Microbioma, Probióticos Y Enfermedades Neurodegenerativas:

Descifrando El Eje Cerebro-intestinal.

Abstracto

La microbiota intestinal es esencial para la salud y recientemente se ha convertido en un

objetivo para las bioterapias de células bacterianas vivas para varias enfermedades crónicas,
como el síndrome metabólico, la diabetes, la obesidad y las enfermedades neurodegenerativas.
Se sabe que las bioterapias probióticas crean un ambiente intestinal saludable al equilibrar las
poblaciones bacterianas y promover su acción metabólica favorable. La microbiota y sus
respectivos metabolitos se comunican con el huésped a través de una serie de enlaces
bioquímicos y funcionales que afectan la homeostasis y la salud del huésped. En particular, el
tracto gastrointestinal se comunica con el sistema nervioso central a través del eje intestino-
cerebro para apoyar el desarrollo y mantenimiento neuronal, mientras que la disbiosis
intestinal se manifiesta en una enfermedad neurológica. Hay tres mecanismos básicos que
median la comunicación entre el intestino y el cerebro: comunicación neuronal directa,
mediadores de señalización endocrina y el sistema inmunológico. Juntos, estos sistemas crean
una red de comunicación molecular altamente integrada que vincula los desequilibrios
sistémicos con el desarrollo de la neurodegeneración, incluida la regulación de la insulina, el
metabolismo de las grasas, los marcadores oxidativos y la señalización inmunológica. La edad es
un factor común en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y los probióticos
previenen muchos efectos dañinos del envejecimiento, como la disminución de los niveles de
neurotransmisores, la inflamación crónica, el estrés oxidativo y la apoptosis, todos factores que
se han demostrado agravantes de la enfermedad neurodegenerativa. De hecho, los pacientes
con enfermedad de Parkinson y Alzheimer tienen una alta tasa de comorbilidades
gastrointestinales y algunos han propuesto que el manejo de la microbiota intestinal puede
prevenir o aliviar los síntomas de estas enfermedades crónicas.

La microbiota intestinal y el eje cerebro-intestino

La microbiota intestinal está compuesta por una gran cantidad de especies bacterianas que
residen en el tracto gastrointestinal (GIT). La importancia de la microbiota intestinal para la
salud humana se ha reconocido recientemente debido a la conectividad bilateral de la
comunidad bacteriana con el resto del cuerpo y, en particular, con el cerebro. El GIT y el
Sistema nervioso central (CNS) están conectado intrincadamente a través de una red de vías de
señalización conocidas colectivamente como el eje intestino-cerebro. El eje del intestino-
cerebro es un sistema neuroendocrino bidireccional dinámico que consiste en conexiones
neurológicas directas, señales endocrinas y factores inmunológicos. La microbiota intestinal
transporta la información contenida en los componentes ingeridos que pasan a través del GIT
(es decir, vitaminas, minerales, carbohidratos, grasas, etc.) con el CNS a través de las rutas
mencionadas para provocar una respuesta sistémica que refleja estados nutricionales y
energéticos. Cuando las poblaciones microbianas relativas caen en desequilibrio (disbiosis), los
mensajes enviados al cerebro propagan señales insalubres que se manifiestan en inflamación
de bajo grado, aumento del estrés oxidativo, homeostasis de energía desequilibrada y un
aumento general de la degeneración celular. Muchos estudios recientes sugieren que la
disbiosis microbiana contribuye a la patología de múltiples enfermedades neurológicas, como la
depresión, la ansiedad y la neurodegeneración. En este artículo se describen varios mecanismos
posibles de la comunicación del eje intestino-cerebro y cómo la manipulación de la microbiota
intestinal con los probióticos puede influir en las enfermedades neurodegenerativas mediante:
Mejorando los marcadores inflamatorios, modulando la señalización neurológica y reduciendo
los niveles de estrés oxidativo: las principales características comunes de la neurodegeneración
idiopática.

La microbiota intestinal.

La microbiota intestinal consiste en una comunidad diversa de especies bacterianas en el TGI

que existe simbióticamente con el huésped humano. La mayor parte de la microbiota
pertenece a los grupos Firmicos (* 51%), incluidos los coccoides de Clostridium y los grupos de
Clostridium leptum y los géneros de Lactobacillus bien conocidos y los Bacteroidetes (* 48%),
incluidos los géneros Bacteroides y Prevotella. El 1% restante está constituido por otros filos
menos populosos, que incluyen Proteobacterias, Actinobacterias (incluidos los géneros
Bifidobacterias), Fusobacterias, Espiroquetas, Verrucomicrobia y Lentisphaerae. La tecnología
moderna de secuenciación ha identificado al menos 1000 especies y más de 7000 cepas de
bacterias que componen el 1013–1014 microorganismos de la microbiota. Hay altas variaciones
interindividuales en las poblaciones microbianas intestinales; sin embargo, la funcionalidad
general se conserva, lo que sugiere que se requiere una microbiota intestinal central para
mantener un conjunto básico de funciones fisiológicas. La microbiota intestinal puede
considerarse un órgano sobre sí misma, siendo responsable de una variedad de actividades
fisiológicas que incluyen el metabolismo del huésped, el desarrollo neurológico, la homeostasis
energética, la regulación inmune, la síntesis de vitaminas y la digestión.

El eje intestino-cerebro.

