Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 135.

Diterbitkan online 2013 September 21. doi: 10,1186 / 1475-2840-12-135

PMCID: PMC3849493

implikasi jantung hipoglikemia pada pasien dengan diabetes - review

sistematis
Markolf Hanefeld , 1
Eva Duetting , 2 dan Peter Bramlage 3

Penulis informasi ► catatan Pasal ► Hak Cipta dan Lisensi informasi ►

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC.

Abstrak
Go to:

Latar Belakang

Pada pasien dengan tipe 1 (T1D) dan diabetes tipe 2 (T2D), (CV) penyakit
kardiovaskular adalah penyebab kematian paling umum (45% dan 52%, masing-
masing) [ 1 - 3 ]. Karena diabetes adalah penyakit intoleransi glukosa, kebanyakan
studi telah difokuskan pada mengelusidasi peran hiperglikemia pada komplikasi
CV. Namun, laporan terbaru juga sudah mulai menyoroti pentingnya potensi efek
samping hipoglikemia-dimediasi [ 4 - 6 ].
Episode hipoglikemia sering pada pasien diabetes yang menjalani terapi glukosa
menurunkan intensif. Bahkan, hipoglikemia merupakan alasan utama bahwa target
glukosa darah tidak tercapai pada banyak pasien [ 7 ].Menariknya, studi terbaru yang
secara khusus meneliti manfaat terapi penurun glukosa intensif seperti Action untuk
Mengontrol Risiko Kardiovaskular di Diabetes (ACCORD) [ 8 ] sidang, Aksi di
Diabetes dan Penyakit Vaskular: Preterax dan Diamicron Dimodifikasi Release
Controlled Evaluation (ADVANCE) penelitian [ 9 ] dan Urusan Veteran Diabetes
Trial (VADT) [ 10 ], tidak mengamati pengurangan risiko CV. Sebaliknya, uji coba
ini diperagakan secara signifikan meningkatkan tingkat hipoglikemia di lengan
perawatan intensif, yang terlibat dalam kurangnya manfaat dan mungkin bahkan
mortalitas di ACCORD percobaan [ 8 , 11 ].
Karena hipoglikemia sering tanpa gejala, sulit untuk membangun hubungan langsung
dengan kematian. Namun demikian, upaya telah dilakukan untuk mengidentifikasi
kemungkinan link mekanistik antara hipoglikemia dan CV komplikasi selama
pengobatan diabetes. Sejauh ini, telah menyarankan bahwa episode hipoglikemik akut
atau berulang bisa menyebabkan trombosis dan peradangan [ 12 ], repolarisasi jantung
yang abnormal, aritmia dan fibrilasi atrium [ 13 ], cedera endotel [ 14 ], iskemia
miokard dan kerusakan otak [ 15 ], dan praklinis aterosklerosis [ 16 ]. Selain itu, link
telah dibuat antara kadar glukosa rendah dan kematian mendadak yang tak terduga
dari pasien dengan diabetes tipe 1 tanpa CVD, juga dikenal sebagai "mati di tempat
tidur" sindrom [ 17 ].
Efek hipoglikemia yang buruk didirikan dan kadang-kadang diabaikan, tetapi dapat
memiliki konsekuensi yang berpotensi mengancam jiwa [ 18 ]. Karena itu, kami
bertujuan untuk meninjau data yang tersedia mengenai dampak hipoglikemia pada
komplikasi jantung dan kematian pada pasien dengan diabetes.
Go to:

metode

strategi pencarian

Sebuah pencarian literatur elektronik PubMed hingga November 2012 dilakukan

dengan menggunakan kombinasi judul subjek dan teks bebas menggabungkan
"hipoglikemia", "jantung jantung OR", "QTc", "aritmia", "endotelium", "thrombosis",
"peradangan "," aterosklerosis "," detak jantung "," gagal jantung "," iskemia miokard
"," infark miokard "," penyakit jantung koroner ", dan" angina ". Pencarian kemudian
diperpanjang oleh skrining daftar referensi dari kertas dimasukkan secara manual.

Temukan studi

Sumber diidentifikasi mana dievaluasi sesuai dengan pernyataan PRISMA untuk

melaporkan ulasan sistematis dan meta-analisis dari penelitian [ 19 ]. Makalah
pertama kali dibagi berdasarkan apakah mereka uji klinis yang melibatkan kontrol
glikemik atau studi yang terkait dengan mekanisme patofisiologis yang mendasari
menghubungkan hipoglikemia dengan risiko CV. studi klinis termasuk memenuhi
semua kriteria berikut: (1) diterbitkan sebagai makalah penelitian utama dalam jurnal
peer-review; (2) termasuk kohort pasien dengan T1D atau T2D bawah terapi penurun
glukosa intensif; dan (3) melaporkan proporsi pasien dengan komplikasi CV.Studi
kelompok hanya sangat dipilih (misalnya menjalani operasi atau kasus laporan
jantung), dan prosiding konferensi dikeluarkan. Studi mekanistik Termasuk
memenuhi kriteria sebagai berikut: (1) diterbitkan sebagai makalah penelitian utama
dalam jurnal peer-review, dan (2) menyelidiki hubungan mekanistik langsung antara
efek fisiologis hipoglikemia yang diinduksi dan risiko CV. Hanya makalah dalam
bahasa Inggris dipilih. Satu reviewer dilakukan pencarian dan disaring judul dan
abstrak untuk mengecualikan kertas tidak relevan. artikel teks lengkap kemudian
ditinjau oleh setidaknya dua pengulas untuk menilai kelayakan, dan konsensus dicari
untuk menyelesaikan perselisihan antara peneliti.

Pengujian kualitas

Kami menerapkan pedoman Keterampilan Appraisal Program Kritis untuk penilaian

kualitas dan studi dikecualikan dengan keterbatasan utama dalam metode atau
pelaporan [ 20 ]. Selain itu, kualitas studi masing-masing termasuk dinilai tinggi,
sedang atau rendah sesuai spidol untuk pra-ditentukan dari kualitas (Tabel 1 ).

Tabel 1
Kriteria tinggi, sedang dan rendah kualitas pendidikan

pengumpulan data dan analisis

Karakteristik studi termasuk diekstraksi secara independen oleh dua peneliti

menggunakan bentuk standar. Ini termasuk desain penelitian, populasi, pengobatan,
dan hasil CV. Sebuah analisis kualitatif teks dilakukan.
Go to:

hasil

Definisi dan frekuensi hipoglikemia

Definisi

Ada beberapa perdebatan yang definisi biokimia hipoglikemia harus digunakan dalam
pengaturan klinis [ 21 ];Namun, klasifikasi yang paling terkenal diajukan oleh
American Diabetes Association (ADA) Workgroup pada Hipoglikemia [ 22 ]
termasuk kriteria untuk lima kategori hipoglikemia: hipoglikemia berat
(membutuhkan bantuan orang lain untuk memberikan pengobatan), didokumentasikan
hipoglikemia simptomatik (umum gejala hipoglikemia dan diukur glukosa plasma dari
≤ 70 mg / dL [3,9 mmol / L]), tanpa gejala hipoglikemia (tidak disertai dengan gejala
tetapi pengukuran glukosa ≤ 70 mg / dL [3,9 mmol / L]), hipoglikemia simtomatik
kemungkinan (diri melaporkan episode gejala tidak diverifikasi oleh tekad glukosa),
dan hipoglikemia relatif (gejala yang berhubungan dengan glukosa plasma> 70 mg /
dL [3,9 mmol / L]). Yang penting, hipoglikemia sering terjadi selama tidur, dan
episode ini dari "hipoglikemia nokturnal" dapat berkisar dari tanpa gejala hingga
parah. Dari Continous Pemantauan Glukosa System (CGMS) studi diketahui bahwa
mayoritas kritis rendah (<3.1 mmol / l) episode nokturnal glukosa tetap belum diakui
[ 23 ].
Biasanya, ketika kadar glukosa darah turun di bawah ambang batas untuk mendukung
fungsi kognitif normal, tubuh memulai langkah-langkah counter-peraturan glukosa,
yang meliputi pelepasan glukagon dan epinefrin. Namun, respon penting didorong
oleh hipoglikemia berulang di T1D dan T2D maju melibatkan penurunan mekanisme
fisiologis yang biasanya membela terhadap kadar glukosa plasma menurun. Hal ini
terutama berlaku untuk pasien dengan T1D, yang kehilangan respon glukagon normal
hipoglikemia dalam waktu lima tahun dari diagnosis dan telah dilemahkan rilis
epinefrin [ 24 ]. Hal ini menyebabkan pengembangan "hipoglikemia ketidaksadaran",
yang melibatkan hilangnya gejala yang berhubungan dengan hipoglikemia yang
biasanya mengingatkan pasien diabetes untuk mengambil tindakan korektif
[ 25 ]. Akibatnya, siklus berulang dan tanpa disadari hipoglikemia berpotensi
berbahaya dapat terjadi, terutama dalam kasus diabetes insulin-yang
membutuhkan. Individu dengan gangguan hipoglikemia kesadaran memiliki risiko
enam kali lipat peningkatan untuk mengalami hipoglikemia parah [ 26 ], dan
dilemahkan respon fisiologis untuk kadar glukosa rendah kritis mungkin berakibat
fatal [ 27 ].

