Abstrak:

Banyak turunan rutin (Rt) dan metabolit kuersetinnya (Q) digunakan di klinik untuk patologi
kardiovaskular kronis, dan juga dikenal karena perilaku antiulcernya secara in vivo dan aktivitas
antiproliferatif dan antimutagenik in vitro. Sayangnya, penyerapan quercetin dan rutin dari saluran
pencernaan lambat dan tidak teratur, mungkin karena kelarutannya yang sangat sedikit dalam air dan
laju disolusi yang lambat. Dalam pekerjaan ini laju disolusi obat dari formulasi oral telah ditingkatkan
dengan menggunakan beberapa peningkat seperti natrium karboksi silang, metilselulosa (CMC-XL),
natrium karboksimetil starch (E), dan cross-linked polyvinylpyrrolidone (P).

Obat-obatan dimuat pada pembawa hidrofilik dengan teknik yang berbeda seperti
pencampuran atau penggilingan bersama. Profil disolusi in vitro dari sistem obat / polimer campuran
atau co-milled, diperoleh dalam berbagai media dengan pH berbeda, dibandingkan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa laju disolusi obat dari sistem obat / pembawa co-milled
lebih cepat dari pada sistem campuran, dan CMC-XL dan sodium carboxymethyl starch mampu
meningkatkan laju disolusi. Untuk alasan ini, sistem obat / pembawa yang digiling ini digunakan untuk
produksi tablet cepat dan lambat. Sistem obat co-milled / CMC-XL digunakan untuk persiapan tablet
lepas cepat yang mengandung rutin, sementara tiga tablet lepas cepat berbeda diformulasikan dan
diuji menggunakan masing-masing Q / CMC-XL, Q / E, dan Q / P sistem co-milled. Efek dari
keberadaan natrium lauril sulfat dalam medium berair pada profil disolusi flavonoid juga
dipelajari. Formulasi pelepasan berkepanjangan telah dikembangkan menggunakan hidroksipropil
metilselulosa (HPMC) dengan tingkat viskositas yang berbeda sebagai polimer perlambat. Pelepasan
obat yang diperpanjang untuk waktu mulai dari 6 hingga 14 jam dapat diperoleh, tergantung pada
jenis dan viskositas HPMC yang digunakan.

material:

Rutin (Rt) dan quercetin (Q) disediakan oleh Sigma-Aldrich Chemie GmbH P.O., Steinheim,
Jerman. Natrium karboksimetilselulosa bersilangan (CMC-XL) (Acdisol, FMC Corporation,
Philadelphia, PA) dan natrium pati glikolat (E) (Explotab, Mendell, Patterson, NY) digunakan sebagai
peningkat laju disolusi. Polyvinylpyrrolidone (PVP) (PVP K30) dan crosslinked polyvinylpyrrolidone (P)
(Polyplasdone XL- 10) dipasok oleh ISP Corporation, Wayne, NY. Eksipien lainnya adalah: silikon
dioksida koloid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Jerman), semprot-kering laktosa (Pharmatose DCL
11, DMV Internasional, Veghel, Belanda), magnesium stearate, dan sodium lauryl sulfate (SLS),
semua USP grade, disediakan oleh C. Erba, Milan, Italia; mikrokristalinselulosa (Pharmacel 102, DMV
International, Veghel, Belanda). Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M: viskositas 4000 cP;
K15M: 15.000 cP; K100M: 100.000 cP; Methocel E5: 5 cP; Methocel E50: 50 cP, nilai viskositas yang
dinyatakan oleh pemasok dan diukur pada 20 C pada 2% b / v larutan air, Peralatan Ubbelohde)
dipasok oleh Colorcon Terbatas, Orpington, Inggris.

