Anda di halaman 1dari 17

Hubungan Red Cell Distribution Width dengan Trombus di Atrium

Kiri pada Pasien Fibrilasi Atrium Katup di RSUD Dr. Moewardi

PROPOSAL PENELITIAN

Oleh :

dr. Niniek Purwaningtyas, SpJP (K), FIHA

ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH Dr. MOEWARDI
SURAKARTA
2018
SURAT PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN
Yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama Lengkap dan Gelar : dr. Niniek Purwaningtyas, SpJP (K),
FIHA
NIP : 195712291988032001
Pangkat / Golongan : Dosen Pendidik Klinik Utama / IV E
Unit Kerja : SMF Kardiologi & Kedokteran Vaskuler
RSUD Dr.Moewardi
Dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya bahwa proposal penelitian
yang berjudul:
“Hubungan Red Cell Distribution Width dengan Trombus di Atrium Kiri pada
Pasien Fibrilasi Atrium Katup di RSUD Dr. Moewardi”
adalah benar-benar:
1. Bersifat original/asli dan tidak terdapat didalamnnya unsur plagiasi dari
karya atau gagasan yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh peneliti lain.
2. Bukan kegiatan penelitian yang sedang/pernah dibiayai oleh lembaga atau
pihak lain.
Bilamana dikemudian hari ditemukan ketidaksesuaian dengan pernyataan ini,
maka saya bersedia dituntut dan diproses sesuai dengan ketentuan yang berlaku
Demikian pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan dengan sebenar-
benarnya untuk dapat dipergunakan sebagaimana mestinya.

Surakarta, - - 2018
Yang menyatakan,
Materai 6.000

dr. Niniek Purwaningtyas,SpJP(K), FIHA

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI………………………………………………………………… 3

2
DAFTAR GAMBAR....................................................................................... 4
DAFTAR SINGKATAN................................................................................. 5
BAB I. PENDAHULUAN.......................................................................................... 6
A. Latar Belakang................................................................................. 6
B. Rumusan Masalah............................................................................ 6
C. Tujuan Penelitian.............................................................................. 7
D. Manfaat Penelitian........................................................................... 7
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA............................................................................... 8
A. Stenosis Katup Mitral Rematik, Fibrilasi Atrium dan Trombus di
Atrium Kiri...................................................................................... 8
B. Hubungan Red Cell Distribution Width dan Terbentuknya
Trombus di Atrium kiri pada Stenosis Katup Mitral Rematik….. 10
C. Kerangka Teori................................................................................ 11
D. Kerangka Konsep............................................................................. 12
E. Hipotesis Penelitian......................................................................... 12
BAB III. METODE PENELITIAN.............................................................. 13
A. Rancangan Penelitian....................................................................... 13
B. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional Variabel................... 13
C. Cara Kerja Penelitian....................................................................... 14
D. Analisis Data.................................................................................... 15
DAFTAR PUSTAKA..................................................................................... 16

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Patofisiologi Terbetuknya Trombus Pada FA ………………. 9

3
DAFTAR SINGKATAN

EKG : Elektrokardiografi
EPO : Eritropoetin
FA : Fibrilasi Atrium
IL : Interleukine
INR : Intenational Normalize Ratio
MVA : Mitral Valve Area
RAAS : Renin Angiotensine Aldosterone System
RDW : Red Cell Distribution Width
ROC : Receiver Operating Characteristic
SEC : Spontaneous Echo Contrast
SGOT : Serum Glutamic Oxaloactic Transaminase
SGPT : Serum Glutamic Piruvate Transaminase
TAPSE: Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion
TEE : Transesophageal Echocardiography
TIA : Transient Ischemic Attack
TNF : Toumor necrosis factor