Frekuensi

Hipoglikemia adalah sebuah temuan yang sering dihasilkan dari dosis insulin
inadaequate di T1D. Bahkan, pasien dengan pengalaman T1D ribuan ringan (glukosa
<70 mg / dL) episode hipoglikemik selama seumur hidup diabetes, menderita rata-rata
dua episode hipoglikemia simtomatik per minggu, dan setidaknya satu episode parah
per tahun [ 28 ]. Sebuah studi 2007 melaporkan kejadian hipoglikemia berat menjadi
110 episode per 100 pasien-tahun pada pasien dengan T1D diobati dengan insulin
untuk <5 tahun dan 320 episode per 100 pasien-tahun pada mereka yang dirawat
karena> 15 tahun dengan insulin [ 7 ]. Juga, telah menyarankan bahwa 6-10%
kematian pada pasien dengan T1D dapat hasil dari hipoglikemia [ 29 , 30 ].
Dalam kasus T2D, hipoglikemia mungkin kurang sering, dan biasanya hasil dari
penggunaan obat-obatan yang menyebabkan peningkatan kadar insulin endogen
(misalnya sulfonilurea) atau pengobatan dengan insulin eksogen [31 - 34 ]. Jika pasien
T2D diobati dengan insulin, tingkat keseluruhan hipoglikemia dilaporkan menjadi
rendah [ 11] dan sekitar sepertiga dari pasien dengan T1D [ 35 ]; Namun, ketika
mempertimbangkan tahap lanjutan dari T2D, frekuensi pendekatan yang dari T1D
[ 7 ]. Hal ini sangat sulit dalam populasi tua yang lemah yang tidak hanya memiliki
risiko tinggi untuk mengembangkan hipoglikemia tetapi juga karena hipoglikemia
yang terkait kegagalan otonom [ 36 ].

studi klinis berkualitas tinggi pada kontrol glikemik dan hasil CV di diabetes

Penyebab paling umum kematian pada diabetes adalah penyakit CV (CVD) [ 1 , 2 ],

dan terdapat sebagian besar bukti bahwa hipoglikemia merupakan faktor risiko CV
yang serius [ 4 , 5 ]. Enam penelitian berkualitas tinggi telah diperiksa hasilnya CV
sementara membandingkan pengobatan penurun glukosa intensif dengan terapi
konvensional (Gambar 1 & Tabel 2 ).

Gambar 1
Mengalir diagram dari proses identifikasi studi.

tabel 2
Karakteristik uji klinis berkualitas tinggi yang diidentifikasi (diadaptasi
dari [ 37 , 38 ])
Diabetes Control dan Komplikasi Trial (DCCT), menganalisis 1.441 pasien T1D
[ 39 ], mengamati peningkatan tarif hipoglikemia dengan terapi intensif (pompa
insulin atau tiga atau lebih suntikan insulin per hari). Persidangan awalnya tidak
menemukan efek pada CVD, tapi dalam studi tindak lanjut, Epidemiologi Diabetes
Intervensi dan Komplikasi trial (EDIC), manfaat tertunda dijelaskan [ 40 ].
Serupa dengan data tersebut Inggris Raya Calon Diabetes Study (UKPDS), yang
terdaftar 5.102 pasien T2D baru didiagnosa [ 41 , 42 ], tidak menemukan penurunan
yang signifikan dalam komplikasi CV dan tingkat yang lebih tinggi dari hipoglikemia
berat dengan terapi intensif. Namun, 10 tahun follow-up diidentifikasi pengurangan
risiko pasca-percobaan sederhana [ 42 ], sekali lagi menunjukkan manfaat
tertunda. Baru-baru ini, sidang ACCORD mempelajari 10.252 pasien T2D dengan
CVD yang ada dan / atau faktor risiko CV [ 8 ], tapi sidang itu terganggu karena
kelebihan kematian dengan pengobatan intensif. Sementara tingkat hipoglikemia lagi
tumbuh dengan terapi intensif, pasca-analisis dari penelitian ini menyimpulkan bahwa
hal itu tidak memperhitungkan kenaikan angka kematian [ 43 , 44 ]; Namun, sulit
untuk mengecualikan kontribusi hipoglikemia [ 37 ]. Sebaliknya, studi ADVANCE,
yang menganalisis 11.140 pasien T2D [ 9 ], tidak mengamati angka kematian
meningkat.Namun, terapi intensif lagi menyebabkan hipoglikemia, yang terkait
dengan kejadian vaskular dan kematian terkait CV [ 6 ]. Juga, ketika 1.791 veteran
militer dengan T2D kurang terkontrol dipelajari di VADT [ 45 ], intensif hipoglikemia
terkait terapi-tanpa manfaat CV lagi diamati.
ASAL (Hasil Pengurangan Dengan awal glargine Intervensi) [ 47 ] agak berbeda dari
uji coba tersebut dalam hal itu termasuk pasien dengan diabetes tipe 2, tetapi juga
pasien dengan pre-diabetes tapi risiko kardiovaskular tinggi.Pada HbA1c hampir sama
(ASAL 6,2%, ACCORD 6,4%) hipoglikemia berat jarang terjadi di lengan glargine
dari ORIGIN tapi jauh lebih sering di lengan perawatan intensif dari ACCORD
(3,1%) dan VADT (3,8%). Ini harus ditafsirkan namun pada latar belakang durasi
diabetes lebih lama (10 tahun di ACCORD dan 11,5 tahun di VADT vs 5 thn di
ORIGIN) dan dasar nilai-nilai HbA1c tinggi (8,1% di ACCORD, 9,4% di VADT vs
6,4% di ORIGIN).
Oleh karena itu, sementara studi ini secara kolektif tidak menunjukkan manfaat yang
berhubungan dengan CV, tampak jelas bahwa terapi intensif meningkat hipoglikemia,
menunjukkan bahwa itu mungkin mewakili penghalang untuk pengobatan. Dengan
demikian, penyelidikan telah mulai mengungkap hubungan mekanistik kompleks
antara hipoglikemia dan sistem CV.

Studi mekanistik menghubungkan hipoglikemia dan CV risiko diabetes

Pencarian kami menghasilkan 572 penelitian mengidentifikasi perubahan

hipoglikemia yang diinduksi tertentu patofisiologi yang mungkin mendorong risiko
CV pada diabetes, yang 484 dikeluarkan berdasarkan relevansi dan kualitas
(Gambar 1 & Tabel 3 ). Berdasarkan temuan ini, kita akan membahas faktor-faktor
risiko hipoglikemia-dimediasi kunci yang sedang berpikir untuk mempromosikan
CVD.

tabel 3
Efek hipoglikemia-dimediasi kontribusi untuk disfungsi kardiovaskular

katekolamin

Salah satu hasil dari hipoglikemia adalah aktivasi sistem sympatho-adrenal dan
pelepasan glukagon dan katekolamin (seperti epinephrine), yang merangsang produksi
glukosa hepatik dan perubahan hemodinamik dalam upaya untuk memasok glukosa ke
otak [ 13 , 14 , 50 , 51 ] . Meskipun perubahan ini merupakan mekanisme pelindung
fisiologis, mereka dapat merugikan bagi pasien diabetes lemah yang telah
mengembangkan disfungsi endotel (mungkin disebabkan dari penyakit mereka) atau
sudah menderita penyakit arteri koroner dengan iskemia dan plak tidak stabil. Secara
khusus, efek CV epinefrin-dimediasi langsung, termasuk peningkatan denyut jantung
dan tekanan darah sistolik, jatuh tekanan darah pusat dan resistensi perifer, yang
mungkin berakibat fatal dalam kasus yang sudah ada lesi vaskular canggih, serta
peningkatan stroke volume dan curah jantung dapat berbahaya bagi pasien diabetes
[ 62 ]. Epinefrin juga dapat menginduksi hipokalemia, mengarah ke konsekuensi pada
fungsi jantung seperti aritmia [ 52 , 63 ]. Secara kolektif, ini tekanan transient dapat
memiliki konsekuensi berbahaya selama diabetes, menyebabkan kejang, kehilangan
kesadaran, dan bahkan koma.

trombosit

Hipoglikemia diketahui menghasilkan agregasi platelet ditingkatkan [ 64 ], dan

menyebabkan penurunan waktu tromboplastin parsial, jumlah trombosit berkurang,
dan peningkatan fibrinogen dan faktor VIII pada pasien T1D [49 ]. Baru-baru ini, itu
menegaskan bahwa hipoglikemia dipromosikan aktivasi platelet, yang diukur melalui
peningkatan agregasi platelet-monosit dan tingkat P-selectin larut [ 14 ], serta
peningkatan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) di T1D [ 48 ]. perubahan
hipoglikemia yang diinduksi dalam koagulasi faktor yang berhubungan dengan
kaskade ini bisa memiliki efek yang parah pada sistem CV, berkontribusi terhadap
terjadinya kejadian vaskular utama seperti infark miokard atau stroke.

