LAPORAN TUTORIAL

SKENARIO 1 : ANALGESIK

BLOK 13 : FARMAKOLOGI, FARMASI, DAN OBAT ALAMI

OLEH KELOMPOK X

TUTOR : Prof. Dr. drg. I Dewa Ratna Dewanti, M.Si.

Ketua : Resza Utomo 161610101079

Scriber : Radin Ahmad Hizdbul M. 161610101083

Anggota : Anindita Permata 161610101076

Isfania Harmintaswa 161610101077

Devanti Ayu C. 161610101078

Adelia Okky S. 161610101080

Alfan Maulana E. 161610101081

Nancy Amelia R. 161610101082

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS JEMBER

2018
 Skenario 1

Analgesik

Didi, mahasiswa FKG semester 4, sedang sakit gigi, gigi 36 berlubang

besar, semalaman Didi tidak bisa tidur gara-gara giginya yang sakit itu. Keesokan
harinya penyakit maagnya kambuh karena kemarin Didi enggak makan, akhirnya
Didi pergi ke rumah sakit untuk berobat. Sesampainya di ruang tunggu rumah sakit,
Didi melihat banyak sekali orang yang kesakitan dengan ekspresi yang berbeda-
beda, ada yang bisa menahan sakitnya dengan dia meringis, ada yang merintih pelan
bahkan ada yang sampai berteriak-teriak kesakitan.

Didi berfikir apakah semua orang yang kesakitan ini nantinya akan diberi
obat yang sama atau berbeda untuk meredakanrasa sakit yang bermacam-macam
itu. Obat apa yang cocok untuk semua keluhan Didi.
 STEP 1

Clarifying Unfamilliar Terms

1. Nyeri : Sensasi tidak menyenangkan, dan dirasakan sebagai rasa

sakit, timbul saat terjadi kerusakan jaringan. Persepsinya sangat
subyektif, tergantung pengalaman emosional sebelumnya.
2. Maag : Menigkatnya asam lambung yang dapat mengikis mukosa
lambung, dan dapat menyebabkan mual, perih, dan mulas.
3. Analgesik : Suatu obat anti-nyeri mengurangi rasa sakit tanpa
mengurangi kesadaran dan memengaruhi penyebab rasa sakit.

STEP 2

Problem Definition

1. Apa saja jenis nyeri?

2. Bagaimana penggolongan obat analgesik?
3. Bagaimana cara kerja farmakokinetik dan farmakodinamik NSAID?
4. Bagaimana cara kerja farmakokinetik dan farmakodinamik opioid?
5. Apa penggunaan obat analgesik yang sesuai keluhan dan riwayat
penyakit untuk Didi?
 STEP 3

Brain Storming

1. Jenis Nyeri
a. Berdasarkan penilaian dengan Visual Analog Skill (VAS),
dengan mengukur intensitas nyerinya, ada 3:
 Ringan : Sakit gigi, nyeri otot, Haid. VAS : kurang
dari 4.
 Sedang : Sakit punggung, migrain, rematik. VAS :
4-7.
 Berat : Kejang usus, kolik (batu empedu), batu
ginjal, kanker. VAS : lebih dari 7.
b. Berdasarkan proses terjadinya suatu nyeri, ada 3:
 Nosiseptik : terjadi kerusakan pada tubuh.
 Neuropatik: terjadi kerusakan pada saraf.
 Psikogenik : kondisi psikologis yang menyebabkan
kecemasan, stress, hingga depresi.
c. Berdasarkan waktunya, ada 3:
 Akut : karena kerusakan yang berlangsung tidak
lama, waktunya kurang dari 2 minggu.
 Subakut : waktunya 2-3 minggu.
 Kronis : sudah berlangsung lama, bisa mencapai
lebih dari 3 bulan.
d. Berdasarkan kecepatannya, ada 2:
 Nyeri melalui serabut A
 Nyeri melalui serabut C
e. Berdasarkan sumbernya, ada 3:
 Somatik : berasal dari kulit atau jaringan
dibawah kulit (superfisial).
 Referred pain : bagian tubuh yang letaknya jau dari
jaringan yang mengalami nyeri.
  Visceral : berasal dari organ viseral.
2. Obat analgesik, dibagi menjadi 2 golongan:
a. Opioid
Anlgesik opioid merupakan kelompok obat yang
memiliki sifat seperti opium yang berasal dari getah Papaverum
somniferum yang mengandung sekitar 20 jenis alkaloid
diantaranya, morfin, codein, tebain, dan papaverin. Sering
terjadi penyalahgunaan analgesik opioid karena adanya efek
euforia dan ketagihan sehingga penggunaannya pun dibatasi.
Opioid bekerja pada sistem saraf pusat, untuk meredakan
kisaran nyeri lebih luas, biasanya digunakan untuk rasa nyeri
yang hebat, misalnya pasca pembedahan.
b. NSAID
NSAID bekerja pada sistem saraf pusat maupun pada sistem
saraf perifer. NSAID diklasifikasikan beberapa kelompok
sebagai berikut:
a. Turunan asam salisilat
b. Turunan anilin
c. Turunan 5-pirazolon dan piraziladinon
d. Turunan asam N-arilantranmilat
e. Turunan asam arilasetat dan hetero lasetat
f. Turunan Oksikam
3. Mekanisme kerja NSAID yaitu dengan menghambat enzim
siklooksigenase (COX-1 dan COX-2) sehingga asam arakidonat
menjadi postaglandin A2 terhambat. Dan juga memengaruhi
penghambatan agregasi, penghabatan PGE2 menjadi tromboxan A2,
sehingga agregasi trombosit terhambat, sehingga proses hemostasis
terganggu.
NSAID dibagi menjadi 3, yaitu:
a. Inhibitor selektif COX-1, seperti : aspirin
b. Inhibitor non-selektif terhadap COX, seperti : ibuprofen
 c. Inhibitor selektif COX-2, seperti : meloxsicam
4. Analgesik opioid berdasarkan reseptornya ada 4:
a. Agonis kuat : seperti morfin, tetapi
memiliki efek samping seperti depresi pernapasan.
b. Lemah-sedang
c. Campuran agonis-antagonis
d. Antagonis : seperti naloxone, obat ini
bisa menyembuhkan koma, tetapi memiliki efek samping
depresi pernapasan,cara kerjanya yaitu menggantikan semua
molekul opioid yang berikatan dengan reseptor.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, dibagi menjadi 3 yaitu:

