sinyal
memerlukan 3 elemen : sinyal sendiri, reseptor dan jalur sinyal transduksi yang
menghubungkan detektor ke mekanisme efektor. Sinyal → reseptor → sinyal
transduksi → efektor.

B. Saran
Diharapkan saran dan kritikan demi kesempurnaan makalah.

15
16

DAFTAR PUSTAKA

Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th edition. 2015. Elsevier
Saunders : Philadelphia
Baratawidjaja KG dan Rengganis I. Imunologi Dasar. Edisi ke 11. 2016. Badan
Penerbit FKUI : Jakarta
Kanehisa Laboratories. Fc epsilon RI signaling pathway - Reference pathway.
2016. Kegg. http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04664.
Diakses 12 Maret 2018
Paul WE. Fundamental Immunology. 7th edition. 2013. Absolute Service :
Philadelphia
Pilette C et al. Lung mucosal immunity: immunoglobulin-A revisited. European
Respiratory Journal 18: 571-588. 2001. DOI : Eropa
Roitt et al. Roitt’s Essential Immunology. Thirteenth edition. 2017. Wiley
Blackwell : UK