Interval QTc / aritmia

Negara hipoglikemik diketahui mempengaruhi elektrokardiogram (EKG), yang

mengakibatkan pemanjangan interval QT yang dikoreksi (QTc) dan peningkatan
dispersi QT (QTD) selama repolarisasi jantung [ 13 , 53 ] (Gambar 2 ). Ini telah
diidentifikasi memiliki nilai prognostik dalam analisis terbaru dari calon pioglitazone
Clinical Trial Dalam Acara makrovaskuler (proaktif) trial, di mana tanda-tanda
elektrokardiografi seperti detak jantung, QTc-interval dan blok cabang berkas yang
prediktif untuk hasil yang merugikan [ 65 ]. Hal ini cukup untuk menyebabkan aritmia
jantung yang membahayakan jiwa, seperti takikardi ventrikel [ 66 ] dan fibrilasi
atrium [ 67 ] atau kematian mendadak dengan fibrilasi ventrikel sebagai alasan utama
[ 25 ]. Variasi dalam fungsi jantung ini diduga terjadi dalam menanggapi sympatho-
adrenal perubahan hipoglikemia yang diinduksi, yang akhirnya menyebabkan
penurunan kalium dan efek langsung dari katekolamin pada saluran ion miokardium
[beredar 13 ].Untuk mendukung ini, satu studi menemukan bahwa gejala neurogenic
hipoglikemia adalah sebagian besar hasil dari aktivasi saraf simpatik, sedangkan
respon hemodinamik berasal terutama dari sistem adrenomedullary [ 68 ].Namun,
hipoglikemia juga dapat mengubah peraturan otonom jantung dengan mengurangi
arus vagal [ 69 ]. Secara keseluruhan, jalur ini bertindak secara sinergis untuk
mempromosikan potensi aritmia. Telah terbukti bahwa aritmia terkait dengan
hipoglikemia dan variabilitas glikemik yang berlebihan secara dramatis meningkatkan
angka kematian Poin. dengan gagal jantung [ 7 ].

Gambar 2
Efek hipoglikemia eksperimental pada interval QT. Pengukuran Khas QT dengan
penempatan layar kursor dari subjek selama euglycaemia(a), menunjukkan gelombang
T yang jelas, dan hipoglikemia (b),menunjukkan repolarisasi berkepanjangan dan
terkemuka ...
Meskipun perubahan hipoglikemia-dimediasi ini di fungsi jantung dianggap
berkontribusi untuk risiko kematian terkait CV pada diabetes, tidak ada hubungan
sebab akibat antara episode hipoglikemia akut dan kematian benar-benar telah
didokumentasikan. Bahkan, laporan kasus telah hanya menyarankan bahwa mungkin
ada hubungan temporal antara hipoglikemia, hasil jantung yang merugikan, dan
kematian mendadak. Misalnya, angina menyusul episode akut hipoglikemia
dilaporkan, dan hipoglikemia sekunder untuk overdosis insulin besar diproduksi EKG
dan enzim perubahan terkait dengan sindrom koroner akut [ 70 ]. Studi lain dari 6
mata pelajaran dengan T2D menemukan bahwa hipoglikemia didampingi oleh
konfigurasi EKG berubah dan perubahan dalam konsentrasi plasma katekolamin dan
kalium [ 71 ].
Meskipun belum ada tautan absolut antara hipoglikemia dan mati oleh aritmia,
mungkin bukti terbaik untuk hubungan ini berasal dari pemantauan glukosa terus
menerus (CGM) studi. Bahkan, kelainan ECG hipoglikemia terkait didokumentasikan
dalam sebuah penelitian menggunakan CGM dan pemantauan Holter jantung di 19
pasien dengan penyakit arteri koroner dan T2D [ 72 ]. Dari 54 episode hipoglikemik
mencatat, 26 yang bergejala.Dari jumlah tersebut, 10 dikaitkan dengan nyeri dada, 4
dari yang disertai kelainan EKG. Yang penting, perbedaan antara frekuensi iskemia
selama hipoglikemia dan normoglikemia bermakna secara statistik (p <0,001).
Menariknya, serangan hipoglikemia berat pada pasien T1D juga telah terbukti secara
independen terkait dengan QTc perpanjangan pada pasien T1D [ 73 ], dan
peningkatan QTD, tapi tidak lama selang QTc, telah terbukti berhubungan dengan
kematian CV di T2D [ 74 ]. Namun, harus dicatat bahwa itu juga menyarankan bahwa
hipoglikemia hanya memiliki efek sederhana pada QTc, dan bahwa hasil yang
menyesatkan telah diperoleh selama analisis repolarisasi [ 75 ]. Namun demikian, data
yang ada secara kolektif menunjukkan bahwa EKG kelainan yang terjadi selama
hipoglikemia mungkin mengancam kehidupan bagi pasien dengan diabetes.

Nocturnal hipoglikemia / mati di sindrom tidur

Hipoglikemia nokturnal juga dapat menginduksi QTc perpanjangan dan gangguan

tingkat / irama jantung di T1D [54 - 56 ]. Hal ini sangat relevan mengingat fakta
bahwa hipoglikemia parah diketahui terjadi lebih sering saat tidur untuk pasien T1D
[ 76 ] (Gambar 3 ). Bahkan, ada bukti bahwa awal tidur malam menggeser aktivasi,
langkah-langkah neuroendokrin-dimediasi kontra-regulasi ke arah ambang glukosa
yang lebih rendah, sementara akhir tidur malam mengurangi induksi kontra-regulasi
mekanisme [ 27 ]. Sebagai hasil dari reaksi fisiologis dilemahkan ini, kadar glukosa
plasma rendah kritis dapat tetap tidak terdeteksi dalam rentang hipoglikemik untuk
waktu yang cukup lama. Dengan demikian, hipoglikemia nokturnal mungkin lebih
cenderung untuk memicu aritmia jantung, menempatkan pasien pada risiko. Untuk
alasan ini, peneliti telah mulai lebih dalam menyelidiki hubungan antara hipoglikemia
nokturnal dan risiko CV.

Gambar 3
"Mati di tempat tidur" sindrom (diadaptasi dari Tanenberg et al. [[17 ]]). Kadar
glukosa ditangkap oleh sistem retrospektif terus menerus subkutan pemantauan
glukosa (CGMS) untuk malam sebelum dan pagi kematian pasien. ...
Menariknya, salah satu penelitian terhadap hipoglikemia nokturnal dipantau 22
subyek dengan T1D menggunakan CGM dan penilaian per jam kalium plasma,
katekolamin, dan EKG output [ 56 ]. Hipoglikemia terjadi pada 7 dari 22 (32%)
malam penelitian, dan interval QTc secara signifikan berkepanjangan selama ini
malam hipoglikemi (P = 0,034). Selain itu, sekresi adrenalin meningkat secara
signifikan selama hipoglikemia, sedangkan serum kalium dan noradrenalin
tidak. Secara keseluruhan, respon kontra-regulasi yang dilemahkan, konsisten dengan
hipotesis bahwa repolarisasi jantung dan hipoglikemia yang diinduksi aktivasi
sympathoadrenal terkait. Temuan ini sebagian dikonfirmasi dalam penyelidikan
berikutnya dari 44 orang muda dengan T1D [ 77 ]. Berkepanjangan QTc terjadi pada
20 dari 74 (27%) malam dan lebih umum pada malam dengan hipoglikemia. Selain
itu, studi lain yang melibatkan 25 pasien T1D, yang menjalani dua terpisah periode
24-jam pemantauan EKG dan CGM dalam pengaturan rawat jalan, menemukan
tingkat yang sama hipoglikemia nokturnal (26%) [ 54 ]. Selain itu, hipoglikemia ini
lagi dikaitkan dengan interval yang lebih panjang QTc, dan tingkat jantung /
gangguan irama (selain takikardia sinus) dilihat 62% dari episode.
Secara bersama-sama, ini menunjukkan bahwa selama penderita diabetes tidur
mungkin telah meningkatkan risiko untuk masalah CV hipoglikemia terkait dan
kematian. Data namun sebagian besar terkait dengan pasien dengan T1D dan data
yang hilang bagi mereka dengan T2D. Bahkan, sebuah penelitian di Inggris tahun
1991, mendalilkan bahwa hipoglikemia adalah penyebab 22 kematian tak terduga
pada pasien T1D muda, yang meninggal pada malam hari dan ditemukan tergeletak di
tempat tidur yang tidak terganggu [ 78 ]. Selain itu, kasus-kasus ini, yang diciptakan
"mati dalam sindrom tidur", tampaknya meningkat pada saat penemuan mereka
[ 79 ]. kematian ini pertama kali dihubungkan dengan penggunaan insulin
manusia; Namun, mereka sekarang kebanyakan dikaitkan dengan kecenderungan
menuju terapi intensif dengan beberapa dosis harian insulin bertindak cepat. Bahkan,
seperti yang dijelaskan, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
menemukan bahwa terapi intensif dikaitkan dengan tingkat peningkatan hipoglikemia
parah di T1D [ 80 ]. Sejauh ini, frekuensi mati pada sindrom tidur telah diusulkan
untuk menjadi 5-6% dari seluruh kematian pada pasien diabetes <40 tahun
[ 79 , 81 ].Dengan demikian, perubahan hipoglikemia-dimediasi di repolarisasi
jantung dan aritmia berikutnya dapat memiliki konsekuensi serius bagi penderita
diabetes dan mungkin berkontribusi terhadap kematian terkait diabetes yang tak
terduga.

