Síndromes Neurológicas e

Transtorno do Espetro Autista

Dra. Marcília Lima Martyn

Neurologista Infantil

EAD Desvendando o Autismo

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1 Introdução

O transtorno do espectro do autismo (TEA) está classificado entre os transtornos do

neurodesenvolvimento no DSM V, e refere-se a um transtorno complexo do
desenvolvimento cerebral com sinais e sintomas que se manifestam precocemente e
comprometem os desempenhos social e intelectual do indivíduo por toda a sua vida.

Os pilares para o diagnóstico do TEA, além do início precoce dos sinais e sintomas,
são (1) os déficits persistentes na comunicação e interação social em múltiplos
contextos, e (2) a presença de padrões restritos, fixos e intensos de interesses e
comportamentos repetitivos.

Porém, por ser um transtorno do neurodesenvolvimento, sabemos que podem ser

associados ou consequentes a outros distúrbios que comprometem o
desenvolvimento cerebral, e, estes, podem ou não estar associados a causas
genéticas ou ambientais, podendo apresentar sintomas diversos.

Diversos trabalhos na literatura demonstram que os indivíduos com TEA

frequentemente apresentam outros distúrbios ou patologias associadas, sendo
descrito que 70% deles apresentam pelo menos uma comorbidade. A comorbidade
mais frequente, que atinge cerca de 75% dos indivíduos com TEA é a deficiência
intelectual (DI), porém sabe-se que um pequeno grupo possui habilidades cognitivas
adequadas até excelentes. Outra comorbidade muito frequente, que atinge quase
metade dos indivíduos com TEA, sendo mais comum entre os indivíduos com DI, é a
epilepsia e pode ser um fator de piora importante da qualidade de vida destes
indivíduos e suas famílias.

Dentre os indivíduos com DI e TEA é mais comum apresentarem também distúrbio

de linguagem, déficit atencional e incoordenação motora. São descritos ainda
alterações do ciclo sono-vigília e distúrbios gastrointestinais, além das comorbidades
psiquiátricas, tais como transtorno de ansiedade, transtorno depressivo ou transtorno
obsessivo compulsivo.

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2 Causas Etiológicas

Apesar dos grandes avanços da neurociência, atualmente, somente, 15 a 20 % dos

indivíduos com TEA têm definição etiológica, que pode ser uma causa ambiental,
como a síndrome alcoólica fetal, ou uma causa genética, como a síndrome de
Angelman. Os demais 80% dos casos de TEA não há uma definição diagnóstica, e
por tratar-se de um transtorno complexo, com grande heterogeneidade fenotípica,
supõe-se o envolvimento de vários genes, isolados ou simultaneamente, e uma
complexa interação entre esses genes e fatores ambientais. Muitos investigadores
acreditam que alguns indivíduos tenham uma predisposição genética para
desenvolver TEA, mas só o desenvolverão se expostos a um “gatilho” / fator
ambiental específico.

Os estudos evidenciam que um recém-nascido com um irmão(ã) mais velho(a) com

TEA tem até 20 % de chance de desenvolver o transtorno, o que indica um padrão
herdado, ou uma herança genética. Praticamente todos os cromossomos tem sido
implicados na etiologia do TEA, em especial os cromossomos 15 e 16. As principais
mutações genéticas envolvidas no TEA são deleções (22q11 e 16p11.2) ou
duplicações (22q11, 16p11.2 e 15q11-13) cromossômicas, ou ainda, diversas as
mutações gênicas relacionadas ao retardo mental síndrômico com características
autistas (mutações nos genes FMR1, UBE3A, TSC1/2, NF1/2 e MeCP2).

Dentre os fatores ambientais, as pesquisas procuram indícios desde alguma

intercorrência na gestação ou no parto, até infecções, poluição, distúrbios
metabólicos ou exposição a substâncias químicas. Alguns estudos evidenciam um
maior risco de desenvolver o TEA entre os prematuros, em especial os recém-
nascidos de baixo peso, assim como entre as crianças institucionalizadas. Porém até
o momento não há evidências suficientes para responsabilizar nenhum dos fatores
descritos como responsáveis únicos por o indivíduo desenvolver o TEA.

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3 Avaliação Neurológica no TEA

Como já discutimos o TEA é um transtorno complexo do neurodesenvolvimento, com

sinais e sintomas variados. Durante a avaliação diagnóstica de um indivíduo com
suspeita de TEA, o neurologista infantil poderá auxiliar no diagnóstico etiológico.

Para estruturar o raciocínio diagnóstico será necessário uma anamnese detalhada

que deverá incluir desde o histórico familiar: presença ou não de consanguinidade,
se há algum familiar com sintomas semelhantes e qual o grau de parentesco deste
familiar.

Quanto a anamnese do indivíduo, deveremos iniciar pela gestação, interrogar se foi

planejada ou não, se houveram intercorrências, em qual período da gestação as
intercorrências ocorreram, como foram conduzidas essas intercorrências. A seguir,
vamos interrogar sobre o parto e o período neonatal. Saber se o parto foi prematuro,
por causas maternas ou fetais; se o recém-nascido necessitou de internação logo
após o nascimento, qual o motivo e por quanto tempo foi esta internação. Após a
alta do berçário, como o recém-nascido evoluiu em casa, por exemplo, se conseguia
se alimentar sozinho e se teve um ganho pondero-estatural adequado.

Ao completarmos esta parte da anamnese deveremos nos dedicar ao interrogatório

minucioso do Desenvolvimento NeuroPsicoMotor (DNPM). Para avaliar o DNPM, a
escala de desenvolvimento de Denver II, é o instrumento mais usualmente aplicado
no Brasil, e refere-se a um instrumento de rastreamento do desenvolvimento da
criança, para evidenciar possíveis situações de risco e então acompanhar a melhora
ou não da criança. São avaliadas quatro áreas: motor-grosseiro, motor fino-
adaptativo, linguagem e pessoal-social, com testes específicos para cada faixa etária.
Ao concluir a avaliação do DNPM poderemos identificar se há um atraso no
desenvolvimento, em qual área ou áreas é este atraso, e se o atraso ocorreu desde
o nascimento ou se inicialmente a criança teve um DNPM adequado e então evoluiu

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com uma regressão, e nesta situação podemos identificar com qual idade esta
regressão se iniciou.

Ao concluímos a anamnese outro ponto importante na avaliação feita pelo

neurologista é o exame físico e neurológico do indivíduo. Sabemos que os
indivíduos com TEA têm uma grande dificuldade de interação inter-pessoal assim
como outros indivíduos com comprometimentos neuropsiquiátricos diversos, logo, é
essencial observar este indivíduo durante a conversa com os familiares, avaliar
como ele interage / reage aos pais ou cuidadores, assim como qual sua interação
com o meio e com o examinador.

Durante o exame físico geral deveremos aferir peso, estatura e perímetro cefálico; e
observar a presença de dismorfismos, alterações da genitália, assim como
alterações na pigmentação de pele e cabelos.

Ao realizar o exame neurológico, duas situações que devem ser excluídas,

principalmente em crianças pequenas, especialmente nas menores de 6 meses:
déficits auditivo e visual. Quando há a suspeita de déficit sensorial , muitas vezes o
neurologista necessitará do apoio diagnóstico de um especialista, como um
otorrinolaringologista ou um oftalmologista.

Ao concluir o exame neurológico, o neurologista poderá definir se há

comprometimento neurológico ou somente um atraso do DNPM, e deverá associar
estes achados aos dados da anamnese, definindo qual o comprometimento do
indivíduo e para poder conduzir a investigação diagnóstica.

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4 Síndromes Neurológicas

Diversas afecções do sistema nervoso central (SNC) podem levar a sinais e

sintomas característicos do TEA, como dificuldade de interação social e atitudes
repetitivas, associados a outros sinais e sintomas dependentes do local do SNC
afetado e de sua gravidade.

