Receptor NMDA.

Curso: Receptores de membrana y señalización intracelular.

Resumen.
El receptor de N-metil-D-aspartato, (también conocido como receptor NMDA o
NMDAR), es un receptor de glutamato y se encuentra en las células nerviosas. Este
receptor recibe su nombre por la molécula agonista, N-metil-D-aspartato, se une
selectivamente a él y no a otros receptores de glutamato [1], [2]. Estos receptores
desempeñan un papel importante en la plasticidad sináptica, el aprendizaje, la
función de la memoria y la formación de redes neuronales en el desarrollo del
sistema nervioso central (SNC) [3]. La sobre activación de este receptor, causa una
afluencia de Ca2+ hacia el interior celular, puede conducir a la excitotoxicidad, lo que
podría implicar que estuvieran involucrados en algunos trastornos
neurodegenerativos, sin embargo, una baja función de NMDAR, puede estar
involucrada en el deterioro de la plasticidad sináptica

Introducción.
Los receptores de N-metil-D-aspartato
o NMDA, es una proteína
transmembrana, el cual actúa como
receptor de glutamato, este canal
iónico se encuentra en las células
nerviosas, este receptor, es uno de los
tres tipos de receptores de glutamato
inotrópicos (receptores inotrópicos,
son estructuras proteicas de la
membrana plasmática neuronal que
funciona como canales iónicos
específicos para determinados iones), Figura 1.- representación de un receptor NMDA
los otros dos receptores son activado, glutamato y glicina se encuentran en el sitio
receptores AMPA y Kainato [4]. de unión, los NMDAR requieren la unión de dos
moléculas, una en cada sitio de unión de activación, el
El receptor de NMDA, se activa sitio alostérico se encuentra sin ligando.
cuando glutamato y glicina (o D-
El receptor es un complejo
serina) se unen a él, cuando se activa,
heteromérico que consta de tres
permite el paso de cationes a través
subunidades diferentes; NR1, NR2 y
de la membrana celular [5] (figura 1).
NR3, su estructura conjunta, forma un
canal iónico permeable a Ca2+, NR1
esta codificado por un solo gen, el cual
forma al menos 8 subunidades
diferentes mediante empalme
alternativo, mientras que las diferentes
subunidades de NR2 y NR3 son
codificadas por 6 genes diferentes [6].
La muerte neuronal, inducida por una
excesiva liberación de glutamato
(GLU) y la sobre-activación de los
receptores de GLU, se conoce como
excito-toxicidad, este fenómeno se
asocia con diversos estados
patológicos del SNC, entre los que se
incluyen y asocian; epilepsia, hipoxia-
isquemia, Huntington, Alzheimer y
Parkinson.
La sobre-activación de los receptores
GLU, y principalmente el tipo NMDA
es uno de los principales procesos
implicados en la neurodegeneración y
muerte celular, presente en diversas
patologías, esto produce una
elevación de Calcio intracelular que
promueve la lipoperoxidación (LP) de
la membrana citoplasmática, retículo
endoplasmático (RE) y mitocondria.
Además, el aumento en la
concentración intracelular de calcio,
lleva a la activación de vías de
señalización relacionadas con la
muerte celular apoptótica, y la
excitotoxicidad se correlaciona con la
activación de MAPK’s [7].
Mecanismo de activación de
NMDAR.
Los receptores NMDA, son activados,
en general, por cambios de voltaje en
la membrana citoplasmática y la unión
de 2 ligandos (como glutamato o
glicina), su activación conduce a la
apertura de un canal iónico no
selectivo para todas clases de
cationes, estos receptores, se
bloquean por la presencia de iones de
magnesio y zinc, que se unen a sitios
específicos en el receptor, bloqueando
el paso de otros cationes, la
despolarización de la célula, lleva a la
salida y repulsión de los iones Mg2+ y
Zn2+ del poro, lo que permite el flujo de
sodio y pequeñas cantidades de calcio
hacia la célula, y la salida de potasio a
través del canal [8].
Aplicaciones terapéuticas.
La excitotoxicidad, supuestamente,
está involucrada en algunos trastornos
neurodegenerativos como la
enfermedad de Alzheimer, Parkinson,
Huntington y la esclerosis lateral
amiotrófica, por lo tanto, el bloqueo de
los receptores NMDA podría ser útil en
el tratamiento de tales enfermedades,
pero el bloqueo definitivo de este
canal, lleva a privación de la actividad
fisiológica normal del receptor, al
intentar bloquear la actividad
excitotóxica excesiva, para llevar a
cabo un bloqueo parcial sin interferir
con la actividad normal del receptor,
se utilizan antagonistas no
competitivos (tabla 1), bloqueando el
paso de cationes a través del canal del
receptor cuando está excesivamente
abierto.
4-cloroquinurenina antagonista del sitio de la glicina
AP5 antagonista del sitio de glutamato
AP7 - antagonista del sitio de glutamato
CGP-37849 antagonista del sitio de glutamato