Peradangan dan aterosklerosis

Hal ini telah menjadi semakin jelas bahwa salah satu konsekuensi dari hipoglikemia
adalah induksi inflamasi.Selama hipoglikemia insulin diinduksi akut, pasien dengan
T1D tidak hanya menunjukkan peningkatan baik ekspresi CD40 pada monosit dan
konsentrasi sCD40L plasma [ 14 ], tetapi juga peningkatan regulasi ICAM, VCAM,
E-selectin dan VEGF, menunjukkan respon inflamasi [ 48 , 57 ]. Selain itu,
hipoglikemia menyebabkan peningkatan kadar serum dari pro-inflamasi sitokin IL-6
[ 48 , 57 , 58 ], dan ini dikonfirmasi bersama dengan sitokin inflamasi tambahan,
termasuk TNF, IL-1β, dan IL-8 [ 59 ]. Selain itu, ada bukti bahwa TNF dan / atau
peradangan mengemudi kekuatan untuk komplikasi CV selama hipoglikemia. Bahkan,
peningkatan beredar NH2-terminal pro-otak natriuretic peptide (NTproBNP), yang
merupakan penanda disfungsi vaskular, dikaitkan dengan TNF peningkatan regulasi di
T1D [ 60 ]. Juga, peningkatan regulasi sitokin inflamasi dan penanda secara
independen terkait dengan penyakit pembuluh darah pada pasien T1D [ 82 ].
Selain itu, meningkatkan baik serum aktivator plasminogen jaringan (tPA) dan
aldosteron, hormon yang terlibat dalam cedera vaskular, telah dilaporkan dalam
kondisi hipoglikemik, menunjukkan bahwa hipoglikemia drive endotel disfungsi
[ 14 , 61 ]. Selain itu, ia menyarankan bahwa hipoglikemia singkat ireversibel dapat
mempengaruhi ekspresi gen atrium mendukung risiko CV [ 83 ].
Yang penting, siklus berulang hipoglikemia menyebabkan lebih parah / peradangan
berkepanjangan, stres oksidatif, dan disfungsi endotel utama [ 57 ], yang mungkin
menjelaskan mengapa hipoglikemia siklik merupakan faktor yang memberatkan bagi
perkembangan aterosklerosis praklinis selama T1D [ 16 ]. Selain itu, kenaikan dibahas
sebelumnya di penanda adhesi (ICAM, VCAM, E-selectin) mungkin berkontribusi
terhadap leukosit mengikat sel-sel endotel yang cedera, merupakan langkah utama
dalam pembentukan plak dan aterosklerosis berikutnya [ 48 ], yang pada akhirnya
dapat menyebabkan infark jantung atau stroke.

obat antidiabetes - risiko hipoglikemia dan kardiovaskular peristiwa

Meskipun ada beberapa bukti untuk mendukung peran protektif CV untuk pengobatan
insulin [ 84 ] ada banyak penelitian yang menunjukkan bahwa insulin mungkin
menjadi pedang bermata dua yang berkaitan dengan kesehatan CV karena risiko yang
terkait merangsang hipoglikemia [ 6 , 13 , 45 ]. Untuk alasan ini, penelitian telah mulai
untuk membandingkan berbagai perawatan antidiabetes untuk kemungkinan relatif
mereka untuk menginduksi hipoglikemia di T1D dan T2D. Inggris Hipoglikemia
Study Group menemukan bahwa hipoglikemia ringan pada pasien T2D selama
penggunaan insulin awal adalah jauh lebih jarang daripada di T1D. Juga, tidak ada
perbedaan dalam proporsi pasien dengan T2D mengalami hipoglikemia parah setelah
pengobatan dengan sulfonylurea dibandingkan dengan insulin [ 7 ], sementara
metformin dikaitkan dengan risiko lebih rendah untuk hipoglikemia dibandingkan
dengan terapi konvensional dengan sulfonylurea atau insulin. ASAL di sisi lain
memberikan bukti bahwa insulin dimulai di awal perjalanan diabetes tipe-2 umumnya
tidak meningkat hipoglikemia [ 47 ]. Umumnya sulfonylurea dianggap berhubungan
dengan peningkatan risiko kardiovaskular [ 85 ].Menariknya, itu menunjukkan bahwa
sulfonilurea tertentu, glibenclamide (juga dikenal sebagai glyburide), dikaitkan
dengan rendahnya risiko komplikasi CV dibandingkan dengan pengobatan
menggunakan metformin (milik kelas biguanide) atau rosiglitazone (kelas
thiazolidinedione) di T2D [ 86 ] . Namun, pada saat yang sama, lebih sedikit pasien
dalam kelompok rosiglitazone-diperlakukan ditampilkan hipoglikemia dibandingkan
dengan pasien glibenclamide diobati [ 86 ]. Secara keseluruhan temuan ini mengenai
peningkatan risiko hipoglikemia dengan penggunaan insulin dan sulfonilurea
diverifikasi dalam tinjauan sistematis terbaru dari literatur, yang membandingkan dua
perawatan ini konvensional dengan inhibitor metformin, pioglitazone, alpha-
glukosidase, incretin mimetik (DPP4-Inhibitor, GLP1- analog), dan sequestrants asam
empedu selama pengobatan T2D [ 87 ]. Khususnya, telah terjadi diskusi baru-baru
mengenai terapi berbasis incretin dan manfaat potensi mereka dalam hal risiko
hipoglikemia dan CVD; Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan [ 88 - 90 ].
Go to:

Diskusi

temuan utama

hasil terakhir dari uji klinis yang komprehensif, yang menunjukkan tingkat
peningkatan hipoglikemia dengan terapi diabetes intensif, telah ditambahkan ke
ketidakpastian seputar peran hipoglikemia pada CVD, tapi pada saat yang sama telah
mendorong para ilmuwan untuk lebih teliti menyelidiki dampak mekanistik potensi
hipoglikemia di risiko CV. Sejauh ini, penelitian menunjukkan bahwa hipoglikemia
meningkatkan disfungsi CV melalui banyak faktor risiko (Tabel 3 ), termasuk
peningkatan kecenderungan trombosis, repolarisasi jantung yang abnormal,
peradangan, dan pengembangan aterosklerosis. Faktor risiko hipoglikemia terkait ini
berkontribusi acara-acara seperti aritmia, diam miokard ischemia / angina, infark
miokard, dan stroke selama diabetes.

