JOURNAL READING

Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous

Urticaria
Marcus Maurer, M.D., Karin Rosén, M.D., Ph.D., Hsin-Ju Hsieh, Ph.D. Sarbjit Saini, M.D., Clive
Grattan, M.D., Ana Gimenéz-Arnau, M.D., Ph.D.,

Disusun Untuk Memenuhi Syarat Kepaniteraan

Stase Kulit dan Kelamin RSUD Wonosari

Disusun Oleh :
M. Faliq Khubbata, S.Ked (14711145)

Pembimbing :
dr. Trijanto Agoeng Noegroho, M.Kes., Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KULIT DAN KELAMIN

RSUD WONOSARI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

2019
 OMALIZUMAB UNTUK PENGOBATAN URTIKARIA IDIOPATIK ATAU
SPONTAN

ABSTRAK

Latar Belakang : Banyak pasien dengan urtikaria idiopatik kronis (nama lain dari urtikaria
spontan) tak memberikan respon terhadap terapi dengan antihistamin H-1, bahkan dengan dosis
tinggi sekalipun. Pada uji coba fase kedua, omalizumab, sebuah antibodi anti-IgE monoklonal
yang menarget fungsi IgE, sel mast dan basofil, menunjukkan efikasi pada pasien-pasien
tersebut.

Metode : Pada uji coba fase ketiga ini, studi double-blind, multicenter dan acak, peneliti
mengevaluasi efikasi dan keamanan dari omalizumab pada pasien dengan urtikaria idiopatik
kronis moderat sampai berat yang masih memiliki gejala meskipun telah diberikan terapi
antihistamin H-1 (dosis terlisensi). Peneliti secara acak memilih 323 pasien untuk menerima
tiga buah injeksi subkutan, dengan jarak 4 minggu, omalizumab dengan dosis 75 mg, 150 mg,
300 mg atau plasebo, diikuti periode evaluasi selama 16 minggu. Hasil efikasi utama yang
diharapkan adalah perubahan dari baseline the weekly itch-severity score ( dari 0-21, semakin
tinggi skor mengindikasikan gatal yang lebih berat).

Hasil : Baseline the weekly itch-severity score rata-rata bernilai 14 pada keempat kelompok
studi. Pada minggu ke-12, nilai mean (±SD) berubah dari baseline a weekly itch-severity score
menjadi -5.1±5.6 pada kelompok plasebo, -5.9±6.5 pada kelompok 75 mg (P=0.46), -8.1±6.4
pada kelompok 150 mg (P=0.001) dan -9.8±6.0 pada kelompok 300 mg (P<0.001).
Kebanyakan hasil sekunder yang ditentukan sebelumnya pada minggu ke-12 menunjukkan
efek dose-dependent yang serupa. Frekuensi kejadian efek samping sama pada pada lintas
kelompok. Frekuensi kejadian efek samping yang serius rendah, meskipun angka kejadiannya
lebih tinggi pada kelompok 300 mg (6%) daripada kelompok plasebo (3%) atau juga pada
kelompok 75 mg dan 150 mg (masing-masing 1%).

Kesimpulan : Omalizumab mengurangi tanda dan gejala klinis dari urtikaria idiopatik kronis
pada pasien yang masih memiliki gejala meskipun telah diberikan dosis yang sesuai standard
dari antihistamin H-1.
I. LATAR BELAKANG

Urtikaria idiopatik kronis (Urtikaria spontan kronis) didefinisikan

sebagai ruam gatal-gatal yang berlangsung setidaknya selama 6 minggu, dengan
atau tanpa angioedema dan tanpa pemicu eksternal yang jelas. Kondisinya secara
umum berkepanjangan antara 1 sampai 5 tahun (persisten >5 tahun pada 11-14%
pasien) dan mengganggu kondisi emosional dan fisik pasien terhadap kualitas
hidup. Kelemahan yang menemani kelainan ini mirip dengan pasien penyakit
jantung iskemik, pasien merasa kurang bertenaga, isolasi sosial dan kenaikan
emosional. Antihistamin H-1 non sedatif merupakan yang sering digunakan pada
terapi inisial dan satu-satunya obat yang terlisensi untuk pasien dengan urtikaria
idiopatik kronik. Namun, mayoritas pasien tak berespon terhadap antihistamin H-
1, bahkan setelah obat diberikan tiga sampai empat kali dari dosis yang dianjurkan.

