Med Clin (Barc).

2011;137(Supl 1):17-22

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica

Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OURNALû#ITATIONû2EPORTSûnû)NDEXû-EDICUS-%$,).%ûnû#URRENTû#ONTENTS#LINICALû-EDICINEûnû£NDICEû-¿DICOû%SPAÇOLûnû%XCERPTAû-EDICA%-"!3%ûnû0ASCA)ûnû3#/053

6OLUMENû û û%XTRAORDINARIOû û û3EPTIEMBREûû

Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos

y guías de actuación
Editora invitada: Pilar Giraldo

)NTRODUCCIÉN "ASESûMOLECULARESûDELûTRATAMIENTOûENûLAûENFERMEDADûDEû
P. Giraldo  'AUCHER
M. Pocoví 
%NFERMEDADESûLISOSOMALESû%LûPARADIGMAûDEûLAûENFERMEDADû
DEû'AUCHER 4RATAMIENTOûCONûVELAGLUCERASAûENûDOSûPACIENTES
A. Mehta  CONûENFERMEDADûDEû'AUCHERûDEûTIPOûû
P. Latre y P. Giraldo 

#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS
%VOLUCIÉNûCLÃNICAûDEûDOSûPACIENTESûPEDI·TRICOSûCONû
DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER
ENFERMEDADûDEû'AUCHERûENûTRATAMIENTOûENZIM·TICOû
J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos
y J.R. Ara Callizo 6 DURANTEûûAÇOS
P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández y M.T. García-Silva 

$IAGNÉSTICOûBIOMARCADORESûYûALTERACIONESûBIOQUÃMICAS
/BJETIVOSûTERAP¿UTICOSûENûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER

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DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER P. Giraldo y M. Roca 46
L. Gort y M.J. Coll 

4RATAMIENTOûACTUALûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER
'EN¿TICAûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHERû#ORRELACIÉNû YûNUEVASûPERSPECTIVAS
GENOTIPO FENOTIPO P. Giraldo y P. Latre 
P. Alfonso Palacín y M. Pocoví 
'UÃAûDEûACTUACIÉNûENûPACIENTESûCONûENFERMEDAD
!SPECTOSûÉSEOSûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER DEû'AUCHERûTIPOû
M. Roca Espiau  P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación 55

Genética de la enfermedad de Gaucher. Correlación genotipo-fenotipo

Pilar Alfonso Palacína,b,c,d,* y Miguel Pocovía,b,d,e
a
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, España
b
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (I+CS), Zaragoza, España
c
Unidad de Investigación Traslacional, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
d
Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG), Zaragoza, España
e
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España

resumen

Palabras clave:
Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher (EG) se debe a una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal glucocere-
Enfermedad de depósito lisosomal brosidasa y, en muy raras ocasiones, a un déficit de su activador, la saposina C. La complejidad de identifi-
Glucocerebrosidasa cación y caracterización de las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA1) radica en la alta diver-
sidad de alelos mutados, en la presencia de un seudogén altamente homólogo y a su localización en una
zona muy rica en genes, lo cual favorece la presencia de alelos complejos. Aunque las relaciones genotipo-
fenotipo en EG no se hallan completamente establecidas, existe una serie de generalidades, como que la
mutación c.1226A>G (N370S) posee cierto grado de neuroprotección y que la homocigosidad para la muta-
ción c.1448T>C (L444P) cursa con sintomatología neurológica.
© 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Genetics of Gaucher’s disease. Genotype-phenotype correlation

abstract

Keywords:
Gaucher’s disease Gaucher’s disease (GD) results from a deficiency of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase and, in very
Lysosomal storage disorder rare occasions, a deficiency of its activator, the saposin C. The complexity of identification and
Glucocerebrosidase characterization of mutations in the gene of glucocerebrosidase (GBA1) is caused by a great amount of
mutated alleles, the existence of a highly homologous pseudogene and its location in a very rich zone in
genes, which promotes the presence of complex alleles. Although genotype-phenotype correlations in EG
are not completely established, there are a series of generalities, as the mutation c.1226A>G (N370S) is
often associated with a certain degree of neuroproctetion and the homozygosity for the c.1448T>C (L444P)
mutation presents with neurological symptoms.
© 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción diagnóstico y tratamiento de una gran variedad de enfermedades

