Anda di halaman 1dari 32

BAB I

PENDAHULUAN

Demam rematik akut (DRA) adalah salah satu penyebab masalah


kesehatan di negara berkembang dan merupakan penyebab penyakit jantung
rematik (PJR), kejadiannya dihubungkan dengan kondisi sosial ekonomi yang
rendah, higienie buruk dan akses pelayanan kesehatan yang sulit dijangkau. Di
perkirakan ada 15 juta orang menderita DRA di seluruh dunia dengan 282.000
kasus baru dan 233.000 diantaranya meninggal setiap tahunnya (Seckeler dan
Hoke, 2011; Rahajoe, 2016). Prevalensi DRA di Indonesia belum diketahui secara
pasti, meskipun beberapa penelitian yang pernah dilakukan menunjukkan bahwa
prevalensi PJR berkisar 0.3 sampai 0.8 per 100 anak sekolah 5-15 tahun
(Almazini, 2014).
Serangan pertama DRA biasanya paling banyak menyerang anak-anak
pada usia 5 - 14 tahun, jarang terjadi pada anak kurang dari 5 tahun dan dewasa
lebih dari 35 tahun (Carapetis et al., 2005). Pada 30-70% pasien DRA yang tidak
mendapat penaganan baik, dapat terjadi komplikasi pankarditis (perikarditis,
miokarditis, endokarditis/valvulitis) pada serangan pertama, komplikasi ini
meningkat menjadi 73-90% pada serangan DRA ulangan. Kerusakan katub
jantung umumnya bersifat kronis, dikenal sebagai PJR yang menimbulkan
komplikasi gagal jantung kongestif, stroke, endokarditis bahkan kematian
(Rahajoe, 2016).
Jauh sebelum T. Duckett Jones pada tahun 1944 mengemukakan kriteria
Jones untuk menegakkan diagnosis demam rematik, beberapa tulisan sejak awal
abad ke-17 telah melaporkan mengenai gejala tersebut. Epidemiologis dari
Perancis de Baillou adalah yang pertama menjelaskan rheumatism artikuler akut
dan membedakannya dari gout (Siregar, 2008; Parillo et al., 2014) dan kemudian
Sydenham dari London menjelaskan korea, tetapi keduanya tidak
menghubungkan kedua gejala tersebut dengan penyakit jantung. Pada tahun 1761
Morgagni seorang patolog dari Italia menjelaskan adanya kalainan katup pada
penderita penyakit tersebut dan diskripsi klinis PJR dijelaskan setelah didapatkan

1
2

stetoskop pada tahun 1819 oleh Laenec. Pada tahun 1886 dan 1889 Walter
Butletcheadle mengemukakan “rheumatic fever syndrome” yang merupakan
kombinasi artritis akut, penyakit jantung, korea dan belakangan termasuk
manifestasi yang jarang ditemui yaitu eritema marginatum dan nodul subkutan
sebagai komponen sindroma tersebut. Pada tahun 1931, Coburn mengusulkan
hubungan infeksi Streptokokus grup A dengan DRA dan secara perlahan diterima
oleh Jones dan peneliti lainnya. Pada tahun 1944 Jones menemukan suatu kriteria
untuk menegakkan diagnosis DRA. Kriteria ini digunakan untuk menegakkan
diagnosis dan telah mengalami beberapa modifikasi dan revisi, karena dirasakan
masih banyak kelemahan untuk diagnosis secara tepat, akurat dan cepat (Siregar,
2008). Terakhir kriteria Jones direvisi pada tahun 2015 dan digunakan sampai saat
ini.
Saat ini banyak kemajuan dibidang kardiologi, tetapi DRA masih
merupakan masalah karena merupakan penyebab kelainan katup yang terbanyak
terutama pada anak. Untuk itu diperlukan pencegahan dan penanganan DRA yang
tepat sangat diharapkan agar morbiditas dan mortalitas akibat DRA dapat
diturunkan.
BAB II
DEMAM REUMATIK AKUT

II.1. Definisi
Demam rematik akut (DRA) merupakan penyakit autoimun yang
menyerang multisistem akibat infeksi dari Streptokokus beta-hemolitikus
grup A (SBHGA) pada tenggorokan yang biasanya menyerang anak dan
dewasa muda. DRA menyebabkan terjadinya peradangan yang biasanya
terjadi pada jantung, kulit dan jaringan ikat. Pada daerah endemik, 3%
pasien yang mengalami radang tenggorokan oleh Streptokokus berkembang
menjadi DRA dalam 2 - 3 minggu setelah infeksi saluran nafas bagian atas
tersebut (Miller et al., 2011).

II.2. Etiologi
Penyebab DRA adalah infeksi SBHGA pada tenggorokan, sedangkan
infeksi streptokokus pada kulit (impetigo atau pioderma) tidak terbukti
menyebabkan demam rematik akut. Streptokokus grup C dan G juga dapat
menyebabkan radang pada tenggorokan namun tidak menyebabkan demam
rematik akut (Mody dan Mayosi, 2010).

II.2.1.Struktur Streptokokus
Streptokokus merupakan kelompok bakteri gram positif yang secara
morfologis dicirikan sebagai kokus dan tersusun seperti rantai.
Streptokokus piogens merupakan kelompok dari SBHGA karena memiliki
kemampuan untuk menghemolisa sel darah merah. Dinding sel dari
SBHGA menunjukkan katrakteristik bakteri gram positif. Membran
sitoplasma dikelilingi oleh lapisan peptidoglikan yang berfungsi sebagai
kerangka luarnya. Lapisan ini diselubungi oleh lapisan permukaan(S-layer)
yang terdiri dari karbohidrat, protein dan glikoprotein. Rhamnose-N-acetyl-
glucosamine merupakan salah satu karbohidrat spesifik yang terdapat pada

3
4

lapisan permukaan Streptokokus yang dapat bereaksi silang dengan


glikosida katup jantung. Lapisan permukaan juga mengandung protein M,
hal ini memungkinkan SBHGA dapat berdeferensiasi ke dalam lebih dari
130 serotipe-M (Mody dan Mayosi, 2010).
Protein M merupakan faktor virulensi utama dari Streptokokus
piogenes. Apabila tidak ada antibodi spesifik tipe-M, organisme ini mampu
bertahan terhadap proses fagositosis oleh polimorfonuklear. Protein M dan
antigen pada dinding sel Streptokokus memiliki peranan penting dalam
patogenesis DRA (Mody dan Mayosi, 2010).