Pilihan pengobatan untuk pasien yang tak berespon terhadap

antihistamin H-1 termasuk penggunaan antihistamin H-2, antagonis reseptor
leukotriene, glukokortikoid sistemik, siklosporin, hidroksiklorokuin, dapsone,
methotreksat, sulfasalazine dan imunoglobulin intravena. Tidak ada satupun dari
obat-obatan tersebut yang menerima regulasi persetujuan untuk pengobatan
urtikaria idiopatik kronik. Sebagai tambahan, data yang mendukung penggunaan
obat tersebut juga terbatas dan penggunaan dalam jangka panjang dihubungan
dengan kejadian efek samping yang besar.

Pelepasan histamin dari sel mast kulit telah lama dikaitkan dengan
patogenesis dari urtikaria, padahal pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis,
basofil dan IgE mungkin juga memainkan peranan penting. Omalizumab, antibodi
monoklonal rekombinan disetujui sebagai tambahan terapi untuk asma alergi
persisten moderat-berat, mengurangi kadar IgE bebas dan reseptor afinitas tinggi
pada Fc region dari IgE (FceRI), keduanya penting dalam aktivasi sel mast dan
basofil. Penelitian menunjukkan bahwa omalizumab dapat menekan reaksi alergen
kulit melalui pengurangan dari fungsi dari FceRI pada sel basofil dan sel mast.
Bukti awal dari dua konsep penelitian pembuktian menunjukkan bahwa
omalizumab dapat efekti pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang masih
memiliki gejala meskipun telah diberi pengobatan antihistamin. Data selanjutnya
pada penelitian uji klinis fase kedua, acak dan plasebo terkontrol yang melibatkan
 total 139 pasien menguatkan temuan awal tersebut, menunjukkan bahwa
omalizumab yang terkenal aman, mempunyai efek menguntungkan terhadap gejala
pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang masih memiliki gejala meskipun
telah diberikan antihistamin H-1 dengan dosis yang sesuai.

Kali ini peneliti memberikan hasil pertama dari ketiga fase uji klinis pada pasien
dengan urtikaria idiopatik kronis yang mana dievaluasi efek dari tiga dosis
omalizumab dibandingkan dengan plasebo.

