Farmaco

30/08/2017
Farmacodinâmica
Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia
Farmacodinâmica
Aspectos moleculares
FARMACOLOGIA
O que o organismo faz com o fármaco?

O que o fármaco faz no organismo?
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
CORRELAÇÃO
FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia
1
30/08/2017
Farmacodinâmica
Farmacodinâmica
• Estudo dos mecanismos pelos quais a associação da molécula do

fármaco a um sítio de ligação (efeitos bioquímicos)  resposta
fisiológica
Farmacodinâmica
Medicamentos de ação geral
[F]LIVRE + R  [F-R]
SANGUE
AÇÃO
EFEITO TERAPÊUTICO
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30/08/2017
Farmacodinâmica
SUPERDOSE
 [F]LIVRE + R   [F-R]
SANGUE
 AÇÃO
 EFEITO
INTOXICAÇÃO
Farmacodinâmica
SUBDOSE
[F]LIVRE  + R  [F-R] 
SANGUE
AÇÃO 
EFEITO 
SUBMEDICAÇÃO
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Farmacodinâmica
• Sítio de ligação  cerca de 90% são proteínas
Farmacodinâmica
Classes de Fármacos
• Não atuam em alvos proteicos
▫ Diuréticos osmóticos  manitol
▫ Laxantes  metilcelulose e ágar
▫ Acidificantes e alcalinizantes urinários  cloreto de amônio e

bicarbonato de sódio
▫ Anestésicos gerais  halotano
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Farmacodinâmica
Alvos de ligação de fármacos

• Fármacos que interagem com:
▫ Enzimas
▫ Proteínas carreadores
▫ Ácidos nucleicos
▫ Canais iônicos
▫ Receptores farmacológicos
Farmacodinâmica
Ligação do fármaco ao receptor

• Modelo chave-fechadura
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Farmacodinâmica
Fármaco
Farmacodinâmica
Katzung et al., 12ª ed

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Farmacodinâmica
Interação fármaco-receptor
• Farmacologia clássica  curva dose-resposta
Eficácia
Potência
Brunton et al, 12ª ed

Farmacodinâmica
• Os fármacos podem fazer duas coisas com os receptores
▫ Se ligar a eles (afinidade)
▫ Possivelmente alterar seu comportamento com relação ao sistema

da célula hospedeira (eficácia)
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Farmacodinâmica
• Afinidade  força química que promovem a associação do

fármaco com o receptor
• Eficácia  informação codificada na estrutura química de um

fármaco que promove a alteração do receptor quando o fármaco
está ligado
Farmacodinâmica
• Teoria da ocupação  Lei de ação das massas
Rang et al., 8ª ed
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Agonista  fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e

mimetizam os efeitos reguladores dos compostos endógenos de
sinalização
• Antagonista  fármacos que se ligam aos receptores sem efeito

regulador, porém sua ligação bloqueia a ligação dos agonistas
endógenos
Farmacodinâmica
• Tipo de agonismo
▫ Agonista total (pleno)
▫ Agonista parcial
▫ Agonista inverso
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Agonista total (pleno)  fármaco que em determinada

concentração produz uma resposta completa (eficácia de 100%)
• Agonista parcial  fármacos que não produz uma resposta plena

em qualquer concentração (nunca atingirá uma eficácia de 100%)
Farmacodinâmica
Duas formas de quantificar o agonismo
Agonista total
Agonista parcial
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Farmacodinâmica
Agonistas parciais
Rang et al., 8ª ed
Farmacodinâmica
Ativação constitutiva do receptor e agonista inverso

• Modelo de dois estados
parcial
Total Total
Rang et al., 8ª ed
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Farmacodinâmica
• Agonista inverso  fármacos que apresenta seletividade pelo

receptor do estado de repouso, apresenta eficácia negativa
Reduz a atividade do receptor, enquanto o antagonista mantêm inalterada.
Farmacodinâmica
Regulação da atividade de um receptor com fármacos seletivos para
sua conformação
Atividade basal do receptor - já está ativo
Resposta a partir de receptor ativo, de