II.2.2.Toksin Streptokokus
Streptokokus memproduksi banyak produk ekstraseluler, yaitu toksin
eritrogenik, streptolisin-O, streptolisin-S, streptokinase, diphosphopiridine
nukeotidase dan deoksiribonuklease. Streptolisin-O merangsang respon
antibodi, antigenisitas dari streptolisin-O dihambat oleh lemak di kulit dan
ini menjelaskan kurangnya hubungan antara infeksi kulit oleh streptokokus
dengan DRA(Mody dan Mayosi, 2010).

II.3. Patogenesis
DRA merupakan penyakit multifaktorial akibat dari infeksi tenggorokan
oleh SBHGA (agent) pada individu (host) yang rentan dan yang tinggal
dibawah kondisi sosial yang buruk (environment). Teori molekular mimikri
menyatakan radang tenggorokan akibat SBHGA memicu reaksi autoimun
terhadap epitope dari organisme yang bereaksi silang dengan epitopes di
jantung, otak, sendi dan kulit serta episode berulang DRA akan menyebabkan
PJR (Mayosi, 2015).

II.3.1. Faktor organisme (agent)


Pengamatan bahwa hanya infeksi oleh beberapa serotip dari SGHBA
akan menyebabkan terjadinya DRA telah memberikan pengenalan
mengenai konsep dari reumatogenik. Serotip reumatogenik merupakan
5

penyebab utama infeksi di tenggorokan tetapi tidak di kulit. Peran protein


M dalam patogenesis DRA didukung oleh pengamatan bahwa serotip
reumatogenik cenderung kaya protein M, mengekspresikan epitope
tertentu yang berkaitan dengan DRA, menginduksi secara intens respon
imun spesifik tipe-M, dan juga bereaksi silang antara epitope-M dengan
jaringan manusia. Banyak penulis melaporkan hubungan antara DRA
dengan Tipe-M SBHGA seperti tipe 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, dan 29
(Mody dan Mayosi, 2010).
Teori lain menyebutkan mengenai hipotesis molekular mimikri pada
patogenesis DRA. Ada bukti bahwa pasien dengan PJR memiliki
autoantibodi yang bereaksi silang dengan epitope dari SBHGA yaitu
karbohidrat N-acetyl beta-D-glucosamine (GlcNAc) dengan laminin pada
membran endotel katup jantung. Sel T di darah tepi pada pasien dengan
PJR juga bereaksi silang dengan protein M Streptokokus dan miosin
jantung. Selanjutnya, autoantibodi terhadap kolagen yang tidak bereaksi
silang dapat terbentuk karena pelepasan kolagen oleh katup jantung yang
rusak (Cunningham, 2012; Mayosi, 2015). Serangan pada endotel katup
oleh antibodi memfasilitasi ekstravasasi sel T melalui epitelium yang
teraktivasi ke dalam jaringan katub dan mengakibatkan terbentuknya nodul
granulomatous yang disebut badan Aschoff yang khas terdapat pada
miokarditis rematik (Mayosi, 2015)
6

Gambar 1. Patogenesis Kerusakan Katup Jantung karena


infeksi SBHGA (Cunningham, 2012)

Pada korea sydenham, antibodi human monoclonal berasal dari


pasien
dengan
target
penyakit
GlcNAc,

gangliosida, dan reseptor dopamine ditemukan pada permukaan sel-sel


saraf di otak. Antibodi human monoclonal dan autoantibodi pada pasien
dengan korea sydenham mengaktifkan calcium/calmodulin-dependent
protein kinase II (CaMKII) dan mengenali biomarker protein intraseluler
tubulin di sel saraf. Sehingga poin utama dari molekuler mimikri pada
DRA ditandai oleh pengenalan target biomarker antigen intraseluler
(mosin jantung dan tubulin otak) sedangkan target ekstraseluler membrane
antigen (laminin pada permukaan endotel katup atau lyso-ganglioside dan
reseptor dopamine di otak) (Cunningham, 2012; Mayosi, 2015).
7

Gambar 2. Patogenesis Korea Sydenham karena infeksi


SBHGA (Cunningham, 2012)

II.3.2. Faktor individu (host)


Beberapa bukti epidemiologi mendukung peran faktor keturunan pada
kerentanan individu terhadap DRA. Pertama, kejadian kumulatif DRA
pada populasi yang terkena infeksi SBHGA konstan pada 3% -6% tidak
bergantung dari geografis dan etnis. Hal ini menunjukkan bahwa proporsi
individu yang rentan sama di semua populasi benua di dunia. Kedua,
Cheadle melaporkan bahwa kemungkinan individu dengan riwayat
keluarga DRA menderita sakit hampir 5 kali lebih tinggi dibanding
individu yang tidak punya riwayat keluarga menderita DRA (Bryant et al.,
2009; Mayosi, 2015)
Studi dari 435 kembar monozigotik menunjukkan bahwa resiko DRA
pada salah satu kembar ketika kembaran sebelumya menderita DRA
meningkat lebih dari 6 kali dibandingkan kembar dizigotik (Engel et al.,
2011; Mayosi, 2015).
Beberapa studi dilakukan untuk mencari kemungkinan gen spesifik
yang berhubungan dengan DRA. Beberapa gen yang mengontrol respon
imun adaptif ( alel Human leukocyte antigen (HLA) kelas II dan antigen 4
sel limfosit T sitotoksik), respon imun alamiah (ficolin 2, mannose-binding
lectin 2, reseptor pada Fc fragments dari Ig-G dan toll-like receptor 2), gen
8

sitokin (Tumor necrosis factor(TNF) –α,Tumor growth factor(TGF)-β, IL


-1 reseptor A dan IL-10) dan alloantigen sel B mempunyai keterlibatan
pada perkembangan penyakit. Walaupun ada hubungan signifikan yang di
temukan antara faktor genetik dan DRA, hasil studi masih menjadi
perdebatan ataupun belum disebarluaskan. Oleh karena itu saat ini tidak
mungkin untuk memprediksi resiko indivudu menderita DRA setelah
terjadi episode radang tenggorokan karena Streptokokus yang tidak diobati
(Guilherme et al., 2011; Mayosi, 2015).