II. METODE
Desain Studi
Pada penelitian internasional, multicenter, acak, double-blind, plasebo
terkontrol ini, peneliti menginvestigasi efikasi dan keamanan dari omalizumab
lebih dari 28 minggu pada pasien dewasa dan remaja (>12 tahun) dengan
urtikaria idiopatik kronis yang masih memiliki gejala meskipun telah diberikan
antihistamin H-1. Setelah dua minggu masa skrining, pasien secara acak dipilih
dan dibagi menjadi empat kelompok dengan rasio 1:1:1:1 untuk menerima tiga
injeksi omalizumab subkutan (dengan dosis 75 mg, 150 mg, 300 mg) atau
plasebo.
Peneliti memilih dosis tersebut berdasarkan hasil yang didapatkan dari
uji klinis fase kedua sebelumnya. Dosis diberikan dengan interval 4 minggu,
dan untuk memastikan blinding nya terjaga, tiap dosis diberikan oleh klinisi
yang tidak terlibat dalam pengevaluasian gejala pasien. Periode pengobatan
selama 12 minggu ini diikuti dengan 16 minggu periode pemantauan. Pasien
diberikan perangkat elektronik untuk merekam sendiri data dengan Urticaria
Patient Daily Diary (UPDD) tervalidasi. Buku harian elektronik dicap dengan
waktu dan tanggal untuk memastikan bahwa data yang dimasukkan tidak diluar
periode pemantauan penelitian.
Pasien dilanjutkan untuk menerima dosis stabil dari antihistamin H-1
pra acak sepanjang periode pengobatan. Selama periode pemantauan, pasien
dibolehkan untuk menggunakan dosis tambahan dari antihistamin H-1. Selama
durasi penelitian, semua pasien disediakan dengan diphenhyramine (25mg)
sebagai pertolongan pengobatan untuk pereda gatal.
Protokol penelitian ini telah disetujui oleh komite etik institusional.
Penelitian telah dilakukan dalam persetujuan FDA dan berbagai macam hukum
yang diterapkan di negara lain. Komite data independen dan pemantauan
keamanan mengawasi pengadaan penelitian dan meninjau keamanan data
blinded dan unblinded setiap enam bulan.
Pengawasan Penelitian
Penelitian ini disponsori oleh Genentech and Novartis Pharma, yang
mewakili dalam pengumpulan data (bersama dengan investigator),
pengintepretasi, analisis data dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data
yang ditampilkan dan kebenaran laporan dari protokol penelitian ini. Gambaran
dari keterlibatan kedua perusahaan tersebut adalah pada desain studi, dengan
saran ilmiah ahli dari para pakar pada penyakit urtikaria idiopatik kronis.
Peneliti menulis semua naskah dan yang membuat keputusan untuk
menerbitkan naskah untuk publikasi. Dukungan editorial dan bantuan dalam
revisi disediakan oleh penulis medis yang bekerja di Genentech. Semua penulis
dan kontributor berada di bawah perjanjian kerahasiaan dengan Genentech.
Pasien
Pasien dilibatkan dalam penelitian jika mereka berusia antara 12 dan 75
tahun (antara 18 dan 75 tahun pada orang Jerman) dan memenuhi semua kriteria
: riwayat urtikaria idiopatik kronis setidaknya selama 6 bulan, adanya ruam
disertai gatal-gatal 8 minggu berturut-turut sebelum penelitian meskipun sedang
dalam penggunaan antihistamin H-1, Urticaria Activity Score (UAS) selama
periode 7 hari (UAS7), 16 atau lebih (pada skala dengan rentang dari 0-42,
dengan semakin tinggi skor mengindikasikan aktivitas lebih besar dan
minimally important difference (MID) 9.5 sampai 10.5), weekly itch-severity
score 8 atau lebih (rentang nilai 0-21, semakin tinggi nilai mengindikasikan
gatal yang lebih parah dan nilai MID >5) selama 7 hari sebelum randomisasi
(minggu 0), nilai skor 4 atau lebih pada UAS (rentang nilai 0-6, semakin tinggi
skor mengindikasikan aktivitas yang lebih besar) di nilai oleh klinisi saat
setidaknya sekali saat hari skrining kunjungan, dan menerima dosis antihistamin
generasi kedua untuk urtikaria idiopatik kronis selama setidaknya 3 hari
berturut-turut dan didahului skrining kunjungan 14 hari sebelum randomisasi,
dan tidak adanya buku harian elektronik yang terlewat selama 7 hari sebelum
randomisasi.
Kriteria eksklusi meliputi penyebab yang menyertai urtikaria kronis
(seperti urtikaria fisik), pengobatan rutin (lebih dari 5 hari berturut-turut)
glukokortikoid sistemik, hidroksiklorokuinolon, methotreksat, siklosporin,
siklofosfamid, atau imunoglobulin intravena selama 30 hari sebelumnya dengan
indikasi apapun, penggunaan antihistamin H-2 atau antagonis reseptor
leukotrien apapun dalam 7 hari sebelum kunjungan skrining 14 hari sebelum
randomisasi, riwayat kanker, berat badan kurang dari 20 kg, hipersensitifitas
terhadap omalizumab, pengobatan dengan omalizumab dalam satu tahun
terakhir dan kehamilan.
Sebelum dilibatkan dalam penelitian, semua pasien atau orang tua atau
wali (usia < 18 tahun) diberikan inform konsen tertulis.