a. Agonis opiad : bekerja dengan menghilangkan rasa nyeri

dengan cara mengikat reseptor pada sistem saraf, sehingga
impuls transmitter.
b. Antagonis opiad : bekerja dengan menduduki salah satu
reseptor opioid pada sistem saraf
c. Kombinasi : bekerja dengan cara menggantikan reseptor
opioid, akan tetapi tidak mengaktivasi kerja obat tersebut
dengan sempurna.

Analgesik opioid memiliki 3 reseptor, antara lain:

a. Miu : menimbulkan efek sedasi, menyebabkan inhibisi

pernapasan, memperlambat saluran sistem pencernaan, dan
memodulasi neurotransmitter shingga impuls lebih cepat.
b. Kappa : memperlambat saluran cerna, dan menimbulkan
efek psikonimetik.
c. Delta : memodulasi neurotransmitter, sehingga impuls
lebih cepat.

Farmakokinetik
 Ketika masuk diabsorpsi tubuh, masuk ke sirkulasi bebas, ada yang
langsung diikat protein. Ada yang langsung didistribusikan, reseptor
miu, kappa, delta. Opioid bisa menhambat kerja SSP. lalu di
metabolisme memcah bagian obat sehingga mudah disekresi.

5. Paracetamol, dikarenakan paracetamol aman dan kurang mengiritasi

lambung sehingga dapat digunakan oleh Didi.
 STEP 4

Mapping

MACAM
NYERI

JANGKA SUMBER
WAKTU

JALUR PROSES LOKASI

RAMBATAN TERJADINYA

ANALGESIK

INDIKASI DAN MEKANISME EFEK

MACAM KONTRAINDIKASI
KERJA SAMPING

NSAID OPIOID FARMAKOKIN FARMAKODIN

ETIK AMIK
 STEP 5

Learning Objective

1. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan mekanisme

nyeri.
2. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan biosintesis
siklooksigenase.
3. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan mekanisme
kerja NSAID dan opioid.
4. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan tips memilih
obat analgesik sesuai dengan keluhan dan riwayat penyakit.
 STEP 7