4
TTE : Transthoracal Echocardiography
WHO : World Health Organization

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Prevalensi fibrilasi atrium (FA) katup akibat stenosis katup mitral reumatik
di negara-negara berkembang cukup tinggi, berisiko meningkatkan terjadinya
stroke (Nguyen et al., 2013). Hal ini dikarenakan adanya perlambatan aliran darah
dan stasis di atrium kiri akibat stenosis katup mitral menyebabkan pembentukan
trombus. Trombus yang terbentuk dapat bersirkulasi sistemik dari atrium kiri dan
dapat menyebabkan komplikasi emboli terutama kejadian stroke (Belen et al.,
2016). Kejadian emboli ini meningkat dengan adanya FA yang bersamaan dengan
stenosis katup mitral (Belen et al., 2015). Namun, hal ini tidak dapat menjelaskan
terbentuknya trombus di atrium kiri pada pasien stenosis katup mitral reumatik
hanya karena obstruksi katup (Belen et al., 2016).
Red Cell Distribution Width (RDW) merupakan ukuran kuantitatif
variabilitas eritrosit yang bersirkulasi dan disebutkan sebelumnya dapat
memberikan informasi mengenai status protrombotik atau komplikasi yang buruk
dari penyakit kardiovaskular (Providencia et al., 2013). Penelitian sebelumnya
menunjukkan adanya hubungan RDW dengan terbentuknya trombus di atrium kiri
atau spontaneus echocardiographic contrast (SEC) pada pasien dengan FA non-
katup (Zhao et al., 2015) dan stenosis katup mitral (Belen et al., 2016).

Namun data yang ada mengenai nilai prediktif RDW pada terbentuknya
trombus atrium kiri pada pasien FA katup masih sangat terbatas sehingga

5
penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara RDW dengan trombus
atrium kiri yang dilihat dengan ekokardiografi transtorakal pada pasien FA katup.

B. Perumusan Masalah
Rumusan masalah pada penelitian ini adalah “Bagaimana hubungan antara
RDW dan Trombus di Atrium Kiri pada Pasien Fibrilasi Atrium Katup?”.

C. Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah mengetahui hubungan antara RDW dan
Trombus di Atrium Kiri pada Pasien Fibrilasi Atrium Katup.

D. Manfaat Penelitian
Manfaat penelitian ini adalah memperkaya khazanah pengetahuan
mengenai mengetahui hubungan RDW dengan Trombus di Atrium Kiri pada
Pasien Fibrilasi Atrium Katup sehingga dapat dimanfaatkan dalam praktik klinis
di RSUD dr. Moewardi khususnya dan rumah sakit lainnya di seluruh Indonesia
pada umumnya. hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi studi awal dalam
menemukan biomarker sebagai prediktor trombus di atrium kiri pada pasien FA
katup.

6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Stenosis Katup Mitral Rematik, Fibrilasi Atrium dan Trombus di Atrium


Kiri
Stenosis katup mitral rematik merupakan suatu penyakit inflamasi
autoimun yang disebabkan oleh infeksi Streptokokus Grup A. Proses reaksi
inflamasi tersebut dapat berlangsung terus dalam kondisi subklinis dan
berakibat pada kerusakan katup. (Belen et al., 2016). Mekanisme utama
stenosis adalah fusi komisura akibat penebalan katup dan kalsifikasi. Kondisi
anatomi ini membedakan stenosis katup katup mital rematik dari stenosis
katup mitral degeneratif di mana kalsifikasi annulus mitral meluas ke pinggir
katup dan menyebabkan stenosis tanpa fusi komisura (Lung et al., 2018).
Fibrilasi atrium (FA) merupakan aritmia yang paling sering
ditemukan dan berkaitan dengan besarnya beban morbiditas dan mortalitas.
Penyebab paling sering terjadinya FA adalah penyakit jantung katup rematik
seperti stenosis katup mitral. Kejadian FA diketahui berkorelasi dengan
dilatasi atrium kiri, kejadian FA meningkat dari 3% ketika diameter atrium
kiri <40 mm hingga 54% jika diameter atrium kiri > 40 mm (Shankar et al.,
2010). Dilatasi atrium kiri menyebabkan aktivasi sistem renin angiotensin
aldosteron (RAAS), peningkatan deposisi matriks metalloproteinase dan
disintegrin di dinding atrium. Selanjutnya RAAS menginisiasi kaskade signal
sel multipel yang menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler, apoptosis,