Gambar 3. Genetik yang berkaitan DRA/PJR (Guilherme et al., 2011)

II.3.3. Faktor lingkungan(environment)


Telah diketahui bahwa DRA secara umum dihubungkan dengan
rendahnya status sosial ekonomi. Insiden DRA telah jauh menurun di
Negara industri sejak pertengahan abad ke-19. Terpisah dari ditemukannya

penisilin, penurunan ini dikarenakan oleh kurangnya kepadatan penduduk,


peningkatan kondisi perumahan dan nutrisi, tingginya tingkat pekerjaan
9

orangtua dan akses ke pelayanan kesehatan yang lebih baik. Sebaliknya


ada resiko peningkatan terjadinya DRA pada kondisi yang berkebalikan
dari kondisi sebelumnya.(Okello et al., 2012; Mayosi, 2015).

II.4. Patologi
Dasar kelainan patologi DRA ialah reaksi peradangan eksudatif dan
proliferatif jaringan mesenkim. Kelainan yang menetap hanya terjadi pada
jantung sedangkan organ lain seperti sendi, kulit, pembuluh darah, jaringan
otak dan lain-lain dapat terkena tetapi selalu reversibel. Proses patologis pada
DRA melibatkan jaringan ikat atau jaringan kolagen. Meskipun proses
penyakit adalah difus dan dapat mempengaruhi kebanyakan jaringan tubuh,
manifestasi klinis penyakit terutama terkait dengan keterlibatan jantung,
sendi, dan otak (Mody dan Mayosi, 2010).
II.4.1. Jantung
Jantung seperti perikardium, miokardium dan endokardium bisa
terkena menyebabkan pankarditis.
II.4.1.1. Miokarditis
Pada fase akut mungkin didapatkan keterlibatan miokard yang difus
yang berakibat gangguan konduksi dan gagal jantung. Perubahan
histologi pada miokardium dapat berupa miokarditis non-spesifik dengan
edema dari serat otot dan sel inflamasi pada jaringan ikat interstitial atau
miokarditis granulomatosa dengan karakteristik terdapatnya badan
Aschoff. Badan Aschoff ini terdiri dari daerah fibrinoid nekrosis sentral
yang dikelilingi sel histiosit (sel Giant Aschoff dan sel Anitschkow) yang
bercampur dengan limfosit. Ada tiga fase perkembangan badan Aschoff
yaitu :
- Tahap awal ditandai oleh fibrinoid nekrosis sentral, edema dan
infiltrasi limfosit dan sel plasma (tahap non-spesifik atau fase
eksudatif-degenaratif).
- Tahap granulomatous spesifik ditandai oleh akumulasi dari sel
Giant Aschoff dan sel Anitschkow.
- Tahap akhir ditandai oleh pengecilan infiltrat seluler dan
penggantian oleh jaringan parut (Mody dan Mayosi, 2010).
10

Badan Aschoff spesifik untuk karditis pasca rematik, sedangkan sel


Anitschkow dapat dilihat dalam berbagai kondisi. Bahkan badan Aschoff
diaggap patognomonik untuk PJR (Burke, 2015). Badan tersebut dapat
bertahan selama bertahun-tahun dan dapat diidentifikasi saat operasi
penggantian katub bahkan pada pasien yang tidak memiliki bukti klinis
atau laboratorium DRA. Masih adanya badan Aschoff berhubungan
dengan kecenderungan individu untuk berkembang kearah fibrosis dan
stenosis yang progresif dari katup mitral (Mody dan Mayosi, 2010).

(A)

(B)
11

Gambar 4. (A) Badan Aschoff dan (B) Sel Anitschkow pada


Demam Rematik Akut ( Burke, 2015).

II.4.1.2. Endokarditis
Pada tingkat awal, endokarditis berhubungan dengan penebalan
dari katup sebagai hasil dari edema, vegetasi, dan lesi verukosa di
sepanjang tepi bebas dari katup. Vegetasi kecil ini merupakan
mikrotrombi yang kaya akan trombosit, dan jarang terlepas seperti pada
vegetasi yang besar sehingga tidak terjadi fenomena emboli seperti
pada endokarditis infektif. Katup mitral dan aorta merupakan katup
jantung yang sering terkena, bisa salah satu atau dua-duanya. Selama
masa penyembuhan, vaskularisasi memegang peranan dengan
peningkatan aktivitas fibroplastik sehingga terjadi fibrosis. Derajat dari
fibrosis bervariasi dan kebanyakan kasus tidak mempunyai efek
terhadap fungsi katup. Pada pasien yang lain jaringan parut berkembang
secara progresif dalam beberapa tahun dan melibatkan jaringan
subendokardial seperti annulus, katup dan korda tendinea. Perubahan
ini dapat menyebabkan kontraksi atau penebalan dan kekakuan dari
katup, berakibat pada inkompetensi katup atau fusi dari komisura
sehingga terjadi stenosis (Mody dan Mayosi, 2010).
Alasan mengapa beberapa pasien timbul jaringan parut yang
progresif sementara yang lain tidak, belum diketahui. Beberapa pasien
mengalami episode infeksi berulang SBHGA sehingga terjadi injuri
imunologis lebih lanjut sedangkan lainnya terjadi mural trombus kecil
pada katup yang rusak dan lepasnya faktor pertumbuhan oleh trombosit
dan komponen yang lain dari trombus menyebabkan fibrosis lebih
lanjut (Mody dan Mayosi, 2010).

II.4.1.3. Perikarditis
Perikarditis dapat mengenai kedua lapisan perikardium, sehingga
terjadi penebalan dan tertutupi oleh eksudat yang kaya fibrin. Terdapat
juga cairan serosaguineous pada kavum perikard. Perikarditis sembuh
12

sepenuhnya dengan fibrosis dan perlengketan, tetapi konstriksi tidak


terjadi (Mody dan Mayosi, 2010).

II.4.2. Sendi
Perubahan patologi pada sendi terdiri dari perubahan eksudatif
dengan edema dari membrane sinovial, nekrosis dari kapsul sendi, edema
inflamasi dari jaringan sekitar sendi dan efusi sendi (Mody dan Mayosi,
2010).

