quarta-feira, 1 de abril de 2015

Parkinson Paula Avelar Marquez

Farmacologia do Sistema Nervoso Central: Parkinson

- Dopamina: O Parkinson está relacionado a distúrbios na dopamina. A deficiência de
dopamina está relacionada a doença. A dopamina está envolvida na motricidade, na
esquizofrenia( aumento de dopamina) e na drogadição(prazer no uso da droga,
liberação de dopamina na região do núcleo accumbens)
- Vias dopaminérgicas: relacionadas a diferentes respostas. Endócrina: sistema
tubero infundibular formada por neurônios que secretam dopamina liberando-a na
hipófise levando a modificações na secreção de alguns hormônios hipofisarios.
Motora: sistema nigro estriatal, formada por neurônios que partem da substância
negra fabricando dopamina que será levada até o estriado onde a resposta motora é
estimulada ou inibida. Essa é a via comprometida na doença de Parkinson, há uma
deficiência na via nigro estriatal. Psíquica: formada por duas vias: mesolimbica e
mesocortical, saem da área ventral do mesencéfalo e é liberada ou no córtex ou no
límbico. Saber essas vias! Ela ressaltou bastante isso.
- Receptores da dopamina: Pra dopamina agir precisa encontrar seus receptores,
agrupados em grandes famílias chamadas D1( da qual fazem parte D1 e D5) e família
D2( da qual fazem parte D2, D3 e D4). As repostas são antagônicas, D1 estimula
adenilatociclase e D2 inibe. A família D1 é excitatória enquanto a família D2 é
inibitória. Na via nigro estriatal: região estriatal tem receptores da família D1 e D2. A
região de substância negra produz menos dopamina na doença de Parkinson.
- Síntese, armazenamento e liberação de dopamina: análise das caixas verdes do
slide: início com a tirosina, armazenada no interior de vesículas (porque senão pode
ser degradada: pelas MAOs e COMT), alguns fármacos conseguem aumentar a a
síntese de dopamina como a levo dopa,por outro lado existem fármacos que
estimulam a liberação de dopamina, agem nos transportadores de recaptação que
tem sua função invertida que começam a liberar dopamina na fenda,exemplo dessa
função é a anfetamina. Todos os fármacos que aumentam liberação de dopamina
irão ativar as vias podendo causar sintomas psicóticos(via psíquica), já fármacos que
inibem a liberação de dopamina podem tratar respostas psicóticas.
- Parkinson é uma doença que leva a anormalidade dos controles dos movimentos
decorrente da perda dos neurônios dos gânglios da base. Geralmente relacionada
ao envelhecimento, stress oxidativo. Foi descrita como uma paralisia agitante,
podendo levar a confusão achando que é excesso de algo, quando na verdade o
movimento está comprometido. É importante diferenciar doença de Parkinson que é
um distúrbio neurodegenerativo de parkinsonismo; a doença de Parkinson leva ao
parkinsonismo. Porém outras situações podem causar parkinsonismo, mas não são

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neurodegenerativas, como fármacos usados no tto da esquizofrenia (neurolépticos),
sequelas de AVE. O sintoma pode ser o mesmo mas a doença de base não!
- Parkinsonismo:
A. Bradicinesia: redução do movimento, de sua velocidade e amplitude. É o
sintoma mais proeminente.

B. Acinesia: dificuldade de iniciar o movimento. Perda de planejamento do

movimento relacionada aos núcleos da base. Diferenciar da bradicinesia.

C. Rigidez muscular: há uma rigidez característica, postura fletida com rigidez nas
articulações e "mão de contar dinheiro".Hipertonia de músculos flexores.

D. Tremor em repouso: clássico sintoma para diagnóstico diferencial. Tremor que

desaparece se a pessoa inicia os movimentos voluntários. O tremor seria por
não conseguir iniciar o movimento.

E. Desequilíbrio postural: comprometimento da postura do paciente por não

conseguir a velocidade correta para o ajuste da posição corporal.
- Achados patológicos: há uma perda da substância negra do mesencéfalo. O
normal é ter a faixa enegrecida, no Parkinson essa região enegrecida praticamente
desaparece, porque há uma morte de neurônios em 70 e 80% então, não
produzem mais dopamina. Se eles se degeneram é uma doença
neurodegenerativa. A substância negra se divide em duas partes: pars compacta e
pars reticulada. Qual o início da doença? R: Morte neuronal da substância negra.
Portanto haverá interferência na via nigro estriatal, essa via estará diminuída!
Compromete então a MOTRICIDADE.
- Fatores desencadeantes da morte neuronal: evitando esses fatores, tentamos
impedir a morte neuronal.