7
pelepasan sitokin, inflamasi, stres oksidatif, dan produksi faktor pertumbuhan
yang merangsang fibrosis (Nabar dan Pathan, 2016). Selain itu Peningkatan
tekanan di atrium kiri menyebabkan peregangan miokard, yang berakibat
pada perlambatan kecepatan konduksi, peningkatan dispersi refraktori dan
automatisiti, yang semuanya menciptakan kondisi terjadinya dan
keberlangsungan FA pada pasien stenosis katup mitral rematik (Shankar et
al., 2010).
Mekanisme FA terkait tromboemboli dapat dijelaskan melalui trias
Virchow yang meliputi kerusakan endotel, keadaan hiperkoagulasi, dan stasis
darah, yang kesemuanya itu menghasilkan terbentuknya suatu trombus. Pada
FA aktivitas sistolik pada atrium kiri tidak teratur, terjadi penurunan
kecepatan aliran darah di atrium yang menyebabkan stasis pada atrium kiri
terutama pada aurikel dan memudahkan terbentuknya trombus. Pada
pemeriksaan ekokardiografi transesofageal (TEE), trombus pada atrium kiri
lebih banyak dijumpai pada pasien FA dengan stroke emboli dibandingkan
dengan FA tanpa stroke emboli. 2/3 sampai 3/4 stroke iskemik yang terjadi
pada pasien dengan FA non katup karena stroke emboli. Beberapa penelitian
menghubungkan FA dengan gangguan hemostasis dan trombosis. Kelainan
tersebut mungkin akibat dari stasis atrium tetapi mungkin juga sebagai
kofaktor terjadinya tromboemboli pada FA. Kelainan-kelainan tersebut adalah
peningkatan faktor von Willebrand, fibrinogen, D-dimer, dan fragmen
protrombin. FA juga akan meningkatkan agregasi trombosit, koagulasi,
peradangan dan hal ini dipengaruhi oleh lamanya FA (Watson et al.,2009).

8
Gambar 1. Patofisiologi Terbetuknya Trombus Pada FA (Watson et al.,2009).

B. Hubungan Red Cell Distribution Width dan Terbentuknya Trombus di


Atrium kiri pada Stenosis Katup Mitral Rematik
Red cell distribution width (RDW) merupakan marker yang
mengukur variabilitas eritrosit yang beredar dalam darah perifer. Peningkatan
RDW menandakan adanya anisositosis yang terlihat pada apusan darah
perifer dan menunjukkan ukuran populasi eritrosit yang heterogen.
Perhitungan besarnya RDW adalah (standar deviasi volume sel darah merah /
volume sel rerata) x 100 (Danese et al, 2015).
Pada studi sebelumnya disebutkan bahwa RDW dapat memberikan
informasi mengenai status protrombotik atau komplikasi yang buruk dari
penyakit kardiovaskular (Providencia et al., 2013). Nilai RDW yang tinggi
merupakan marker kondisi inflamasi yang aktif dan peningkatan sel eritrosit
yang imatur. (Zhao et al., 2015). Selain karena proses inflamasi, beberapa
penyakit seperti produksi eritrosit yang imatur (defisiensi nutrisi seperti zat
besi, vitamin B12, dan asam folat), peningkatan destruksi eritrosit (seperti