II.4.3.Otak
Perubahan patologi pada otak penderita korea Sydenham terdiri atas
arteritis dengan degenerasi seluler. Hiperemia, pembengkakan endotel,
infiltrasi sel bulat perivaskuler dan bintik perdarahan ditemukan pada
pemeriksaan mikroskopis. Perubahan seluler terdiri perubahan inti dan
sitoplasma yang dapat berakibat kerusakan pada sel yang tersebar di
korteks, ganglia basal, substansia nigra dan serebellum (Gurkas et al.,
2016)

II.5. Manifestasi Klinis


Serangan DRA terjadi setelah periode laten 2-3 minggu dari radang
tenggorokan oleh Streptokokus, namun pada korea dan karditis periode
latennya mungkin memanjang sampai 6 bulan. Selama periode laten tidak
ada bukti klinis atau laboratorium yang menunjukkan kondisi inflamasi
aktif. Sepertiga pasien tidak ingat mengalami infeksi saluran nafas atas
sebelum terjadi serangan pertama DRA (Mayosi, 2015).
Gejala radang tenggorokan karena Streptokokus umumnya tidak
spesifik, hanya dapat ditegakkan dengan pemeriksan antibodi terhadap
Streptokokus. Manifestasi klinis DRA yang paling sering dijumpai adalah
demam dan poliarthritis. Poliarthritis didapati pada 75% kasus dan karditis
pada 60% kasus. Prevalensi terjadinya korea bervariasi antar populasi yakni
antara 2-30%, sedangkan eritema marginatum dan nodulus subkutan jarang
dijumpai, sekitar kurang dari 5% kasus DRA (Carapetis, 2010).

II.5.1. Manifestasi Klinis Mayor


13

II.5.1.1. Karditis
Karditis merupakan kelainan yang paling serius pada DRA dan
menyebabkan mortalitas paling sering selama stadium akut penyakit.
Sampai 60 % pasien dengan DRA berkembang menjadi PJR dan gagal
jantung yang berat (Carapetis, 2010). Pada beberapa pasien karditis
kadang tidak bergejala dan terdeteksi selama pemeriksaan fisik pasien
dengan artritis atau korea. Gejala dan tanda dari karditis tergantung ada
tidaknya keterlibatan perikardium, miokardium atau katup jantung.
Diagnosis klinis dari karditis didasarkan pada adanya bising jantung
organik yang sebelumnya tidak ada, adanya perikardial friction rub atau
tanda efusi perikard, kardiomegali atau gagal jantung kongestif
(Mayosi, 2015).
Miokarditis tanpa disertai valvulitis kemungkinan bukan
disebabkan penyakit rematik. Ditandai dengan bising apikal sistolik
atau basal diastolik. Kardiomegali dan gagal jantung kongestif yang
berat dapat terjadi dan berpotensi mengancam jiwa. Kerusakan miokard
bermanifestasi pada perubahan elektrokardiografi (EKG), seperti blok
konduksi jantung (Mody dan Mayosi, 2010).
Perikarditis ditandai dengan nyeri anterior dinding dada, dan
adanya perikardial friction rub. Perikarditis terjadi pada sekitar 10 %
kasus. Efusi perikard kadang besar, tetapi jarang terjadi tamponade
jantung dan tidak pernah terjadi perikarditis konstriktif (Mayosi, 2015).
Endokarditis atau valvulitis terjadi pada sekitar 15-76.6 % kasus
dengan angka mortalitas antara 29-36% (Seckeler dan Hoke, 2011).
Katup mitral paling sering terlibat sekitar 65-70%, kedua katup aorta
sekitar 25%, katup trikuspid sekitar 10 % dan jarang pada katup
pulmonal (Kumar dan Tandon, 2013). Adanya perbedaan katup mana
yang lebih sering terkena kemungkinan berhubungan dengan mannose-
binding lectin (MBL). Pada pasien PJR dengan kerusakan katup mitral
dihubungkan dengan adanya Allel A (52A, 54A dan 57A) yang
mengkode produksi MBL yang tinggi sedangkan pada kerusakan katup
aorta dihubungkan dengan Allel O (52D, 54B dan 57D) yang mengkode
14

produksi MBL yang rendah.Tetapi bagaimana mekanisme MBL


menyebabkan kerusakan katup masih belum jelas (Guilherme et al.,
2011).
Endokarditis atau valvulitis didiagnosa berdasarkan adanya bising
apikal holositolik akibat regurgitasi katup mitral atau bising awal
diastolik pada pasien yang tidak punya riwayat PJR. (Mody dan
Mayosi, 2010). Stenosis katup jarang terjadi pada stadium awal
penyakit, adanya transien bising apikal mid-diastolik (Carey-Coombs)
berhubungan dengan regurgitasi katup mitral yang signifikan, tetapi hal
ini harus dibedakan dengan bising diastolik pada stenosis mitral dimana
terdapat opening snap. Regurgitasi aorta sendiri ditandai dengan bising
awal diastolik dibagian basis jantung (Remond et al., 2012). Pada
pasien dengan riwayat PJR, perubahan dari karakter bising jantung atau
adanya bising jantung baru mengindikasikan adanya karditis rematik
akut (Mayosi, 2015).

II.5.1.2. Arthritis
Arthritis merupakan manifestasi yang paling sering dari DRA dan
terjadi sampai 75% pada serangan pertama. Keterlibatan sendi biasanya
lebih sering dan lebih berat pada dewasa muda dibandingkan remaja
(82%) dan anak-anak (66%) (Mody dan Mayosi, 2010). Nyeri pada
sendi bersifat tipikal yaitu berpindah-pindah (migratory) dan
keterlibatan sendi bersifat asimetris dengan awalan mengenai tungkai
bawah sebelum menyebar ke tungkai atas. Sendi yang terlibat dapat
meradang selama beberapa hari sampai beberapa minggu sebelum
mereda. Sekitar dua pertiga pasien, poliarthritis berat dapat terjadi
selama 1 minggu dan bisa sampai 1-2 minggu sebelum sembuh spontan.
Jika pembengkakan sendi menetap setelah 4 minggu, mungkin bisa
dipertimbangkan penyebab yang lain seperti arthritis Juvenile idiopatik
atau Sistemik lupus eritematosus (SLE) (Mayosi, 2015).
Monoarthritis dilaporkan sekitar 17%-25 % pasien. Sendi besar
seperti lutut, pergelangan kaki, siku dan pergelangan tangan sering
terkena sedangkan sendi panggul, bahu dan sendi kecil dari jari tangan
15

dan kaki lebih jarang terkena (Mody dan Mayosi, 2010; Mayosi, 2015).
Jaccoud arthritis atau arthropati (Chronic post-rheumatic fever
arthropathy) adalah manifestasi yang jarang pada DRA, ditandai oleh
deformitas dari jari tangan dan kaki yaitu deviasi jari ulnaris terutama
jari ke-4 dan ke-5, fleksi dari sendi metakarpophalangeal, hiperekstensi
dari proksimal sendi interphalangeal (swan neck deformity). Biasanya
tidak nyeri dan tidak ada peradangan. Kondisi ini sering terjadi karena
serangan berulang DRA dan sebagai hasil dari peradangan berulang dari
fibrous kapsul sendi (Mayosi, 2015).