Kekuatan dan keterbatasan

kekuatan utama dari uji klinis besar baru-baru menyelidiki peran hipoglikemia di
CVD termasuk akses ke kohort pasien yang besar dalam studi multi-pusat, serta
kemampuan untuk melakukan jangka panjang tindak lanjut dan studi
retrospektif. Namun, salah satu keterbatasan utama dari percobaan ini adalah
ketidakmampuan untuk menetapkan penyebab kematian dengan pasti untuk
hipoglikemia. Dalam banyak kasus hipoglikemia asimtomatik, yang berarti bahwa hal
itu dapat menantang untuk menilai kontribusinya terhadap komplikasi CV selama
diabetes.Ambiguitas ini telah menjadi penghalang untuk menilai dan menganalisa data
pasien selama penyelidikan ini.
Terkait dengan studi mekanistik, kekuatan utama adalah bahwa tanggapan
hipoglikemik dapat diinduksi pada subyek sehat, yang merupakan alat yang sangat
berguna untuk menguji efek beragam hipoglikemia akut. Selain itu, hasil ini kemudian
dapat dengan mudah dibandingkan dengan penderita diabetes. Keterbatasan utama
dari penelitian mekanistik dijelaskan di sini adalah bahwa, untuk sebagian besar,
terdiri dari studi observasional.Dengan demikian, faktor-faktor yang diubah selama
hipoglikemia (yaitu sitokin, faktor trombotik, dll) belum konkret ditunjukkan untuk
berkontribusi langsung dengan disfungsi CV hipoglikemia-dimediasi
diabetes. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk memastikan yang faktor yang
paling penting dalam hal ini, dan apakah memang benar ada efek kombinatorial yang
mendorong CVD.

penjelasan kausal mungkin untuk variasi dalam literatur yang ada

Dari penelitian dianalisis di sini, perbedaan yang paling jelas terjadi dalam hasil uji
klinis utama. Misalnya, peningkatan yang signifikan dalam kematian yang terkait
dengan terapi intensif pasien dengan CVD yang ada dan / atau risiko CV dalam sidang
ACCORD tidak diamati dalam penelitian lain [ 8 ]. Selain itu, para peneliti ACCORD
tidak bisa memastikan penyebab yang mendasari perbedaan ini angka kematian
[ 43 , 44 ]. Bahkan, hanya percobaan ADVANCE bisa melihat hubungan yang jelas
hipoglikemia dengan peningkatan risiko kejadian makrovaskular dan kematian terkait
CV [ 6 ]. Dengan demikian, hal itu tetap masuk akal bahwa hipoglikemia bisa
mempengaruhi hasil diamati dalam percobaan ACCORD karena sulit untuk andal
menetapkan potensi kontribusi hipoglikemia untuk kematian ini. Selain itu, meskipun
manfaat CV sedikit diamati pada beberapa uji coba ini, secara keseluruhan itu tidak
signifikan, dan adalah mungkin bahwa keuntungan sebenarnya dari terapi intensif
tidak akan dicatat sampai lama kemudian seperti yang disarankan oleh UKPDS dan
DCCT / uji EDIC [ 40 , 42 ].Akhirnya, itu adalah menarik bahwa tingkat yang diamati
hipoglikemia adalah variabel; namun, tampaknya tak terbantahkan bahwa secara
kolektif data mengungkapkan meningkat secara signifikan episode hipoglikemia berat
dengan perawatan intensif. Jadi, meskipun ada beberapa perbedaan antara uji coba ini,
temuan keseluruhan mendukung perlunya pemahaman yang lebih menyeluruh tentang
efek komplikasi umum ini pada diabetes.

pertanyaan yang tak terjawab dan implikasi untuk pekerjaan di masa depan

Ada beberapa pertanyaan dan implikasi masa depan yang timbul dari pekerjaan
ini. Misalnya, hipoglikemia dikenal menjadi acara rutin bagi pasien diabetes insulin-
yang membutuhkan; Namun, jika hipoglikemia sangat terkait dengan risiko CV, maka
masih belum jelas mengapa banyak pasien tidak menunjukkan masalah CV setelah
paparan berulang episode hipoglikemia. Faktor penentu untuk ini mungkin termasuk
sifat-sifat genetik, yang dapat diidentifikasi melalui penelitian di masa depan. Selain
itu, ada beberapa perdebatan apakah hipoglikemia hanyalah sebuah penanda
kerentanan untuk CVD atau penyebab untuk itu [ 6 ], yang hanya akan diselesaikan
melalui penelitian lanjutan mengenai potensi peran mekanistik langsung hipoglikemia
di CVD. Studi masa depan menggunakan teknik seperti CGM mudah-mudahan akan
terus menjelaskan kontribusi potensi hipoglikemia untuk CVD. Selain itu, fakta
bahwa tertunda manfaat CV dilaporkan setelah terapi diabetes intensif adalah hasil
menarik yang menjamin lebih studi [ 40 , 42 ]. Juga, karena hipoglikemia memiliki
efek berpotensi mengancam nyawa pasien diabetes, karakterisasi terus perawatan
antidiabetes yang telah mengurangi risiko untuk menyebabkan hipoglikemia adalah
penting untuk pengelolaan diabetes. Obat ini kemudian bisa dimanfaatkan dalam uji
masa depan untuk menentukan apakah hipoglikemia benar-benar menjadi penghalang
untuk mendapatkan keuntungan selama terapi intensif.
Go to:

kesimpulan

Secara keseluruhan, kami menyimpulkan bahwa sementara studi terbaru telah

membuat kemajuan signifikan dalam pemahaman kita tentang peran hipoglikemia
pada CVD, penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk sepenuhnya memastikan
dampak hipoglikemia pada sistem CV di T1D dan T2D. Untuk Oleh karena itu saat
ini, pertimbangan risiko hipoglikemia tampaknya dibenarkan untuk pemilihan
farmakoterapi antidiabetes.
Go to:

singkatan

ACCORD: Aksi untuk mengendalikan risiko kardiovaskular pada diabetes; ADA:

Asosiasi diabetes Amerika;ADVANCE: Aksi pada diabetes dan penyakit pembuluh
darah: preterax dan pelepasan terkontrol evaluasi Diamicron dimodifikasi; BNP: Otak
natriuretik peptida; CD40: Cluster diferensiasi 40; CGM: monitoring glukosa
Continous; CGMS: sistem pemantauan glukosa Continous; CV: kardiovaskular; CVD:
Penyakit kardiovaskular;DCCT: Kontrol diabetes dan percobaan komplikasi; DPP-4:
dipeptidyl-peptidase-inhibitor 4; EKG: Elektrokardiogram; EDIC: Epidemiologi
intervensi diabetes dan komplikasi; GLP1: Glukagon-like peptide;ICAM: molekul
adhesi antar; necrosis factor Tumor;: TNF tPA: aktivator plasminogen
jaringan; ASAL: pengurangan Hasil dengan intervensi glargine awal; QTc: dikoreksi
Interval QT; QTD: dispersi QT; Proaktif: Calon uji klinis Pioglitazone di acara
makrovaskular; T1D: diabetes tipe 1 mellitus; T2D: diabetes melitus tipe 2;UKPDS:
Kerajaan studi prospektif diabetes Serikat; VADT: percobaan diabetes urusan
Veteran; VCAM: molekul adhesi sel vaskular; VEGF: Vascular endothelial growth
factor.
Go to:

bersaing bunga

Markolf Hanefeld dan Peter Bramlage mendeklarasikan telah menerima dana

penelitian dan honor dari sejumlah perusahaan yang memproduksi obat antidiabetes
termasuk Novartis. Eva Duetting adalah karyawan Novartis.Para penulis bebas dalam
pemilihan konten dan keputusan untuk mempublikasikan hasil. Mereka bertanggung
jawab penuh atas isi dari artikel ini.
Go to:

kontribusi penulis

Naskah ini telah dikembangkan oleh penulis yang berkumpul dan meringkas
data. Semua penulis berkontribusi pada garis dan tulisan, semua revisi artikel untuk
konten intelektual penting, dan semua menyetujui naskah untuk disampaikan ke
jurnal.
Go to:

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih Joe Hirsch dari Bioscience Komunikasi untuk
bantuan editorial dalam pengembangan naskah ini.
Go to:

pendanaan

Penyusunan artikel ini didanai oleh Novartis, Nürnberg, Jerman.