El eje intestino-cerebro es un sistema neuroendocrino bidireccional dinámico que describe las

conexiones entre el GIT y el sistema nervioso. Hay muchos factores reguladores comunes entre
el sistema nervioso entérico (ENS) y el SNC. Muchas de las hormonas y metabolitos secretados
por la microbiota e intestinal. Las células enterocromafines (EC) se intersecan con vías
bioquímicas que influyen en los procesos del SNC, lo que crea un medio de comunicación
directa entre el ambiente externo en contacto con la microbiota intestinal y el cerebro, que es
aislado del entorno por la barrera hematoencefálica (BBB). El eje intestino-cerebro consiste en
la totalidad de la microbiota intestinal, ENS, sistemas nerviosos simpático y parasimpático, CNS,
conexiones neuroendocrinos, vías humorales, citocinas, neuropéptidos y moléculas de
señalización. Hay tres modos principales de comunicación entre el intestino y el cerebro, a
saber: (1) mensajes neuronales transmitidos por aferentes vagales, (2) mensajes endocrinos
transmitidos por hormonas intestinales y (3) mensajes inmunitarios transmitidos por citoquinas
(Fig. 1). El impacto de la microbiota intestinal en el cerebro es profundo y se ha reconocido que
afecta el comportamiento (ansiedad, depresión, aprendizaje y memoria, sociabilidad), actividad
microglial, integridad de BBB, neurogénesis y producción de neurotransmisores (revisado en la
Ref.). Recientemente, se ha observado que la lesión cerebral y diferentes estados psicológicos
también pueden afectar la composición de la microbiota intestinal y posiblemente precipitar la
enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que la lesión cerebral en forma de accidente
cerebrovascular altera la composición de la microbiota cecal.

La disbiosis intestinal está relacionada con la enfermedad.

La evidencia sugiere que la microbiota intestinal, especialmente cuando está en un estado de

disbiosis, puede influir en el avance de la enfermedad neurológica e incluso iniciar el inicio de la
enfermedad. También hay una comprensión creciente de que la diversidad reducida en la
microbiota intestinal del envejecimiento puede ser un factor importante en el desarrollo de la
neurodegeneración. Uno de los principales mecanismos que vinculan la microbiota a las
enfermedades relacionadas con la edad son la neuroinflamación. La microbiota intestinal
desempeña un papel clave en la activación de la microglía y se ha sugerido que la manipulación
del microbioma intestinal, especialmente con bacterias productoras de ácido graso de cadena
corta (SCFA), podría modular la activación neuroinmune. Esta relación podría explicar el alto
porcentaje de alteraciones gastrointestinales comórbidas con enfermedades
neurodegenerativas que incluyen disbiosis microbiana, estreñimiento, diarrea, deficiencias
vitamínicas, obesidad y diabetes. La prevalencia de estas comorbilidades es indiscutible, lo que
indica fuertes consecuencias funcionales del eje intestino-cerebro en la neurodegeneración. Las
enfermedades neurodegenerativas suelen tener una patología esporádica, lo que significa que
la enfermedad se desencadena por una acumulación de interacciones dañinas y aleatorias con
el entorno. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA)
están vinculadas a la exposición de toxinas ambientales, como herbicidas, fungicidas y
pesticidas, además de los hábitos de estilo de vida como la dieta y el estrés. Cabe destacar que,
en respuesta a factores estresantes ambientales como el estrés oxidativo, el equilibrio relativo
de la población de microbiota y, en consecuencia, su expresión metabólica y genómica se
altera, implementando amplios cambios fisiológicos en el metabolismo, la señalización
endocrina y la inervación en el huésped humano. Además, muchos de los primeros síntomas de
la enfermedad neurodegenerativa residen en el GIT, lo que sugiere que la disbiosis puede
incluso desencadenar enfermedades neurodegenerativas.

Trastornos neurológicos y su conexión con la microbiota intestinal.

La enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral amiloide (ELA) se

clasifican como enfermedades neurodegenerativas. Aunque cada una de estas enfermedades
tiene manifestaciones fisiológicas distintas, sí tienen etiologías subyacentes comunes que
vinculan su patología, la mayoría de las cuales están asociadas con el envejecimiento normal.
Curiosamente, la microbiota intestinal y sus efectores descendentes intersectan ampliamente
muchas de estas vías, lo que indica que el manejo de la microbiota podría tener un potencial
terapéutico para la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Vías comunes en la neurodegeneración

El daño oxidativo y la inflamación son dos condiciones sistémicas importantes que agravan la
neurodegeneración y ambos estados se alimentan del declive fisiológico normal que ocurre con
la edad. La generación de especies oxidativas reactivas (ROS) se produce principalmente en las
mitocondrias, donde el 0.4-4% de los electrones que viajan a través de la cadena de transporte
de electrones (ETC) escapan y reaccionan con una molécula de oxígeno para crear un radical
superóxido. Normalmente, estos radicales escapados se convierten en especies inocuas por los
sistemas de defensa antioxidantes de las células; sin embargo, con la edad, la pérdida
progresiva de las defensas celulares conduce a una acumulación de daño celular, genético y de
la membrana y finalmente a la muerte celular. El cerebro es particularmente sensible al daño
oxidativo ya que las neuronas tienen altas demandas de energía y son casi exclusivamente
células post-mitóticas que hacen que sus membranas ricas en ácidos grasos poliinsaturados
sean más sensibles al daño peroxidativo inducido por ROS [33]. De hecho, el daño oxidativo en
la EP y la EA es un factor importante en su progresión, especialmente si se considera que las
áreas afectadas por la degeneración son selectivamente sensibles al estrés oxidativo,
particularmente en la AD. La lenta acumulación de ROS en las neuronas estimula la liberación
de citoquinas y, en consecuencia, la activación microglial y la neuroinflamación. La patología del
daño oxidativo y la inflamación crea un ciclo vicioso acumulativamente conocido como
"envejecimiento inflamatorio", que se define como un estado proinflamatorio sistémico crónico
de bajo grado caracterizado por elevadas citoquinas y mediadores inflamatorios sin causa
precipitada. El envejecimiento inflamatorio describe una base común para un amplio espectro
de patologías relacionadas con la edad, incluida la neurodegeneración. Recientemente, el
metabolismo energético alterado, como el presente en la diabetes y la obesidad, se ha
relacionado con el desarrollo y el pronóstico de la enfermedad neurodegenerativa. Se han
escrito varias revisiones exhaustivas sobre este tema, por lo que no se realizará una mayor
elaboración aquí.