Penilaian
Pasien dicatat hasilnya pada buku harian elektronik, dilaporkan setiap
pagi dan malam skor itch-severity (0 berarti tidak ada, 1 ringan, 2 moderat dan
3 berat), jumlah ruam (0 tidak ada, 1 bernilai 1-6, 2 bernilai 7-12, 3 bernilai >12,
dengan MID 5.0-5.5 untuk rata-rata mingguan), dan skor untuk ukuran ruam (0
tidak ada, 1 berarti <1.25 cm, 2 berarti 1.25-2.5 cm, dan 3 berarti >2.5 cm,
dengan MID 4.5-5 rata-rata mingguan). Pasien melaporkan sekali sehari
terhadap gangguan tidur dan aktivitas sehari-hari (dari skala 0-3, angka yang
tinggi menunjukkan lebih banyak gangguan), penggunaan obat penolong yang
disediakan diphenhidramin 25 mg (0-9 tablet), adanya angioedema (ya atau
tidak), pengendalian angioedema, dan kontak apapun dengan penyedia layanan
kesehatan. Pemenuhan dalam pelaporan buku harian elektronik di evaluasi
sepanjang penelitian.
Rata-rata skor harian (penilaian pagi dan malam) terhadap keparahan
gatal dan jumlah ruam di total tiap minggu untuk memperoleh UAS7. Pasien
melengkapi the Dermatology Life Quality Index (nilai 0-30, nilai yang tinggi
mengindikasikan kualitas hidup yang buruk dan MID 2.24-3.10) pada baseline
dan pada minggu ke 4, 12 dan 28, dan Chronic Urticaria Quality-of-Life
Questionnare (nilai 0-100, skor yang tinggi mengindikasikan kualitas hidup
yang buruk) pada baseline dan di minggu ke 12 dan 28.
Titik Akhir Penelitian
Titik akhir utama penelitian adalah perubahan dari baseline pada
minggu ke-12 dalam skor the weekly itch-severity. Pada minggu ke-12 skor di
kalkulasi sebagai penjumlahan dari rata-rata skor itch-severity harian pada 7
hari sebelumnya, dan skor baseline adalah penjumlahan dari skor itch-severity
selama 7 hari sebelum randomisasi.
Titik akhir sekunder, yang mana di evaluasi pada minggu ke-12, adalah
perubahan dari baseline pada UAS7 dan skor jumlah ruam mingguan, waktu
sampai terjadinya penurunan dari baseline setidaknya 5 poin pada skor the
weekly itch-severity (MID), proporsi pasien dengan UAS7 , 6 atau kurang
(dianggap merepresentasikan perbaikan dari penyakit), jumlah pasien dengan
respon MID mingguan pada skor itch-severity, perubahan dari baseline skor
pada ukuran ruam, perubahan baseline dari keseluruhan skor Dermatology Life
Quality Index, dan proporsi hari tanpa angioedema dari minggu ke-4 sampai 12.
Peneliti melakukan analisis post hoc terhadap proporsi pasien yang tidak
terdapat ruam atau tidak terdapat ruam dan gatal pada minggu ke-12 (yang
diindikasikan dengan nilai 0 pada UAS7) dan 13 tambahan analisis subgrup
sebelumnya untuk titik akhir utama penelitian. Peneliti menilai sebagai
perubahan titik akhir penyelidikan dari baseline pada penggunaan obat
penolong (diphenhidramin) dan pada skor Chronic Urticaria Quality-of-Life
Questionnaire.
Keamanan dievaluasi dengan merekam dan memonitor frekuensi dan
keparahan dari efek samping mendadak dan efek samping serius selama
pengobatan. Kata-kata demi kata deskripsi dari efek samping diberi kode
dengan menggunakan Medical Dictionary for Regulatory Activites (versi 15.0) dan
dianalisis dengan menggunakan penggunaan istilah yang tepat.
Analisis Statistik
Dalam memperkirakan kekuatan penentuan efikasi, peneliti berasumsi
perubahan nilai mean dari baseline terhadap minggu ke-12 pada skor the weekly
itch-severity bernilai 9 pada kelompok omalizumab dan 3.5 pada kelompok
plasebo, dengan standar deviasi bernilai 6 poin. Dengan asumsi awal tingkat
penghentian 15% pada minggu ke-12, kami menentukan bahwa melibatkan 300
pasien (75 pasien pada tiap kelompok pengobatan) akan menghasilkan kekuatan
kira-kira 98% dalam mendeteksi perbedaan efek pengobatan pada titik akhir
utama pada level 0.05 untuk semua kelompok omlaizumab.
Analisis efikasi dilakukan pada basis data dari modifikasi populasi
intention-to-treat, yang mana termasuk semua pasien yang mengalamai
randomisasi dan yang telah menerima setidaknya satu dosis obat studi.
 Kelompok pengobatan didefinisikan menurut pengobatan yang diberikan pada
pasien, sedangkan keamanan populasi didefiniskan menurut pengobatan yang
sebenarnya diberikan.
Untuk titik akhir penelitian utama, peneliti menganalisis perbedaan
antara tiap kelompok pengobatan dengan omalizumab dan kelompok plasebo
menggunakan model analisis covariat bertingkat untuk memperkirakan skor
baseline dari weekly itch-severity (<13 vs >13) dan baseline berat badan (<80
kg vs > 80 kg). Strata sudah ditentukan sebelumnya dari median yang
dilaporkan pada fase kedua uji klinis. Data yang hilang pada minggu ke-12 telah
diperhitungkan dengan skor baseline.