9
hemolisis), gangguan fungsi ginjal, dan transfusi darah merupakan kondisi
yang dapat menyebabkan peningkatan RDW (Gerede et al., 2015).
Terbentuknya trombus pada pasien FA katup akibat stenosis katup
mitral rematik dikaitkan dengan adanya perlambatan aliran darah dan stasis di
atrium kiri akibat obstruksi katup, akan tetapi hal ini tidak sepenuhnya
menjelaskan mekanisme terbentuknya trombus di atrium kiri pada pasien
dengan stenosis katup mitral rematik dan 20 % kejadian emboli pada pasien
tersebut. Selain karena stasis di atrium kiri, inflamasi, stress oksidatif, ukuran
platelet, dan RDW juga dikaitkan terbentuknya trombus pada pasien FA katup
(Belen et al., 2016).
Peningkatan sitokin inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor (TNF-α),
Interleukine-1b (IL-1b), and IL-6 di darah dapat menekan sintesis dari
eritropoetin (EPO) dan hemoglobin yang berakibat pada anemia. Sitokin
inflamasi mengatur eritropoesis melalui dua jalur. Pertama, sitokin inflamasi
menghambat transkripsi gen EPO di ginjal dan hati. Kedua, sitokin inflamasi
menghambat mutasi sel eritroid di sumsum tulang. Eritropoiesis dalam
sumsum tulang diturunkan oleh sitokin inflamasi, prosesnya terutama
disebabkan oleh penghambatan pada proliferasi sel eritroid progenitor dan
maturasi proeritroblas. Regulasi sitokin inflamasi pada eritroid progenitor
sumsum tulang membuat sel tidak peka terhadap EPO, hal ini menghalangi
fungsi anti-apoptosis dan promaturasi(Li et al., 2017). Peningkatan eritrosit
yang imatur ini tercermin dengan peningkatan RDW (Eryd et al., 2013).
Peningkatan RDW menandakan adanya anisositosis yang terlihat pada apusan
darah perifer dan hal ini menunjukkan ukuran populasi eritrosit yang
heterogen. Kondisi tersebut mempengaruhi maturasi dan fungsi dari eritrosit
(Gerede et al., 2015). Jika fungsi eritrosit terganggu, dapat meningkatkan
resiko eritrosit menempel pada sel endotel (Li et al., 2017) dan terjadinya
agregasi membentuk trombus (Gerede et al., 2015).

C. Kerangka Teori

10
Stenosis Katup Mitral Rematik

Fibrilasi Atrium

Trombus di Atrium Kiri (-) Trombus di Atrium Kiri (+)

Kadar RDW

D. Kerangka Konsep

Stenosis Katup
Mitral
Inflamasi Penurunan transkripsi
gen EPO di hati dan
ginjal Eritrosit imatur
Dilatasi Atrium Kiri dalam sirkulasi
Penghambatan meningkat
Stasis di maturasi eritrosit di
Atrium kiri sumsum tulang
Fibrilasi
Atrium Perubahan struktur Anisositosis
eritrosit

Trombus Atrium Kiri (+)


Kadar RDW
meningkat
Trombus Atrium kiri (-)

E. Hipotesis Penelitian

11
Hipotesis penelitian ini adalah terdapat hubungan antara RDW dan Trombus
di Atrium Kiri pada Pasien Fibrilasi Atrium Katup.

BAB III. METODE PENELITIAN

A. Rancangan Penelitian
Studi secara observasional retrospektif ini dilakukan pada semua pasien
FA katup akibat stenosis katup mitral rematik yang di rawat di Rumah Sakit Dr
Moewardi selama periode Januari 2016-Desember 2016. Data pasien diperoleh
dari rekam medis yang berisi informasi mengenai demografi, penyakit penyerta,
elektrokardiografi (EKG), pemeriksaan laboratorium dan laporan ekokardiografi.
Kriteria inklusi pada penelitian ini yaitu semua pasien fibrilasi atrium
valvular. Diagnosa fibrilasi atrium didapat dari rekaman EKG 12-lead.

Kriteria eksklusi: anemia hemoglobin < 12 g/dL pada wanita atu <13 g/dL
pada laki-laki, pasien dengan infeksi atau inflamasi sistemik, gangguan liver,
penyakit ginjal kronik , pasien yang tidak dilakukan pemeriksaan RDW, gangguan
hematologi dan pasien dengan riwayat transfusi atau perdarahan saat dirawat.