Cambios relacionados con la edad en la microbiota intestinal observados en enfermedades

neurodegenerativas.

El envejecimiento se asocia con cambios claros en la composición de la microbiota intestinal. En

general, hay una pérdida de diversidad microbiana intestinal en el envejecimiento del intestino.
Los phyla Bacteriodetes y Firmicutes siguen siendo dominantes, aunque sus proporciones
relativas pueden cambiar. También puede haber un aumento de bacterias patógenas
(patobiontes) en el gasto de bacterias beneficiosas (simbiontes), un aumento en Proteobacteria
spp. con una disminución en Bifidobacteria spp., una reducción en especies productoras de
butirato (Ruminococcusspp., Faecalibacterium spp., etc.) y un aumento en la microbiota
conocida por estimular una respuesta inflamatoria (Escherichia spp., Enterobacteriaceae spp.,
Bacteroides spp. Clostridium difficile, etc.). Curiosamente, los centenarios generalmente no
experimentan estos cambios dañinos y tienen marcadas diferencias en sus poblaciones de
microbiota en comparación con otras poblaciones de ancianos, lo que indica que una
microbiota saludable puede ser una de las claves para la longevidad. También se han observado
sorprendentes variaciones en la composición de la microbiota intestinal de pacientes de edad
avanzada que padecen enfermedades neurodegenerativas. Un estudio encontró que el
indicador de metabolitos bacterianos, un marcador de disbiosis intestinal, fue
significativamente elevado en pacientes con EP que indica una disbiosis microbiana amplia. En
una gran cohorte de estudio que incluía 72 DP y 72 sujetos sanos, la secuenciación de 16S de
alta resolución reveló una disminución del 77,6% en Prevotellaceae en los pacientes con EP.
Esto es significativo ya que Prevotellaceae es uno de los principales productores de mucina, una
proteína altamente glicosilada que produce una barrera a lo largo de la pared epitelial contra
los patógenos invasores. Este grupo también encontró un aumento significativo en las
enterobacterias, que se correlacionó positivamente con la inestabilidad postural. En un estudio
similar, las biopsias intestinales de pacientes con EP indicaron diferencias marcadas en la
mucosa sigmoidea, reducciones significativas en bacterias antiinflamatorias productoras de
butirato (es decir, Roseburia y Faecalibacterium spp.) Y un claro aumento en especies de
Proteobacteria proinflamatorias del género Ralstonia comparadas a controles emparejados
sanos de edad. Este grupo también ha demostrado que la acumulación de neuronas de a-
sinucleína (a-Syn) tiende a ocurrir primero en la mucosa sigmoidea de los pacientes, de 2 a 5
años antes de desarrollar síntomas neurológicos de la EP. Según estos hallazgos, este grupo
formuló la hipótesis de que la patología de la EP se manifiesta posteriormente en el cerebro a
través de una translocación Syn de forma priónica o mediante la inducción de inflamación y
estrés oxidativo. Las variaciones en la microbiota intestinal PD también se han asociado con
niveles reducidos de AGCC fecales, que se postularon para inducir alteraciones en la ENS que
contribuyen a la motilidad gastrointestinal reducida observada en pacientes con EP. Las
reducciones en butirato son notables en pacientes con EP ya que el butirato de sodio es un
inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) que protege a las neuronas dopaminérgicas de la
degeneración regulando los factores neurotróficos incluyendo el factor de crecimiento derivado
del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF).
Curiosamente, los estudios metagenómicos también indicaron recuentos más bajos de genes
metabólicos que indican desregulación metabólica en pacientes con EP. En pacientes con EP, se
ha encontrado que los trasplantes fecales de donantes sanos mejoran los síntomas motores y
no motores de la EP, esbozando una nueva opción terapéutica mediante la modificación de la
microbiota intestinal. Para probar este efecto directamente, se encontró que los ratones que
sobreexpresan a-Syn libres de gérmenes retienen una mayor coordinación física que sus
homólogos de tipo salvaje, lo que indica que la microbiota es responsable de la manifestación
de los síntomas físicos de la EP. Los ratones a-Syn con una microbiota compleja desarrollaron
las mismas deficiencias físicas y Efectos fisiológicos como los ratones PD libres de gérmenes; sin
embargo, los efectos se retrasaron significativamente por 12 semanas. Además, se descubrió
que los microbios en el modelo de la enfermedad promueven la activación a-Syn de la microglía
dentro de las regiones cerebrales afectadas en la EP, lo que agrava el fenotipo de la
enfermedad al promover la inflamación. Curiosamente, el trasplante de muestras fecales de
pacientes con EP a Ratones GF promovieron importantes disfunciones motoras mediadas por
Syn en los ratones PD humanizados, pero no en ratones inoculados con materia fecal de
individuos sanos. En AD, también hay evidencia de disbiosis intestinal, pero menos directa. Se
ha encontrado que varias especies bacterianas producen o agravan la producción de placas de
amiloide b (Ab) que incluyen B. subtilis, E. coli, neumonía Klebsiella, Mycobacterium spp.,
Salmonella spp., Staphylococcus aureus y Streptococcus spp. . También se han notificado casos
de aumento de las proporciones de bacterias gramnegativas en pacientes con AD junto con
alteración de la mucosa en respuesta a esta disbiosis. No obstante, existen conexiones claras
entre una microbiota intestinal alterada y la patología de la EA que podría ser el objetivo de la
terapia probiótica y prebiótica para aliviar sus síntomas subyacentes.