El defecto molecular responsable de las principales formas de la
enfermedad de Gaucher (EG) (MIM #230800, #230900 y #231000)
se debe a una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal glu-
cocerebrosidasa (GC)1. En casos extremadamente raros y poco fre-
cuentes, la enfermedad se produce por un déficit del activador fisio-
lógico de la GC, la saposina C2 o una función defectuosa de las
proteínas responsables del transporte de la GC a los lisosomas (LAMP,
lysosome-associated membrane proteins)3.
El desarrollo de las técnicas de biología y genética molecular que
ha tenido lugar en las últimas décadas ha permitido avanzar en el
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mpalfonso.iacs@aragon.es (P. Alfonso Palacín).
hereditarias, entre las cuales ocupa un lugar destacado la EG.
Gen de la glucocerebrosidasa (GBA1) y seudogén de GBA1
(psGBA1)
Casi 3 décadas han pasado desde que el gen de la glucocerebrosi-
dasa (GBA1) (MIM #606463) fuera localizado, por primera vez, en el
cromosoma 1 (q21-31)4 y, posteriormente, clonado y secuenciado5-7.
El gen GBA1 se expande en una longitud de 7,6 kb y comprende
11 exones y 10 intrones. A 16 kb del extremo 3’ existe una estructura
de 5,7 kb que se corresponde con el seudogén (psGBA1) con una or-
ganización de exones e intrones idéntica al gen funcional y con una
homología exónica del 96%. El seudogén difiere del gen funcional, en
cuanto a tamaño, debido a que posee varias deleciones correspon-
dientes a secuencias de elementos Alu del gen GBA18. Además, el