Entre as afecções do SNC que frequentemente evoluem com características

autísticas, existem síndromes neurológicas com etiologias definidas e afecções do
SNC com etiologias variadas, ou seja, podem ser causadas por fatores ambientais
ou genéticos, ou ainda desconhecidos, e evoluírem com sintomatologia semelhante,
como a encefalopatia crônica não progressiva e as encefalopatias epilépticas.

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4.1 Encefalopatia Crônica Não-Progressiva

A encefalopatia crônica não progressiva, ou paralisia cerebral, se refere a uma

afecção do SNC causada por lesão cerebral não progressiva ou malformação do
SNC. Esta afecção ocorre em um cérebro imaturo, em desenvolvimento, ou seja,
pode ocorrer desde o período gestacional até os primeiros anos de vida. Entre as
causas da paralisia cerebral estão anóxia neonatal, mutações genéticas
responsáveis por malformações do SNC, exposição a substâncias teratogênicas,
infecções do SNC, como encefalites ou infecções congênitas, até traumatismo
crânio-encefálico. A gravidade e o grau de comprometimento dos indivíduos com
paralisia cerebral é diretamente proporcional à gravidade e extensão da lesão do
SNC.

A paralisia cerebral afeta primordialmente os músculos, causando déficit motor,

alteração do tônus muscular e da coordenação, com consequente comprometimento
do equilíbrio e da postura. Outras complicações, como a deficiência intelectual,
distúrbios psiquiátricos, convulsões e déficits sensoriais, visual e auditivo, podem
ocorrer.

Para a definição diagnóstica da paralisia cerebral será necessário realizar um estudo

de imagem do SNC, preferencialmente a ressonância magnética do crânio, para
avaliar a extensão e a gravidade da lesão. Dependendo dos sintomas de cada
indivíduo serão realizados outros exames diagnósticos, como o exame de
eletroencefalograma (EEG) nos indivíduos com convulsões, testes sensoriais, até
exames genéticos quando necessário. A avaliação adequada do comprometimento
intelectual e de linguagem é importante na orientação escolar destes indivíduos.

Os indivíduos com paralisia cerebral necessitarão de acompanhamento

multidisciplinar por longo período, incluindo profissionais da saúde e da educação. A
afecção do SNC responsável pela paralisia cerebral não é progressiva, porém o
comprometimento muscular pode agravar-se ao longo dos anos, sendo necessária a
reabilitação intensiva.

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Não existe tratamento medicamentoso específico para a paralisia cerebral, porém

muitas vezes estes indivíduos necessitam de medicações específicas para os seus
sintomas como para o controle das convulsões por exemplo.

4.2 Encefalopatias Epilépticas

As encefalopatias epilépticas são distúrbios cerebrais graves consequentes à

intensa atividade epileptiforme sob o córtex cerebral levando a uma disfunção
psicomotora progressiva. Caracteristicamente se manifestam por: (1) intensa
atividade epileptiforme ao EEG, (2) convulsões de difícil controle e vários tipos de
crises, e (3) progressivo déficit cognitivo, associado a distúrbios de comportamento e
déficits neurológicos.

Existem várias encefalopatias epilépticas que se distinguem por características

clínicas e eletrográficas, e algumas são consequência de mutação genética
específica, outras devido à lesão do SNC e outras sem etiologia definida. As
encefalopatias epilépticas mais graves ocorrem no primeiro ano de vida, podendo
levar ao óbito em tenra idade.

A caracterização da encefalopatia epiléptica é importante para definir o tratamento e

o prognóstico. O tratamento medicamentoso depende do tipo de crise, porém é
comum a necessidade do uso de mais de um anticonvulsivante na tentativa de
minimizar a intensidade e a frequência das crises e da atividade epileptiforme.

Além do tratamento medicamentoso com anticonvulsivantes, geralmente é

necessário que o indivíduo com encefalopatia epiléptica seja submetido a terapias
de reabilitação específicas para os seus comprometimentos.

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5 Síndromes Neurológicas com Etiologia Definida

5.1 Síndrome Neurológica devido a Fator Ambiental: Síndrome

Alcoólica Fetal

No final da década de 1960 foram descritos casos de filhos de gestantes alcoolistas

com comprometimentos físicos e mentais. Desde então, têm sido descritas e
compreendidas as consequências para o feto quando há o consumo de bebida
alcoólica pela gestante, que podem ser desde disfunções sutis até quadros graves,
com deficiências física e mental graves, parto prematuro, aborto, ou morte fetal.

O termo síndrome alcoólica fetal (SAF) caracteriza a causa mais comum de retardo
mental não herdado, ou seja, não geneticamente determinado. Estima-se uma
prevalência de 0.5 a 2 / 1000 nascidos vivos, e cerca de 0.1% das mortes causadas
pelo consumo de álcool foram devido a SAF (OMS, 2012).

Podemos discernir três situações de comprometimento do feto quando há consumo

de álcool durante a gestação:

1. Síndrome Alcoólica Fetal: retardo do crescimento e alterações dos traços

faciais, que se tornam menos evidentes com o passar do tempo, déficit
cognitivo evidenciado por distúrbio de aprendizado, memória, atenção, além
de dificuldades para a resolução de problemas e socialização.

2. Distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool: somente

comprometimento cognitivo, porém menos intenso que na SAF.

3. Defeitos congênitos relacionados ao álcool: alterações esqueléticas e de

outros órgãos.

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Etiologia

A SAF ocorre quando há a combinação do consumo de bebida alcoólica pela

gestante com outros fatores de risco, como idade e saúde materna; uso
concomitante ou não de outras drogas, inclusive o tabaco; em qual período da
gestação foi o consumo de álcool; quanto de bebida alcoólica e com qual frequência
é ingerida.

Os mecanismos da ação direta e indireta do álcool sobre o sistema nervoso

embrionário tem sido descritos e parecem ser responsáveis pelos defeitos
encontrados com mais freqüência entre os portadores desta síndrome. Os estudos
demonstram que o álcool poderia interferir no processo de maturação neuronal,
migração celular, mielinização e adesão celular; alterar membranas celulares e a
resposta aos fatores que regulam o crescimento celular e divisão celular, entre
outros. Observou-se que as regiões cerebrais centrais como as mais intensamente
afetadas, sendo a agenesia do corpo caloso a malformação mais comumente
associada à SAF.

Características Clínicas

Os critérios diagnósticos da SAF foram estabelecidos e padronizados pela Research

Society on Alcoholism Fetal Alcohol Study Group, desde 1980 (figura abaixo):
1. Retardo do crescimento pré ou pós-natal,
a. Abaixo do décimo percentil.
b. Restrição ao crescimento apesar de nutrição adequada.
c. Baixo peso relativo à estatura.

2. Acometimento do sistema nervoso central

a. Microcefalia
b. Atrasos no DNPM
c. Distúrbios do comportamento
d. Déficit cognitivo

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e. Malformações cerebrais, incluindo agenesia do corpo caloso e

hipoplasia cerebelar, podendo evoluir com epilepsia.

3. Fácies característica.
a. Fissuras palpebrais curtas (olhos abertos)
b. Lábio superior fino
c. Philtrum indefinido e nariz antevertido
d. Fácies plana

Outros defeitos congênitos podem ser observados nos portadores da SAF, como
anomalias cardíacas e esqueléticas, fenda palatina e alterações sensoriais.

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Diagnóstico

O diagnóstico da SAF é baseado na história clínica, com antecedente da ingestão de

bebida alcoólica pela gestante, e na avaliação clínica do bebê.

Os dismorfismos faciais descritos podem ocorrer, isoladamente, em outras

síndromes, mas a sua combinação é característica da SAF, e vale ressaltar que a
presença desse conjunto de dismorfismo praticamente fecha o diagnóstico de SAF.

Tratamento

Assim como as diversas outras síndromes abordadas neste texto, não há tratamento
para a SAF. Suas complicações, tais como cardiopatia, epilepsia, distúrbio de
comportamento, entre outros, devem receber tratamentos específicos adequados a
cada um.