• Suscetibilidade à excitotoxicidade: se eu tiver um excesso de excitação por

glutamato posso matar neurônios.

• Variações regionais do metabolismo oxidativo: danos oxidativos, relacionados

à excesso na função da MAO que pode aumentar muito o estresse oxidativo.
Então usa-se no Parkinson inibir a função da MAO.

• Produção de radicais livres tóxicos

- Em relação ao glutamato em excesso : há ativação do receptor NMDA, muito

cálcio entra no neurônio. E um excesso de cálcio ativa morte neuronal. Então como
bloquear a neurodegeneração? Bloqueando o NMDA com antagonistas como a
Amantadina.

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- Em relação ao estresse oxidativo: papel duplo da MAO, quanto mais MAO
menos dopamina, ou seja se a doença de Parkinson já é falta de dopamina, eu
preciso inibir a MAO. Então uso iMaO. Outro ponto é a atividade oxidativa
relacionada à MAO,que é um dos fatores desencadeantes da doença. Portanto,
utiliza-se um medicamento que impeça a degradação da dopamina e a oxidação
advinda da atividade da MAO. Usa-se inibidor da MAO-B: seleginina. Existem
duas isoformas da MAO, sendo que a B está mais relacionada a dopamina, os
inibidores da MaO-A relacionam-se à "reação do queijo" os inibidores da MAO -B
não.
- Produção de radicais livres oxidativos: fitoterápicos, vitaminas. Exemplo:
tocoferol, ácido ascórbico, alimentação rica em antioxidantes naturais. O tto da
doença é sintomático pois não se consegue gerar novos neurônios.
- O paciente morre em decorrência da pneumonia por aspiração e embolia pulmonar,
tudo em função do comprometimento do movimento.
- Ativação e inativação da função motora:

• Via direta: permite o movimento. Estriado, globo pálido, tálamo e córtex são
as estruturas que participam dessa via. A via direta no final aumentará a
função motora, nas duas vias temos a participação do glutamato(+) e do
gaba(-).Em primeiro lugar há uma estimulação do córtex, com um neurônio
glutamatergico. O glutamato liberado agirá no estriado, o glutamato é
excitatório e estimula o neurônio a liberar seu neurotransmissor gaba na
próxima estrutura. Quando libero o gaba, na substância negra e Globo pálido
interno, há uma inibição, então ele vai deixar de liberar o neurotransmissor
dele que é o gaba. Com menos gaba chegando , o tálamo deixa de ser inibido,

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e começa a disparar sozinho liberando glutamato no córtex, liberando o
movimento.Na doença de Parkinson tenho falta de movimento. A via direta
libera o movimento. Então para tratar a doença de Parkinson usa-se
estimular a via direta para liberar o movimento! Portanto,o estriado
precisa ser estimulado, para sequencialmente liberar o movimento.
Quero que a dopamina encontre D1 no estriado para estimular a via
direta liberando o movimento.

• Via indireta: inibe o movimento. A via indireta tem um passo a mais.

Participam da via indireta: estriado(ele é dividido em três partes, o caudado e o
putamên que são os do movimento. A outra parte é o núcleo accumbens),
Globo pálido externo, núcleo subtalâmico, tálamo e córtex. Seguir a sequência
no slide, a seta pontilhada significa "deixa de liberar". Núcleo
subtalâmico(NST) não é inibido, então dispara sozinho seu neurotransmissor
glutamato. Tálamo está inibido. Doença de Parkinson é falta de movimento.
A via indireta inibe o movimento, em quem tem Parkinson eu preciso
inibir a via indireta! Na via indireta o estriado está sendo estimulado,
então vou inibir o estriado da via indireta no tratamento do Parkinson.

- Mas e a substância negra? Receptores D1 e D2 localizados no estriado, o

corpo celular que manda diretamente é D1, o que manda indiretamente é D2. A
dopamina que a substância negra libera no estriado, libera o movimento. O
normal é que a substância negra libere dopamina no estriado, sendo que as vias
direta e indireta também valem para a dopamina, então quando a dopamina
encontra D1 no estriado, no neurônio da via direta, há estímulo liberando o

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movimento. Já na via indireta dopaminérgica: substância negra libera a
dopamina no estriado, estimulando o neurônio D2,que por ser inibitório, inibindo
a via indireta. Isso na função normal, sem Parkinson.