0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
18 P. Alfonso Palacín et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):17-22
[155158300
0 10 20 30 40
MTX1
MUC1 THBS3
Figura 1. Organización genómica de la región q21 del cromosoma 1.
seudogén contiene múltiples mutaciones puntuales, localizadas tan-
to en los exones como en los intrones7. La presencia de este seudogén
incrementa la ocurrencia de reordenamientos cromosómicos en esta
región, dificultando la identificación y caracterización de las muta-
ciones causales de EG en el gen estructural9.
La región cromosómica donde se localiza el gen GBA1 es una zona
particularmente rica en genes funcionales (fig. 1). Dentro de una re-
gión de 85 kb del cromosoma 1q se localizan 7 genes y 2 seudogenes10,11.
Por su posición cercana al gen GBA1 se ha sugerido que la variabili-
dad en estos genes podría contribuir a la alta heterogenidad fenotí-
pica de la EG10. No obstante, hasta ahora, la participación de estos
genes en la patogénesis de la enfermedad se desconoce.
El gen CLK2 se localizó entre 21,5 y 32 kb upstream del gen GBA1.
Contiene 12 exones y codifica para una proteína quinasa involucrada
en la regulación de la longitud del telómero. Propin 1 (SCAMP3) se
halló entre 15 y 21 kb upstream del gen GBA1, se extiende 6,5 kb y
contiene 9 exones, y presenta una homología del 65% con una proteí-
na transportadora de membrana en ratón. Cote1 (FAM189B) se sitúa
entre 6 y 14 kb a 5’ del gen GBA1 y contiene 12 exones; no mantiene
homología con ningún gen descrito y su función está implicada en la
apoptosis y supresión de tumores. Siguiendo de 5’ a 3’, después de
FAM189B se sitúa el gen GBA1, seguido por psMTX1, el seudogén del
gen de la metaxina (MTX1). Unas 10 kb downstream empieza el psG-
BA1, e inmediatamente después, se sitúa el gen MTX1, seguido del
gen de la trombospondina (THBS3)11.
El gen MTX1 consta de 8 exones que se distribuyen a lo largo de
6 kb y codifica para la metaxina 1, una proteína de la membrana mi-
tocondrial externa implicada en la importación de sustancias12. Se
sabe que la metaxina es esencial para la supervivencia celular y para
el desarrollo temprano del embrión de ratón13. La variación c.628T>C
en el gen MTX1 ha sido asociada a la mutación c.1226A>G (N370S) del
gen GBA114.
Aunque el gen THSB3 consta de 23 exones que se distribuyen a lo
largo de 12 kb, sólo 3 son codificantes. Este gen codifica para una
proteína, la trombospondina 3, secretada a la matriz extracelular y
de función desconocida, aunque se sugiere que podría tener un papel
en el control de la matriz extracelular. La región a unas 3 kb de 3’ del
gen THSB3 corresponde al gen MUC1, que codifica para una glucopro-
teína tipo mucina (episialina), presente en la parte luminal de la ma-
yoría de las células epiteliales15.
Se conoce otro gen localizado en la región 1q21, el gen de la piru-
vato quinasa tipo L (PKLR), en el que se han descrito 2 polimorfismos
(una repetición de 3 nucleótidos y la variante c.1705C) que están en
[155243281
50 60 70 80 KB
psMTX1
psGBA1 GBA1 FAM189B SCAMP3 CLK2
fuerte desequilibrio de ligamiento con los 2 haplotipos más frecuen-
tes del gen GBA116,17.
Transcripción del gen GBA1
Los promotores de genes eucariotas se separan en 2 grandes gru-
pos. Por una parte, se consideran los que contienen cajas TATAA y
CAAT. El motivo TATAA supone un lugar de reconocimiento para el
factor de transcripción TFIID que dirige la transcripción a unos 30 pb
a 3’. Un segundo tipo de promotores, los promotores sin TATAA, fre-
cuentemente contienen varios motivos GGCGGG (secuencias poten-
ciales para la unión del factor de transcripción SP1) y, generalmente,
dirigen el inicio de transcripción desde varios lugares. Las proteínas
housekeeping suelen tener lugares de reconocimiento para SP1 en sus
promotores, mientras que los genes altamente regulados tienen cajas
TATAA y CAAT. No se ha identificado ningún sitio de unión del factor
de transcripción SP1 en el gen GBA1, pero sí 2 motivos TATAA y
2 CAAT en su zona promotora, que se encuentran conservados en el
seudogén7. El gen GBA1 presenta a la vez características de gen house-
keeping y de gen específico de tejido.
La transcripción se inicia en múltiples lugares18 y su expresión
parece ser generalizada, si bien existen acusadas diferencias en las
concentraciones de ARN mensajero (ARNm) y de actividad enzimáti-
ca en distintos tejidos18,19. Doll et al (1995) demostraron que elemen-
tos reguladores a 5’ de la caja TATAA son dispensables para la expre-