Mas é necessário destacar que SAF é uma patologia passível de prevenção, sendo
mandatário haver um plano de atenção multidisciplinar, onde os profissionais da
saúde investiguem o consumo de álcool pela mãe ou gestantes que frequentam os
serviços de atendimento primário. Geralmente as gestantes alcoolistas tendem a
omitir a informação sobre o consumo atual de bebida alcoólica, uma estratégia é
perguntar sobre o padrão de consumo de álcool antes da gravidez. Ao se identificar
uma gestante alcoolista ou com maior propensão de ingestão de bebida alcoólica
durante a gravidez, esta paciente deve receber tratamento mais intensivo, com
abordagens que a motivem e a conscientizem sobre os riscos. E, sempre que
possível, incluir os familiares nestas abordagens na tentativa de prevenir o consumo
de álcool durante a gestação.

A SAF é uma patologia que traz graves conseqüências para o recém-nascido, logo,
afeta diretamente sua família, requerendo tratamentos complexos e por vezes
dispendiosos. A prevenção é a melhor estratégia.

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5.2 .Síndromes Neurológicas com Etiologia Genética Definida

5.2.1.Síndrome de Down

A síndrome de Down (SD) ocorre em um a cada 800 recém-nascidos vivos nos

Estados Unidos, e trata-se de uma condição genética que está associada com
deficiência intelectual, características físicas típicas e diminuição do tônus muscular
na infância. Todos os indivíduos afetados pela SD apresentam algum grau de déficit
cognitivo, geralmente leve a moderado, e cerca de 50% dos indivíduos com SD
apresentam defeito cardíaco congênito. Frequentemente associam-se outras
patologias, como refluxo gastroesofágico, doença celíaca, hipotireoidismo e déficit
visual. Além disso, uma pequena percentagem dos indivíduos com SD desenvolvem
leucemia.

As crianças com SD evoluem com atraso no desenvolvimento, tanto motor quanto de

linguagem, e problemas comportamentais que podem incluir déficit de atenção,
comportamento obsessivo / compulsivo e “teimosia”, e somente 5% a 7% são
diagnosticadas com transtornos do espectro do autismo.

Etiologia

Na maioria dos indivíduos com SD, cerca de 95%, a condição resulta da trissomia do
cromossomo 21, o que significa que cada uma das células do corpo tem três cópias
do cromossomo 21, em vez das habituais duas cópias.

Nos demais indivíduos, a SD ocorre devido a translocação ou mosaicismo do

cromossomo 21. A translocação ocorre quando uma parte do cromossomo 21 se
apega a outro cromossomo durante a formação de células reprodutivas (óvulos e
espermatozóides) de um dos genitores ou muito cedo no desenvolvimento fetal,
assim o indivíduo afetado terá duas cópias normais do cromossomo 21 mais material
extra do cromossomo 21 ligado a outro cromossomo, resultando em três cópias do

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material genético do cromossomo 21. O mosaicismo genético ocorre quando há uma

cópia extra do cromossomo 21 em apenas algumas das células do corpo.

Os portadores da SD devido a trissomia e ao mosaicismo genético do cromossomo

21 não herdaram esta condição, ou seja, é uma mutação de novo. Já os indivíduos
com translocação do cromossomo 21 podem ter herdado a condição de um dos
genitores, o qual não apresenta a SD. Isto ocorre porque o genitor carrega um
rearranjo de material genético entre o cromossomo 21 e outro cromossomo,
chamado translocação equilibrada, quando nenhum material genético é ganho ou
perdido, de modo que essas alterações cromossômicas normalmente não causam
quaisquer problemas de saúde. No entanto, durante a formação de células
reprodutivas o cromossomo com rearranjo fica susceptível a ruptura, levando ao
apego do material genético extra em outro cromossomo, que é a translocação
desequilibrada, e nesta situação há os sintomas sindrômicos.

Características Clínicas

As características típicas dos portadores da SD, além do déficit cognitivo, são os

olhos amendoados (inclinados para cima e para fora), boca pequena com língua
saliente, plagiocefalia, hipotonia muscular, peso e comprimento abaixo da média ao
nascer evoluindo com baixa estatura.

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5.2.2.Complexo da Esclerose Tuberosa

Esclerose tuberosa ou complexo da esclerose tuberosa (CET), pertence ao grupo de

doenças neurocutâneas, um distúrbio genético autossômico dominante que afeta a
diferenciação, proliferação e migração celular, resultando em uma variedade de
lesões que podem afetar praticamente todos os sistemas do corpo. As lesões
observadas no CET caracterizam-se por tumores benignos (hamartomas ou túberes)
principalmente no cérebro e em outros órgãos vitais, como rins, coração, olhos,
pulmões e pele. Estes tumores geralmente apresentam crescimento lento ao longo
da vida, podendo estar presentes ao nascimento, e evoluir com a calcificação do
tumor. O comprometimento do SNC resulta em uma combinação de sintomas,
incluindo convulsões, atraso no DNPM e distúrbios de comportamento.

Apresenta uma prevalência estimada de um em cada 60.000 indivíduos.

Etiologia

CET é causada por mutações, em dois genes: TSC1 e TSC2, sendo necessária a
mutação de um dos genes para causar a CET.

O gene TSC1 está localizado no cromossomo 9 (9q34.13), codifica a proteína

hamartina e sua mutação é responsável até um terço dos casos de CET; e o gene
TSC2, localizado no cromossomo 16 (16p13.3), e codifica a proteína tuberina.

Estudos evidenciam que estas proteínas, hamartina e tuberina, atuam como

supressores de crescimento celular por inibirem a ativação da mTOR (proteína-
quinase que regula o crescimento, a proliferação, a motilidade e a sobrevivência
celular, assim como a síntese e transcrição protéica), e isto conduz a uma
diferenciação e desenvolvimento celular anormal, como visto nas lesões cerebrais
TSC.

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A maioria dos casos de CET, cerca de 75%, são esporádicos, e ocorrem devido
mutação de novo nos genes TSC1 ou TSC2. Nesta situação, nenhum dos genitores
tem a doença ou o gene com mutação, em vez disso, um gene defeituoso ocorre
pela primeira vez no indivíduo afetado.

Nos casos familiares de CET há o padrão autossômico dominante, com 100% de

penetrância, o que significa que a doença pode ser transmitida diretamente de um
dos genitores para seus filhos. Se um pai tem CET, cada filho tem uma chance de
50% de desenvolver a condição. Os filhos que herdam CET podem não ter os
mesmos sintomas que o seu genitor, podendo ser tanto uma forma mais suave como
uma forma mais grave da doença.

Existem ainda casos raros de indivíduos que herdam o CET pelo processo de
mosaicismo gonadal. Nestes casos, os genitores não apresentam mutação em
nenhum dos dois genes nas células somáticas, no entanto, a mutação ocorrem em
parte das células reprodutivas dos genitores (espermatozóides ou óvulos).

Características Clínicas

O CET pode afetar diversos órgãos e sistemas, levando a uma heterogeneidade de

sinais e sintomas, que variam de indivíduo para indivíduo, desde muito leve a muito
grave, e que evoluem ao longo da vida. Alguns sintomas comuns do CET incluem
convulsões, déficit cognitivo, distúrbio de comportamento e anormalidades na pele.
Os hamartomas podem crescer em quase qualquer órgão, mais comumente no
cérebro, rins, coração, pulmões e pele, e consequentemente os sinais e sintomas
estão relacionados ao órgão afetado.

O principal órgão afetado no CET é o SNC, e os principais tipos de lesões cerebrais

são: (1) túber cortical, geralmente se forma na superfície do cérebro, mas também
pode ocorrer em áreas mais profundas; (2) nódulos subependimários, que se
formam nas paredes dos ventrículos; e (3) astrocitomas de células gigantes

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subependimários (subependymal giant-cell astrocytomas: SEGA), que se

desenvolvem a partir dos nódulos subependimários e crescem de tal modo que
podem bloquear o fluxo do líquor cerebral, causando um acúmulo do mesmo, com
aumento da pressão intracraniana, levando a dores de cabeça e visão turva.