12
B. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional Variabel
Variabel bebas pada penelitian ini adalah kadar RDW sedangkan sebagai
variabel tergantung adalah trombus di atrium kiri didefinisikan sebagai massa
ekogenik yang tetap atau bergerak di atrium kiri dan apendik atrium kiri (Belen et
al., 2016).
Fibrilasi atrium katup didefinisikan fibrilasi atrium akibat stenosis katup
mitral rematik berat dengan area katup mitral (mitral valve area/ MVA) < 1 cm2
dikonfirmasi melalui pemeriksaan ekokardiografi (Saric et al., 2016). Anemia
didefinisikan berdasarkan WHO yaitu hemoglobin < 12 g/dL pada wanita atu <13
g/dL pada laki-laki, gangguan liver didefinisikan kenaikan nilai enzim
transaminase > 3 kali nilai normal, penyakit ginjal kronik didefinisikan laju filtrasi
glomerulus (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 (Belen et al., 2016)
Hipertensi didefinisikan sebagai pengukuran tekanan darah sistolik
minimum 140 mmHg, pengukuran tekanan darah diastolik minimum 90 mmHg
pada 2 pengukuran yang terpisah atau riwayat terapi kronis dengan obat
antihipertensi (Mancia et al., 2013; Belen et al., 2016). Diabetes didefinisikan
sebagai kadar glukosa darah puasa >126 mg/dL atau riwayat diagnosis diabetes
pada rekam medis, atau jika pasien dalam terapi kronis dengan agen hipoglikemik
oral atau insulin (Grant et al., 2013; Belen et al., 2016). Stroke didefinisikan
adanya defisit neurologis setidaknya dalam 24 jam (Transient Ischemic
Attack/TIA) atau lebih lama (stroke) dan disebabkan oleh iskemia (Belen et al.,
2015).

C. Cara Kerja Penelitian


Data hasil pemeriksaan darah (RDW) didapatkan dari rekam medik pasien.
Pemeriksaan darah lengkap dan pemeriksaan biokimiawi standar dilakukan
menggunakan mesin pemeriksaan darah otomatis (Mindray BC-5800 dan TMS
24i premium) pada laboratorium patologi klinik RSDM. Hemoglobin, hematokrit,
leukosit, trombosit, neutrofil, limfosit dan RDW dicatat. Selain itu pemeriksaan
biokimiawi termasuk didalamnya gula darah sewaktu (GDS), kreatinin, ureum,

13
SGOT, SGPT serta pemeriksan fungsi pembekuan darah: INR ikut dicatat. NLR
dihitung dari hasil perbandingan antara netrofil dan limfosit. Kisaran nilai normal
untuk darah lengkap pada laboratorium patologi klinik RSDM adalah:
hemoglobin, 13.0-15.6 g/dL; hematokrit 33-45%; leukosit 4.5-11.0 x103/μL;
trombosit 150 – 400x103/μL, RDW 11.6-14.6 %.
Data ekokardiografi didapatkan dari laporan hasil pemeriksaan
ekokardiografi. Pemeriksaan ekokardiografi menggunakan pemeriksaan
ekokardiografi transtorakal (TTE). Alat ekokardiografi yang digunakan adalah
Vivid S6 Cardiovascular (General Electric). Pemeriksaan Ekokardiografi
meliputi diameter ventrikel kiri dan fraksi ejeksi ventrikel kiri dinilai dengan
metode teicholtz, diameter atrium kiri dan tricuspid annular plane systolic
excrusion (TAPSE) dinilai dengan M-mode, dan area katup mitral (mitral valve
area/MVA) dengan metode planimetri serta ada tidaknya trombus di atrium kiri.
Pasien dikelompokan berdasarkan adanya trombus pada atrium kiri.
Kelompok Trombus di Atrium Kiri (+) terdiri dari pasien dengan FA katup dan
terdapat adanya trombus pada atrium kiri atau apendik atrium kiri sedangkan
kelompok Trombus di Atrium Kiri (-) terdiri dari pasien dengan FA katup dan
tanpa adanya trombus pada atrium kiri atau apendik atrium kiri.