La influencia de la microbiota intestinal, el eje del intestino y los probióticos en

enfermedades neurodegenerativas

Hay muchas vías interrelacionadas hormonales y bioquímicas que relacionan la salud del GIT
con el cerebro, lo que crea un gran potencial terapéutico para el uso de probióticos contra la
neurodegeneración. Un tema común que relaciona la microbiota específica con la prevención
de la neurodegeneración es una acción antiinflamatoria amplia y potente. Incrustados en la
lámina subepitelial de la lámina propia del tejido de la GIT se encuentran células inmunes
innatas presentadoras de antígenos que incluyen células dendríticas y macrófagos. Este
posicionamiento pone a las células inmunes muy cerca de la microbiota intestinal, invadiendo
patógenos y antígenos que rompen la barrera epitelial protectora permitiendo una
comunicación inmunológica eficiente entre el entorno externo y el sistema inmune sistémico.
Los receptores Toll-like (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR) en estas células reconocen los
patrones moleculares microbaassociados (MAMP) de bacterias y otros microbios, que
desencadenan cascadas de señalización que conducen a Expresión pro o antiinflamatoria de las
citocinas. Esto es altamente significativo ya que la neuroinflamación está altamente
correlacionada con la neurodegeneración, el comportamiento y otras deficiencias neurológicas.
Además, a través de la producción de metabolitos secundarios, la microbiota puede orquestar
varios niveles de comunicación con la fisiología del huésped, incluyendo el control de la
insulina, la lipogénesis, la apoptosis, la señalización neuronal y hormonal. La acción de varias
especies microbianas en cada uno de estos aspectos se describe en la Tabla 1.

Biomoléculas en enfermedades neurológicas que pueden ser atacadas manipulando la

microbiota intestinal

La microbiota comensal produce una variedad de moléculas neuroactivas que impactan directa
o indirectamente la señalización en el SNC (rev en Ref.). Además, existen amplias cascadas de
señalización endocrinas y moleculares que entrelazan el intestino y el cerebro que regulan
conjuntamente los procesos clave. A continuación se presenta una descripción general de cómo
las biomoléculas derivadas de la microbiota intestinal impactan varias vías de señalización
hormonal y molecular en el SNC y pueden ser importantes para el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas.

El ácido ferúlico derivado del intestino afecta la salud neurológica

El ácido ferúlico (FA), o ácido trans-4-hidroxi-3-metoxicinámico, es un compuesto fenólico

abundantemente encontrado en plantas de semillas (arroz, trigo y avena), vegetales (tomates y
zanahorias) y frutas (piña y naranja). Tradicionalmente, las plantas y hierbas que contienen
altos niveles de FA se han utilizado en la medicina china por su potente inhibición de la
generación de ROS y sus propiedades antiinflamatorias. En la medicina moderna, la FA es
reconocida como un potente eliminador de ROS con potencial terapéutico en diversas
enfermedades crónicas, como la neurodegeneración, el cáncer, el envejecimiento celular
acelerado, la obesidad y la diabetes. Considerando la neurodegeneración, la FA afecta
directamente a las neuronas y puede estimular la proliferación de células madre neurales tanto
in vitro como in vivo. Para este último, la FA aumentó el número de neuronas en el giro
dentado de los ratones tratados con corticosterona, lo que indica la capacidad potente de la FA
para estimular la neurogénesis in vivo. Terapéuticamente, se demostró que la FA revierte el
daño morfológico sostenido a través de un paradigma de depresión de estrés leve crónica en
ratas al inducir la neurogénesis a través de la regulación positiva del factor de crecimiento
nervioso (NGF) y BDNF. Más recientemente, FA se ha convertido en un objetivo clave para
mediar la comunicación entre la microbiota comensales y el cerebro. Además de las fuentes
dietéticas, la FA se sintetiza de forma rápida y abundante por parte de algunas microbiotas
intestinales a través de un gen de la ácido esterasa ferúlica, siendo la más potente L.
fermentum NCIMB 5221 [57] y B. animalis. Hay varias otras especies que contienen feruloil
esterasa, una enzima que hidroliza y libera FA de su estado unido, incluyendo L. plantarum
NCIMB 8826 [57, 59], lo que indica la necesidad de tener una comunidad completa de