Gambar 5. Post rheumatic fever Jaccoud arthropati


(Mayosi, 2015).

II.5.1.3. Korea Sydenham


Korea mungkin merupakan satu-satunya manifestasi klinis awal
yang
tampak
pada
DRA.
Lebih
sering

didapatkan pada wanita dan semakin meningkat setelah pubertas.


Periode laten antara episode radang tenggorokan karena Streptokokus
sampai terjadinya korea diperkirakan lebih panjang antara 6- 8 minggu
dibandingkan arthritis dan karditis. Korea ditandai adanya gerakan yang
16

tidak disengaja, tanpa tujuan dan inkoordinasi otot dari tangan, lengan,
bahu, kaki, telapak kaki, dan punggung. Gerakan tanpa tujuan ini
terganggu oleh aktivitas yang disadari dan menghilang saat tidur. Pada
saat awal gerakan ini hanya terdapat pada wajah atau salah satu lengan
dan kadang unilateral (hemichorea) (Mayosi, 2015).
Korea dapat berlangsung selama 1 minggu sampai 2 tahun tapi
biasanya 8-15 minggu. Ketika korea hanya manifestasi satu-satunya
yang muncul, laju endap darah (LED), C-reactive protein (CRP) dan
titer antibodi Streptokokus mungkin normal karena periode laten yang
panjang dan resolusi dari infeksinya (Mayosi, 2015)

II.5.1.4. Nodulus Subkutan


Nodulus subkutan ini jarang dijumpai, kurang dari 5% kasus.
Nodulus terletak pada permukaan ekstensor sendi, terutama pada siku,
ruas jari, lutut dan persendian kaki. Kadang juga ditemukan di kulit
kepala dan di atas kolumna vertebralis. Ukuran nodul bervariasi
antara 0,5 – 2 cm, tidak nyeri, padat dan dapat bebas digerakkan.
Kulit yang menutupinya dapat bebas digerakkan dan pucat, tidak
menunjukkan tanda peradangan. Nodul ini biasanya muncul pada
karditis rematik dan menghilang dalam 1-2 minggu (Mayosi, 2015).
17

Gambar 6. Nodulus Subkutan pada Demam Rematik


Akut (Mayosi, 2015)

II.5.1.5. Eritema Marginatum


Eritema marginatum merupakan ruam khas pada demam rematik
yang terjadi kurang dari 10% kasus. Ruam ini tidak gatal, makular,
berwarna merah jambu atau kemerahan dengan tepi eritema yang
menjalar dari satu bagian ke bagian lain, mengelilingi kulit yang tampak
normal. Lesi ini berdiameter sekitar 2,5 cm, dengan bagian tengah yang
terlihat lebih pucat, muncul paling sering pada batang tubuh dan tungkai
proksimal namun tidak melibatkan wajah. Eritema biasanya hanya
dijumpai pada pasien karditis, seperti halnya nodulus subkutan (Mayosi,
2015)

Gambar 7. Eritema Marginatum pada Demam Rematik


Akut (Mayosi, 2015)
18

II.5.2. Manifestasi Klinis Minor


Demam hampir selalu terjadi pada poliarthritis rematik. Suhunya
berkisar antara 38.4 oC-40oCdan biasa kembali normal dalam waktu 2 – 3
minggu, meskipun tanpa pengobatan. Athralgia, yakni nyeri sendi tanpa
disertai tanda-tanda objektif (misalnya nyeri, merah, hangat) juga sering
dijumpai. Athralgia biasa melibatkan sendi-sendi yang besar (Mody dan
Mayosi, 2010).
Nyeri abdomen dapat terjadi pada DRA dengan gagal jantung oleh
karena distensi hati. Anoreksia, mual dan muntah juga sering muncul,
namun kebanyakan akibat gagal jantung kongestif atau akibat keracunan
salisilat. Epistaksis berat juga mungkin dapat terjadi (Mayosi, 2015).
Reaktan fase akut seperti LED dan CRP biasanya menunjukkan
peningkatan yang bervariasi selama arthritis dan karditis akut, akan tetapi
bisa normal ketika manifestasi klinis satu-satunya yaitu korea (Mody dan
Mayosi, 2010). Pada fase akut LED meningkat sampai > 50 mm/jam dan
masih tetap tinggi dalam beberapa minggu meskipun gejala klinis DRA
sudah mereda dan kembali ke normal dalam beberapa bulan, sedangkan
konsentrasi CRP meningkat dan menurun lebih cepat dibandingkan LED
(Webb et al., 2015). LED dan CRP juga berguna untuk memonitoring
DRA yang berulang (Mody dan Mayosi, 2010).
Pada pemeriksaan EKG, adanya ST segment elevasi yang difus
sering didapatkan pada perikarditis. Miokarditis ditunjukkan dengan sinus
takikardia dan pemanjangan interval P-R. Beberapa pasien dapat terjadi
AV blok derajat 2 atau total AV blok tetapi jarang (Mody dan Mayosi,
2010). Pemanjangan interval P-R terjadi pada 28-40% pasien (Rahajoe,
2016).
Pada penderita yang belum diobati, biakan usapan tenggorok sering
positif bakteri SBHGA dan adanya peningkatan Titer anti-streptolisin O
(ASTO), anti-deoksiribonuklease B (ADB), anti-hialuronidase (AH). Tes
terhadap antibodi Streptokokus sangat berguna karena antibodi tersebut
mencapai puncaknya pada saat prensentasi klinis DRA (Mody dan Mayosi,
2010). Titer ASTO mulai meningkat sekitar 1 minggu dan puncaknya 3-6
minggu setelah infeksi sedangkan titer ADB mulai meningkat sekitar 1-2
19

minggu dan puncaknya 6-8 minggu setelah infeksi (Remond et al., 2012;
Srivastav et al., 2012). Lama penurunan antibodi ini bervariasi, titer ASTO
mulai menurun 6-8 minggu sedangkan titer ADB menurun 3 bulan setelah
infeksi(Remond et al., 2012).
Sekitar 60-80 % pada populasi orang sehat mungkin menunjukkan
peningkatan titer ASTO (>300 IU/ml pada anak) di Negara berkembang,
oleh karena itu harus di ingat bahwa peningkatan titer ASTO dengan satu
kali pemeriksaan tidak selalu menunjukkan telah terjadi DRA, sehingga
diperlukan pemeriksaan ulang dengan interval 4-8 minggu apabila
didapatkan peningkatan atau penurunan 2 kali lipat hal ini lebih bisa
memberikan arti klinis. Sama halnya hasil negatif dari titer ASTO tidak
menyingkirkan diagnosis DRA (Srivastav et al., 2012).