Reporting/Generalisation

1. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan

mekanisme nyeri.
2. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan
biosintesis siklooksigenase.
ENZIM SIKLOOKSIGENASE
Sedangkan enzim siklooksigenase adalah enzim yang berperan
dalam pembentukan prostaglandin-prostaglandin yang dapat menyebabkan
inflamasi dan rasa nyeri ketika terekspresi secara berlebihan (Ya-Di dkk.,
2011).
Asam arakidonat (asam eikosatetraenoat) adalah suatu asam lemak
yang mempunyai 20 buah atom karbon di dalam molekulnya dan
mempunyai 4 ikatan rangkap. Asam arakidonat merupakan penyusun dari
membran fosfolipid yang dapat dilepaskan oleh enzim fosfolipase-A2 yang
kemudian akan menjadi substrat bagi enzim COX dan LOX (Lüllman dkk.,
2000).
Cyclooxygenase (COX)-
Cyclooxygenase, seringkali dikenal dengan istilah COX merupakan
family mieloperoksidase yang berada pada sisiluminal dari retikulum
endoplasma dan membran nuclear (Diederich, 2010). Enzim ini
mengkatalisa biosintesa prostaglandin dari asam arakidonat (Pandev, 2010).
Siklooksigenase bekerja melalui dua reaksi. Reaksi pertama adalah konversi
dari asam arakidonat yang dirilis dari membran plasma oleh fosfolipase-A2
menjadi prostaglandin(PG) G2. Reaksi kedua adalah konversi PGG2
menjadi PGH2. Selanjutnya, dengan enzim sintetase yang berbeda
mengkonversi PGH2 menjadi prostaglandin D2, F2α, E2, I2 dan
tromboksan A2 (Pandev, 2010).
Prostanoid (prostaglandin dan tromboksan) dirilis dalam waktu
singkat dari sel, dimana mereka beraksi lokal pada parakrin dan autokrin.
Prostaglandin berperan penting dalam fungsi fisiologi seperti vasodilatasi
(PGD2, PGE2, PGI2), proteksi lambung (PGI2), menjaga homeostasis renal
dan agregasi platelet. Prostaglandin juga berperan dalam memediasi demam
(PGE2), sensitivitas nyeri dan inflamasi (Diederich, 2010).
Sampai saat ini terdapat tiga isoform dari COX yang telah
diidentifikasi. COX-1 adalah glikoprotein dengan berat molekul 71kDa
yang diekspresikan secara terusmenerus (konstitutif) pada jaringan yang
berbeda. COX-1 dikode oleh gen pada kromosom 9 dan berperan dalam
homeostasis jaringan dengan memmodulasi beberapa proses seluler mulai
dari proliferasi sel sampai angiogenesis atau agregasi platelet yang
berhubungan dengan produksi tromboksan (Kern, 2006).
Perbedaan dari COX-1 dan COX-2 adalah pada splicing, stabilitas
dan efektifitas translasional mRNA. Selain itu COX-1 dan COX-2
memperlihatkan kemampuan yang menggunakan sumber substrat yang
berbeda. Sebagai contoh, pada fibroblast dan sel imun, COX-2 mempunyai
kemampuan dalam menggunakan asam arakidonat endogen dimana COX-
1 tidak dapat melakukan hal tersebut. Pada sistem ini, COX1 akan
mengunakan substrat eksogen.1 COX-2 merupakan isoform COX yang
bersifat indusibel (enzim adaptif adalah enzim yang hanya diekspresikan
pada kondisi tertentu dan diproduksi secara terus menerus) yang diregulasi
oleh factor pertumbuhan dan sitokin yang berbeda seperti IL1β, IL6 atau
TNFα dan akan mengalami peningkatan ekspresi selama inflames (Kern,
2006).
Gen COX-2 terdapat pada kromosom 1. COX2 memperlihatkan
60% homologi dengan COX-1. Sedangkan COX-3 telah diidentifikasi
sebagai varian dari COX-1 dan terdapat pada otak dan tulang belakang.
Mekanisme kerja dari COX-3 ini belum diketahui secara pasti. Beberapa
penelitian terdahulu menyatakan bahwa kerja COX-3 berhubungan dengan
pengaturan nyeri yang seringkali dikaitkan dengan aksi dari parasetamol.
 Sintesis prostaglandin dapat terjadi bila membran sel mengalami
kerusakan oleh suatu rangsangan kimiawi, fisik, atau mekanis, sehingga
enzim fosfolipase diaktifkan untuk mengubah fosfolipida menjadi asam
arakhidonat. Asam lemak poli tak jenuh ini kemudian diubah sebagian oleh
enzim siklooksigenase menjadi asam endoperoksida dan seterusnya
menjadi zat-zat prostaglandin. Bagian lain dari arakhidonat diubah oleh
enzim lipoksigenase menjadi zat-zat leukotrien. Baik prostaglandin maupun
leukotrien bertanggung jawab atas sebagian besar gejala peradangan
(Katzung, 1994; Tjay dan Rahardja, 2007).
3. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan
mekanisme kerja NSAID dan opioid.
a. Mekanisme Kerja NSAID
Asam arakidonat merupakan konstituen diet pada manusia, sebagai
salah satu senyawa yang kehadirannya bersama diet asarn linoleat. Asam
arakidonat sendiri oleh mernbran sel akan diesterifikasikan menjadi bentuk
fosfolipid dan lainnya berupa kompleks lipid. Dalam keadaan bebas tetapi
dengan konsentrasi yang sangat kecil asam ini berada di dalam sel. Pada
biosintesis eikosanoid, asarn arakidonat akan dibebaskan dari sel
penyimpan lipid oleh asil hidrolase. Besar kecilnya pembebasan tergantung
dari kebutuhan enzim pensintesis eikosanoid. Kebutuhan ini ditentukan dari
seberapa besar respons yang diberikan terhadap stimuli penyebab radang
(Campbell, 1991).
Asam asetilsalisilat (aspirin) sebagai prototip nonsteroidal anti-
inflammatory drugs (NSAID) merupakan analgetika nonsteroid, non-
narkotik (Reynolds, 1982). Kerja utama asam asetilsaIisilat dan kebanyakan
obat antiradang nonsteroid lainnya sebagai penghambat enzim
siklooksigenase yang mengakibatkan penghambatan sintesis senyawa
endoperoksida siklik PGG2 dan PGH2. Kedua senyawa ini merupakan
prazat semua senyawa prostaglandin, dengan demikian sintesis rostaglandin
akan terhenti (Mutschler, 1991; Campbell, 1991), dapat dilihat pada