Metode

Analisis ukuran partikel obat (bahan baku) dilakukan dengan laser hamburan granulometer
Penghitung Beckman LS 230, Partikel Volume Module Plus, UK). Obat-obatan itu tersuspensi dalam
air jenuh dan analisisnya adalah dibuat rangkap tiga. Kelarutan obat dievaluasi secara
spektrofotometri dalam air, simulasi cairan lambung (GF), dan cairan intestinal disimulasikan (IF) di
kamar suhu (25? C) (lihat Tabel 1). Konsentrasi obat diukur secara spektrofotometri pada 352nm
untuk Rt dan pada 366 nm untuk Q (Spectracomp 602, Produk Lanjutan srl, Milan, Italia). Kurva
kalibrasi disiapkan dalam air suling, USP 24 GF dan IF (masing-masing pH 1,2 dan 7,5), keduanya
tanpa enzim. Proporsionalitas antara absorbansi dan konsentrasi diverifikasi dalam berkisar antara 5
hingga 20 mg / L pada suhu kamar untuk baik rutin dan quercetin (R2> 0,999 untuk kedua obat).
Persiapan Sistem Obat / Pembawa Sistem obat / polimer diproduksi menggunakan natrium
karboksimetilselulosa (CMC-XL) untuk Rt (Rt / CMC-XL) dan natrium ikatan silang
carboxymethylcellulose (Q / CMC-XL), natrium carboxymethylstarch (T / E), dan polivinilpirolidon
yang saling terkait (Q / P) untuk Q. Sistem obat / pembawa (masing-masing batch sekitar 30 g)
dibuat dengan mencampurkan (Campuran Rt / CMC-XL; Campuran Q / CMC-XL; Campuran Q / E; Q /
P (mix) atau co-milling (Rt / CMC-XL mil; Q / CMC-XL mil; T / E mil; Q / P mil) teknik. Dalam semua
kasus obat dan polimer, dalam perbandingan 1: 5, ditempatkan dalam tabung pencampur dan
dicampur dalam peralatan Turbula (W. A. Bachofen, Basel, Swiss) dengan kecepatan 30 rpm selama
2 jam, atau digiling bersama dalam gilingan otomatis (Retsch, Tipe RM0, Jerman) selama 15 menit.
Persiapan Tablet Rilis Cepat. Untuk Rt, tablet rilis cepat diformulasikan menggunakan Sistem
gabungan giling Rt / CMC-XL atau Rt / CMC-XL, sedangkan untuk obat Q / sistem co-milled
digunakan. Komposisi tablet dilaporkan dalam Tabel 2. Formulasi tablet rilis cepat adalah dibuat
sebagai berikut: sistem obat / polimer dicampur dengan atau tanpa SLS, dengan natrium pati
glikolat, magnesium stearat, dan silikon koloid dioksida dalam Mixer Turbula (Bachofen, Basel,Swiss)
selama 30 menit. Kemudian, tablet Rt1, Rt2 (keduanya mengandung sistem campuran Rt / CMC-XL),
Rt3 (mengandung sistem co-milled Rt / CMC-XL), dan QC1, QP1, QE1 (mengandung Q / CMC-XL co-
milled sistem, Q / E co-milled sistem, dan Q / P co-milled sistem, masing-masing) diperoleh dengan
kompresi langsung menggunakan mesin satu pukulan (Korsch EK0, Berlin, Jerman) dilengkapi dengan
pukulan pesawat Diameternya 7mm.

Persiapan Tablet Slow-Release Formulasi yang diusulkan untuk berkelanjutan pelepasan

kedua obat dirancang sebagai hidrofilik matriks yang mengandung HPMC dengan viskositas yang
berbeda nilai sebagai polimer perlambatan dan natrium ikatan silang carboxymethylcellulose
sebagai penambah hidrasi. Itu komposisi dilaporkan pada Tabel 3. Obat / Sistem CMC-XL dicampur
dengan SLS dan HPMC. Untuk Q, selulosa mikrokristalin ditambahkan sebagai pengencer. Semua
campuran dibasahi dengan 10% (b / v) Solusi etanol PVP. Massa basah itu dipaksa melalui layar 30
mesh (ATSM 600 mm). Itu butiran dikeringkan dalam oven udara yang bersirkulasi, untuk mencapai
berat konstan, dan kemudian dikalibrasi melalui layar yang sama. Magnesium stearat dan koloid
silikon dioksida ditambahkan ke butiran dan dicampur dalam Turbula Mixer (Bachofen, Basel, Swiss)
selama 20 menit. Tablet rilis lambat diproduksi menggunakan mesin dan pukulan yang sama
dijelaskan di atas.