II.6. Diagnosis
Diagnosis DRA bisa ditegakkan dengan menggunakan kriteria yang
pertama kali diformulasikan tahun 1944 oleh T. Duckett Jones dan direvisi
tahun 1992 (Mayosi, 2015).
Tabel 1. Kriteria Jones (Revisi) Untuk Serangan Awal Dari DRA 1992.
(Carapetis, 2005; Mayosi, 2015)
Manifestasi mayor Manifestasi minor
Karditis Klinis
Poliarthritis Arthralgia
Korea Sydenham Demam
Eritema marginatum Laboratorium
Nodulus subkutan Reaktans fase akut
Laju endap darah (LED) naik
Protein C reaksi positif
Leukositosis
Pemanjangan interval PR pada EKG
Bukti adanya infeksi Streptokokus:
Kenaikan titer antibodi antistreptokokus : ASTO , ADB dan lain-lain.
Usapan tenggorok positif untuk streptokokus beta hemolitikus grup A
atau tes cepat antigen streptokokus

Diagnosis ditegakkan jika didapatkan bukti adanya infeksi SBHGA


disertai 2 gejala mayor ( Karditis, Korea syndenham, Poliarthritis, Eritema
20

Marginatum, dan Nodul subkutan) atau 1 mayor dan 2 minor (Demam,


Athralgia, peningkatan LED, Peningkatan CRP atau pemanjangan interval PR
pada rekaman EKG). Bukti adanya infeksi Streptokokus sebelumnya penting
untuk diagnosis, mungkin bisa didapat dari kultur usap tenggorok ( positif
hanya 11 % dari pasien yang didiagnosis DRA) atau adanya peningkatan titer
dari antibodi anti-Streptokokus, baik ASTO atau ADB (Mayosi, 2015).
Terakhir pada tahun 2015 kriteria Jones direvisi dengan pembagian
berdasarkan populasi yang beresiko rendah dan populasi yang beresiko
sedang atau tinggi (Beaton dan Carapetis, 2015).
Tabel 2. Kriteria Jones (Revisi) Tahun 2015 untuk Diagnosis DRA( Beaton
dan Carapetis, 2015)

Ada kekhawatiran bahwa penggunaan yang ketat dari kriteria Jones


dapat mengakibatkan underdiagnosis DRA di daerah endemis,
terutama dalam kasus episode berulang (Mayosi, 2015). Sehingga WHO
merekomendasikan untuk melanjutkan penggunaan kriteria Jones yang
21

diperbaharui untuk DRA serangan pertama dan serangan rekuren DRA pada
pasien yang diketahui tidak mengalami PJR. Untuk serangan rekuren DRA
pada pasien yang sudah mengalami PJR, WHO merekomendasikan
menggunakan minimal dua kriteria minor disertai adanya bukti infeksi
SBHGA sebelumnya (WHO, 2004).
Untuk sampai pada kriteria WHO tahun 2002-2003 kriteria jones sejak
tahun 1944 sendiri sudah mengalami perubahan kriteria diagnosis untuk
kriteria mayor dan minor, hal ini seperti pada tabel dibawah ini :
Tabel 3. Perubahan kriteria Jones berdasarkan ulasan dari AHA dan WHO
(WHO, 2004).

Tabel 4. Kriteria WHO Tahun 2002-2003 untuk Diagnosis DRA dan PJR
(Berdasarkan Revisi Kriteria Jones) (WHO, 2004; Mody dan Mayosi, 2010)
Kategori Diagnosis Kriteria
Serangan pertama DRA Manifestasi 2 mayor atau 1 mayor
dan 2 minor ditambah bukti adanya
infeksi SBHGA (dalam 45 hari)
22

Serangan berulang DRA pada pasien Sama seperti serangan pertama


tanpa PJR demam rematik
Serangan berulang DRA pada pasien Manifestasi 2 minor ditambah bukti
dengan PJR adanya infeksi SBHGA
Korea rematik Manifestasi mayor yang lain atau
Bukti infeksi Streptokokus tidak
Karditis rematik dengan onset yang tidak
diperlukan karena ini merupakan
diketahui
manifestasi dari infeksi streptokokus
yang lanjut
PJR dengan lesi katup yang kronis Tidak membutuhkan kriteria lainnya
(Stenosis mitral murni atau kombinasi untuk diagnosis PJR
dengan regurgitasi dan atau gangguan
katup aorta

II.7. Terapi

Tujuan terapi dari DRA adalah untuk menekan respon inflamasi dan
meminimalkan efek inflamasi pada jantung dan sendi, mengeradikasi
Streptokokus dari tenggorokan, mengurangi gejala dan memulai profilaksis
sekunder (Mayosi, 2015).

II.7.1. Antibiotik
Pemberian antibiotik pada DRA bertujuan untuk mengeradikasi kuman
Streptokokus harus dilakukan hal ini untuk menghindari paparan berulang
oleh antigen Streptokokus, 2 sedian usap tenggorok seharusnya dikerjakan
sebelum memberikan antibiotik, tetapi pemberian antibiotik diwajibkan
meskipun hasil kultur swab tenggorok negatif (WHO, 2004).
II.7.1.1. Pencegahan Primer
Pencegahan primer DRA sendiri didefinisikan pencegahan serangan
pertama DRA dengan pengobatan awal infeksi tenggorokan oleh
Streptokokus (Mody dan Mayosi, 2010).
Tabel 5. Antibiotik untuk Eradikasi Streptokokus dan Pencegahan Primer
DRA ( Gerber et al, 2009).
23

II.7.1.2. Pencegahan Sekunder


Pencegahan sekunder DRA didefinisikan sebagai pemberian
antibiotik yang terus menerus pada pasien dengan DRA atau PJR lama
pemberian sesuai dengan Tabel 6. Tujuannya mencegah kolonisasi
SBHGA atau infeksi saluran pernapasan atas yang memicu serangan
berulang DRA. Pencegahan sekunder hanya boleh dimulai setelah
diagnosis pasti DRA ditegakkan. Peningkatan titer ASTO bukan indikasi
pemberian pencegahan sekunder DRA. Pasca intervensi atau operasi
katup, pemberian pencegahan sekunder harus dilanjutkan (Saxena et al.,
2008; Rahajoe, 2016).