III. HASIL
Populasi Penelitian
Dari 466 pasien yang menjalani skrining, 146 di keluarkan dan 3 orang
diskrining ulang. Alasan yang paling banyak terjadi pengeluaran adalah bukti
adanya penyalahgunaan obat dan alkohol (14%), kontraindikasi penggunaan
diphenhidramin (12%), dan alasan tak spesifik lainnya (33%). Karenanya, 323
pasien menjalani randomisasi dan menerima setidaknya satu dosis dari obat
studi sebagai tambahan dari dosis harian prerandomisasi antihistamin H-1
mereka. Rasio keseluruhan dari penghentian pengobatan adalah 6%, dan
penghentian studi sebesar 10%, dengan tanpa perbedaan besar dalam
penghitungan pada semua kelompok studi.
Baseline demografi dan karakter klinis sama pada semua kelompok
studi. Secara keseluruhan populasi, nilai mean (±SD) usia adalah 42.5±13.7,
wanita terdiri dari 76% pasien, 85% berkulit putih, mean berat badan adalah
82.4±21.9 kg dan mean indeks masa tubuh adalah 29.8±7.3. Nilai mean level
IgE pada baseline pasien meningkat : 168.2±231.9 IU per mm (nilai normal 13-
127), dengan nilai median 78 IU per mm. Nilai mean waktu sejak diagnosis
urtikaria idiopatik kronis adalah 6.5±8.6 tahun, nilai mean dari pengobatan
urtikaria idiopatik kronis sebelumnya adalah 4.3±2.7, nilai mean pada klinis
UAS 5.3±0.7, mean UAS7 30.7±6.8, skor the weekly itch-severity 14.0±3.7,
skor mingguan dari jumlah ruam 16.7±4.3, dan penggunaan obat penolong
7.3±7.8 tablet tiap minggu. Angioedema terjadi selama minggu sebelum
randomisasi pada 41% pasien.
 Rasio mean pada pengisian buku harian tinggi (>97%) dan tidak berbeda
signifikan pada semua kelompok studi selama periode pengobatan.
Efikasi
Baseline skor dari the weekly itch-severity kurang lebih 14 pada
semua kelompok pengobatan. Perubahan baseline mean the weekly itch-severity
pada minggu ke-12 (titik akhir utama) secara signifikan meningkat pada
kelompok yang menerima 150 mg omalizumab (-8.1±6.4, P=0.001) dan 300
mg omalizumab (-9.8±6.0, P <0.001) tapi tidak pada kelompok yang menerima
75 mg omalizumab (-5.9±6.5, P=0.46), dibandingkan dengan plasebo (-
5.1±5.6). Pengurangan dari baseline pada mean skor the weekly itch-severity
adalah dose-responsive dengan semua ketiga dosis omalizumab lebih baik
dibandingkan dengan plasebo secara respon waktu sebelum minggu ke-12.
Setelah minggu ke-12, nilai mean the weekly itch-severity untuk semua
kelompok pengobatan omalizumab meningkat untuk mencapai nilai yang sama
pada kelompok plasebo dan tidak kembali ke nilai awal baseline selama durasi
pemantauan. Analisis sensitivitas untuk titik akhir utama menggunakan metode
berbeda untuk menangani data yang hilang menunjukkan hasil yang sama pada
analisis primer.
Terdapat perbedaan signifikan antara kelompok yang menerima 150 mg
atau 300 mg omalizumab dan kelompok plasebo terhadap titik akhir sekunder
(perubahan baseline pada UAS7 dan skor jumlah ruam mingguan, waktu
terhadap MID pada skor the weekly itch-severity, proporsi pasien dengan nilai
UAS7 di bawah 6, proporsi pasien dengan respon MID pada skor the weekly
itch-severity, perubahan baseline pada skor ukuran ruam, perubahan baseline
pad keseluruhan Dermatology Life Quality Index, dan proporsi ketiadaan
angioedema dari minggu ke-4 sampai 12), kecuali perbedaan jumlah ketiadaan
angioedema pada minggu ke-4 sampai 12, yang mencapai signifikan hanya pada
kelompok 300 mg. Serupa dengan skor the weekly itch-severity, skor jumlah
ruam mingguan menurun pada ketiga dosis omalizumab dibandingkan dengan
kelompok plasebo selama periode pengobatan 12 minggu, dengan perubahan
terbesar pada kelompok 300 mg. Setelah 12 minggu, nilai mean jumlah ruam
mingguan untuk semua kelompok omalizumab meningkat sampai nilai yang
serupa dengan kelompok plasebo dan tidak kembali ke nilai awal baseline
selama durasi pemantauan.
Analisis penyelidikan dari skor Chronic Urticaria Quality-of-Life
Questionnaire menunjukkan hasil yang serupa pada titik akhir lain yang dinilai
dari penelitian ini.
Pada analisis post hoc saat minggu ke-12, proporsi pasien yang benar-
benar terbebas dari ruam adalah 10% dari kelompok plasebo, 18% pada
kelompok 75 mg omlaizumab, 23% pada 150 mg omalizumab dan 53% pada
kelompok yang menerima 300 mg omalizumab; pasien yang tidak terdapat ruam
dan gatal (skor UAS7 0), proporsinya adalah 5%, 16%, 22% dan 44% pada
masing-masing.
Pada baseline, nilai mean jumlah diphenhidramine tablet (25mg) yang
digunakan pasien sebagai obat penolong adalah 7.3±7.8. Perubahan nilai mean
baseline pada jumlah tablet mingguan adalah -2.3±6.1 pada kelompok yang
menerima 75 mg omalizumab (P=0.91), -3.7±6.0 pada kelompok yang
menerima 150 mg omalizumab (P=0.07), dan -4.1±5.4 pada kelompok 300 mg
omalizumab (P=0.01), dibandingkan dengan kelompok plasebo -2.2±5.0.
Pada analisis subgrup untuk titik akhir utama, tak ada interpretasi yang
berarti dari hasil atau kesimpulan definitif yang bisa dibuat karena pengurangan
ukuran sampel untuk analisisnya.
Keamanan
Persentase pasien dengan setidaknya satu kejadian efek samping adalah