Devido às lesões cerebrais no CET, os principais sintomas são convulsões, que

podem ocorrer desde o período neonatal, e na sua grande maioria são de difícil
controle medicamentoso, algumas vezes, havendo indicação de cirurgia para
exérese do túber. Nos lactentes com CET a forma mais comum de epilepsia são os
espasmos infantis, inclusive com padrão de hipsarritmia ao EEG.

Além das convulsões, cerca de dois terços dos indivíduos com CET, evoluem com
atraso de DNPM nos primeiros anos de vida, e com o passar da idade outros
sintomas ficam evidentes, como dificuldade de aprendizado, distúrbios de
comportamento, hiperatividade, déficit atencional, transtorno obsessivo-compulsivo e
comportamento repetitivo. Estima-se que 30% das crianças com CET preencham os
critérios para transtorno do espectro do autismo, sendo mais comum nos indivíduos
com maior comprometimento cognitivo.

Por se tratar de uma doença neurocutânea, outro órgão muito afetado é a pele. Há
uma grande variedade de anormalidades de pele pode ocorrer em indivíduos com
CET. A maioria não causa problemas graves, mas são úteis no diagnóstico. As
anomalias mais comuns da pele antes dos 3 anos são: manchas em folha de freixo
(áreas hipopigmentadas, planas, e pode estar presente em 0,2-0,3% de recém-
nascidos normais) e manchas chágrem (espessamentos, área cutânea elevada, com
consistência de casca de laranja, frequentemente vistas na região lombossacra).
Mais tardiamente desenvolvem-se fibromas sub e periungueais, teleangiectasias e
adenomas sebáceos.

Os problemas renais mais comuns nos indivíduos com CET são cistos e
angiomiolipomas, que podem ocorrer em até 80% deles, quando adolescentes ou
adultos jovens (15 a 30 anos de idade).

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Os tumores chamados rabdomiomas cardíacos são frequentemente encontradas em

lactentes e crianças jovens com CET, e muitas vezes são visualizados nos exames
de ultra-som pré-natal. A gravidade desses tumores depende do tamanho deles, que
podem ser volumosos ao nascimento, quando na maioria dos casos estão no seu
maior tamanho, e geralmente tornam-se menores com o tempo e não afetam o
indivíduo mais tarde na vida.

Os tumores chamados facomas podem ser encontrados nos olhos de indivíduos com
CET, aparecendo como manchas brancas na retina, geralmente não causam perda
de visão ou outros problemas de visão, mas podem ajudar no diagnóstico a doença.
Outros tumores ou cistos podem ser encontrados em outras partes do corpo,
incluindo fígado, pulmão, pâncreas e ossos. Os tumores malignos são raros no CET,
sendo mais frequentemente encontrados nos rins.

Diagnóstico

O diagnóstico de CET baseia-se em critérios clínicos. Em muitos casos, a primeira

pista para reconhecer CET é a presença de convulsões ou atraso no DNPM, e, em
outros, o primeiro sinal podem ser as manchas hipocrômicas na pele ou o
rabdomioma cardíaco.

O diagnóstico da doença é baseado em um exame clínico detalhado, com atenção

especial à pele, em combinação com exames de imagem do cérebro, que pode
evidenciar túberes cerebrais, e exame de ultra-sonografia do coração, fígado e rins,
que pode mostrar tumores nesses órgãos. Com a suspeita clínica corroborada pelos
exames de imagem pode-se pedir o exame genético para melhor definição etiológica,
pois a literatura sugere que os casos de mutação no gene TSC2 (16p13.3 - tuberina)
têm uma apresentação clínica mais grave.

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5.2.3.Neurofibromatose Tipo 1

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) também pertence ao grupo de doenças

neurocutâneas, e é um distúrbio genético autossômico dominante associado a
manifestações cutâneas, ortopédicas e neurológicas, como neurofibromas benignos
e tumores malignos do sistema nervoso, central e periférico. Difere da
neurofibromatose tipo central ou tipo 2 (NF2), a qual demonstra manifestações
cutâneas discretas mas possui alta incidência de meningeomas e neuromas
acústicos.

Estima-se que a prevalência da NF1 seja de um a cada 2.000-5.000 indivíduos,

caracterizando-a como uma das doenças genética de herança autossômica
dominante mais frequentes.

Etiologia

A NF1 é causada por mutações no gene NF1, localizado no braço longo do

cromossomo 17 (17q11.2), com penetrância de 100%. O gene NF1 codifica a
síntese da proteína neurofibromina, que tem entre suas funções a intervenção nos
mecanismos reguladores da proliferação celular. A perda da expressão desse gene
resulta no aumento da proliferação celular, favorecendo o desenvolvimento de
neoplasias.

Apesar da NF1 ser uma patologia com herança autossômica dominante, cerca de
50% dos portadores desta condição apresentam mutações de novo. Estudos
demonstraram até o momento mais de 1400 mutações distintas no gene NF1, a
maioria dos quais levam a uma síntese de proteína truncada, ou seja, uma a
proteína produzida não tem função adequada. Estima-se que as mutações de ponto
são responsáveis por aproximadamente 90% dos casos de NF1. Os demais 5-7%
dos casos NF1 estão associados a deleção completa ou de parte do gene NF1.

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Características Clínicas

As principais manifestações clínicas da NF1 são os neurofibromas, as manchas

café-com-leite e nódulos de Lisch, que ocorrem em mais de 90% dos pacientes até a
puberdade.

As manifestações clínicas são extremamente variáveis entre os indivíduos

portadores da NF1, inclusive entre familiares, e ainda variáveis ao longo da vida do
próprio indivíduo. Em 50% dos indivíduos, as manifestações clínicas tornam-se
evidentes ainda no primeiro ano de vida, principalmente as manchas café-com-leite,
a pseudoartrose e os neurofibromas plexiformes, e, em quase 100% dos portadores
as manifestações clínicas ocorrem até o final da primeira década de vida, como as
sardas axilares, o glioma óptico e a escoliose grave. Porém outros sintomas
somente se evidenciam na adolescência, como os neurofibromas cutâneos e
nódulos de Lisch; e na fase adulta, outras neoplasias e neurofibromas.

Muitas crianças com NF1 evoluem com déficit cognitivo e são mais propensas à
epilepsia, assim como a distúrbios de linguagem, dificuldades de aprendizagem,
inclusive com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), e podem
apresentar perímetro craniano acima da média para a idade, e pode haver
hidrocefalia. Estima-se que cerca de um terço das crianças com NF1 preenchem os
critérios diagnósticos do TEA. As complicações cardiovasculares associadas com
NF1 incluem defeitos congênitos cardíacos, hipertensão arterial e vasculopatia.
Estima-se que 3 a 5% dos tumores podem tornar-se malignos, necessitando de
tratamento agressivo.

Diagnóstico

Para auxiliar o diagnóstico da NF1, foram desenvolvidos critérios clínicos pelo NIH
(National Institut of Health) americano, durante o Consensus Development
Conference, e exige a presença de, pelo menos, dois dos seguintes critérios:

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1. Seis ou mais manchas “café-com-leite”, com diâmetro acima de 5mm em

indivíduos pré-púberes ou acima de 15mm, em pós-púberes.
2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme,
baseado em parâmetros clínicos e histológicos.
3. Efélides (sardas) em região axilar ou inguinal.
4. Glioma óptico.
5. Dois ou mais nódulos de Lisch (harmatomas pigmentados da íris).
6. Uma lesão óssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da
asa do esfenóide.
7. Um parente em primeiro grau com NF1 que preencha os critérios precedentes.

Após a avaliação dos critérios descritos, devem-se realizar exames complementares

para melhor definição das lesões, sendo necessário o auxílio do dermatologista e do
oftalmologista. E ao final realizar o estudo genético para definir qual a mutação
responsável pelo quadro clínico.