Tabel 6. Antibiotik untuk Pencegahan Sekunder DRA (Gerber et al, 2009).

Antibiotik Dosis Cara Level


Pemberian Bukti
Benzatine-penisilin G 600.000 unit (BB<27 Intramusk IA
kg) atau 1.200.000 ular
unit (BB>27 kg)
setiap 3-4 minggu
Penisilin V 250 mg 2x/hari Peroral IB
Sulfonamide(sulfadiazine, 500 mg sekali sehari Peroral IB
24

sulfadoxine, sulfasoxazol) (BB< 27 kg) atau 1 g


sekali sehari (BB>27
kg)
Eritromisin Anak:40 Peroral IC
mg/KgBB/hari dibagi
2-4 dosis maksimum
(1g/hari)
Dewasa: 400 mg
2x/hari

Sedangkan untuk lama pemberian antibiotik untuk pencegahan


sekunder adalah sebagai berikut :
Tabel 7. Lama Pemberian Antibiotik untuk Pencegahan Sekunder DRA
(Gerber et al., 2009).

Kategori Lama Pemberian Level Bukti


DRA dengan karditis dan 10 tahun atau hingga usia 40 IC
Residual Penyakit Jantung tahun (mana yang lebih
(Penyakit katub menetap) lama), kadang profilaksis
seumur hidup
DRA dengan karditis, tapi tanpa 10 tahun atau hingga usia 21 IC
Residual Penyakit Jantung( tanpa tahun(mana yang lebih lama)
penyakit katup)
DRA tanpa karditis 5 tahun atau hingga usia 21 IC
tahun(mana yang lebih lama)

II.7.2.Tirah Baring (Bedrest)


Istirahat sangat disarankan selama serangan DRA, dan pasien harus
dipantau untuk timbulnya karditis. Setelah gejala dan tanda peradangan
akut teratasi, pasien harus secara bertahap dilakukan latihan gerak ((Mody
dan Mayosi, 2010)
Tabel 8. Pedoman Tirah baring dan Periode Latihan Gerak (Rahajoe,
2016).

Status Tirah baring total Latihan gerak


Tanpa karditis 2 minggu 2 minggu
25

Karditis tanpa Kardiomegali 4 minggu 4 minggu


Karditis dengan Kardiomegali 6 minggu 4 minggu
Karditis dengan Gagal Jantung Sampai gagal 3 bulan
jantung teratasi

II.7.3. Antiradang dan Kortikosteroid


Pasien dengan dengan gejala ringan seperti demam dan nyeri sendi
tanpa karditis mungkin berespon pada analgetik saja. Jika ada gejala
sedang atau berat arthtritis dengan atau tanpa karditis, dapat diberikan
salisilat. Pengobatan dilanjutkan sampai gejala dan tanda peradangan
mereda. penggunan obat anti radang lain seperti naproxen juga dilaporkan
efektif dan bisa ditoleransi dengan baik ( Mody dan Mayosi, 2010).
Kortikosteroid mempunyai efek anti radang yang kuat dan telah
digunakan pada pasien dengan karditis yang berat atau karditis dengan
gagal jantung meskipun bukti untuk efikasinya kurang. Kortikosteroid
tidak dapat membantu dalam kondisi gagal jantung karena kerusakan
katup yang berat( Mody dan Mayosi, 2010).

Tabel 8. Obat-obatan untuk Mengontrol Peradangan pada DRA (Srivastav


et al., 2012)

Peradangan Dosis
Arthritis + Karditis ringan Regimen I:
Aspirin Dosis awal: anak: 100 mg/kg/hari
selama 2-3 minggu, dewasa: 6-8
g/hari dibagi 4-5 dosis. Dosis
dikurangi bertahap bila gejala
berkurang 60-70 mg/kg/hari.
Untuk remaja 50 mg/kg/hari
Regimen II:
Naproxen
50-60 mg/kg.hari selama 12
( bila sesudah 4 hari pemberian aspirin
minggu
tidak ada perbaikan)
10-20mg/kg/hari singkirkan
kemungkinan lain seperti
peradangan kronik/ gangguan
mielo-proliferatif sebelum
26

menganti ke steroid

Karditis sedang –berat Regimen I :


Steroid Prednisolon 2 mg/kg/hari,
maksimum 80 mg/hari sampai
LED normal (+ 2 minggu).
Dikurangi bertahap 2-4 minggu
(2.5-5 mg/3 hari). Mulai aspirin
50-75 mg/kg/hari secara simultan,
sampai 12 minggu.
Regimen II :
Tidak berespon Prednisolon dosis yang sama 3-4
Metilprednisolon(intravena)
minggu, diturunkan perlahan
sampai 10-12 minggu
Jika tidak berespon ganti oral
steroid ke intravena
metilprednisolon 30 mg/kg/hari
selama 3 hari

II.7.4. Korea
Korea yang ringan umumnya reda dengan sendirinya , hanya perlu
lingkungan yang tenang dan sedative (phenobarbitone 15-30 mg/6-8 jam
atau diazepam) peroral. Bila tidak berespon, berikan haloperidol (0.25-0.5
mg/kg/hari), chlorpromazine (0.5 mg/kg/4-6 jam), sodium valproate (15
27

mg/kg/hari) atau carbamazepine (7-20 mg/kg/hari). Bila resisten, maka


dapat dilakukan plasmapheresis atau diberikan pimozide. Pengobatan
diteruskan sampai 2-4 minggu setelah gejala klinis membaik (Saxena et
al., 2008; Rahajoe, 2016).
BAB III
KESIMPULAN