microbiota saludable para apoyar la acción de ferúlicos ácido. Ha habido una amplia
investigación que vincula la patología de la EA con el potencial terapéutico de FA. Se demostró
que la FA previene la toxicidad relacionada con Ab, tanto in vitro como en modelos in vivo de
AD, al inhibir directamente la agregación de Ab y la b-secretasa actividad. De hecho, el
tratamiento oral con FA administrado durante seis meses redujo varios fenotipos de
comportamiento típicos de AD en ratones al tiempo que reducía la formación de fibrillas Ab, la
escisión de la proteína precursora de amiloide b-carboxi-terminal (APP), la neuroinflamación y
el estrés oxidativo. En un modelo de administración a largo plazo similar, se demostró que la FA
desestabiliza los déficits de aprendizaje y memoria inducidos por Ab1–42 y la deposición de
amiloide. La acumulación de ROS subraya una característica patológica clave de la mayoría de
las enfermedades neurodegenerativas y se ha demostrado que la FA protege contra el daño
neurológico oxidativo en varios modelos de enfermedad. Por ejemplo, la FA es neuroprotectora
contra la isquemia cerebral en ratas, cuya principal característica patológica es el estrés
oxidativo, a través de sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Para delinear estos efectos,
FA administrada a ratas 2 h antes, concurrentemente o 2 h después de la inducción de isquemia
cerebral resultó ser neuroprotectora y regulada negativamente por la proteína ácida fibrilar
glial (GFAP) y varios marcadores apoptóticos incluyendo Bax mitocondrial, citocromo c y
caspasa escindida c . Un mecanismo que explica la acción protectora de la FA contra las ROS
puede explicarse por la regulación de las peroxiredoxinas (PRX) y la tiorredoxina (Trx). PRX y Trx
son proteínas antioxidantes ubicuas que regulan la proliferación celular y la apoptosis a la vez
que proporcionan neuroprotección (rev. En la ref.). En particular, la expresión de las proteínas
PRX se correlaciona inversamente con el envejecimiento, lo que podría correlacionarse con el
aumento simultáneo de ROS. PRX-2 es importante para mantener la homeostasis redox celular
en las neuronas y se demostró que la expresión transgénica de PRX-2 en un modelo de ratón de
isquemia cerebral protegía a las neuronas de los insultos isquémicos estresantes al prevenir la
apoptosis y mejorar la recuperación neurológica. PRX-2 normalmente mantiene ciertos
peróxidos, como Trx, en un estado reducido, lo que indica un estado de supervivencia y
resistencia al estrés oxidativo. Cuando hay un consumo excesivo de PRX-2 debido al aumento
del estrés oxidativo, Trx se convierte en su estado oxidado, lo que lleva a la activación de
cascadas prodeath, incluida la apoptosis señalizadora de la cinasa 1 (ASK1) y la vía de
señalización pro-muerte MKK / JNK descendente. Curiosamente, PRX y la expresión de la
proteína Trx están consistentemente desreguladas en las enfermedades neurodegenerativas y
están relacionadas con la activación microglial elevada y la actividad antioxidante reducida (rev
en la referencia). Sobre la base de estos mecanismos y la relación con la neurodegeneración, es
importante señalar que La FA evita tanto la atenuación mediada por isquemia de PRX como la
oxidación correspondiente de Trx y la disociación de Trx de ASK1, previniendo así la apoptosis y
proporcionando protección neuro. FA también inhibe la expresión de caspasa-3 después del
daño isquémico, que es una fuente importante de muerte celular apoptótica en enfermedades
neurodegenerativas. Por ejemplo, el estrés isquémico neuronal se asocia con niveles reducidos
de Akt fosforilado y, en consecuencia, niveles elevados de glucógeno sintasa quinasa 3 beta
(GSK3b), que es el activador principal de la proteína mediadora de respuesta colapsante 2
(CRMP-2), un iniciador de apoptosis y mediador de la retracción neurítica. De hecho, la CRMP-2
fosforilada se asocia con una alta formación de enredos neurofibrilares en la EA y la prevención
del crecimiento de las neuritas en las neuronas dañadas, e incluso puede preceder a los
síntomas fisiológicos de la AD. FA puede inhibir la apoptosis al prevenir la expresión de CRMP-2
al regular la señalización a través de Akt inhibiendo la vía GSK3b. Esto no solo tiene
implicaciones directas para la apoptosis inducida por estrés, sino que la vía de Akt está
altamente integrada en la fisiopatología de la EP que describe un posible mecanismo amplio de
acción en la neurodegeneración.