21
 22

5.2.4.Síndrome do X Frágil

A Síndrome do X Frágil (SXF) é uma condição de origem genética, rara, porém

considerada a causa mais frequente de comprometimento intelectual herdado e
resulta de mutação no gene FMR1 encontrado no cromossomo X. Estudos estimam
cerca de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres sejam portadores da SXF; e 1
em cada 250 mulheres e 1 em 700 homens são portadores da pré-mutação. Os
indivíduos com a pré-mutação não apresentam sintomas da SXF, porém há o risco
da pré-mutação passar por várias gerações até se transformar numa mutação
completa e a criança com essa mutação completa apresenta a síndrome.

Etiologia

A síndrome do X frágil resulta da mutação no gene FMR1 (Fragile X Mental

Retardation 1), que se encontra no cromossomo X, porção subterminal de seu braço
longo (Xq27.3). Este gene está envolvido na produção da proteína FMRP (Fragile X
Mental RetardationProtein). Esta proteína é importante para desenvolvimento normal
do cérebro.

Na população geral, não portadora da SXF, o gene FMR1 apresenta em sua região
reguladora (porção 5’ não traduzida) de 6 a 55 repetições de trinucleotídeos (CGG)n.
Nos portadores da SXF, o número dessas repetições (CGG)n é superior a 200,
constituindo a mutação completa. Porém, alguns indivíduos por apresentar entre 55
e 200 repetições de trinucleotídeos (CGG)n, configurando-se a pré-mutação. Nas
pessoas com a pré-mutação, o gene pode não funcionar corretamente, mas não
causa deficiência intelectual. Os homens transmitem a pré-mutação a todas as suas
filhas.

O indivíduo portador da mutação do gene FMR1 pode não apresentar os sintomas

da SXF, pois o organismo ainda pode ser capaz de produzir a proteína FMRP.

22
 23

Alguns fatores podem influenciar quanto o organismo produz de proteína FMRP,

como:

 Tamanho da mutação: Algumas pessoas têm uma mutação menor (menor

número de repetições) no seu gene FMR1, enquanto outros têm grandes
mutações (um grande número de repetições). Se a mutação é pequena, o
corpo pode ser capaz de produzir alguma proteína, e assim os sintomas são
mais leves.

 Quantidade de células mutadas: Algumas células podem ter a mutação FMR1,

enquanto outras não, caracterizando o mosaicismo genético. Se maior parte
das células do corpo possuem a mutação, a pessoa provavelmente terá
sintomas da SXF, e, se a mutação ocorre em apenas algumas das células, a
pessoa pode não ter nenhum sintoma ou apenas sintomas leves.

 Ser do sexo feminino: As mulheres possuem dois cromossomos X (46 XX),

enquanto os homens possuem apenas um (46 XY). Logo, nas mulheres, se o
gene FMR1 de um dos cromossomos X tem a mutação, pode ser que o gene
FMR1 do outro cromossomo X não tenha a mutação. Mesmo que o gene
mutado, seja uma mutação muito grande, o organismo pode produzir alguma
quantidade da proteína FMRP, pois o gene do outro cromossomo X não está
comprometido, levando a sintomas mais leves.

Características Clínicas

A característica marcante da SXF é o déficit cognitivo, o qual é variável entre os

indivíduos portadores desta condição. Os sintomas muitas vezes são mais leves em
mulheres do que em homens. Associam-se ao quadro, os distúrbios de
comportamento, a hiperatividade e déficit de atenção, assim como os sinais do TEA.

A maioria dos lactentes e crianças jovens portadores da SXF não apresentam as

características físicas específicas desta síndrome, pois estas se tornam mais

23
 24

evidentes após a puberdade, como face alongada e estreita com a fronte

proeminente, orelhas grandes e em abano, mandíbula proeminente, pés chatos e
macroorquidia. Os meninos, especialmente, podem apresentar déficit de atenção ou
comportamento agressivo, e, as meninas podem ser mais tímidas. Podem
apresentar ainda hipotonia muscular, e o prolapso da válvula mitral é mais comum
entre os portadores da SXF que na população em geral.

Quanto à linguagem, é comum observarmos o atraso de aquisição de linguagem, e

em raros casos podem ficar não-verbais. A gagueira ou fala repetitiva e dislalia de
supressão são distúrbios de linguagem comuns nos portadores da SXF. Eles
também podem ter problemas em entender pistas sociais das pessoas, como o tom
de voz ou tipos específicos de linguagem corporal. Muitas crianças com SXF se
incomodam por certas sensações, como luz brilhante, ruídos altos ou a maneira
como sentem certas roupas em seus corpos. Estes problemas sensoriais podem
levá-los a agir agressivamente ou exibir distúrbios de comportamento.

Os adultos portadores da pré-mutação do gene FMRP podem apresentar a síndrome

do tremor/ ataxia associada a X frágil (FXTAS) que é uma doença
neurodegenerativa, de início tardio, e seus sinais e sintomas pioram com a idade. Os
homens com FXTAS, geralmente têm mais de 50 anos de idade e evoluem com
ataxia cerebelar e tremor de intenção. As mulheres, podem ser afetadas pela FXTAS,
porém compreendem apenas uma pequena parte dos indivíduos com FXTAS, seus
sintomas tendem a ser menos grave, geralmente a menopausa precoce é o principal
sintoma, e se caracteriza pela cessação completa dos períodos menstruais antes
dos 40 anos de idade.

Diagnóstico

O diagnóstico da SXF muitas vezes é difícil de se confirmar por suas características

clínicas, principalmente na infância, quando os sinais são mais sutis. Mas toda vez
que estivermos diante de um indivíduo com déficit cognitivo sem etiologia definida,
deve-se suspeitar da SXF, o exame genético deverá ser realizado.

24
 25

Nos casos confirmados de SFX os genitores deverão ser testados para avaliarmos
os portadores de pré-mutação.

O exame do cariótipo pode diagnosticar a SFX quando há a mutação completa,

havendo a possibilidade de resultado falso negativo, pois o exame não identifica os
portadores da pré-mutação. Para o diagnóstico definitivo deverão ser realizados os
exames de análise específica do gene.

25
 26

5.2.5.Síndrome de Prader-Willi

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é considerada a causa mais frequente de

obesidade de origem genética, foi inicialmente descrita em 1956, e caracteriza-se
por um distúrbio genético complexo que compromete o apetite, o crescimento, o
metabolismo, a função cognitiva e o comportamento. Atualmente, estima-se uma
prevalência de 1 a 10.000 até 1 a 22.000 (Lee PD et al, 2002).

Etiologia

Aproximadamente 75% dos portadores da SPW apresentam uma deleção intersticial,

de novo, no braço longo do cromossomo 15, herdado do pai, na região 15q11-q13.
Nos outros 25% dos casos, há ausência da informação genética paterna, devido à,
principalmente, dissomia uniparental materna* (UPD), ou seja, a criança herdou
ambos os cromossomos 15 da mãe; e em poucos casos ao defeito de imprinting
genômico** (IG) durante a gametogênese. Há ainda relato de raros casos de outros
mecanismos genéticos, como translocações na região 15q11-q13.

A ocorrência da SPW é esporádica, mas o pai pode herdar o cromossomo 15

materno com defeito de IG e passar este defeito para sua prole, nestes casos há
50% de risco de recorrência da SPW.

Características Clínicas

Clinicamente observam-se duas fases distintas, sendo a primeira nos primeiros 18 a

24 meses de vida, e a segunda após esta idade.

A primeira fase é evidente desde o nascimento, quando, apesar de uma gestação

sem intercorrências, o bebê apresenta baixo peso ao nascer e, frequentemente, um
baixo score de Apgar. Já nos primeiros dias de vida, observa-se hipotonia importante,

26
 27

com hipoatividade e choro fraco, baixa temperatura corporal e hipogonadismo.

Devido à hipotonia grave, há dificuldade para sugar e deglutir, sendo frequente a
necessidade de sonda nasogástrica para a alimentação adequada.

Ao final do primeiro ano de vida, observa-se melhora gradual da hipotonia, a criança

fica mais alerta, e começa a conseguir comer sem a necessidade da sonda
nasogástrica. Apesar da melhora clínica, inclusive com ganho de peso, mantém-se o
atraso do DNPM.