Conceitos básicos
Via direta libera o movimento. Relaciona-se ao receptor D1
Via indireta inibe o movimento. Relaciona-se ao receptor D2
D1 é excitatório D2 é inibitório.
Estriado tem receptores D1 e D2.
Indivíduo normal
Dopamina no estriado.
Dopamina em D1, D1 excitatório da via direta: libera o movimento
Dopamina em D2, D2 inibitório da via indireta: inibe a inibição do movimento
Indivíduo com Parkinson
Queda da dopamina no estriado
Pouca dopamina em D1, D1 excita menos a via direta: libera menos o movimento
Pouca dopamina em D2, D2 inibe menos a via indireta: inibição maior do movimento.
Tratamento
Aumentar a dopamina no estriado

- Para liberar o movimento: preciso aumentar a dopamina no estriado. Se

aumento a dopamina em D1 eu tenho estímulo ao movimento. Se eu aumento a
dopamina em D2, eu estimulo um neurônio inibitório, que vai inibir a via indireta,
também liberando o movimento.
- Acetilcolina foi entendida para o sistema periférico assim: no SNA somático o
neurônio sai e vai para a junção neuromuscular, aumento de Ach resulta
aumento da força, como na miastenia
grave. Massss a aula é de sistema
Indivíduo normal nervoso central! No sistema nervoso
Ach no estriado excita via indireta:inibição do
central eu preciso diminuir a Ach pra
movimento
Tratamento Parkinson liberar o movimento! No estriado a Ach
Diminuir Ach(anticolinérgico) pra ela deixar de é excitatória, estimulando a via
excitar via indireta indireta(que inibe o movimento!), levando
ao Parkinson. Para o tratamento do
Parkinson devo diminuir a Ach porque ela
deixa de estimular a via indireta, que funcionará menos, portanto liberando o
movimento. Efeitos colaterais do biperideno: Quando vc antagoniza Ach no
SNC posso ter efeito colateral de confusão mental, estenose ou obstrução do
trato gastro intestinal, glaucoma e megacolon

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- Alvos de tratamento: mecanismos anti parkinsonianos
• Oferecer neuroproteção à substância negra: seleginina e Amantadina.
Usados no início da doença, porém a seleginina pode ser associada em
fases avançadas para impedir a degradação de dopamina, já o uso da
Amantadina restringe-se ao início da doença.

• Antagonistas de acetilcolina(anti colinergicos): biperideno e

triexifenidil

• Agonistas de dopamina que agem no estriado: uso de bromocriptina e

ropinirol.

• Fármacos que aumentam a liberação de dopamina : como a levo dopa("

leva dopamina pro SNC") e a Amantadina(tb tem sido usada nessa
função)

• Levodopa
O mais eficaz! Usada no quadro avançado! Não é usada no início, por causa de
alguns efeitos de utilização crônica como o fenômeno da exaustão(esgotamento)
ou fenômeno liga e desliga. Fenômeno da exaustão: usa levodopa mobilidade
aumenta por 1/2h, aumento de dose gera movimentos involuntários que podem
envolver diversos músculos chamado discinesia. No liga desliga o efeito já
vem com discinesia, é uma piora do efeito de exaustão. A presença de
aminoácidos na alimentação, como a fenilalanina diminui a absorção da
levodopa.Outros efeitos colaterais: náuseas(por estimular centro de vomito),
alucinações(por estimular via psíquica), hipotensão ortostática( dopamina é
vasodilatadora), arritmias(por se ligar a receptores cardíacos adrenergicos alfa e
beta), síndrome neuroléptica (por interrupção abrupta), hipertensão e
hiperpirexia (síndrome serotoninérgica).
- Medicamentos adjuvantes:
• Inibidores de descaboxilase: carbidopa
Os efeitos periféricos da dopamina são indesejáveis portanto usa-se um
medicamento que seja transformado em dopamina somente no SNC. A enzima
descarboxilase é a responsável por converter levodopa em dopamina.Preciso ter
a descarboxilase para transformar levodopa em dopamina no SNC! Mas não
quero a descarboxilase atuante na periferia! Então, existe um inibidor da
descarboxilase, que deve ser usado na periferia para que a dopamina não
tenha ação periférica. É necessário um inibidor que não atravesse barreira
hemato encefálica, assim não tenho conversão de levodopa em dopamina na
periferia, e no SNC a conversão de levodopa em dopamina continua

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normalmente. Isso é encontrado no medicamento carbidopa, que é um inibidor
de descarboxilase.

• Inibidores de COMT
Parte da dopamina formada no estriado pode ser degradada por COMT, posso
então associar inibidores dessa enzima que aumentarão a disponibilidade de
dopamina no SNC. Medicamentos: entacapone e tolcapone

• A seleginina tem como metabólitos anfetamina e metanfetamina. A rosagilina

não forma tais metabólitos