Los ácidos grasos de cadena corta manipulan la enfermedad neurodegenerativa a través de la

microbiota intestinal

La microbiota es responsable de la producción de varios metabolitos formados por la

fermentación de fibras solubles tales como galactooligosacáridos y fructooligosacáridos. Estos
metabolitos incluyen acetato de SCFA, propionato y butirato y se producen por fermentación
mediada por Bacteroides, Bifidobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Lactobacillus,
Clostridium, Species of Roseburia and Prevotella. El tipo de SCFA producido depende tanto del
tipo de fibra consumida como de la población relativa de microbiota en el intestino. por Por
ejemplo, los microbios en los bordes de Firmicutes, particularmente los géneros Roseburia,
Eubacterium y Lachnospiraceae de la clase Clostridia producen butirato activamente mientras
que las bifidobacterias spp. Produce lactato y acetato. En contraste, las acciones del GATS
también influyen en el perfil de la microbiota intestinal, especialmente con respecto al
endocrino. señalización. Los AGCC tienen una gama de actividades reguladoras beneficiosas
para el huésped, en particular la regulación de la homeostasis sistémica de la energía. y el
metabolismo de los colonocitos. En el TGI, la AGCC. implementar la señalización a través de los
receptores de ácidos grasos libres (FFAR) 2 y FFAR3 acoplados a la proteína G en el epitelio
intestinal, pero también puede ser transportada pasiva o activamente a la circulación central,
donde tienen amplios efectos fisiológicos que desempeñan un papel en los lípidos, la glucosa y
el colesterol metabolismo. También se sabe que los AGCC tienen potentes efectos
antiinflamatorios, que se han descrito en detalle en varias revisiones y que no se detallarán más
aquí. En particular, el propionato inicia la gluconeogénesis intestinal a través de la señalización
de FFAR3. La glucosa liberada de los procesos de gluconeogénesis ingresa directamente en la
vena porta donde los sensores de glucosa transducen las señales de saturación de glucosa al
cerebro. Es a través de estos circuitos aferentes que la acción del SCFA sobre la regulación de la
glucosa en la luz intestinal influye en los procesos centrales de señalización. Uno de los
objetivos directos de la gluconeogénesis intestinal inducida por propionato es el núcleo motor
dorsal del vago (DMV), que recibe entradas del nervio vago ventral. Esta es una interacción
notable ya que la actividad en el DMV es un indicador temprano de PD y AD, lo que indica que
la producción y regulación de la gluconeogénesis intestinal de propionato podría ser un factor
importante en las etapas tempranas de la neurodegeneración. El ácido butírico también tiene
un efecto directo sobre los aferentes vagales, una estimulación que se ha demostrado en
ensayos clínicos que es beneficiosa para la cognición en pacientes con AD Además de la
homeostasis energética y la estimulación vagal directa, los AGCC pueden actuar como
moléculas de señalización endocrina e influir en una serie de vías bioquímicas sistémicas y en el
cerebro. Los AGCC pueden ingresar fácilmente a la circulación desde el intestino y ser
transportados a través de la BHE por transportadores de monocarboxilato, lo que influye
directamente en la bioquímica del cerebro. Por ejemplo, el butirato inhibe la actividad de HDAC
dando como resultado la hiperacetilación y el aflojamiento de la cromatina. En consecuencia,
existe una alteración de las firmas epigenéticas que facilitan el acceso de las enzimas de
reparación del ADN para transcribir varios genes reguladores. A través de este mecanismo, el
butirato, regula al alza las regiones reguladoras del locus del gen de la caja de Forkhead (Foxo),
que son particularmente sensibles a la regulación por acetilación. FOXO es un factor central
para la longevidad ya que induce la expresión de varios procesos que promueven la vida,
incluidos los genes antioxidantes, los factores autofágicos y los genes de respuesta al estrés; sin
embargo, en estados de enfermedad, como los pacientes afectados de PD, FOXO, que también
regula transcripcionalmente los genes apoptóticos, pueden inducir la muerte celular, lo que
indica que la regulación estricta de FOXO es crítica para el equilibrio entre la muerte celular y la
supervivencia celular. Particularmente en la neurodegeneración, la inducción de genes
autofágicos por FOXO ha demostrado ser una función neuroprotectora clave. Se han realizado
varios estudios que indican el potencial neuroprotector directo del butirato a través de su
acción inhibidora de HDAC y sus efectos sobre la expresión de FOXO tanto en modelos in vitro
como in vivo de enfermedades neurodegenerativas. En neuronas cultivadas primarias de ratón,
se demostró que el bihidroxibutirato del cuerpo de la cetona, también un inhibidor de la HDAC,
es neuroprotector al inhibir las vías de apoptosis en un modelo de excitotoxicidad inducida por
NMDA. Además, en un modelo envejecido de C. elegans diseñado para expresar un transgén
humano de Ab sensible a la temperatura, el b-hidroxibutirato retrasó la toxicidad de Ab de AD y
disminuyó la agregación aSyn de Parkinson de una manera dependiente de DAF-16 / FOXO. Se
observó un resultado similar con el propio butirato a través de la acción de la histona
acetiltransferasa de la proteína CREBbinding en el hipotálamo. De manera similar, en C.
elegans, la inhibición de la vía de señalización de la insulina (daf-2 RNAi) redujo la toxicidad de
Ab1–42 debido al envejecimiento de una manera dependiente de DAF-16 / FOXO, lo que indica
que FOXO es esencial para regular la toxicidad de Ab inducida por la edad. agregación. En PD, se
demostró en un modelo de PD de inicio temprano de Drosophila melanogaster que FOXO
protegía contra la EP mediante la gestión de la dinámica mitocondrial. En conjunto, la
manipulación de FOXO, posible a través de la actividad inhibidora de HDAC del butirato, puede
ser un posible objetivo terapéutico y preventivo para las enfermedades neurodegenerativas.
Los SCFAs modulan la síntesis de neurotransmisores y la expresión de varios receptores de
neurotransmisores, incluidos los receptores nicotínicos y GABA. La capacidad de los SCFA para
tener un efecto tan amplio en los genes de neurogénesis se atribuye a su actividad inhibidora
de HDAC y al correspondiente aumento en la acetilación de genes neurotróficos, incluidos
BDNF y NGF. Curiosamente, solo el ácido propiónico y no el ácido butírico fueron capaces de
modular la señalización serotonérgica mediante la inducción de la expresión de triptófano 6-
hidroxilasa 1 en células de feocromocitoma de rata PC12. De manera similar, en un ratón GF
convencional y humanizado con una microbiota humana sana, se observó un aumento de la
triptófano hidroxilasa 1, un efecto que se considera dependiente de la acción de los SCFA en las
células EC. Además, en un modelo colónico de rata ex vivo, se demostró que los SCFA
aumentan la secreción de serotonina en la luz, posiblemente a partir de la estimulación de los
receptores de serotonina en las fibras sensoriales vagales. Estos hallazgos son importantes ya
que la mayoría ([90%] de la serotonina del cuerpo se produce en las células de la EC intestinal,
lo que hace que la regulación de SCFA sea imperativa para la regulación de la serotonina en el
cerebro. Los SCFA, especialmente el butirato y el propionato, también pueden controlar la
producción de catecolaminas mediante la regulación de la expresión génica de la tirosina
hidroxilasa además de varios genes de biosíntesis, degradación y transporte de dopamina. Esto
es muy significativo en la patología de la EP como tirosina La hidroxilasa es el paso limitante de
la velocidad a la síntesis de dopamina, que a menudo se regula a la baja en la región de la
sustancia de los pacientes afectados. Un estudio adicional descubrió en células PC12 que tanto
el ácido butírico como el ácido propiónico disminuyeron significativamente
La expresión del precursor de la proteína beta A4 amiloide en aproximadamente seis y tres
veces, respectivamente, indica las funciones neuroprotectoras potenciales contra la EA. De
hecho, se ha demostrado que el butirato a través de su actividad inhibidora de HDAC mejora la
función de la memoria en un modelo de ratón AD en etapa tardía y aumenta la expresión de
genes implicados en el aprendizaje asociativo.