DRA merupakan penyakit autoimun yang menyerang multisistem akibat


infeksi dari SBHGA pada tenggorokan yang biasanya menyerang anak dan
dewasa muda dan menyebabkan peradangan di jantung, otak maupun jaringan
ikat. DRA yang tidak mendapat penanganan dengan baik, dapat terjadi
komplikasi pankarditis (perikarditis, miokarditis, endokarditis/valvulitis) pada
serangan pertama, komplikasi ini meningkat menjadi 73-90% pada serangan
DRA ulangan yang pada akhirnya dapat berkembang menjadi PJR.
Patogenesis dari DRA dipengaruhi 3 faktor yaitu adanya infeksi SBHGA
(agent), individu (host) yang rentan dan kondisi lingkungan yang buruk
(environment).
Diagnosis DRA ditegakkan jika didapatkan bukti adanya infeksi SBHGA
disertai 2 gejala mayor atau 1 mayor dan 2 minor berdasarkan kriteria
Jones(revisi) sedangkan untuk serangan rekuren DRA pada pasien yang sudah
mengalami PJR dapat menggunakan kriteria WHO tahun 2002-2003.
Terapi dari DRA adalah untuk menekan respon inflamasi dan
meminimalkan efek inflamasi pada jantung dan sendi, mengeradikasi
Streptokokus dari tenggorokan, mengurangi gejala, dan memulai profilaksis
sekunder.

28
29
DAFTAR PUSTAKA

Alamazini P. 2014. Antibiotik untuk Pencegahan Demam Rematik akut dan


Penyakit Jantung Rematik. Cermin Dunia Kedokteran,14(7):497-501.

Beaton A and Carapetis J. 2015. The 2015 Revison of the Jones criteria for the
Diagnosis of Acute Rheumatic Fever: Implication for Practice in Low-
income and Middle-income Countries. J Heart Asia, 7:7-11.

Bryant PA, Robins-Browne R, Carapetis JR, et al. 2009. Some of the People,
Some of the Time, Susceptibility to Acute Rheumatic Fever. Circulation,
119: 742.

Burke AP. 2015. Pathology of Rheumatic Heart Disease. Diambil pada 4


November 2016 dari http://emedicine.medscape.com/article/1962779-
overview#a5

Carapetis JR, Mcdonald M and Wilson NJ. 2005. Acute Rheumatic Fever. Lancet,
366:155–168.

Carapetis JR. 2010. Acute Rheumatic Fever. In Loscalzo J, Harison’s


Cardiovascular Medicine. New York: McGraw-Hill., 290–295.

Cunningham MW. 2012. Streptococcus and Rheumatic Fever. Curr Opin


Rheumatol, 24:408-416.

Engel ME, Stander R, Vogel J, et al.2011. Genetic Susceptibility to Acute


Rheumatic Fever: A systematic review and meta-analysis studies. PLos
ONE,6:1-6.

Gerber MA, Baltimore RS, Eaton CB, et al. 2009. Prevention of Rheumatic Fever
and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis: A
Scientific Statement From the American Heart Association Rheumatic Fever,
Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on
Cardiovascular Disease. Circulation, 119(11):1541–1551.

Guilherme I, Kohler KF, Postol E, et al. 2011. Denes, Autoimmunity and


Pathogenesis of Rheumatic Heart Disease. Ann Pediatr Cardiol,4:13.

Gurkas E, Karalok ZS, Taskin BD, et al. 2016. Predictors of recurrence in


Sydenham’s chorea: Clinical observation from a single center. Brain and
Development: 1-8

30
31

Kumar RK and Tandon R. 2013. Rheumatic fever and rheumatic heart disease:
The last 50 years. Indian J Med Res,137:643-658.
Mayosi BM. 2015. Rheumatic Fever. In Mann et al, Branwald's Heart Disease A
Textbook of Cardiovascular Medicine 10th Edition. Philadelphia:
Elsevier.,1834-1842.

Miller CA, O’Gara PT and Lilly LS. 2011. Valvular Heart Disease. In Lily LS,
Patophysiology Of Heart Disease 5th Edition. Philadelphia: Lippincott
Williams and Walkins., 190–191.

Mody GM and Mayosi BM. 2010. Acute Rheumatic Fever. In Hochberg MC,
Silman AJ, Smolen JS, et al, Rheumatology 5th Edition. Philadelphia:
Elsevier., 1093–1101.

Okello E, Kakande B, Sebatta E, et al.2012. Socioeconomic and Environmental


Risk Factors among Rheumatic Heart Disease patients in Uganda. PLoS
ONE,7: 1-6.

Parillo S, Parillio CV, Sayah AJ, et al. 2014. Rheumatic Fever in Emergency
Medicine. Diambil pada 24 Agustus 2016 dari
http://www.emedicine.com/emerg/topic509.htm

Rahajoe AU. 2016. Demam Rematik Akut Dan Penyakit Jantung Rematik. In
Rilantono LI, Penyakit Kardiovaskular 5 rahasia. Jakarta: FKUI., 331–349.

Remond M, Romenyi B, Steer A, et al. 2012. The Australian guideline for


prevention, diagnosis and management of acute rheumatic fever and
rheumatic heart disease 2nd edition.Darwin: RHDAustralia (ARF/RHD
writing group), National Heart Foundation of Australia and the Cardiac
Society of Australia and New Zealand., 6-90.

Saxena A, Kumar RK, Gera P, et al. 2008. Consensus Guideline on Pediatric


Acute Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Indian pediatrics,
45(7): 565-573.

Seckeler MD and Hoke TR. 2011. The worldwide epidemiology of acute


rheumatic fever and rheumatic heart disease. Clinical Epidemilogy, 3: 67–84.

Siregar AA. 2008. Demam Rematik Dan Penyakit Jantung Rematik Permasalahan
Indonesia. Dalam: Pidato pengukuhan jabatan guru besar tetap pada fakutas
kedokteran di hadapan rapat terbuka Universitas Sumatra Utara. Diambil
pada 24 Agustus 2016 dari http://repository.usu.ac.id/bitstream

Srivastav RK, Ahsan F and Mahmood T. 2012. Rheumatic Fever : An Update. Int
32

J Pharm Pharm Sci,4(4):58-66.

Webb R, Grant C and Harnden A. 2015. Clinical Riview: Acute rhematic fever.
BMJ,351:1-8.

World Health Organization. 2004. Rheumatic Fever and Rheumatic Heart


Disease: Report of a WHO Expert Consultation. Geneva : WHO., 22-24.