A segunda fase ocorre entre dois e cinco de idade, quando fica evidente a constante
sensação de fome e um interesse exagerado por comida, e a criança evolui com
rápido ganho de peso, chegando à obesidade. Nesta época o atraso do DNPM fica
mais evidente.

Associa-se ao quadro a baixa estatura e alterações hormonais com atraso no

desenvolvimento sexual.

Os portadores da SPW evoluem com dificuldades de aprendizagem e de linguagem,

com retardo mental leve a moderado, apresentam instabilidade emocional, distúrbios
de sono e de comportamento e, uma característica marcante, é a diminuição da
sensibilidade à dor, que pode permite lesões frequentes ou a dificuldade de
cicatrização da ferida por manipulação da mesma ou trauma recorrente no mesmo
local.

Características Físicas
 Testa estreita
 Olhos amendoados
 Estrabismo
 Redução da pigmentação cutânea, com pele mais clara do que o padrão
familiar.
 Tamanho reduzido de mãos, pés e genitais.
 Boca pequena com o lábio superior fino e inclinado para baixo nos cantos da
boca.

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 28

Diagnóstico

As características clínicas pouco específicas para a SPW nos primeiros meses de

vida podem ser um desafio para diagnóstico, que provavelmente englobará a
experiência de pediatras, endocrinologistas, neurologistas e geneticistas. Com a
evolução para a segunda fase, quando há, especialmente, o ganho rápido de peso a
suspeita clínica da síndrome é maior, mas somente o teste genético confirmará o
diagnóstico da SPW.

Os testes de metilação do DNA conseguem detectar a deleção do cromossomo 15,

assim como a UPD e IG, confirmando o diagnóstico da SPW em praticamente 100%
das pessoas afetada com PWS.

A região do cromossomo 15 envolvida na SPW é a mesma região responsável pela

Síndrome de Angelman (SA), mas na SA a região comprometida está no
cromossomo 15 herdado da mãe. As diferenças das síndromes se devem a
diferença na expressão gênica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3,
MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os
genes UBE3A, ATP10A. Ao realizar o exame genético será analisado o padrão de
metilação do DNA nesta região do cromossomo 15 para determinar qual o
mecanismo genético responsável pelo quadro clínico, em qual alelo, e a
probabilidade de risco de recorrência da síndrome, sendo necessária a análise do
DNA do paciente e de seus genitores.

Tratamento

Por se tratar de uma desordem genética, não há tratamento específico, porém

quanto mais precoce o diagnóstico da SPW, em especial antes da manifestação da
obesidade, melhores são os prognósticos em longo prazo para o indivíduo. Será
possível a conscientização da família quanto a peculiaridades da síndrome, havendo
uma melhora na qualidade de vida dos portadores da SPW.

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 29

O acompanhamento clínico do portador da SPW deverá ser realizado por uma

equipe multidisciplinar, incluindo endocrinologista, oftalmologista, nutricionista e
terapeutas especializados.

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 30

5.2.6.Síndrome de Landau-Kleffner

A síndrome de Landau-Kleffner (SLK) é uma doença neurológica rara caracterizada

por uma afasia infantil adquirida (incapacidade de compreensão ou expressão),
associada a anormalidades eletroencefalográficas típicas, e, na maioria, dos casos
há uma regressão ou estabilização do quadro após um tempo variável.

O distúrbio geralmente atinge em crianças entre 4 e 7 anos de idade, previamente

hígidas, que subitamente evoluem com regressão de suas competências linguísticas,
sem causa evidente. Observa-se o comprometimento das funções cognitivas e
evoluindo com distúrbios de comportamento

Geralmente a epilepsia é o primeiro sintoma da SLK, embora ocorra em cerca de

60% dos indivíduos afetados. Nestas crianças que evoluem com epilepsia, em geral
as convulsões são de fácil tratamento.

Depois de um tempo variável, que pode ser de alguns meses a anos, a afasia se
estabiliza e geralmente observa-se melhora antes da idade adulta.

As alterações comportamentais são comuns (50-70%), especialmente no início da

doença. A deterioração normalmente é paralela à deterioração da linguagem e não
se relaciona com a inteligência. Os distúrbios de comportamento, em especial a
agressividade, geralmente estão relacionados à ansiedade da criança por
incapacidade de compreensão do que está acontecendo a sua volta. Também são
observados sintomas de hiperatividade e déficit de atenção; alterações
comportamentais características de TEA, como comprometimento da interação
social, prejuízo na comunicação, repertório de atividades repetitivo e restrito; além
de distúrbios do sono.

A SLK é difícil de diagnosticar e pode mimetizar quadros de deficiência auditiva,

retardo mental, transtorno auditivo / processamento verbal, transtorno de déficit de
atenção, esquizofrenia infantil, ou problemas emocionais / comportamentais. Para

30
 31

definir o diagnóstico, é essencial a realização do exame de EEG em sono, se

possível de noite inteira, para observar e quantificar as alterações típicas da SLK.

O tratamento medicamentoso para SLK consiste na tentativa de minimizar os danos

cerebrais da síndrome e o controle das convulsões, sendo frequentemente usados
medicamentos, tais como anticonvulsivantes e corticosteróide. A fonoterapia deve
ser iniciada precocemente.

O prognóstico da SLK é variável. Algumas crianças afetadas podem ter um distúrbio

de linguagem grave e permanente, enquanto outros podem recuperar quase
totalmente suas capacidades linguísticas, porém há relatos de remissão e recaída.
Tem sido descrito um melhor prognóstico quando o início dos sintomas ocorre após
os 6 anos de idade e quanto mais precoce for iniciada a fonoterapia. As convulsões
geralmente desaparecem antes da idade adulta.

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 32

5.2.7.Síndrome de Rett

Síndrome de Rett (SR) é uma desordem do desenvolvimento neurológico infantil que

afeta predominantemente o sexo feminino, caracterizada por regressão psicomotora
e de linguagem, com perda de uso intencional das mãos, o desenvolvimento de
estereotipias manuais repetitivas e alteração da marcha.

Estima-se uma incidência de uma para cada 10.000 a 20.000 recém-nascidos vivos
do sexo feminino.

Etiologia

A SR é causada pela mutação no gene MECP2 (do inglês, methyl-CpG-binding

protein 2), localizado na porção terminal do braço longo do cromossomo X (Xq28),
foi identificada inicialmente em 1999. Porém 5% das portadoras da SR não possuem
mutações neste gene.

O gene MECP2 codifica a proteína com mesmo nome, MECP2, que é expressa em
todos os tecidos do organismo. No cérebro, MECP2 é expresso em neurônios e
astrócitos, sendo regulador de certos genes, ou seja, “desligando” os genes durante
fases específicas do desenvolvimento neuronal. No caso da SR, o gene MECP2
mutado codifica proteína truncada, incapaz de exercer adequadamente sua função
biológica, consequentemente os genes que deveriam ser inativados durante
determinadas fases do desenvolvimento dos neurônios permaneçam ativos,
resultando em prejuízos ao desenvolvimento do SNC.

Cerca de 95% dos casos de SR são esporádicos, ou seja, sem antecedentes

familiares. A análise da origem parental nos casos esporádicos revelou que, na
maioria deles, se devem a mutação de novo no alelo de origem paterna, que explica
a predominância de SR clássica em meninas, pois os meninos possuem um
cromossomo X, o qual tem origem materna.

32
 33

Já nos casos familiais, que representam cerca de 0,5% dos casos de SR, o alelo
mutado tem origem materna, que não apresenta o quadro clínico de SR, isso se
explica por: (1) pela inativação do cromossomo X materno, que tem a mutação; ou
(2) pela ocorrência de mosaicismo gonadal.

Características Clínicas

Os indivíduos portadores da SR, no início da vida, apresentam desenvolvimento

neuropsicomotor e crescimento pondero-estatural adequados, sendo incomum a
presença de sintomas nos primeiros seis meses de vida. Um sinal de alerta precoce
é a desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, que por vezes pode ser
evidenciado a partir do terceiro mês de vida, que pode ou não levar a uma
microcefalia. Retrospectivamente é comum o relato de hipotonia muscular desde o
nascimento, sendo referidos como “bebês bonzinhos”.