Brunton et al, 12ª ed agonista inverso
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Farmacodinâmica
• Tipo de antagonismo
▫ Antagonista competitivo Compete pelo sítio de ligação primário do receptor com o

agonista.
▫ Antagonista não-competitivo Antagonista não compete com o agonista pelo sítio principal de
ligação do receptor, pois se liga no sítio alostérico ,
modificando a conformação do receptor.
Farmacodinâmica
• Antagonista competitivo
▫ Um fármaco com afinidade pelo seu receptor, mas sem atividade
intrínseca, compete com o agonista pelo mesmo sítio de ligação
primário do receptor
Com o acréscimo de
antagonista, é necessário
uma maior quantidade de
agonista para realizar o
mesmo efeito, mesmo que a
eficácia fique inalterada.

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Farmacodinâmica
• Antagonista pseudoirreversível
▫ Fármaco possui uma dissociação lenta

Farmacodinâmica
• Antagonista não-competitivo Diminuição da
▫ Esse tipo de fármaco produz eficácia do
agonista por conta
seu efeito ligando-se a um da mudança de
sítio receptor diferente do afinidade
que é usado pelo agonista ocasionada pelo
antagonista.
primário
▫ Altera a afinidade do
receptor a seu agonista
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Farmacodinâmica
Benzodiazepínicos e barbitúricos
Katzung et al., 12ª ed
Farmacodinâmica
Outros tipos de antagonismo
• Antagonismo entre fármacos

▫ Antagonismo químico  interação em solução forma
Solução quimicamente incompatível, que
precipitado
▫ Antagonismo farmacocinético  uma substância que afeta a
absorção, o metabolismo ou a excreção da outra
▫ Bloqueio da relação receptor-efetuador  um antagonista não-
competitivo descreve a situação em que o antagonista bloqueia,
em algum ponto adiante do receptor, a cadeia de eventos que leva
a produção de uma resposta ao agonista
▫ Antagonismo fisiológico  dois agentes produzem efeitos
fisiológicos opostos Ach e Adrenalina
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Farmacodinâmica
Natureza dos efeitos farmacológicos
Rang et al., 8ª ed
Mecanismo de ação dos fármacos
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Farmacodinâmica
Característica das moléculas-sinal

• Esteroidais e não esteroidais
RECEPTOR INTRACELULAR RECEPTOR DE SUPERFÍCIE CELULAR
Molécula pequena Membrana plasmática

hidrofóbica Receptor de
superfície celular
Proteína
carreadora
Molécula hidrofílica
Não - esteroidal
Receptor intracelular
Esteroidal
Alberts et al., 5ª ed (modificado)
Farmacodinâmica
Característica das moléculas-sinal

• Esteroidais e não esteroidais
Grupo 1 Grupo 2
Polipeptídios, proteína,
Tipos Esteroides, iodotironinas
glicoproteínas, catecolaminas
Solubilidade Lipofílicos Hidrofílico
Transporte de proteínas Sim Não
Meia vida plasmática Longas (horas ou dias) Curta (minutos)
Receptor Intracelular Membrana plasmática
Mediador Complexo Ligante-receptor AMPC, Ca2+, IP3, DAG e outros
Segundos-mensageiros
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Farmacodinâmica
Receptores que transduzem o sinal transmitem a

mensagem do ligante
“A mensagem é mais importante do que o mensageiro”
Farmacodinâmica
Acetilcolina (Ach)
M2
M3
N
Alberts et al., 5ª ed
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Farmacodinâmica
Fármacos que interagem com receptores farmacológicos
• Receptores intracelulares (citoplasmáticos ou nucleares) Lipossolúvel
• Receptores de superfície (transmembranares) Hidrossolúvel
Farmacodinâmica

• Receptores intracelulares
▫ Constituem uma família de 48 membros
(40% receptores órfãos)
Receptor que ainda não se sabe o que se liga nele
▫ Exemplos
 Receptores de esteroides circulantes
(androgênios, estrogênios, glicocorticoides)
 Receptores dos hormônios tireoidianos Golan, 3 ed
 Receptores de vitaminas lipossolúveis (A e D)