El papel de la histamina intestinal producida por microbiota en la enfermedad

neurodegenerativa
La histamina se identificó recientemente como un posible agente terapéutico contra las
enfermedades neurodegenerativas, especialmente la EM y la EA. La histamina es una
monoamina biogénica producida por las células EC en el GIT y se libera directamente de ciertas
Lactobacillus spp. Desempeña un papel en una amplia variedad de funciones fisiológicas,
incluida la proliferación celular, las reacciones alérgicas, la cicatrización de heridas y la
regulación de las células inmunitarias, además de actuar como un neurotransmisor en el
cerebro. Existe una alta densidad de receptores de histamina en las neuronas del cuerpo
estriado, tálamo, hipocampo, sustancia negra, amígdala y otras áreas, lo que indica los amplios
efectos de la histamina en todo el SNC. Dependiendo del receptor sobre el que actúa, la
histamina puede tener propiedades pro o antiinflamatorias. En el cerebro, la histamina induce
una respuesta inflamatoria alérgica al aumentar la producción de citoquinas proinflamatorias
tales como IL-1a, IL-1b, IL-6 y varias quimiocinas. Sin embargo, la acción de la histamina a través
de un receptor diferente, a saber, H4R, induce una respuesta antiinflamatoria que es
particularmente crítica en el SNC. H4R conduce a la activación de varios factores de
señalización, incluidos JAK-STAT, MAPK / ERK y PI3 K, lo que finalmente conduce a la regulación
de la liberación de citoquinas, la función de las células dendríticas y el reclutamiento de células
reguladoras T en sitios de inflamación aguda. Curiosamente, recientemente se descubrió que la
histamina es un producto del metabolismo microbiano intestinal. Lactobacillus, Lactococcus,
Streptococcus, Pediococcus y Enterococcus spp. todos tienen el gen de la histidina
descarboxilasa y pueden producir histamina. L. reuteri, que convierte la L-histidina de la dieta
en histamina, se identificó previamente como un probiótico inmunomodulador que puede
suprimir la señalización de TLR y, en última instancia, reducir la expresión de TNFa mediante la
modulación de la señalización de PKA y ERK. En el contexto de la neurodegeneración, se han
encontrado niveles elevados de histamina asociados con la EA y se cree que elevan los niveles
de óxido nítrico, estimulando así la neuroinflamación. Esto es paralelo a la hipótesis de que la
inflamación de bajo grado contribuye al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Sin
embargo, también se han notificado casos de señalización histaminérgica deficiente en las ratas
afectadas por demencia vascular. Claramente, la concentración y la localización de receptores
de histamina particulares, tanto central como sistémicamente, tienen un amplio rango de
efectos en el desarrollo de la neurodegeneración, lo que hace que su regulación a través de la
microbiota intestinal sea una posible vía de terapia.

La ghrelina modulada por microbios afecta la función neurológica

La grelina es un péptido producido en el GIT que actúa como una hormona para transmitir
señales de saciedad y como un neuropéptido en el SNC. La grelina se secreta cuando el
estómago está vacío para facilitar la sensación de hambre. Aparte de esto, la grelina es un
factor regulador clave para muchos procesos metabólicos, como la homeostasis energética, la
inflamación y la neuromodulación. Los receptores de grelina se difunden por todo el cerebro,
pero tienen concentraciones particularmente altas en el hipocampo, la sustancia negra, los
núcleos del rafe y el área tegmental ventral. Las hormonas intestinales como el PYY y la
colecistoquinina producidas por las células EC bajo la influencia de la microbiota interactúan
con la señalización de la ghrelina para inducir sentimientos de saciedad y dirigir otros eventos
regulatorios. En particular, la administración de prebióticos que alteran las poblaciones de
microbiota como Bifidobacterium spp., Ha demostrado reducir la secreción de ghrelina en
humanos. Además, existe una clara correlación entre la ghrelina y la composición de la
microbiota intestinal en ratas bajo diferentes estados nutricionales y niveles de actividad física
que indican la influencia de la dinámica de la microbiota intestinal sobre la secreción de
ghrelina. La secreción de grelina es significativa en el contexto de la neurodegeneración, ya que
se ha demostrado que la grelina provoca efectos neuroprotectores tanto en la EA como en la
EP. Las capacidades neuroprotectoras de la ghrelina se mostraron primero en modelos de daño
isquémico en ratas en las que el tratamiento con ghrelina exógena redujo la acumulación de
ROS, protegió la integridad mitocondrial y, por lo tanto, promovió un ambiente antiapoptótico.
Desde entonces, la grelina se ha visto implicada en la promoción de la plasticidad sináptica y el
rescate de los déficits de memoria en los modelos de EA. Además, en un modelo de AD de
ratón, se observó que la ghrelina reduce la acumulación tóxica de Ab al tiempo que inhibe la
respuesta inflamatoria excesiva. En consecuencia, los pacientes con EA tienen una
representación reducida de la grelina en el cerebro, lo que indica que la grelina desempeña un
papel clave en su patología. En la EP, la activación de los receptores de ghrelina en las neuronas
de la sustancia negra estimula la expresión de la tirosina hidroxilasa, el paso limitante de la
velocidad en la síntesis de dopamina. Además, la ghrelina proporcionó protección contra un
modelo tóxico de la EP mediante la reducción de la pérdida de células dopaminérgicas y la
protección de la integridad mitocondrial. Este y otros estudios fueron seguidos por enfoques
más basados en mecanismos para comprender el papel de la ghrelina en la EP, y se encontró
que la ghrelina acilada protegía la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) - pérdida
inducida de tirosina hidroxilasa en ratones mientras se protege la expresión de GFAP. Está claro
que la grelina tiene respuestas tanto de acción amplia como locales en el cerebro, lo que lleva a
sus efectos neuroprotectores y las capacidades productoras de grelina de las bacterias
intestinales lo convierten en un prometedor objetivo terapéutico para la neurodegeneración.