Uji Disolusi

Uji disolusi / pelepasan in vitro dilakukan menggunakan alat uji disolusi USP 24 no. 2: dayung, 100
rpm pada 37 C, dalam 1000 mL IF dan disolusi tes sistem obat / pembawa dilakukan di Indonesia
1000 mL air yang mengandung 0,75% SLS dan tes pada tablet rilis lambat rutin dilakukan dengan
metode perubahan pH: 750 mL HCl 0,1N (pH 1) dari 0 hingga 2 jam pengujian, dan kemudian
penambahan dari 250 mL larutan 0,2M tribasic sodium phosphate untuk memberikan pH akhir 6,8,
dalam volume total 1000 mL (USP 24 tes pelepasan obat, metode A untuk partikel yang dilapisi
enterik). Semua disolusi / rilis tes dilakukan dalam rangkap tiga; hanya nilai rata-rata dilaporkan di
sini (standar deviasi <5%). Dalam semua kasus, kandungan obat adalah 5mg kuersetin dan 20 mg
rutin.

HASIL DAN DISKUSI

Analisis ukuran partikel Rt dan Q menunjukkan hal itu Rt memiliki diameter volume rata-rata
10 mm, Q of 26 mm, dan mereka adalah produk mikro. Data awal tentang kelarutan ini obat
menunjukkan bahwa Rt dan Q memiliki ketergantungan terhadap pH kelarutan (Tabel 1). Seperti
yang dilaporkan untuk flavonoid lain, kelarutan Rt dan Q meningkat di memesan GF> air> JIKA,
karena pembentukan garam asam lemah ini dalam medium basa. Seperti yang diharapkan,
Kehadiran bagian rhamnoglucoside terkait aglikon dalam molekul Rt menghasilkan kelarutan lebih
tinggi dari aglycon (Q) di semua media (Gbr. 1).

Untuk meningkatkan laju disolusi Rt, obat dimuat pada CMC-XL, dalam rasio 1: 5, dengan
mencampur atau penggilingan bersama. Karena quercetin kurang larut dibandingkan tiga sistem
obat / pembawa yang berbeda di Indonesia Rasio 1: 5, disiapkan dan diuji. Di semua sistem menguji
kandungan obat adalah 5mg untuk Q dan 20 mg untuk Rt.

Pada Gambar. 2 profil disousi Rt / CMC-XL sistem campuran atau co-milled dan obat saja
diair dan IF (pH 7,5) dilaporkan. Semakin cepat disolusi profil ditunjukkan oleh sistem obat / CMC-XL
diperoleh dengan penggilingan bersama. Setelah 5 menit semua dosis rutin dari sistem co-milled Rt /
CMC-XL adalah dilarutkan dalam air dan JIKA, sementara sekitar 32-38% dari rutin dari sistem
campuran Rt / CMC-XL dan 7-13% dari obat saja dilarutkan dalam yang sama waktu. Dengan
demikian laju disolusi tampaknya tergantung pada teknik yang digunakan untuk memuat obat.

Efisiensi pembawa polimer berbeda digunakan untuk quercetin dipelajari dengan

membandingkan profil disolusi campuran dan co-milled Q / CMC-XL, Q / E, dan Q / P dengan obat
saja di air sulingan. Juga dalam hal ini profil disolusi tergantung pada prosedur; co-milled sistem Q /
CMC-XL dan Q / E menunjukkan tingkat disolusi lebih cepat daripada sistem Q / P dan hanya obat
(Gbr. 3) dan lebih cepat dari sistem campuran masing-masing (data tidak ditampilkan). Profil disolusi
dalam air mmenunjukkn bahwa sekitar 35-42% obat dilepaskan dalam 15 menit dari sistem Q /
CMC-XL atau Q / E, sementara sekitar 6% obat dilarutkan dari sistem Q / P atau obat sendirian
dalam waktu bersamaan. Apalagi analisis profil disolusi dari sistem obat / pembawa yang digiling
bersama dalam air atau 0,75% larutan SLS menunjukkan bahwa disolusi obat ini meningkat dengan
adanya SLS.