Dietil éter antagonista de sitio desconocido
 Ácido Quinurénico antagonista endógeno del sitio de NMDAR, como la fenciclidina, puede
glicina
producir una gama más amplia de
LY-235959 antagonista del sitio de glutamato
síntomas que se asemejan a la
Memantina antagonista del sitio de dizocilpina esquizofrenia, en voluntarios sanos, lo
de baja captura
que ha llevado a la hipótesis de
Óxido nitroso (N2O) antagonista de sitio no definido esquizofrenia por receptores de
Tabla1.- Algunos antagonistas no competitivos, para glutamato [10], [11], [12].
NMDAR [9].
Enfermedad de Alzheimer.
Todas las patologías anteriormente
El péptido β-amiloide esta elevado en
nombradas, comparten características
el cerebro de los pacientes con esta
en común, la cual es una gradual y
condición, y se cree que es el
selectiva pérdida neuronal, la cual es
causante en el progreso de la
principalmente mediada por la
enfermedad, ya que reduce la
sobreactivación de los receptores de
transmisión glutamatérgica e inhibe la
Glutamato, aunque los grupos de
plasticidad sináptica [13].
neuronas afectadas varían según la
enfermedad, la sobreactivación de los En neuronas corticales cultivadas, el
receptores de Glutamato, lleva a un péptido β-amiloide1-42, promovió la
aumento en la concentración de Ca2+ endocitosis de los receptores NMDA,
al interior de la célula y la generación en donde no fueron afectados los
de especies reactivas de oxígeno, los receptores GABAA, lo que indica que
cuales parecen desempeñar un papel el péptido regula la expresión de los
muy importante, en los mecanismos receptores NMDA en la superficie de
de neurodegeneración y muerte la membrana plasmática neuronal,
neuronal progresiva de estos diversos trabajos de investigación
padecimientos. Los antagonistas de demuestran que, los primeros eventos
NMDAR tales como; ketamina, que ocurren en la patología de la
fenciclidina, óxido nitroso y xenón, se enfermedad de Alzheimer es la
utilizan como anestésicos generales, y alteración de las corrientes
además se utilizan como drogas glutamatérgicas de las sinapsis. Los
recreativas, los inhibidores de receptores NMDA, participan en el
NMDAR, incluyendo ketamina, procesamiento de la proteína
rapastinel, apimostinel, entre otras, precursora amiloide (APP), afectando
están en investigación para el la liberación del péptido β-amiloide [14],
tratamiento de trastornos del estado ya que el péptido lleva la endocitosis
de ánimo, incluido el trastorno de NMDAR, por lo tanto, hay una
depresivo mayor y la depresión expresión menor de NMDAR en la
resistente al tratamiento. La superficie celular, lo que lleva a una
memantina, un antagonista de mayor cantidad de péptido presente
NMDAR de baja captura, está en el medio extracelular.
aprobada para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, de Enfermedad de Huntington.
moderada a grave, otro antagonista
Se ha propuesto un mecanismo de
excitotoxicidad, mediada por la
sobreactivación de los receptores de
NMDA, lo que lleva a un aumento de
concentración de Ca2+ y Na+, además
la excitotoxicidad en esta patología se
puede explicar por una disminución de
la recaptura de Glutamato por las
células gliales, mediante la utilización
de ratones Knockout, se fomenta la
hipótesis, que un aumento en la
sensibilidad del receptor de NMDA
media fenómenos excitotóxicos.
En el estudio en cerebros post-mortem
de pacientes con esta condición, se
encontró que en los núcleos estriados
de enfermos de Huntington se ha
descrito una disminución en los
niveles de expresión, tanto del ARNm
como de las proteínas de las
subunidades del receptor de
Glutamato, tipo NMDA, lo que se ha
asociado a la neurodegeneración.
Sin embargo, los receptores NMDA se
expresan tanto en interneuronas y
neuronas de proyección estriatales,
como por neuronas del hipocampo y
del cerebelo, zonas que no se afectan
Con estas pequeñas reseñas de dos
enfermedades, se podría concluir que
los avances en la investigación de la
biología molecular de los receptores
NMDA, resultan importantes, ya que
podrían considerarse éstos, como
dianas moleculares, para el desarrollo
de terapias más efectivas a través del
diseño de nuevos agonistas,
antagonistas de alta potencia y
selectividad en la neurotransmisión
glutamatérgica para reducir la
excitotoxicidad que se observa en
estas enfermedades y condiciones
patológicas antes mencionadas.
Referencias.
[1] Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF
(March 1999). "The glutamate receptor ion channels".
[2] Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (June 2001).
"NMDA receptor subunits: diversity, development and
disease".
[3] Li F, Tsien JZ (2009). "Memory and the NMDA
receptors”.
[4] Furukawa, Hiroyasu; Singh, Satinder K;