Go to:

Referensi

1. Tu E, Twigg SM, Duflou J, Semsarian C. Penyebab kematian pada pemuda

Australia dengan diabetes tipe 1: review dari pemeriksaan postmortem
coronial Med J Aust 2008; 188 (12):... 699-702[ PubMed ]
2. MORRISH NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Tertarik H. Kematian dan
penyebab kematian dalam studi multinasional WHO penyakit pembuluh darah
dalam diabetes Diabetologia 2001; 44 (Suppl 2):...S14-21 [ PubMed ]
3. Laing SP, Swerdlow AJ, Slater SD, Beban AC, Morris A, Waugh NR, Gatling
W, Bingley PJ, Patterson CC. Kematian akibat penyakit jantung di kohort
23.000 pasien dengan diabetes insulin-
diperlakukanDiabetologia 2003; 46 (6):.. 760-765. doi:. 10,1007 / s00125-003-
1116-6 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
4. Wei M, Gibbons LW, Mitchell TL, Kampert JB, Stern MP, Blair SN. Tingkat
rendah plasma puasa glukosa sebagai prediktor penyakit kardiovaskular dan
semua penyebab kematian Sirkulasi 2000; 101(17):.. 2047-2052. doi:. 10,1161 /
01.CIR.101.17.2047 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
5. Johnston SS, Conner C, Aagren M, Smith DM, Bouchard J, Brett J. Bukti
menghubungkan peristiwa hipoglikemik dengan peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular akut pada pasien dengan diabetes tipe 2Diabetes
 Care 2011; 34 (5):.. 1164-1170 . doi:. 10,2337 / dc10-1915 [ PMC gratis
artikel ][ PubMed ] [ Salib Ref ]
6. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, Woodward M,
Ninomiya T, Neal B, MacMahon S, Grobbee DE, Kengne AP, Marre M, Heller
S. berat hipoglikemia dan risiko kejadian vaskular . dan kematian N Engl J
Med 2010; 363 (15):. 1410-1418. doi:. 10,1056 /
NEJMoa1003795[ PubMed ] [ Salib Ref ]
7. UK Hipoglikemia Study Group. Risiko hipoglikemia dalam jenis 1 dan 2
diabetes: efek modalitas pengobatan dan
durasi Diabetologia 2007; 50 (6):... 1140-1147 [ PubMed ]
8. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB,
Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL,
Simons-Morton DG, Friedewald WT. Efek glukosa intensif menurunkan
diabetes tipe 2 N Engl J Med 2008; 358 (24):... 2545-2559 [ PMC gratis
artikel ][ PubMed ]
9. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M,
Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia
G, Mogensen CE, Pan C , Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de
Galan BE, Joshi R, Travert F. kontrol glukosa darah intensif dan hasil vaskular
pada pasien dengan diabetes tipe 2 N Engl J Med 2008; 358 (24):.. 2560 -
2572. [ PubMed ]
10. Moritz T, Duckworth W, Abraira C. Veteran diabetes urusan sidang-koreksi N
Engl J Med 2009; 361(10):... 1024-1025 [ PubMed ]
11. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC Jr,
Probstfield JL, Cushman WC, Ginsberg HN, Bigger JT, Grimm RH Jr,
Byington RP, Rosenberg YD, Friedewald WT. Efek jangka panjang dari
glukosa intensif menurunkan pada hasil kardiovaskular N Engl J
Med 2011; 364 (9):.. 818-828 [. PMC gratis artikel ] [ PubMed ]
12. Dandona P, Chaudhuri A, Dhindsa S. proinflamasi dan efek prothrombotic
hipoglikemia Diabetes Care2010; 33 (7):.. 1686-1687. doi:. 10,2337 / dc10-
0503 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
13. Robinson RT, Harris ND, Irlandia RH, Lee S, Newman C, Heller
SR. Mekanisme repolarisasi jantung abnormal selama hipoglikemia insulin-
induced Diabetes 2003; 52 (6):.. 1469-1474. doi:. 10,2337 /
diabetes.52.6.1469 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
14. Wright RJ, Newby DE, Stirling D, Ludlam CA, Macdonald IA, Frier BM. Efek
hipoglikemia insulin diinduksi akut pada indeks peradangan.. Mekanisme
diduga untuk memperparah penyakit pembuluh darah dalam diabetes Diabetes
Care 2010; 33 (7): 1591-1597. doi:. 10,2337 / dc10-0013[ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
15. Dave KR, Tamariz J, Desai KM, Merek FJ, Liu A, Saul saya, Bhattacharya SK,
Pileggi A. berulang hipoglikemia memperparah kerusakan iskemik otak pada
tikus diabetes streptozotocin-diinduksi Stroke2011; 42 (5):.. 1404-1411. doi:.
10,1161 / STROKEAHA.110.594937 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
16. Gimenez M, Gilabert R, Monteagudo J, Alonso A, Casamitjana R, Pare C,
Conget I. berulang episode hipoglikemia sebagai faktor yang memberatkan
potensi aterosklerosis praklinis pada subyek dengan diabetes tipe 1 Diabetes
Care 2011; 34 (1)..: 198-203. doi:. 10,2337 / dc10-1371[ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
17. Tanenberg RJ, Newton CA, Drake AJ. Konfirmasi hipoglikemia pada sindrom
"mati-di-ranjang", seperti yang ditangkap oleh sistem pemantauan glukosa
terus menerus retrospektif Endocr Pract 2010; 16 (2):..244-248. doi:. 10,4158 /
EP09260.CR [ PubMed ] [ Salib Ref ]
18. McCoy RG, Van Houten HK, Ziegenfuss JY, Shah ND, Wermers RA, Smith
SA. Peningkatan mortalitas pasien dengan diabetes melaporkan hipoglikemia
berat Diabetes Care 2012; 35 (9):.. 1897-1901. doi:. 10,2337 / dc11-
2054 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
19. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP,
Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, pernyataan Moher D. PRISMA untuk
melaporkan ulasan sistematis dan meta-analisis dari penelitian yang
mengevaluasi intervensi kesehatan: penjelasan dan
elaborasi BMJ 2009; 339:.. B2700.doi:. 10,1136 / bmj.b2700 [ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
20. Satuan Sumber Daya Kesehatan Masyarakat. Kritis
penilaian skills.http://www.londonlinks.nhs.uk/groups/clinical-librarians-
information-skills-trainers-group/clist/trainers-
toolkit/Systematic%20Reviews%20Appraisal%20Tool.pdf/view (accessed 17
September 2013)
21. Swinnen SG, Mullins P, Miller M, Hoekstra JB, Holleman F. Mengubah
glukosa nilai cut-off yang mendefinisikan hipoglikemia memiliki pengaruh
 besar pada frekuensi melaporkan hipoglikemiaDiabetologia 2009; 52 (1):.. 38-
41. doi:. 10,1007 / s00125-008-1147-0 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
22. American Diabetes Association Workgroup pada
Hipoglikemia. Mendefinisikan dan pelaporan hipoglikemia
pada diabetes:.. Laporan dari American asosiasi diabetes workgroup pada
hipoglikemiaDiabetes Care 2005; 28 (5): 1245-1249 [. PubMed ]
23. Teluk C, Kristensen PL, Pedersen-Bjergaard U, Tarnow L, Thorsteinsson B.
Nocturnal pemantauan glukosa terus menerus:.. Akurasi dan keandalan deteksi
hipoglikemia pada pasien dengan diabetes tipe 1 berisiko tinggi hipoglikemia
berat Diabetes Technol Ther 2013; 15 (5 ): 371-377. doi:. 10,1089 /
dia.2013.0004 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
24. Gerich JE, Langlois M, Noacco C, Karam JH, Forsham PH. Kurangnya respon
glukagon hipoglikemia pada diabetes: bukti untuk intrinsik pankreas sel alpha
cacat Sains 1973; 182 (4108):.. 171-173. doi:. 10,1126 /
science.182.4108.171 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
25. Graveling AJ, Frier BM. Kesadaran Gangguan hipoglikemia: tinjauan Diabetes
Metab 2010; 36 (Suppl3):.. S64-74 [. PubMed ]
26. Emas AE, MacLeod KM, Frier BM. Frekuensi hipoglikemia berat pada pasien
dengan diabetes tipe I dengan kesadaran gangguan hipoglikemia Diabetes
Care 1994; 17 (7):.. 697-703. doi:. 10,2337 /
diacare.17.7.697 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
27. Jauch-Chara K, Schultes B. Tidur dan respon terhadap hipoglikemia Terbaik
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24 (5):.. 801-815. doi:. 10,1016 /
j.beem.2010.07.006 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
28. Cryer PE. Penghalang hipoglikemia pada
diabetes Diabetes 2008; 57 (12):.. 3169-3176. doi:. 10,2337 / db08-1084 [ PMC
gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
29. Jacobson AM, Musen G, Ryan CM, Silvers N, Cleary P, Waberski B, Burwood
A, Weinger K, Bayless M, DAHMS W, Harth J.-jangka panjang efek dari
diabetes dan pengobatan pada fungsi kognitif. N Engl J Med .. 2007; 356 (18):
1842-1852 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ]
30. Skrivarhaug T, Bangstad HJ, Stene LC, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G.
kematian jangka panjang dalam kohort nasional masa-onset pasien diabetes tipe
1 di Norwegia Diabetologia 2006; 49 (2):.. 298-305. doi:. 10,1007 / s00125-
005-0082-6 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
31. Tschope D, Bramlage P, Binz C, Krekler M, Deeg E, Gitt AK. Kejadian dan
prediktor hipoglikemia pada diabetes tipe 2 - analisis calon registri