Faktanya, semua obat dirilis dalam 30 menit dari sistem co-mills Q / E, sekitar 77% dari
sistem co-milled Q / CMC-XL, dan sekitar 63% dari sistem co-milled Q / P dalam solusi SLS 0,75%.
Sementara itu sekitar 40-43% dilepaskan dari sistem co-milled Q / E atau Q / CMC-XL dan sekitar
10% dari sistem co-milled Q / P di waktu yang sama dalam air (Gbr. 3).

Dari data di atas, sistem co-milled dipilih untuk produksi tablet rilis cepat dan lambat yang
mengandung Q (lihat Tabel 2 dan 3).
 Untuk rutin, dalam 30 menit hanya 45% dari obat dirilis dari sistem campuran Rt / CMC-XL di
Indonesia air, sementara sekitar 65% dirilis di 0,75% SLS larutan air dalam waktu yang bersamaan
(Gbr. 2). Formulasi cepat-rilis yang mengandung rutin adalah disiapkan dengan obat / CMC-XL co-
milled (Rt3) atau sistem campuran (Rt2), menggunakan natrium pati glikolat sebagai
superdisintegrant dan SLS sebagai surfaktan (Tabel 2). Tingkat disolusi Rt2 atau Rt3 dibandingkan
dengantablet rilis cepat yang mengandung Rt / CMC-XL sistem campuran tanpa SLS (Rt1) dalam air
suling. Pelepasan obat dari Rt2 lebih cepat daripada Rt1; ini tampaknya disebabkan oleh adanya
surfaktan seperti SLS di Rt2 yang meningkatkan keterbasahan dan laju disolusi obat. Hanya dari
formulasi saja Rt3 adalah semua dosis rutin yang dikeluarkan 60 mnt (Gbr. 4), mengonfirmasi bahwa
teknik penggilingan bersama memberikan tingkat disolusi obat yang lebih baik. Profil disolusi Rt2
dan Rt3 di IF adalah superimposable pada yang ada di air (Gbr. 4). Faktanya, dalam 15 menit sekitar
90% dari Rt dilepaskan dari Rt3, sementara sekitar 70% obat dilepaskan dari Rt2 dalam waktu
bersamaan.