sión en algunos tipos celulares, mientras que elementos en el exón 1
son esenciales para la expresión. Estos últimos actúan como promo-
tores de la transcripción y pertenecen a la región 3’ no traducida
(3’UTR), por lo que no afectan a la estabilidad de la proteína, sino a
los niveles de transcripción18,20. Moran et al (1997) identificaron
4 elementos reguladores en el promotor de GBA1, conservados tam-
bién en el psGBA1, y sugirieron que la disponibilidad de los factores
de transcripción que se unen a estos motivos controlaría los niveles
de transcripción21. Estudios in vitro en los que se ha evaluado la po-
tencia del promotor del gen estructural y del hipotético promotor del
seudogén indican que el promotor del gen estructural es 8 veces más
potente que el del seudogén22.
La longitud del ADN complementario (ADNc) de la glucocerebro-
sidasa (NM_001005749) es aproximadamente de 2 kb. El gen GBA1 se
transcribe eficientemente desde 2 codones ATG activos, situados en
los exones 1 y 21, produciendo 2 polipéptidos con péptidos señales
de diferentes tamaños23,24. La proteína sintetizada a partir del primer
ATG (NP_000148) contiene un péptido señal de 39 residuos, con la
 P. Alfonso Palacín et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):17-22 19
mitad aminoterminal hidrofílica, mientras que el segundo ATG inicia
un péptido señal hidrofóbico de 19 residuos23. El codón ATG iniciador
más upstream se traduce preferencialmente y produce de 2 a 3 veces
más proteína que el ATG situado más hacia 3’. No obstante, ambos
procesan una enzima madura de 497 aminoácidos y con un peso mo-
lecular de 55,6 kDa (aunque varía dependiendo de la presencia o no
de péptido señal y del estado de glucosilación de la proteína). Los
diferentes ARNm encontrados en diferentes especies podrían ser de-
bidos a mecanismos de ayuste (splicing) diferencial, a la existencia de
señales alternativas de poliadenilación o a la transcripción del
seudogén22,25. Recientemente se ha identificado un promotor alterna-
tivo para el gen GBA1, que procesa transcritos que pueden contener
1 o 2 exones adicionales26.
Mutaciones en el gen GBA1
Las 2 primeras mutaciones descritas en el gen GBA1 —c.1448T>C
(L444P) y N370S— fueron identificadas a finales de la década de los
ochenta27,28. Hasta la fecha, estos alelos siguen siendo los más fre-
cuentes entre los alelos mutados en la mayoría de las poblaciones.
Inicialmente, las cohortes de pacientes fueron cribadas para estas
2 mutaciones por la técnica de Southern y, posteriormente, por la
técnica de PCR seguida de análisis con enzimas de restricción espe-
cíficas. En la actualidad, la incorporación de métodos de secuencia-
ción genómica y del ADNc ha mostrado que los pacientes con EG
presentan un amplio espectro de mutaciones en el gen GBA1. Hasta
la fecha han sido descritas unas 350 mutaciones en este gen (Human
Genome Variation Society; disponible en: https://research.cchmc.
org/LOVD/home.php?select_db=GBA).
Desde el punto de vista genético, las mutaciones se pueden clasi-
ficar en:
– Mutaciones que son consecuencia de un evento de reordenamien-
to entre fragmentos de GBA1 y de psGBA1, ya sea por mecanismos
de entrecruzamiento desigual o por fenómenos de conversión gé-
nica en los que psGBA1 actúa como donador de información (alelos
complejos o alelos de recombinación). En estos casos debería lle-
varse a cabo la secuenciación completa del gen para establecer la
longitud de la secuencia de seudogén incorporada y la técnica de
Southern blot para conocer la causa del reordenamiento29.
– Mutaciones que son consecuencia de cambios mínimos: transicio-
nes, transversiones, deleciones o inserciones de un solo nucleóti-
do. Cuando la mutación es una deleción, una inserción, un cambio
de un codón de aminoácido por un codón de parada o, en algunos
casos, una mutación que afecta al ayuste (splicing), no dará lugar a
proteína y a estos alelos se les denominará “alelos nulos”. En otros
casos, sólo se produce una sustitución de un aminoácido por otro,
siendo la proteína mutada más inestable que la silvestre.
Además, se han identificado alelos complejos no derivados del
seudogén, debidos a eventos múltiples de sustitución o sustituciones
simples causantes de enfermedad con polimorfismos en cis30-32.
Polimorfismos en el gen GBA1
Además de las mutaciones propiamente dichas, existen otras alte-
raciones que son frecuentes en la población, denominadas polimor-
fismos, y que no afectan a la funcionalidad del gen33. Se han descrito