DiaRegis BMC Endocr Disord 2012; 12 (1):.. 23. doi:. 10,1186 / 1472-6823-12-
23 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
32. Tschope D, Bramlage P, Binz C, Krekler M, Plat T, Deeg E, Gitt
AK. Farmakoterapi antidiabetes dan hipoglikemia anamnestic dalam kohort
besar dari tipe 2 diabetes pasien-analisis DiaRegis registriCardiovasc
Diabetol 2011; 10:.. 66. doi:. 10,1186 / 1475-2840-10-66 [ PMC gratis
artikel ][ PubMed ] [ Salib Ref ]
33. Bramlage P, Binz C, Gitt AK, Krekler M, Plat T, Deeg E, Tschope D. Diabetes
pola pengobatan dan pencapaian tujuan dalam perawatan diabetes primer
(DiaRegis) - Protokol penelitian dan karakteristik pasien pada awal Cardiovasc
Diabetol 2010; 9..: 53. doi:. 10,1186 / 1475-2840-9-53[ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
34. Gitt AK, Bramlage P, Binz C, Krekler M, Deeg E, Tschope D. prognosis
implikasi dari DPP-4 inhibitor vs penggunaan sulfonylurea di atas metformin
dalam dunia nyata pengaturan - hasil 1 tahun tindak lanjut dari calon DiaRegis
registry. Int J Clin Pract. 2013. doi: 10,1111 / ijcp.12179 [Epub depan
cetak][ PubMed ]
35. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, Band
MM, Reekie G, Leese GP. . Frekuensi dan prediktor hipoglikemia pada tipe 1
dan diabetes insulin-diperlakukan tipe 2: sebuah studi berbasis populasi Diabet
Med 2005; 22 (6):. 749-755. doi:. 10,1111 / j.1464-
5491.2005.01501.x[ PubMed ] [ Salib Ref ]
36. Bramlage P, Gitt AK, Binz C, Krekler M, Deeg E, Tschope D. Oral pengobatan
antidiabetes pada diabetes tipe-2 pada orang tua: menyeimbangkan kebutuhan
untuk kontrol glukosa dan risiko hipoglikemia Cardiovasc
Diabetol 2012; 11:.. 122 . doi:. 10,1186 / 1475-2840-11-122[ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
37. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR. . Hipoglikemia dan risiko
kardiovaskular Diabetes Care 2011; 34(Suppl 2):.. S132-137 [ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ]
38. Snell-Bergeon JK, Wadwa RP. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular
disease. Diabetes Technol Ther. 2012; 14 (Suppl 1):S51–58. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
39. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of
intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-
term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the diabetes control
and complications trial research group. N Engl J Med. 1993; 329 (14):977–
986. [ PubMed ]
40. de Boer IH, Sun W, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, Zinman
B. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N
Engl J Med. 2011; 365 (25):2366–2376.[ PMC free article ] [ PubMed ]
41. UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
prospective diabetes study (UKPDS) group. Lancet. 1998; 352 (9131):837–
853.[ PubMed ]
42. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up
of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2008; 359 (15):1577–1589. doi:
10.1056/NEJMoa0806470.[ PubMed ] [ Cross Ref ]
43. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, Buse JB, Byington RP, Cutler JA, Dudl
RJ, Ismail-Beigi F, Kimel AR, Hoogwerf B, Horowitz KR, Savage PJ, Seaquist
ER, Simmons DL, Sivitz WI, Speril-Hillen JM, Sweeney ME. The association
between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes:
retrospective epidemiological analysis of the ACCORD
study. BMJ. 2010; 340 :b4909. doi: 10.1136/bmj.b4909. [ PMC free
article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
44. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, Buse JB, Byington RP, Cohen RM,
Goff DC Jr, Malozowski S, Margolis KL, Probstfield JL, Schnall A, Seaquist
ER. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a
median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD
trial. Diabetes Care. 2010; 33 (5):983–990. doi: 10.2337/dc09-1278. [ PMC free
article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
45. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve
FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M,
Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J
 Med. 2009; 360 (2):129–139. doi:
10.1056/NEJMoa0808431. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
46. Duckworth WC, Abraira C, Moritz TE, Davis SN, Emanuele N, Goldman S,
Hayward R, Huang GD, Marks JB, Reaven PD, Reda DJ, Warren SR, Zieve FJ.
The duration of diabetes affects the response to intensive glucose control in
type 2 subjects: the VA diabetes trial. J Diabetes
Complications. 2011; 25(6):355–361. doi:
10.1016/j.jdiacomp.2011.10.003. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
47. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J,
Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Ryden LE, Yusuf S. ORIGIN
Trials Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in
dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367 (4):319–328. [ PubMed ]
48. Gogitidze Joy N, Hedrington MS, Briscoe VJ, Tate DB, Ertl AC, Davis SN.
Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and pro-atherothrombotic
biomarkers in individuals with type 1 diabetes and healthy
individuals. Diabetes Care. 2010; 33 (7):1529–1535. doi: 10.2337/dc09-
0354.[ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
49. Dalsgaard-Nielsen J, Madsbad S, Hilsted J. Changes in platelet function, blood
coagulation and fibrinolysis during insulin-induced hypoglycaemia in juvenile
diabetics and normal subjects. Thromb Haemost. 1982; 47 (3):254–
258. [ PubMed ]
50. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Effect of intensive
insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone
release. Diabetes. 1988; 37 (7):901–907. doi:
10.2337/diab.37.7.901. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
51. Schwartz NS, Clutter WE, Shah SD, Cryer PE. Glycemic thresholds for
activation of glucose counterregulatory systems are higher than the threshold
for symptoms. J Clin Invest. 1987; 79 (3):777–781. doi:
10.1172/JCI112884. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
52. Petersen KG, Schluter KJ, Kerp L. Regulation of serum potassium during
insulin-induced hypoglycemia.Diabetes. 1982; 31 (7):615–617. doi:
10.2337/diab.31.7.615. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
53. Koivikko ML, Karsikas M, Salmela PI, Tapanainen JS, Ruokonen A, Seppanen
T, Huikuri HV, Perkiomaki JS. Effects of controlled hypoglycaemia on cardiac
 repolarisation in patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2008; 51 (3):426–
435. doi: 10.1007/s00125-007-0902-y. [ PubMed ][ Cross Ref ]
54. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and
nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes–the 'dead in bed' syndrome
revisited. Diabetologia. 2009; 52 (1):42–45. doi: 10.1007/s00125-008-1177-
7. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
55. Marques JL, George E, Peacey SR, Harris ND, Macdonald IA, Cochrane T,
Heller SR. Altered ventricular repolarization during hypoglycaemia in patients
with diabetes. Diabet Med. 1997; 14 (8):648–654. doi: 10.1002/(SICI)1096-
9136(199708)14:8<648::AID-DIA418>3.0.CO;2-1. [ PubMed ][ Cross Ref ]
56. Robinson RT, Harris ND, Ireland RH, Macdonald IA, Heller SR. Changes in
cardiac repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in
adults with type 1 diabetes. Diabetologia. 2004; 47(2):312–315. doi:
10.1007/s00125-003-1292-4. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
57. Ceriello A, Novials A, Ortega E, La Sala L, Pujadas G, Testa R, Bonfigli AR,
Esposito K, Giugliano D. Evidence that hyperglycemia after recovery from
hypoglycemia worsens endothelial function and increases oxidative stress and
inflammation in healthy control subjects and subjects with type 1
diabetes.Diabetes. 2012; 61 (11):2993–2997. doi: 10.2337/db12-0224. [ PMC
free article ] [ PubMed ][ Cross Ref ]
58. Dotson S, Freeman R, Failing HJ, Adler GK. Hypoglycemia increases serum
interleukin-6 levels in healthy men and women. Diabetes
Care. 2008; 31 (6):1222–1223. doi: 10.2337/dc07-2243.[ PubMed ] [ Cross
Ref ]
59. Razavi Nematollahi L, Kitabchi AE, Stentz FB, Wan JY, Larijani BA, Tehrani
MM, Gozashti MH, Omidfar K, Taheri E. Proinflammatory cytokines in
response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy
subjects. Metabolism. 2009; 58 (4):443–448. doi:
10.1016/j.metabol.2008.10.018. [ PubMed ][ Cross Ref ]
60. Gruden G, Barutta F, Chaturvedi N, Schalkwijk C, Stehouwer CD, Pinach S,