Fatores de transcrição ativados por ligantes
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Farmacodinâmica

• Exemplos de moléculas que si ligam em receptores intracelulares
Farmacodinâmica
Receptores intracelulares
Garrett; Grisham, 3ª ed
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Farmacodinâmica
• Uma propriedade importante
desses receptores é que eles
precisam ser acoplados
▫ Ligantes
▫ Elemento de Resposta
Hormonal (HRE)
▫ Correguladores (coativadores e
correpressores) Brunton et al, 12ª ed
Farmacodinâmica
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Rang et al., 8ª ed
Farmacodinâmica
Papel Fisiopatológico dos Receptores Nucleares
• São alvos biológicos de aproximadamente 10% de todos os

fármacos prescritos
• Doenças associadas ao seu mau funcionamento  inflamação,

câncer, diabetes, doenças cardiovasculares, obesidade e
distúrbios na reprodução
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Farmacodinâmica

• Superfamílias de receptores que estão envolvidas na sinalização
transmembranar
▫ Ionotrópicos
▫ Catalíticos
▫ Metabotrópicos ou GPCRs
Golan, 3 ed
Farmacodinâmica
Receptores Ionotrópicos
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Farmacodinâmica
Ionotrópicos  canais iônicos

• Consiste de associação de várias subunidades proteicas, cada qual
contendo vários segmentos transmembranares
Rang et al., 8 ed
• Essas estruturas oligoméricas são canais iônicos abertos por

ligantes (hormônios)
Farmacodinâmica
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Farmacodinâmica
Família dos receptores ionotrópicos
Receptores colinérgicos
4 alfa-hélice
5 alfa-hélica
Receptores glutamatérgicos
2 alfa-hélice
www.mpih-frankfurt.mpg.de/.../Bilder/nicke1.jpg Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia
Farmacodinâmica

• A maior parte dos ligantes para esses canais iônicos são
neurotransmissores
▫ Receptor nicotínico da ACh (canal de Na+ e K+ )
▫ Receptor NMDA do glutamato (canal de Na+, K+ e Ca2+)
▫ Receptor GABAA do GABA ou receptor da glicina (canal de Cl-)
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Farmacodinâmica

• Receptor nicotínico (Nm) Muscular
Subunidades: , ,  e 

duas alfa: acetilcolina se liga
Farmacodinâmica

• Receptor nicotínico (Nm)
mudança conformacional devido à

ligação da ACh: entrada de sódio e
saída de potássio, que leva a uma
despolarização
Rang et al., 7 ed
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30/08/2017
Farmacodinâmica

• Receptor nicotínico (Nm)
Golan et al., 3 ed
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  Receptor e glutamato (NMDA)
(a)
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  Receptor e glutamato (AMPA)
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  Receptor e glutamato (cainato)
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  Canais Iônicos Abertos por Ligantes
Farmacodinâmica
Rang et al., 7 ed
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  GABAA
• Ácido -aminobutírico  GABA
• Principal neurotransmissor
inibitório do SNC
Farmacodinâmica
Ionotrópicos  GABAA
• Permeável ao Cl–
• Formado por subunidades
• Tetra ou pentamérico
30
30/08/2017
Farmacodinâmica
Características estruturais do receptor GABAA
Benzodiazepínicos GABA
Causa uma hiperpolarização
Cl–
Barbitúricos
Esteroides
Picrotoxina
Farmacodinâmica
Receptor GABAA como alvo terapêutico
Muscimol Diazepam Fenobarbital