2 haplotipos GBA1 mayoritarios, definidos por 12 polimorfismos en
desequilibrio de ligamiento. Estos 2 haplotipos se denominan Pv1.1+
y Pv1.1–, según la ausencia o presencia, respectivamente, de una dia-
na para la enzima PvuII en la posición g.4813G>A del intrón 6 del
gen33. En población caucasiana el haplotipo Pv1.1– se encuentra con
una frecuencia de aproximadamente el 70% y el haplotipo Pv1.1+ re-
presenta el 30% restante, mientras que en población asiática y africa-
na estas frecuencias se invierten. La mutación N370S se encuentra en
desequilibrio de ligamiento con el haplotipo Pv1.1–, mientras que la
variación c.84dupG se identifica con Pv1.1+. Sin embargo, la mutación
L444P se ha descrito en ambos haplotipos34,35.
A pesar de los diferentes estudios de diversidad genómica lleva-
dos a cabo, la caracterización de polimorfismos en el gen GBA1 no ha
clarificado la diversidad en la gravedad entre distintos pacientes con
EG. Se ha identificado un polimorfismo (g.5470G>A) en el haplotipo
Pv1.1– en población portuguesa y española36,37. También se han des-
crito 2 repeticiones nucleotídicas, una repetición CT (5GC3.2) y una
repetición AAAT (ITG6.2) a 3,2 kb upstream y 9,8 kb downstream del
gen GBA1, respectivamente38.
Gen de la prosaposina (PSAP). Mutaciones en el gen PSAP
La saposina C (SAP C o SAP 2) es una pequeña molécula de
80 aminoácidos que interacciona directamente con la enzima GC
provocando un cambio conformacional de la enzima y aumentando
su actividad39.
Un único gen, el de la prosaposina (PSAP), codifica los 4 activado-
res de las hidrolasas de esfingolípidos, SAP A, B, C y D. Este gen dirige
la síntesis de una glucoproteína de 73 kDa denominada prosaposina
o PSAP40.
La deficiencia en SAP C cursa con una enfermedad similar a la EG,
con actividad de GC normal in vitro. Hasta la fecha, sólo se han des-
crito 3 individuos que sufren este tipo de EG. Uno de ellos con un
cambio de una A por una T en el codón de iniciación, provocando el
déficit completo de SAP C41. En los otros 2 casos, la deficiencia de SAP
C es debida a mutaciones puntuales que implican la sustitución de
un residuo de Cys por un residuo de Phe en posición 38542 o por uno
de Gly en posición 38243. Estos cambios provocan la pérdida de un
puente disulfuro y, probablemente, las proteínas SAP C sintetizadas
son más lábiles a la proteólisis que las proteínas silvestres2.
Epidemiología y prevalencia de mutaciones del gen GBA1
La EG aparece en todas las etnias, pero es particularmente preva-
lente entre judíos asquenazí con una prevalencia estimada de 1:400-
1:2.500. En poblaciones de Europa occidental se han observado tasas
de incidencia de nacimientos con EG sintomática de entre 1:57.000 y
1:111.000, lo que se traduciría en una tasa de de prevalencia del or-
den de 1 por 100.000.
La frecuencia y distribución de las mutaciones en el gen GBA1 va-
ría entre las diferentes poblaciones. Entre los judíos asquenazí, don-
de la frecuencia de portadores oscila entre 1:12 y 1:161, la mutación
más frecuente es la mutación N370S, que representa el 70% de los
alelos mutados. En otras etnias, la frecuencia de portadores es menor
del 1%. Mientras que la mutación N370S es bastante común en las
poblaciones europeas, no se ha encontrado en la población asiática44.
La segunda mutación relativamente frecuente y panétnica es la mu-
tación L444P, que puede ser una mutación puntual o parte de un
alelo de recombinación29.
Entre los pacientes judíos asquenazí con EG tipo 1, las mutaciones
N370S, L444P, c.84dupG, IVS2+1g>a representan el 90% de los alelos
mutados1. En población no judía, las mutaciones más frecuentes son
L444P (38%), N370S (33%), c.1504C>T (R463C) y alelos de recombina-
ción1. En esta población la variabilidad en las mutaciones es mayor,
lo que complica el diagnóstico1.
Heterogeneidad de la enfermedad y correlaciones genotipo-
fenotipo
En 1962 se publicó por primera vez una clasificación de EG basada
en las características clínicas, considerando la presencia (tipos 2 o 3)
o ausencia (tipo 1) de signos neurológicos y la tasa de progresión y
gravedad de la neuropatía: grave (tipo 2) o moderada (tipo 3).
Beutler et al (2001) propusieron un esquema de clasificación de
mutaciones que definía 3 clases según su efecto fenotípico: nulas,
20 P. Alfonso Palacín et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):17-22
graves y leves1. Las combinaciones de estas clases predecían con bas-