Señalización de la vía kynurenina en el eje intestino-cerebro

El triptófano es un aminoácido esencial crítico para la síntesis de serotonina. Más del 90% de la
serotonina se encuentra en el GIT, donde se absorbe de la dieta o se sintetiza por las células de
la CE del triptófano. La serotonina desempeña un papel clave en la secreción, peristalsis,
vasodilatación, percepción del dolor y náuseas a través de los receptores 5-HT en el GIT.
Notablemente, el triptófano del GIT puede entrar en circulación, cruzar el BBB e iniciar la
síntesis de serotonina en el cerebro, lo que hace que el metabolismo del triptófano en el GIT
sea crítico para la señalización serotoninérgica central. La vía kynurenine (KP) es la ruta
principal del catabolismo del triptófano. Esta vía es de interés no solo porque regula la cantidad
de serotonina biodisponible, sino también porque produce varios productos intermedios
neuroactivos que tienen implicaciones en los trastornos neurodegenerativos. La desregulación
de las rutas serotoninérgicas y kinureninas del metabolismo del triptófano influye en las
afecciones patológicas del SNC, como la demencia, la enfermedad de Huntington y la EA. De
interés, el tratamiento con probióticos altera los niveles de kynurenine. Dos de los metabolitos
intermedios clave del KP son el ácido quinolínico (QA) y el ácido kinurénico (KA). El QA estimula
la sobreactivación de los receptores de NMDA y, en consecuencia, estimula la excitotoxicidad y
la muerte de las células neuronales. KA, por otro lado, es un antagonista endógeno del receptor
NMDA que puede modular los efectos neurotóxicos de la QA y proporcionar una
neuroprotección. En particular, la cinurenina producida en el intestino puede cruzar
efectivamente la BBB y contribuir a la producción de estos metabolitos directamente en el
cerebro. Otro metabolito de la KP, el ácido 3-hidroxianranranílico (3-HAA), induce el estrés
oxidativo y promueve la producción de ROS contribuyendo a la patogénesis de las
enfermedades neurodegenerativas. El balance de los niveles de QA y KA determina la toxicidad
del nivel 3-HAA en el SNC y su abundancia relativa en controlada por la expresión de las
enzimas limitantes de la velocidad en el KP. Las enzimas limitantes de la velocidad responsables
del inicio de la KP son la 2,3-dioxigenasa de triptófano hepático (TDO) y la 2,3-dioxigenasa de
indoleamina hepática extra (IDO). Ambas enzimas catalizan la conversión de triptófano.
a L-kynurenine. TDO es la enzima más procesiva y dominante que es inducible por los
glucocorticoides, mientras que IDO se expresa e induce ubicuamente por
Mediadores inflamatorios como el IFN-c. La actividad de IDO y TDO conduce a la producción de
los metabolitos neuroactivos KA, QA y 3-HAA, a través de vías descendentes separadas. Un
marcador de actividad IDO / TDO es la cinurenina por cociente de triptófano (relación KYN /
TRP) y se ha demostrado que el aumento de este cociente es proporcional al nivel de deterioro
cognitivo. La composición de la microbiota intestinal tiene un profundo efecto sobre el
metabolismo del triptófano y la regulación de la KP. Los ratones GF tienen niveles aumentados
de triptófano, que se puede normalizar después de la colonización de los ratones
inmediatamente después del destete. Curiosamente, la administración de B. infantis en ratas
redujo los niveles de 5-HIAA, el principal metabolito de la serotonina y marcador confiable de
su abundancia, en la corteza frontal y también aumentó el triptófano plasmático y el KA.
También hay evidencia de que la microbiota intestinal puede regular / impactar directamente la
actividad de las enzimas clave en la KP. Los ratones GF tienen una actividad IDO reducida, que
se normaliza después de la inducción de la microbiota intestinal Inmediatamente después del
destete. La administración de L. johnsonii conduce a la reducción de los niveles de kynurenine
en suero y también se demostró que reduce la actividad de IDO in vitro. Los un posible
mecanismo podría estar relacionado con la mayor secreción de peróxido de hidrógeno, que
activa la función peroxidasa de IDO inhibiendo su actividad enzimática. Esto es intrigante ya que
el peróxido de hidrógeno se libera comúnmente en muchas bacterias de ácido láctico
agregando otro nivel de regulación. Además de la excitotoxicidad, los niveles incrementados de
QA promueven la fosforilación de tau y la formación de enredos, por lo tanto, vinculan
directamente esta vía con la patogénesis de AD. La actividad de IDO también se regula al alza en
el hipocampo de AD, se enriquece en las placas seniles de AD y el nivel de actividad de IDO se
correlaciona con el nivel de deterioro cognitivo. Los inhibidores de la IDO se están probando
actualmente por su capacidad para proteger a las neuronas contra el daño oxidativo y, por lo
tanto, aliviar los síntomas de deterioro cognitivo. Los inhibidores de IDO pueden contrarrestar
su inducción inflamatoria inducida y, en consecuencia, reducir la inducción de QA al tiempo que
aumenta la producción de KA. También hay otros inhibidores que pueden ser explotados para
alterar el balance de KA y QA, como Ro61-8048 que inhibe la kynurenine hydroxylase y se ha
demostrado que protege contra la HD. Teniendo en cuenta la influencia de la microbiota
intestinal en la regulación de la disponibilidad de KP y triptófano, es posible que una terapia
probiótica adecuada pueda ser beneficiosa para regular la dinámica de KP de forma profiláctica
o terapéutica en pacientes con trastornos neurodegenerativos.

Conclusión

El eje del intestino-cerebro abarca varias vías bioquímicas que vinculan funcionalmente la salud
de la microbiota intestinal y el SNC (figura 2). Cualquier desequilibrio en el
La microbiota intestinal comensal conduce a señales endocrinas, inmunológicas y neuronales
anormales que, en última instancia, dañan el desarrollo neuronal y agravan los síntomas
relacionados con la edad de la enfermedad neurodegenerativa. La principal característica
común de la neurodegeneración es el fracaso gradual de los sistemas fisiológicos con la edad, y
esto incluye las poblaciones cambiantes de la microbiota intestinal que propagan una respuesta
inflamatoria, estimulan el estrés oxidativo, alteran desfavorablemente la producción de
moléculas neuroactivas y modulan las señales metabólicas que interrumpen el metabolismo
energético. en el cerebro. La bioterapia con probióticos muestra un inmenso potencial como
agentes terapéuticos o profilácticos contra las enfermedades neurodegenerativas, ya que
restablecen el equilibrio de la microbiota y las vías correspondientes que unen el metabolismo
microbiano y del huésped. El desarrollo y la caracterización adicionales de los efectos
bioquímicos del consumo de probióticos en personas que padecen enfermedades
neurodegenerativas deben investigarse para dilucidar completamente el alcance de los
probióticos para estas enfermedades debilitantes. Contribuciones de los autores Esta revisión
fue conceptualizada y escrita por SW con secciones de apoyo escritas y editadas por NL y SYD.
Asesoramiento y sugerencias de manuscritos fueron proporcionados por SPS y SP.
Cumplimiento de las normas éticas Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe
conflicto de intereses o intereses financieros en competencia.