serupa pada tiap kelompok pengobatan: 61% pada kelompok plasebo, 59% pada
75 mg omalizumab, 67% pada 150 mg omalizumab, dan 65% pada kelompok
300 mg omalizumab. Selama periode 28 minggu penelitian, terdapat 9 laporan
efek samping serius, dengan 5 laporan pada kelompok 300 mg omalizumab
(6%), 2 laporan pada kelompok plasebo (3%), dan sisanya 1% pada 75 mg dan
150 mg omalizumab. Kebanyakan laporan kejadian efek samping terjadi pada
kelompok 150 mg dan 300 mg selama periode pemantauan, ketika tidak ada
obat yang diberikan. Tidak ada kematian atau syok anafilaktik yang dilaporkan
selama penelitian. Tidak terdapat ketidakseimbangan besar pada setiap sistem
organ yang terkena efek samping, kecuali pada sakit kepala, dengan kasus yang
lebih banyak ditemukan pada kelompok 150 mg omalizumab daripada
kelompok plasebo.
IV. DISKUSI
Pada penelitian ini, peneliti menemukan bahwa pemberian sebagai tiga
dosis pada 150 mg atau 300 mg dengan interval 4 minggu secara signifikan
mengurangi gejala, dibandingkan dengan plasebo, pada pasien urtikaria idiopatik
kronis dengan masih memiliki gejala meskipun telah diberikan antihistamin H-1.
Efek yang signifikan dan secara klinis berarti terlihat pada pasien yang menerima
150 mg atau 300 mg omalizumab pada perubahan dari baseline skor the weekly
itch-severity (titik akhir utama) dan semua titik akhir sekunder pada minggu ke-12,
dengan pengecualian pada proporsi ketiadaan angioedema selama minggu ke-4
sampai 12 pada kelompok yang menerima 150 mg obat. Selanjutnya, keamanan
dari omalizumab serupa dengan laporan sebelumnya pada penggunaan pasien
dengan asma alergi. Namun, kebanyakan kejadian efek samping serius terjadi pada
kelompok yang menerima dosis tinggi omalizumab 300 mg.
Omalizumab memilik onset efek dalam seminggu setelah inisiasi pada
populasi pasien ini. Nilai mean waktu terhadap respon MID pada skor the weekly
itch-severity secara signifikan lebih pendek pada kelompok yang menerima 300
mg omalizumab (1 minggu) dan kelompok 150 mg (2 minggu) daripada kelompok
plasebo (4 minggu). Pada fase kedua uji klinis juga menunjukkan pengurangan
pada UAS dan UAS7 selama minggu pertama pengobatan omalizumab.
Durasi penekanan pada skor the weekly itch-severity setelah minggu ke-
12 lebih besar pada pasien yang menerima dosis lebih besar (150 mg dan 300 mg)
omalizumab. Tidak tampak peningkatan kembali gejala ke baseline selama
penelitian ketika omalizumab dihentikan. Namun, mungkin saja pada beberapa
gejala pasien selama pemantauan masih terkendali karena mereka tetap
diperbolehkan menggunakan tambahan antihistamin H-1 selama periode ini. Pada
kelompok plasebo, setelah pengurangan sedikit pada nilai mean skor the weekly
itch-severity selama dua minggu pertama, skor tetap tak berubah selama sisa
periode penelitian. Observasi yang menyatakan gejala terulang bertahap setelah
penghentian (seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan pada mean skor the
weekly itch-severity dan skor jumlah ruam setelah minggu ke-12) menunjukkan
bahwa omalizumab yang diberikan sebagai tiga dosis pada interval 4 minggu tidak
secara substansial memodifikasi basis proses penyakit yang mendasari pada
populasi ini selama periode penelitian.
Mekanisema dimana omalizumab bekerja untuk memperbaiki urtikaria
masih belum sepenuhnya dijelaskan. Terdapat laporan bahwa pasien dengan
urtikaria idiopatik kronis aktif mempunyai fungsi basofil abnormal, termasuk
supresi jalur dari reseptor IgE afinitas tinggi (FceRI), basopenia darah dan
rekrutmen basofil pada lesi kulit. Pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis
dalam penyembuhan, basopania darah dan supresi fungsi FceRI kembali ke
normal. Pada penelitian sebelumnya, ikatan IgE sirkulasi oleh omalizumab
menunjukkan pengurangan pada IgE bebas dalam satu jam setelah pemberian dan
penurunan regulasi FceRI pada basofil darah dalam 2 minggu; pada sel mast,
pengurangan ekspresi FceRI dan degranulasi terjadi setelah 8 minggu. Penelitian
ini tidak di desain untuk menjelaskan mekanisme aksi dari omalizumab pada pasien
dengan urtikaria idiopatik kronis.
Kesimpulannya, selama 12 minggu penelitian ini, omazilumab pada
dosis 150 mg dan 300 mg secara signifikan hasilnya meningkat seperti yang
dilaporkan pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang masih memiliki
gejala meskipun telah diberikan antihistamin H-1. Jumlah pasien yang diobati
terlalu sedikit untuk menarik kesimpulan keamanan yang pasti, tetapi efek samping
serius lebih sering terjadi pada pasien dengan omalizumab pada dosis yang lebih
tinggi. Penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum peranan pasti omalizumab pada
pengobatan urtikaria idiopatik kronis atau spontan dapat dipastikan.
Judul Jurnal : Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous
Urticaria
Penulis : Marcus Maurer, M.D., Karin Rosén, M.D., Ph.D., Hsin-Ju Hsieh,
Ph.D., Sarbjit Saini, M.D., Clive Grattan, M.D., Ana Gimenéz-Arnau,
M.D., Ph.D., Sunil Agarwal, M.D., Ramona Doyle, M.D., Janice
Canvin, M.D., Allen Kaplan, M.D., and Thomas Casale, M.D.