tante precisión el tipo de EG. Este esquema tenía la ventaja de gene-
ralizar las mutaciones conocidas y, además, permitía predecir el tipo
de enfermedad mediante la combinación de mutaciones en los hete-
rocigotos.
En general, la presencia de mutaciones leves predecía la ausencia
de afección neurológica, mientras que los pacientes con EG tipo 2
mutaciones graves o una grave y una nula desarrollarían síntomas
neurológicos. Así, la mutación N370S fue considerada leve y la homo-
cigosidad para L444P indicaba que el paciente manifestaría un feno-
tipo grave45.
Actualmente se considera que la homocigosidad en la mutación
N370S no debe interpretarse como enfermedad leve, como se había
sugerido en el pasado. Aunque la gran mayoría de los pacientes con
EG homocigotos para la mutación N370S pueden —en un principio—
presentar una afección leve, o incluso sin síntomas, este genotipo es
el que presenta mayores variaciones en la expresión clínica. Cabe
destacar que la frecuencia observada de la homocigosidad de la mu-
tación N370S se considera menor que la esperada, y los pacientes
homocigotos para esta mutación son especialmente vulnerables a su-
frir retrasos diagnósticos y, por tanto, a sufrir complicaciones poste-
riores46. Los sujetos heterocigotos compuestos portadores de un alelo
N370S presentan una EG no neuronopática, pero con una expresión
de la enfermedad más grave que los homocigotos para la mutación.
Aunque en determinadas poblaciones (como la sueca procedente
de la provincia de Norrbotten o la japonesa) la mutación L444P es
bastante frecuente, se observan discrepancias en su expresión feno-
típica. Mientras los sujetos homocigotos para esta mutación en la
población sueca presentan una EG tipo 3 con una gravedad variable,
los pacientes japoneses con este mismo genotipo no manifiestan sín-
tomas neuronopáticos47.
Actualmente se reconoce que el conocimiento del genotipo per-
mite una limitada predicción de la gravedad de la enfermedad. No
obstante, los intentos de establecer correlaciones entre los genotipos
y las manifestaciones clínicas han permitido llegar a generalizacio-
nes más o menos precisas.
El perfil mutacional entre los pacientes con EG tipo 2 es bastante
diverso, aunque son particularmente prevalentes los alelos raros y de
recombinación. Pacientes con EG tipo 3, con predominancia de ma-
nifestaciones viscerales, frecuentemente son portadores de L444P y
c.1504C>T (R463C), mientras que mutaciones c.680A>G (N188S),
c.1246G>A (G377S) y c.1297G>T (V394L) asociadas con un alelo nulo
o de recombinación son frecuentes en pacientes con epilepsia
mioclónica48,49. La mutación c.1342G>C (D409H) se asocia a un feno-
tipo raro (tipo 3c), que incluye calcificación y fibrosis de las válvulas
cardíacas, opacidad corneal, apraxia oculomotora, con mínima orga-
nomegalia y afectación ósea50,51.
Es importante destacar que el fenotipo se debe a la combinación
de 2 alelos mutados y que la gran mayoría de las alteraciones identi-
ficadas no ha sido encontrada en homocigosidad. Una aproximación
para hacer predicciones sería focalizar los estudios en fenotipos en-
contrados en individuos con genotipos homocigotos. En la bibliogra-
fía se han descrito aproximadamente 30 genotipos homocigotos. Al-
gunos de ellos se pueden asociar claramente a EG tipo 1 —como
c.354G>C (K79N), N188S o G377S cuando se encuentran en homoci-
gosidad— mientras que si se asocian con un alelo nulo determinan un
fenotipo de tipo 349,52. Por el contrario, los individuos homocigotos
para las mutaciones c.754T>A (F213I) o L444P generalmente desa-
rrollan EG tipos 3 o 2 si se asocian a un alelo nulo48,53. El caso de la
mutación R463C es confuso, ya que mientras los homocigotos han
sido descritos con EG tipo 154, cuando se hereda junto a un alelo nulo
puede presentar fenotipos tipos 1 o 348.
La evaluación de una mutación determinada, especialmente las
que se han descrito en pocos pacientes, va a depender de la mutación
en el segundo alelo y del fenotipo observado. Por ejemplo, pacientes
que no presentaban afectación neurológica en la infancia, pueden ser
clasificados como EG tipo 1 en la descripción original y, posterior-
mente, pueden desarrollar signos neurológicos; por lo que sería pre-
cisa una reclasificación de los pacientes como tipo 3.
No obstante, los estudios de correlación genotipo-fenotipo son
complicados por el incremento incesante de los fenotipos clínicos. La
división en los 3 tipos clásicos de EG es imprecisa55. De hecho, los
fenotipos asociados a EG pueden considerarse como un “continuo