D. Analisis Data
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Statistical Package for
the Social Sciences (SPSS) 19 (IBM, Chicago, USA) dan Microsoft Excel 2013
(Microsoft, Washington, USA). Variabel kategori ditampilkan sebagai frekuensi
dan persentase. Variabel kontinyu dengan distribusi data normal ditampilkan
sebagai mean + standar deviasi (SD), sedangkan variabel tanpa distribusi normal
ditampilkan sebagai median (minimum-maksimum). Dilakukan uji normalitas
distribusi data pada variabel kontinu dengan uji Kolmogorov-Smirnov. Uji Chi-
square atau uji Fisher digunakan untuk membandingkan variabel kategori. Uji
Independen t-test pada variabel berdistribusi normal atau uji Mann Whitney pada
variabel tidak berdistribusi normal digunakan untuk membandingkan data dengan
variabel kontinyu. Untuk mengidentifikasi prediktor independen terbentuknya

14
trombus di atrium kiri dilakukan analisis regresi logistik multivariat dengan
memasukkan parameter yang memiliki nilai p <0,25. Analisis kurva receiver
operating characteristic (ROC) digunakan untuk menentukan nilai cut-off,
sensitivitas dan spesifisitas RDW. Nilai p<0,05 dianggap untuk menunjukkan
perbedaan yang signifikan.

DAFTAR PUSTAKA

Belen T, Ozal E, and Pusuroglu H. 2016. Relationship between the presence of


left atrial thrombus in patients with mitral stenosis and platelet-to-lymphocyte
ratio. Anatol J Cardiol,16: 673-677.

Belen E, Ozal E, and Pusuroglu H. 2015. Association of the CHA2DS2-VASc


score with left atrial spontaneous echo contrast: a cross-sectional study of
patients with rheumatic mitral stenosis in sinus rhythm. Heart Vessels.:1-7.

Danese E, Lippi G, and Montagnana M. 2015. Red blood cell distribution width
and cardiovascular diseases. Journal of thoracic disease, 7(10):E402-11.

Eryd SA, Borne Y, Melander O, et al. 2013. Red blood cell distribution width is
associated with incidence of atrial fibrillation. Journal of Internal Medicine,
275(1): 89-92.

Gerede DM, Kaya CT, Vurgun VK, et al. 2015 . Red cell Distribution Width as a
Predictor of Left Atrial Spontaneous Echo Contrast in Echocardiography.
Medicine:94(14):1-5.

15
Grant P, Anker S, Berne C, et.al. 2013. ESC Guideline on Diabetes, pre-Diabetes,
and Cardiovascular Disease Developed in Collaboration with The EASD. Eur
Heart J, 34: 3035–3087.

Li N, Zhou H and Tang Q. 2017. Red Blood Cell Distribution Width: A Novel
Predictive Indicator for Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases.
Disease Markers, :1-23.

Lung B, Leenhardt A, and Extramiana F. 2018. Management of atrial fbrillation in


patients with rheumatic mitral stenosis. Heart, 0:1–7.

Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et.al. 2013.ESH/ESC Guideline for The


Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J, 34: 2159–2219.

Nabar A and Pathan I. 2016. Pathophysiology of Atrial Fibrillation-Current


Concepts. J Assoc Physicians India, 64(8): 5-11.

Nguyen TN, Hilmer SN, and Cumming RG. 2013. Review of epidemiology and
management of atrial fibrillation in developing countries. Int J Cardiol,
167:2412-2420.

Providencia R, Ferreira MJ, Goncalves L, et al. 2013. Mean corpuscular volume


and red cell distribution width as predictors of left atrial stasis in patients with
non-valvular atrial fibrillation. Am J Cardiovasc Dis,3(2):91-102.

Saric M, Lang RM, and Krozon I. Quantification of Mitral Stenosis in Lang et al,
ASE’s Comphehensive Echocardiography 2th Edition. Philadelphia: Elsevier
Saunders.2016, 460–464.

Shankar B, Roa H, Jaishankar, et al. 2010. Current perspectives: Rheumatic atrial


fibrillation. JAFIB, 2(5): 38-45.

Watson T, Shanstila E and Lip GYH. 2009. Mechanisms of thrombogenesis in


atrial fi brillation: Virchow’s triad revisited. Lancet , 373: 155–166.
Zhao J, Liu T, Karantzopoulos P, et al. 2015. Red blood cell distribution width and
left atrial thrombus or spontaneous echo contrast in patients with non-valvular
atrial fibrillation. Int J Cardiol,180: 63–65.

16
17