Untuk quercetin, tiga formulasi rilis cepat disiapkan menggunakan co-milled Q / CMC-XL
(QC1), Q / natrium pati glikolat (QE1), dan Q / ikatan silang sistem polyvinylpyrrolidone (QP1)
masing-masing, dengan SLS sebagai surfaktan untuk meningkatkan keterbasahan dari obat dan
natrium pati glikolat sebagai superdisintegrant. Profil disolusi dalam air dan JIKA menunjukkan
bahwa, seperti untuk tingkat disolusi masing-masing Q / sistem pembawa, QC1 sebanding dengan
QE1 dan kedua formulasi ini lebih cepat di rilis dari QP1 (Gbr. 5). Bahkan, dalam 5 menit sekitar
68% obat dilepaskan dari QE1, dan sekitar 50–55% dari QC1, sementara hanya sekitar 16%dari QP1
dalam IF. Sekitar 40% dilepaskan dari QC1 dan QE1 dan hanya sekitar 1% dari QP1 dalam air.
Namun, tidak lebih dari 80-85% Q di IF dan 55% dalam air dilepaskan dari formulasi ini.
 Mengingat hasil di atas, rilis-berkelanjutan tablet diformulasikan menggunakan kedua obat /
CMC-XL sistem co-milled dan SLSþHPMC sebagai hidrofilik polimer perlambatan yang membengkak
(Tabel 3).
 Profil rilis dari matriks hidrofilik mengandung rutin dalam IF (Gbr. 6) dan dengan variasi pH
metode (Gambar 7) menunjukkan bahwa tingkat pelepasan obat terkait dengan viskositas yang
berbeda dari HPMC yang digunakan. Bahkan, matriks RtE5 dan RtE50 berisi HPMC dengan viskositas
rendah (masing-masing 5 dan 50 cP) larut lebih cepat (30 menit) dibandingkan dengan matriks RtK4,
RtK15, dan RtK100, mengandung HPMC dengan viskositas lebih tinggi. Pengamatan ini adalah
dalam perjanjian yang baik dengan beberapa makalah sebelumnya yang melaporkan bahwa HPMC
dengan viskositas yang lebih tinggi adalah mampu memodulasi tingkat pengiriman obat (13).
Meningkatkan tingkat viskositas HPMC, disolusi tingkat berkurang secara progresif. Sekitar 90% dari
obat ini dilepaskan dalam 5 jam untuk HPMC K4 (RtK4), 6 jam untuk HPMC K15 (RtK15), dan 10 jam
untuk HPMC K100 (RtK100) dalam IF (Gbr. 6), sementara dengan metode variasi pH dosis yang sama
dilepaskan dalam 5 jam untuk HPMC K4 (RtK4), 8 jam untuk HPMC K15 (RtK15), dan 12 jam untuk
HPMC K100 (RtK100) (Gbr. 7). Analisis profil disolusi matriks hidrofilik yang mengandung rutin
menunjukkan cukup banyak perbedaan IF dan dengan perubahan pH metode hanya dalam kasus
formulasi yang mengandung HPMC dengan berat molekul tinggi. Bahkan, lebih lambat laju disolusi
dapat dideteksi dengan pH mengubah metode khususnya dari RtK15 dan Matriks RtK100.
Peningkatan obat yang mendadak tingkat rilis (titik fleksibel) setelah waktu tertentu dapat
dijelaskan oleh prevalensi erosi matriks berakhir proses pembengkakan (Gbr. 7).

Karena kita hanya memperoleh yang tidak lengkap pelepasan Q, sekitar 45-50% dari sistem
obat / pembawa dan 80–85% dari tablet rilis cepat di IF, tablet slow-release diformulasikan
menggunakan mikrokristalin selulosa sebagai pengencer. Eksipien ini adalah digunakan untuk
menambah bobot tablet dari slow-release tablet dan untuk mempromosikan penyerapan air, karena
memiliki efek sedikit hancur. Kehadiran pengencer ini tampaknya mampu memberikan semua
Konten Q, tetapi dalam formulasi seperti kehadiran polimer perlambatan tampaknya kurang
efisien dalam mengendalikan laju rilis dan efek burst adalah selalu terbukti (Gbr. 8).

KESIMPULAN

Rutin dan quercetin adalah flavonoid dengan kelarutan rendah dalam cairan biologis, tetapi
Rt lebih mudah larut dari Q karena adanya gugus sakaridik dalam molekul. Penggabungan obat-
obatan ini dengan disolusi penambah, baik natrium karboksimetilselulosa atau natrium pati glikolat,
menghasilkan sedikit peningkatan tingkat disolusi, dan teknik co-milling terbukti lebih efisien
dibandingkan dengan teknik pencampuran. Di tablet rilis cepat, kehadiran a superdisintegrant,
seperti natrium pati glikolat, dan surfaktan, seperti natrium lauril sulfat, meningkatkan laju disolusi
kedua obat.

Dalam perumusan matriks extended-release, HPMC dengan berat molekul rendah tidak
efektif dalam memperpanjang proses pelepasan obat, sementara HPMC dengan berat molekul lebih
tinggi tampaknya dapat memodulasi tingkat disolusi obat. Namun, laju disolusi semakin larut obat Q
juga dipengaruhi oleh keberadaan lainnya eksipien, seperti selulosa mikrokristalin, yang
menunjukkan efek disintegrant juga. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa materi ini
memainkan peran penting dalam proses erosi matriks. Kesimpulannya, matriks hidrofilik
mengandung HPMC dengan viskositas yang lebih tinggi dapat melakukannya memodulasi
pengiriman obat dari dosis oral bentuk. Faktanya, semua konten obat dirilis waktu mulai dari 5
hingga 8 jam untuk Q dan 6 hingga 14 jam untuk Rt.