clínico”, siendo la mayor diferencia la presencia o grado de la afecta-
ción neurológica56. Por ejemplo, en algunos pacientes con EG tipo 1
se han descrito alteraciones neurológicas como la enfermedad de
Parkinson56. Además, pacientes con clínica similar pueden presentar
diferentes genotipos e individuos que comparten el mismo genotipo
pueden presentar diferentes manifestaciones y evolución clínica57,58.
Aunque la estructura cristalina de la GC puede ser útil en la elabo-
ración de alguna predicción basada en los dominios funcionales, la
expresión de alelos mutados específicos ha sido intentada por dife-
rentes grupos, obteniéndose resultados variables y difíciles de com-
parar59-61. De hecho, la cantidad de actividad enzimática residual pa-
rece no estar asociada al fenotipo.
Probablemente, los síntomas de la enfermedad se deban a la in-
fluencia simultánea de diversos factores: el más determinante sería
la presencia de mutaciones en el gen GBA1; factores ambientales
como infecciones; variabilidad genética en los promotores; otros ge-
nes (como el PSAP); los genes codificantes de las proteínas LAMP o
genes contiguos; sustratos alternativos y/o diferencias en el proceso
postraduccional. La identificación de estos modificadores con las
nuevas tecnologías de secuenciación masiva y/o proteómica y los
mecanismos de sus efectos en la expresión fenotípica de la EG mejo-
raran significativamente el entendimiento de las relaciones genoti-
po-fenotipo. Recientemente se ha identificado la variante c.(–203)
A>G en el exón 1, que per se no es patológica pero sí podría conside-
rarse un polimorfismo regulador de la actividad del promotor62.
Enfermedad de Gaucher en la Península Ibérica
Según el análisis llevado a cabo en muestras procedentes de re-
cién nacidos anónimos de población aragonesa y adultos no relacio-
nados de todas las comunidades autónomas, un 0,6% de individuos
son portadores de alguna de las 2 mutaciones más frecuentes (datos
en prensa).
En la Península Ibérica, la distribución de los pacientes según el
tipo de EG es la siguiente: el 88,3% es de tipo 1; el 6,7% de tipo 2 y el
5,0% de tipo 3.
El 18,7% de los casos presenta una enfermedad estable o que evo-
luciona lentamente; el 23,8% de los pacientes se ha sometido a esple-
nectomía y el 60,6% se encuentra bajo tratamiento63.
Los análisis de mutaciones en el gen GBA1 asociadas con EG lleva-
dos a cabo en pacientes de la Península Ibérica indican que la mutación
N370S es la más prevalente, con una frecuencia del 46,3% en población
española y del 63% en población portuguesa. La segunda mutación
más frecuente es la L444P (18,5 y 25,7%, respectivamente)63-65. Otras
mutaciones encontradas con frecuencia considerable son las muta-
ciones G377S, D409H, y un doble alelo mutado [c.1093G>A;
c.1448T>C] (E326K; L444P). Estos 5 alelos representan aproximada-
mente el 70% del total de los alelos mutados en los pacientes con EG
de la Península Ibérica. El resto de las mutaciones son muy varia-
das65-67. Entre los genotipos más frecuentes en los pacientes con EG
procedentes de la Península Ibérica se encuentran N370S/L444P y
N370S/N370S.
Conclusiones
La complejidad de la identificación y caracterización de las muta-
ciones en el gen GBA1 se debe a la alta diversidad de alelos mutados
y a la existencia de un seudogén homólogo, lo que favorece la forma-
ción de alelos complejos.
 P. Alfonso Palacín et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):17-22 21
La prevalencia de mutaciones en el gen GBA1 en población no ju-
día es de 1 por 100.000 habitantes.
Además de las mutaciones en el gen GBA1, la escasa correlación
genotipo-fenotipo en la EG se debe, probablemente, a la influencia
simultánea de diversos factores: variabilidad genética en los promo-
tores; otros genes (como el PSAP); genes codificantes de las proteínas
LAMP o genes contiguos; sustratos alternativos y/o diferencias en el
proceso postraduccional y, quizás, factores ambientales.
Las mutaciones más prevalentes para la EG en la Península Ibérica
son: N370S (frecuencia del 46,3% en población española y del 63% en
población portuguesa); L444P (18,5 y 25,7%, respectivamente);
G377S; D409H, y el doble alelo mutado [c.1093G>A; c.1448T>C]
(E326K; L444P). Estos 5 alelos representan aproximadamente el 70%
del total de los alelos mutados en los pacientes con EG de la Penín-
sula Ibérica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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