Manzo M, Loiacono M, Tricarico M, Mengozzi G, Witte DR, Fuller JH, Perin
PC, Bruno G. NH2-Terminal probrain natriuretic peptide is associated with
diabetes complications in the EURODIAB prospective complications study: the
role of tumor necrosis factor-alpha. Diabetes Care. 2012; 35 (9):1931–1936.
doi: 10.2337/dc12-0089. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
61. Adler GK, Bonyhay I, Curren V, Waring E, Freeman R. Hypoglycaemia
increases aldosterone in a dose-dependent fashion. Diabet
Med. 2010; 27 (11):1250–1255. doi: 10.1111/j.1464-
5491.2010.03087.x. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
62. Wright RJ, Frier BM. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an
aggravating factor? Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24 (5):353–363. doi:
10.1002/dmrr.865. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
63. Heller SR, Robinson RT. Hypoglycaemia and associated hypokalaemia in
diabetes: mechanisms, clinical implications and prevention. Diabetes Obes
Metab. 2000; 2 (2):75–82. doi: 10.1046/j.1463-
1326.2000.00050.x. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
64. Hutton RA, Mikhailidis D, Dormandy KM, Ginsburg J. Platelet aggregation
studies during transient hypoglycaemia: a potential method for evaluating
platelet function. J Clin Pathol. 1979; 32 (5):434–438. doi:
10.1136/jcp.32.5.434. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
65. Pfister R, Cairns R, Erdmann E, Schneider CA. Investigators PR. Prognostic
impact of electrocardiographic signs in patients with type 2 diabetes and
cardiovascular disease: results from the PROactive study. Diabet
Med. 2011; 28 (10):1206–1212. doi: 10.1111/j.1464-
5491.2011.03281.x.[ PubMed ] [ Cross Ref ]
66. Chelliah YR. Ventricular arrhythmias associated with hypoglycaemia. Anaesth
Intensive Care. 2000; 28(6):698–700. [ PubMed ]
67. Collier A, Matthews DM, Young RJ, Clarke BF. Transient atrial fibrillation
precipitated by hypoglycaemia: two case reports. Postgrad Med
J. 1987; 63 (744):895–897. doi: 10.1136/pgmj.63.744.895. [ PMC free
article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
68. DeRosa MA, Cryer PE. Hypoglycemia and the sympathoadrenal system:
neurogenic symptoms are largely the result of sympathetic neural, rather than
adrenomedullary, activation. Am J Physiol Endocrinol
Metab. 2004; 287 (1):E32–41. doi:
10.1152/ajpendo.00539.2003. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
69. Koivikko ML, Salmela PI, Airaksinen KE, Tapanainen JS, Ruokonen A,
Makikallio TH, Huikuri HV. Effects of sustained insulin-induced
hypoglycemia on cardiovascular autonomic regulation in type 1
 diabetes. Diabetes. 2005; 54 (3):744–750. doi:
10.2337/diabetes.54.3.744. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
70. Kamijo Y, Soma K, Aoyama N, Fukuda M, Ohwada T. Myocardial infarction
with acute insulin poisoning–a case report. Angiology. 2000; 51 (8):689–
693. [ PubMed ]
71. Lindstrom T, Jorfeldt L, Tegler L, Arnqvist HJ. Hypoglycaemia and cardiac
arrhythmias in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet
Med. 1992; 9 (6):536–541. doi: 10.1111/j.1464-
5491.1992.tb01834.x. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
72. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Association of
hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous
monitoring. Diabetes Care. 2003; 26 (5):1485–1489. doi:
10.2337/diacare.26.5.1485. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
73. Gruden G, Giunti S, Barutta F, Chaturvedi N, Witte DR, Tricarico M, Fuller
JH, Cavallo Perin P, Bruno G. QTc interval prolongation is independently
associated with severe hypoglycemic attacks in type 1 diabetes from the
EURODIAB IDDM complications study. Diabetes Care. 2012; 35 (1):125–127.
doi: 10.2337/dc11-1739. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
74. Giunti S, Gruden G, Fornengo P, Barutta F, Amione C, Ghezzo G, Cavallo-
Perin P, Bruno G. Increased QT interval dispersion predicts 15-year
cardiovascular mortality in type 2 diabetic subjects: the population-based casale
monferrato study. Diabetes Care. 2012; 35 (3):581–583. doi: 10.2337/dc11-
1397. [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Cross Ref ]
75. Christensen TF, Tarnow L, Randlov J, Kristensen LE, Struijk JJ, Eldrup E,
Hejlesen OK. QT interval prolongation during spontaneous episodes of
hypoglycaemia in type 1 diabetes: the impact of heart rate
correction. Diabetologia. 2010; 53 (9):2036–2041. doi: 10.1007/s00125-010-
1802-0. [ PubMed ][ Cross Ref ]
76. The DCCT research group. Epidemiology of severe hypoglycemia in the
diabetes control and complications trial. The DCCT research group. Am J
Med. 1991; 90 (4):450–459. [ PubMed ]
77. Murphy NP, Ford-Adams ME, Ong KK, Harris ND, Keane SM, Davies C,
Ireland RH, MacDonald IA, Knight EJ, Edge JA, Heller SR, Dunger DB.
Prolonged cardiac repolarisation during spontaneous nocturnal hypoglycaemia
in children and adolescents with type 1
 diabetes. Diabetologia. 2004; 47(11):1940–1947. doi: 10.1007/s00125-004-
1552-y. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
78. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of type 1 diabetic patients. Diabet
Med. 1991; 8 (1):49–58. doi: 10.1111/j.1464-
5491.1991.tb01516.x. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
79. Thordarson H, Sovik O. Dead in bed syndrome in young diabetic patients in
Norway. Diabet Med.1995; 12 (9):782–787. doi: 10.1111/j.1464-
5491.1995.tb02080.x. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
80. Adverse events and their association with treatment regimens in the diabetes
control and complications trial. Diabetes Care. 1995; 18 (11):1415–
1427. [ PubMed ]
81. Tunbridge WM. Factors contributing to deaths of diabetics under fifty years of
age. On behalf of the Medical Services Study Group and British Diabetic
Association. Lancet. 1981; 2 (8246):569–572.[ PubMed ]
82. Schram MT, Chaturvedi N, Schalkwijk CG, Fuller JH, Stehouwer CD. Markers
of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular
complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes–the EURODIAB
prospective complications study. Diabetologia. 2005; 48 (2):370–378. doi:
10.1007/s00125-004-1628-8. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
83. Zervou S, Wang YF, Laiho A, Gyenesei A, Kytomaki L, Hermann R, Abouna
S, Epstein D, Pelengaris S, Khan M. Short-term hyperglycaemia causes non-
reversible changes in arterial gene expression in a fully 'switchable' in vivo
mouse model of diabetes. Diabetologia. 2010; 53 (12):2676–2687. doi:
10.1007/s00125-010-1887-5. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
84. Chaudhuri A, Dandona P, Fonseca V. Cardiovascular benefits of exogenous
insulin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (9):3079–3091. doi:
10.1210/jc.2012-1112. [ PubMed ] [ Cross Ref ]
85. Forst T, Hanefeld M, Jacob S, Moeser G, Schwenk G, Pfutzner A, Haupt A.
Asosiasi pengobatan sulfonilurea dengan semua penyebab dan mortalitas
kardiovaskular: review sistematis dan meta-analisis studi observasional Diab
Vasc Dis Res 2013.. ; 10 (4): 302-14. doi:. 10,1177 /
1479164112465442[ PubMed ] [ Salib Ref ]
86. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP,
Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G. daya tahan
Glycemic dari rosiglitazone, metformin, atau glyburide monoterapi. N Engl J
 Med . 2006; 355 (23): 2427-2443. doi:. 10,1056 /
NEJMoa066224 [ PubMed ][ Salib Ref ]
87. O'Keefe JH, Abuannadi M, Lavie CJ, Bell DS. Strategi untuk mengoptimalkan
kontrol glikemik dan prognosis kardiovaskular pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2 Mayo Clin Proc 2011; 86 (2):..128-138. doi:. 10,4065 /
mcp.2010.0434 [ PMC gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]
88. Noh RM, Graveling AJ, Frier BM. Secara medis meminimalkan dampak
hipoglikemia pada diabetes tipe 2: tinjauan Ahli Opin
Pharmacother 2011; 12 (14):.. 2161-2175. doi:. 10,1517 /
14656566.2011.589835 [ PubMed ] [ Salib Ref ]
89. Drucker DJ, Sherman SI, Bergenstal RM, Buse JB. Keamanan berbasis incretin
terapi-review bukti ilmiah J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7):.. 2027-
2031. doi:. 10,1210 / jc.2011-0599 [ PubMed ][ Salib Ref ]
90. Stonehouse AH, Darsow T, Maggs DG. Terapi berbasis incretin J
Diabetes 2012; 4 (1):.. 55-67. doi:. 10,1111 / j.1753-0407.2011.00143.x [ PMC
gratis artikel ] [ PubMed ] [ Salib Ref ]