Junal/Tahun Terbit : The New England Journal of Medicine (2013)

Patient and Clinical Urtikaria Idiopatik Kronis atau Spontan yang

P
Problem tak berespon pada pemberian antihistamin H-1
I Intervention / Intervensi Injeksi omalizumab subkutan dan plasebo
Comparison / Omalizumab 75 mg, 150 mg, 300 mg dan
C
Perbandingan plasebo
O Outcome / Hasil Kemanjuran obat
 Check list Critical Appraisal
Berdasarkan checklist yang diterbitkan oleh Critical Appraisal Skills Programme
(CASP) untuk Randomised Controlled Trial Checklist

No. Recommendation Report on page

item
1. Did the trial address a Ya, dijelaskan di halaman 1 bagian abstrak
clearly focused issue ? “Many patients with chronic idiopathic urticaria (also
(Apakah menjelaskan called chronic spontaneous urticaria) do not have a
masalah yang response to therapy with H1-antihistamines, even at high
difokuskan dengan doses”.
jelas?)
2 Was the assignment of Ya, dijelaskan di halaman 2 bagian Study Design di
patients to treatments Methods :
randomised? (Apakah “In this international, multicenter, randomized, double-
penugasan pasien untuk blind, placebo-controlled study, we investigated the
perlakuan terapi efficacy and safety of omalizumab over 28 weeks....”
mengalami
randomisasi)?