Os sintomas iniciais da SR ocorrem até os 18 meses de vida, além da

desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, incluem também a
desaceleração do ganho de peso e do crescimento linear, estagnação ou a
involução do DNPM e diminuição do contato visual. Com a progressão da síndrome,
outro sinal importante é a perda do uso intencional de suas mãos, evoluindo com
movimentos compulsivos, repetitivos e estereotipados das mãos, tais como torcer,
lavar, esfregar, apertar, bater as mãos ou levar a(s) mão(s) à boca.

Quanto à linguagem, muitas dessas crianças apresentam aquisição de linguagem na

forma de palavras ou frases simples, e progressivamente perdem a capacidade de
se expressar verbalmente. Concomitantemente há uma progressiva falta de
interesse pelo ambiente que a rodeia e pela socialização e interação com os outros.
Ao final da primeira década de vida fica evidente o déficit cognitivo importante.

Mais de dois terços dos portadores da SR adquirem a marcha, que

progressivamente torna-se dispráxica, ou seja, sem destino intencional, para

33
 34

definitivamente perder a capacidade da marcha. Naqueles indivíduos que preservam

a marcha, esta é realizada com a base alargada e também sem destino intencional.

Padrões respiratórios anormais são frequentemente descritos nos portadores da SR,

sendo os mais comuns a apneia, que é uma pausa respiratória com duração de
alguns segundos; e a hiperventilação, que é a respiração rápida, e geralmente com
grande volume de ar inspirado. Assim como os movimentos estereotipados das
mãos, estes padrões respiratórios ocorrem somente em vigília e são intensificados
em situações de estresse ou de grande excitação.

De 50 a 90% dos portadores da SR apresentam convulsões, que podem ser de difícil

controle medicamentoso, necessitando de politerapia medicamentosa, e em casos
graves, pode-se incluir terapias não farmacológicas, como dieta cetogênica e
estimulador do nervo vago. As estereotipias características da SR muitas vezes se
confundem a sintomatologia das convulsões sendo difícil diferenciá-las, o que pode
comprometer o tratamento das convulsões.

Outros sintomas frequentemente descritos na SR são bruxismo, distúrbios de sono,

refluxo gastroesofágico e constipação intestinal. Na segunda década de vida, há a
perda da marcha, e é comum a evolução de escoliose que, em muitos casos, requer
correção cirúrgica.

Diagnóstico

Atualmente o diagnóstico definitivo da SR é feito pela análise molecular do gene

MECP2, exame que deve ser realizado da portadora da síndrome e na sua genitora,
para verificar se a mutação foi herdada da mãe, e assim poder realizar o
aconselhamento genético.

Porém, desde 2002, foram definidos critérios para o diagnóstico clínico da SR em

consenso mundial publicado por Hagberg et al, estes critérios foram revistos em
2010 por Neul et al, e estão dispostos na tabela abaixo:

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 35

SR típica ou clássica
 Período de regressão seguido de recuperação ou estabilização.
 Todos os critérios maiores
 Todos os critérios de exclusão.
 Critérios de apoio não são necessários, embora muitas vezes presentes.

SR atípica ou variante
 Período de regressão seguido de recuperação ou estabilização.
 2 dos 4 critérios maiores.
 5 dos 11 critérios de suporte.

Critérios maiores
Perda parcial ou completa de habilidades manuais voluntárias adquiridas.
Perda parcial ou completa da linguagem.
Anormalidades da marcha: dispráxica ou sem intenção.
Estereotipias manuais.

Critérios de exclusão para a SR típica ou clássica

Lesão cerebral secundária a trauma peri ou pós-natal,
Doença neurometabólica ou infecção grave com problemas neurológicos.
Atraso do DNPM nos primeiros seis meses de vida.

Critérios de suporte para a SR atípica (atualmente ou a qualquer momento) *

1. Distúrbios respiratórios em
vigília.
2. Bruxismo em vigília.
3. Distúrbios do padrão de sono.
4. Tônus muscular anormal.
5. Distúrbios vasomotores
periféricos.
6. Escoliose / cifose
7. Hipotermia, pés arroxeados.
8. Crescimento pondero-estatural comprometido.
9. Risos ou gritos imotivados.
10. Diminuição da resposta à dor.
11. Intensa comunicação visual ("olho no olho").

Tabela: Critérios Diagnóstico da Síndrome de Rett

35
 36

5.2.8.Síndrome de Angelman

Em 1965 o pediatra britânico, Dr. Harry Angelman, descreveu três crianças com
quadro de distúrbio neuro-comportamental grave e algumas características físicas
distintivas que hoje reconhecemos como Síndrome de Angelman (SA). Uma das
características mais marcantes desta síndrome é o riso fácil.

A literatura sugere que a SA tenha ocorrência esporádica na maioria dos casos, com
uma prevalência estimada entre 1: 10.000 e 1: 40.000 (Peterson et al, 1995;
Thomson et al., 2006).

Etiologia

Diferentes mecanismos genéticos podem causar a SA e resultar em fenótipo clínico

semelhante com retardo mental, atraso de linguagem e distúrbios de comportamento.
No entanto, os portadores da SA apresentam diferentes características clínicas,
assim como causas genéticas distintas.

Atualmente vários mecanismos genéticos envolvendo o cromossomo 15 foram

identificados na SA. Dentre eles, a deleção intersticial, de novo, no braço longo do
cromossomo 15, herdado da mãe, na região 15q11-13, ocorre em cerca de 70% dos
casos. Nestes casos, o comprometimento clínico é mais intenso, com microcefalia,
importante atraso do DNPM, crises epilépticas mais intensas e frequentes,
importante atraso de linguagem e hipopigmentação.

Nos demais portadores da SA, em 3 a 5%, observa-se a dissomia uniparental

paterna* (UPD), ou seja, a criança herdou ambos os cromossomos 15 do pai; em
outros 5% dos casos da SA resulta de defeitos de imprinting genômico** (ID) durante
a gametogênese; em cerca de 8 % dos casos ocorre mutação do gene UBE3A, no
alelo materno, e em até 15 % dos casos o mecanismo genético responsável pela
síndrome ainda não foi identificado.

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 37

Estima-se que o risco de recorrência da SA seja de aproximadamente 1%, quando o

mecanismo responsável é a deleção de novo no cromossomo 15. A avaliação
genética familiar é sempre necessária para melhor estimar o risco de recorrência,
pois se estima que nos outros mecanismos genéticos envolvidos na SA o risco de
recorrência pode chegar a 50%, com especial atenção para os portadores da
mutação do gene UBE3A, que está presente em 85% dos portadores da SA com
recorrência familiar e 15 -23% de casos esporádicos.

Características Clínicas

Geralmente, na história dos portadores da SA, não há relatos de intercorrências

gestacionais ou peri-natais. Nos primeiros meses de vida os sinais são sutis
dificultando o diagnóstico, pode haver relato de dificuldade para se alimentar e
hipotonia muscular. Porém, aos 6 meses de idade, o atraso do DNPM fica mais
evidente, assim como a desaceleração do crescimento da cabeça. Nos dois
primeiros anos de vida, outros sinais corroboram para o diagnóstico, como o início
de crises epilépticas, distúrbios do sono e a presença de movimentos trêmulos ou
instáveis antes de caminhar.

A criança evolui com as características típicas de SA, retardo mental grave, atraso
importante ou ausência de aquisição de linguagem, gargalhadas, microcefalia,
macrostomia, hipoplasia maxilar, prognatia e problemas neurológicos como crises
epilépticas com anormalidades específicas ao eletroencefalograma, e distúrbios da
marcha, caracterizado por andar bastante desequilibrado, com a base alargada e
com os membros superiores afastados do corpo, como se tentando melhorar o
equilíbrio, acompanhado de movimentos trêmulos e imprecisos.