Agonista
• Potencialização alostérica
dos efeitos do GABA Bicuculina Flumazenil
Bloqueador Antagonista benzodiazepínico
http://www.benzobuddies.org/forum/index.php?topic=33474.0
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Farmacodinâmica
Ionotrópicos  Glicina
Farmacodinâmica
Receptores Metabotrópicos
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Farmacodinâmica
Metabotrópicos (GPCR)
• Receptores com 7 segmentos transmembranares - 7 -hélices
massa
Farmacodinâmica
• Acoplados à Proteína G
• Mais de 50% dos medicamentos, hoje, têm ação nesse tipo de

receptor
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Na espécie humana existem
▫ Mais de 700 GPCRs
▫ Mais de 20 proteínas G
▫  15 efetores
Farmacodinâmica
• Exemplos
▫ Receptores muscarínicos (M1-M5)  acetilcolina
▫ Receptores adrenérgicos ( e )  adrenalina e noradrenalina
▫ AT1 e AT2  angiotensina II
▫ H1, H2 e H3  histamina
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Rang et al., 7 ed Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia
Farmacodinâmica
• Proteína G  Transdutores biológicos
▫ Regulam a abertura e o fechamento das vias de sinalização celular

mediada por hormônios
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Proteína G
▫ Afinidade por nucleotídios de guanina (GDP e GTP)
▫ Proteína heterotrimérica (,  e )
▫ Atividade GTPásica
Farmacodinâmica
A função da proteína G
Estado de repouso
Receptor Receptor ocupado pelo agonista
Alvo Alvo Alvo Alvo

1 2 1 2
Inativo Inativo Inativo
Proteína-alvo
GTP hidrolisado ativada
Alvo Alvo Alvo Alvo

1 2 1 2
Ativo Ativo Ativo Ativo
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Rang et al., 7 ed
Farmacodinâmica

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30/08/2017
Farmacodinâmica
Golan et al, 3ª ed
Farmacodinâmica
• Uma das funções de
proteínas G é amplificar o
sinal do ligante
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Sistemas Efetores
Farmacodinâmica
Ciclase de adenilil
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Sistema efetor Ciclase de Adenilil (AC)
Golan et al., 3 ed
Farmacodinâmica
fosfodiesterase
Lehninger et al., 5 ed
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Ativação da PKA pelo AMPc
Farmacodinâmica
Resíduos de aminoácidos que podem ser fosforilados
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Via da Gs-AC-AMPc
Actina
Miosina
Farmacodinâmica
Papel fisiológico do AMPc

• Contração do músculo cardíaco  cronotropismo e inotropismo
positivos
• Relaxamento do músculo liso
• Excitatório  SNC
• Lipólise  tecido adiposo
• Glicogenólise  fígado e músculo
• Ação sobre os canais iônicos
• Reabsorção de água pelos rins  ADH
• Divisão e diferenciação celular  via CREB
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Ciclase de adenilil
Golan et al., 3 ed
Farmacodinâmica
Proteínas Alvos do dímero βγ da Gi/o
• Inibe a ciclase de adenilil

• Estimula a ciclase de adenilil
• Estimulação de canais de K+
• Ativação da fosfolipase Cβ2
• Inibição de canais de Ca2+
• Estimulação da fosfolipase A2 (PLA2)
• Estimulação da fosfatidilinositol 3-cinase (PI 3-cinase)
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Sistema AC e Toxinas Bacterianas  Implicações Patológicas
ADP-ribosilação
ADP-ribosilação
Toxina da cólera Toxina pertussis
Garrett; Grisham, 3ª ed Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia
Farmacodinâmica
Fosfolipase C (PLC)
44
30/08/2017
Farmacodinâmica
Sistema efetor fosfolipase C (PLC)
Golan et al., 3 ed
Farmacodinâmica
Sistema efetor fosfolipase C (PLC)
45
30/08/2017
Farmacodinâmica
Via da Gq/11-PLCβ
Actina
Miosina
Farmacodinâmica
Proteínas Alvos para a PKC

• Ativação de canais de cálcio
• Inibição de canais de potássio
• Estimulação da MAPK
• PLD  (“feedback” + para produção de DAG)
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Papel Fisiológico da PKC