3. Were all of the patients Ya, jumlah pasien dari awal penyaringan sampel, jumlah
who entered the trial sampel yang drop-out atau withdrawn dicantumkan pada
properly accounted for artikel.
at its conclusion? “Of 466 patients who underwent screening, 146 were
(Apakah semua pasien excluded and 3 were rescreened. The most..., “
yang masuk percobaan
“Thus, 323 patients underwent randomization and
diperhitungkan dengan
received at least one dose of a study drug in addition to
benar pada hasil
stable doses... (Fig.1)”
penelitian )?

4. Were patients, health Ya, pada penelitian ini di lakukan double-blind baik dari
workers and study pasien dan juga petugas kesehatan.
 personnel blinded? “Doses were administered at 4-week intervals, and to
(Apakah pasien, petugas ensure that the blinding was maintained, each dose was
administered by a qualified designated clinician who was
kesehatan dan personil
not involved in the evaluation of the patient’s
penelitian dilakukan symptoms...”
blinding) ?

5. Were the groups similar Ya, dijelaskan di halaman 4 bagian Results, Study
at the start of the trial Population peserta penelitian sebelumnya dilakukan
(Apakah seluruh skrining terlebih dahulu.
kelompok memiliki
kesamaan pada awal
percobaan) ?
6. Aside from the Ya, pada jurnal ini selain intervensi eksperimen. Semua
experimental kelompok juga di berikan perlakuan lain seperti
intervention, were the pemberian kuesioner terhadap kualitas hidup pasien
groups treated equally terhadap Urtikaria Kronik.
(Selain dari intervensi
eksperimental, apakah
kelompok diperlakukan
sama)?
7. How large was the Ya, dijelaskan di Tabel 2 pada halaman 9
treatment effect (Berapa
besar efek pengobatan)
?
8. How precise was the Tidak dapat dijelaskan, pada penelitian ini nilai P
estimate of the treatment bervariasi antara tiap kelompok. Tetapi tidak dijelaskan
effect (apakah tepat lebih lanjut mengenai Convident Interval.
estimasi dan efek
pengobatan) ?
9. Can the results be Tidak, karena di Indonesia sendiri harga untuk satu kali
applied to the local pemberian Omazilumab setiap bulan ialah Rp. 5.000.000.
population, or in your Hal ini dirasa cukup berat dan kurang sesuai dengan
context (Dapatkah hasil keadaan ekonomi di Indonesia.
 diterapkan dalam
keperluan Anda) ?
10. Were all clinically Ya, semua hasil yang penting secara klinis
important outcomes dipertimbangkan.
considered (Apakah “The percentages of patients with at least one adverse
semua hasil yang event were similar across the treatment groups: 61% in
the placebo group, 59% in those receiving 75 mg of
penting secara klinis
omalizumab, 67% in those receiving 150 mg of
dipertimbangkan) ? omalizumab, and 65% in those receiving 300 mg of
omalizumab. During the 28-week study period, there
were reports of nine serious adverse events, with five
reported in the group receiving 300 mg of omalizumab
(6%), two in the placebo group (3%), and one each in the
groups receiving 75 mg and 150 mg of omalizumab (1%
for each). Most of the adverse events were reported in the
150-mg and 300-mg groups during the follow-up period,
when no drug was being administered. No deaths or
episodes of anaphylactic shock were reported during the
study. There were no major imbalances in any of the
system organ classes affected by adverse events, with the
exception of headache, with more cases being reported in
the group receiving 150 mg of omalizumab than in the
placebo group.”

11. Are the benefits worth Daya dan biaya yang telah dikeluarkan sebanding dengan
the hasil yang didapatkan. Penelitian ini dapat dikatakan
harms and costs? berguna, namun data statistik terhadap kejadian di
(Apakah Indonesia masih sedikit sehingga perlu dilakukan
keuntungannya penelitian lebih lanjut.
sebanding dengan yang
sudah dikeluarkan) ?