As crises epilépticas na grande maioria dos casos se iniciam antes dos três anos de
idade. Nas crianças com SA foram descritas crises epilépticas dos tipos: tônico-
clônicas generalizadas, ausência atípicas, mioclônicas, estado de mal epiléptico, do
tipo ausência e / ou mioclônico. A intensidade e frequência das crises geralmente

37
 38

diminuem com a idade, mas a não cessam. Alterações eletrográficas características

são descritas tanto nos portadores da SA com ou sem crises epilépticas. São três
características: (1) Atividade delta ritmada, de grande amplitude, ocorre em surtos
prolongados, predominando nas regiões anteriores e sobrepostos por atividade
epileptiforme; ocorre principalmente na infância (2) Atividade teta ritmada persistente,
de grande amplitude, ocorre antes dos 12 anos de idade; e (3) Atividade
epileptiforme entremeada a ondas lentas ritmadas (3-4 Hz), de grande amplitude,
predominando nas regiões posteriores. Estas alterações características ao
eletroencefalograma tornam-se mais evidente com a idade e pode sugerir o
diagnóstico SA em pacientes com retardo mental.

Quanto ao comportamento, em geral, são referidos como “bebês bonzinhos” e com

passar da idade, apesar da dificuldade de comunicação, mantém uma personalidade
feliz, com episódios de gargalhadas, muitas vezes imotivadas; estereotipias com as
mãos; hiperatividade, sem agressividade; déficit de atenção, problemas de
excitabilidade e diminuição da necessidade de dormir; aumento da sensibilidade ao
calor, atração e fascínio pela água.

Características Físicas

 Microcefalia, evidente após os 2 anos de idade e mais grave nos portadores

da deleção 15q11.2-q13.
 Achatamento de sua porção posterior do crânio;
 Redução da pigmentação cutânea, (pele mais clara do que o padrão familiar),
cabelos finos e loiros e olhos claros (nos portadores de deleção 15q11-q13).
 Características faciais distintivas: boca grande com protusão da língua,
prognatismo (queixo proeminente), lábio superior fino e dentes espaçados;
 Estrabismo
 Escoliose

38
 39

Diagnóstico

O diagnóstico da SA geralmente é realizado após avaliações de vários especialistas

e geralmente não ocorre nos primeiros meses de vida. Devido às características
clínicas descritas, em especial o atraso do DNPM, frequentemente a criança será
avaliada por neurologista ou geneticista. O raciocínio diagnóstico será baseado no
atraso do DNPM, marcado comprometimento da linguagem, apesar da
personalidade risonha, na epilepsia e na presença de características físicas
peculiares. Nas crianças mais velhas, que já adquiriram a marcha, o andar
desequilibrado, é outra característica que comporá o raciocínio diagnóstico.

Além do quadro clínico, o eletroencefalograma pode ajudar no diagnóstico da SA,

por apresentar alterações sugestivas da SA mesmo naqueles que não apresentam
crises epilépticas. Já os exames de imagem do crânio, como a tomografia
computadorizada e a ressonância magnética, geralmente não apresentam
alterações, pouco contribuindo para o diagnóstico de SA.

Em 80% dos casos o diagnóstico é confirmado por exames genéticos que

identificam a alteração genética em um dos cromossomos 15. O estudo de
citogenética, o cariótipo, consegue visualizar grandes deleções, translocações ou
inversões, logo através desta técnica só é possível o diagnóstico de menos de 1%
dos casos de SA.

Os testes de metilação do DNA conseguem detectar a deleção do cromossomo 15,

assim como a UPD e IG confirmando o diagnóstico da SA, se necessário pode-se
usar o teste de FISH ou CGH-array para complementar a análise. Quando não há a
definição do mecanismo genético responsável pelo quadro, será necessário o
sequenciamento do gene UBE3A, pois sua mutação ocorre em até 8% dos casos e
não é identificada pelos testes descritos.

A região do cromossomo 15 envolvida na SA é a mesma região responsável da

Síndrome de Prader-Willi (SPW), mas na SPW a região comprometida está no
cromossomo 15 herdado do pai. As diferenças das síndromes se devem a diferença

39
 40

na expressão gênica, o alelo paterno expressa os genes MKRN3, MAGEL2, NDN,

SNURF-SNRPN, C15orf2 e PWRN1; e o alelo materno expressa os genes UBE3A,
ATP10A. Ao realizar o exame genético será analisado o padrão de metilação do
DNA nesta região do cromossomo 15 para determinar qual o mecanismo genético
responsável pelo quadro clínico, em qual alelo, e a probabilidade de risco de
recorrência da síndrome, sendo necessária a análise do DNA do paciente e de seus
genitores.

40
 41

6 Conclusões

A avaliação e definição diagnóstica das diversas síndromes neurológicas associadas

ao TEA com suas variadas e distintas etiologias e características clínicas, constituem
um desafio a cada paciente avaliado. Para o raciocínio diagnóstico devemos nos
atentar a todos os detalhes da história do indivíduo, que se inicia no período
gestacional, às vezes até no período pré-concepcional.

Como ponderamos no decorrer da discussão das síndromes neurológicas

associadas ao TEA, o diagnóstico, em sua grande maioria, é feito após uma
avaliação clínica minuciosa. Serão necessários exames complementares específicos
dependendo dos sinais e sintomas encontrados, como por exemplo nos casos de
indivíduos com alterações de pele ou convulsões.

A avaliação de outros especialistas muitas vezes é necessária para corroborar o

diagnóstico, como psiquiatra, geneticista, otorrinolaringologista ou oftalmologista.
Nos casos de suspeita clínica de etiologia genética os exames específicos deverão
ser realizados sempre que possível, inclusive para um aconselhamento familiar
adequado.

Dentre as síndromes descritas não há tratamentos específicos ou definitivos. Os

tratamentos medicamentosos são utilizados, na sua maioria, nos casos de epilepsia
e de distúrbios de comportamento.

As várias terapias comportamentais, sempre individualizadas para cada paciente,

têm ajudado a melhorar a qualidade de vida das pessoas com TEA independente de
sua etiologia. Muitas vezes será necessário um trabalho em equipe para minimizar
as diversas deficiências observadas nos indivíduos com TEA, e inclui psicoterapia,
psicopedagogia, fisioterapia, fonoterapia, terapia ocupacional, equoterapia;
hidroterapia e musicoterapia.

O diagnóstico síndrômico e, se possível, etiológico das síndromes neurológicas com

sinais e sintomas do TEA é importante pois possibilitará a família e a equipe

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multidisciplinar envolvida no tratamento deste indivíduo a se preparar para cuidar e

lidar com as dificuldades advindas da condição do paciente, assim como definir
estratégias de atendimento com consequente melhora a qualidade de vida do
indivíduo e de sua família.

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 43

Apêndice:

Imprinting Genômico (IG)

Normalmente, as pessoas herdam duas cópias de cada gene: uma de sua mãe e
outra do seu pai. Normalmente, as duas cópias de cada gene são ativas, ou
"ligadas", nas células. Em alguns casos, no entanto, apenas uma das duas cópias é
normalmente ligada. Alguns genes são ativados apenas quando são herdados do
pai; outros são ativos somente quando herdados da mãe. Este fenômeno é
conhecido como imprinting genômico.

Apenas uma pequena porcentagem de todos os genes humanos sofre imprinting

genômico. Os genes que sofrem imprinting genômico tendem a se agrupar nas
mesmas regiões dos cromossomos. Dois grandes grupos desses genes foram
identificados em seres humanos, um no braço curto (p) do cromossomo 11 (na
posição 11p15) e outro no braço longo (q) do cromossomo 15 (na região 15q11 para
15q13).

Dissomia uniparental

Dissomia uniparental (UPD) ocorre quando uma pessoa recebe duas cópias de um
cromossomo do mesmo genitor. UPD pode ocorrer aleatoriamente durante a
formação de óvulos ou de espermatozóides ou pode acontecer no desenvolvimento
fetal precoce.

A maioria dos casos, UPD provavelmente não tem nenhum efeito sobre a saúde ou
o desenvolvimento, mas em outros, no entanto, faz diferença se o gene é herdado
da mãe ou o pai.

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