• Contração muscular
• Aumento da secreção glandular
• Movimentos celulares
• Crescimento e diferenciação celular
• Fusão de membrana (endocitose e exocitose)
• Liberação de neurotransmissores
• Elevação da pressão arterial
Farmacodinâmica
Receptores Catalíticos
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Com 1 único ou 2 segmentos transmembranares (1 ou 2  hélices)
Cooper, 3 ed
Farmacodinâmica
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30/08/2017
Farmacodinâmica
• Atividade cinase de tirosina (RTKs)
▫ Fatores de crescimento (EGF, FGF, PDGF, NGF)
▫ Receptores de insulina
• Atividade ciclase de guanilil

▫ Particulada  transmembranar  receptor do ANP
▫ Solúvel  receptor do NO
Farmacodinâmica
Receptores tirosinas cinases (RTKs)
• RTKs ativam inúmeras vias de sinalização que regulam processos

críticos celulares
▫ Proliferação e diferenciação celular

▫ Sobrevivência e metabolismo celular
▫ Migração celular
▫ Controle do ciclo celular
49
30/08/2017
Farmacodinâmica
Atividade cinase de tirosina (RTKs)

Farmacodinâmica
Receptor de insulina
• Regulação da expressão
gênica pela Insulina
50
30/08/2017
Farmacodinâmica
Receptor de insulina
• Via hipoglicemiante
Farmacodinâmica
Atividade Ciclase de guanilil
Miosina
51
30/08/2017
Farmacodinâmica
Papel Fisiológico do GMPC
• Vasodilatação
• Secreção intestinal
• Fosfotransdução retiniana
• Diminuição da pressão arterial
• Ereção peniana
Farmacodinâmica
• Tirosinas cinases não-receptoras (NRTKs)
▫ Receptores de citocina (interleucinas, hormônio do crescimento,

eritropoetina)
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30/08/2017
Farmacodinâmica
Tirosinas cinases não-receptoras – receptores de citocina

Farmacodinâmica
Resumo
Rang et al., 7 ed Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia
53
30/08/2017
Farmacodinâmica
Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia

ana.correia@upe.br
54

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Profa. Ana Carolina de Carvalho Correia

O que o organismo faz com o fármaco?

• Estudo dos mecanismos pelos quais a associação da molécula do

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Medicamentos de ação geral

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

• Sítio de ligação  cerca de 90% são proteínas

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

▫ Laxantes  metilcelulose e ágar

▫ Acidificantes e alcalinizantes urinários  cloreto de amônio e

▫ Anestésicos gerais  halotano

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Alvos de ligação de fármacos

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Ligação do fármaco ao receptor

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Ligação do fármaco ao receptor

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Ligação do fármaco ao receptor

Katzung et al., 12ª ed

Brunton et al, 12ª ed

▫ Se ligar a eles (afinidade)

▫ Possivelmente alterar seu comportamento com relação ao sistema

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

• Afinidade  força química que promovem a associação do

• Eficácia  informação codificada na estrutura química de um

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

• Agonista  fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e

• Antagonista  fármacos que se ligam aos receptores sem efeito

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

▫ Agonista total (pleno)

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

• Agonista total (pleno)  fármaco que em determinada

• Agonista parcial  fármacos que não produz uma resposta plena

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Duas formas de quantificar o agonismo

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Ativação constitutiva do receptor e agonista inverso

• Agonista inverso  fármacos que apresenta seletividade pelo

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Atividade basal do receptor - já está ativo

Resposta a partir de receptor ativo, de

▫ Antagonista competitivo Compete pelo sítio de ligação primário do receptor com o

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Brunton et al, 12ª ed

Brunton et al, 12ª ed

Brunton et al, 12ª ed

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Ligação do fármaco ao receptor

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Outros tipos de antagonismo

• Antagonismo entre fármacos

Natureza dos efeitos farmacológicos

Mecanismo de ação dos fármacos

Característica das moléculas-sinal

RECEPTOR INTRACELULAR RECEPTOR DE SUPERFÍCIE CELULAR

Molécula pequena Membrana plasmática

Característica das moléculas-sinal

Prafa. Ana Carolina de Carvalho Correia

Receptores que transduzem o sinal transmitem a

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Fármacos que interagem com receptores farmacológicos