en la enfermedad de Huntington. Al Mancusso1, Romina; Gouaux, Eric (November 2005).

tener diferentes subunidades, las [5] Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J
subunidades del complejo NMDAR (1997). "Molecular determinants of agonist
presentes en las diferentes células discrimination by NMDA receptor subunits: analysis
neuronales, lo que sugiere que la of the glutamate binding site on the NR2B subunit".
composición diferencial de los
[6] Loftis J. M., Janowsky A. (2003). "The N-Methyl-D-
receptores NMDA en estas zonas del
aspartate receptor subunit NR2B: localization,
cerebro podría explicar la functional properties, regulation, and clinical
degeneración selectiva que ocurre en implications"
zonas muy específicas en la
enfermedad de Huntington [15], [16], [17]. [7] Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF
(March 1999). "The glutamate receptor ion channels".
Conclusión.
[8] Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (June 2001).
"NMDA receptor subunits: diversity, development and
disease".
[9] Buscador de google.
[14] Eric M Snyder, Yi Nong, Claudia G Almeida,
Surojit Paul, Timothy Moran, Eun Young Choi, Angus
C Nairn, Michael W Salter, Paul J Lombroso, Gunnar
K Gouras & Paul Greengard ”Regulation of NMDA
receptor trafficking by amyloid-β”.

[10] Flight, Monica Hoyos (2013). "Phase II boost for

[15] A. Petersen, K. Mani, P. Brundin ”Recent
glutamate-targeted antidepressants".
advances on the pathogenesis Huntington disease”.
[11] Vécsei, László; Szalárdy, Levente; Fülöp, Ferenc;
[16] M.M. Zeron, O. Hansson, N. Chen, C.L. Wellington,
Toldi, József (2012). "Kynurenines in the CNS: Recent
B.R. Leavitt, P. Brundin “Increased sensitivity to N-
advances and new questions".
Methyl-D-aspartate receptor-mediated excitotoxicity
[12] Johnson J.W., Kotermanski S.E. (2006). in a mouse model of Huntington‘s disease”
"Mechanism of action of memantine".
[17] D.G. Standaert, I.K. Friberg, G.B. Landwehrmeyer,

[13] J.W. Olney, D.F. Wozniak, N.B. Farber A.B. Young, J.B. Penney Jr. “Expression of NMDA

”Excitotoxic neurodegeneration in Alzheimer's glutamate receptor subunit mRNAs in

disease. New hypothesis and new therapeutic neurochemically identified projection and

strategies”. interneurons in the striatum of the rat”.