Gambar-1.

Asam asetilsalisilat (salisilat) tidak menghambat metabolisme asam

arakidonat melalui alur lipoksigenase. Penghambatan enzim
siklooksigenase kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien
pada alur lipoksigenase. Kemungkinan ini dapat terjadi disebabkan
bertambahnya sejumlah asam arakidonat dari yang seharusnya dibutuhkan
enzim lipoksigenase (Mutschler, 1991; Campbell, 1991). Selain sebagai
penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model eksperimen yang
telah dicoba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, NSAID ternyata
menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang (Melmon dan Morreli,
1978).
 b. Mekanisme Kerja Opioid
4. Mahasiswa mampu mengetahui, memahami, dan menjelaskan tips
memilih obat analgesik sesuai dengan keluhan dan riwayat penyakit.

Nyeri merupakan pengalaman sensori dan emosional yang tidak

menyenangkan sebagai akibat dari kerusakan jaringan yang aktual dan
potensial, yang menyakitkan tubuh serta diungkapkan oleh individu yang
mengalaminya. Ketika suatu jaringan mengalami cedera, atau kerusakan
mengakibatkan dilepasnya bahan – bahan yang dapat menstimulus reseptor
nyeri seperti serotonin, histamin, ion kalium, bradikinin, prostaglandin, dan
substansi P yang akan mengakibatkan respon nyeri (Kozier dkk, 2009).
Klasifikasi nyeri berdasarkan durasi atau waktu:
a. Nyeri akut
Nyeri akut adalah nyeri yang terjadi dalam kurun waktu yang
singkat, biasanya kurang dari 6 bulan. Nyeri akut yang tidak diatasi secara
adekuat mempunyai efek yang membahayakan di luar ketidaknyamanan
yang disebabkannya karena dapat mempengaruhi sistem pulmonary,
kardiovaskuler, gastrointestinal, endokrin, dan imonulogik (Potter & Perry,
2005).

Ketorolak merupakan salah satu obat analgetik dari golongan

NSAID yang merupakan suatu grup yang terdiri dari berbagai struktur kima
yang memiliki potensi sebagai antiinflamasi, antipiretik dan analgetik.
Ketorolak dapat diberikan secara oral, intramuskular atau intravena.
Pemberian secara intratekal dan epidural tidak dianjurkan. Obat ini
memiliki potensi yang besar dalam menanggulangi nyeri berat akut, namun
memiliki aktifitas antiinflamasi yang sedang bila diberikan secara intra
muscular dan intra vena. Ketorolak dapat diberikan sebagai analgesik pasca
operatif atau sebagai kombinasi bersama opioid.

Cara kerja ketorolak adalah dengan cara menghambat sintesis

prostaglandin secara reversibel di perifer tanpa mengganggu reseptor opioid
pada sistem pusat. Ketorolak akan menghambat nyeri dan reaksi inflamasi,
 sehingga akan mempercepat proses penyembuhan luka. Obat ini juga
memiliki potensi untuk menghambat produksi tromboksan platelet dan
agregasi platelet. Ketorolak secara kompetitifmenghambat kedua isoenzim
COX, COX-1 dan COX-2 dengan potensi yang berbeda, untuk
menghasilkan efek farmakologis antiinflamasi, analgesi, dan antipiretik.
Sama seperti NSAID lain, obat ini tidak dianjurkan diberikan untuk wanita
hamil, menghilangkan nyeri persalinan wanita sedang menyusui, usia
lanjut,anak usia kurang dari 4 tahun, gangguan perdarahan dan bedah
tosilektomi.

Keuntungan dari penggunaan analgesik ketorolak adalah obat ini

tidak menyebabkan depresi ventilasi atau kardiovascular. Selain itu,
ketorolak hanya memiliki sedikit atau tidak ada efek pada dinamika saluran
empedu, menjadikan obat ini lebih berguna sebagai analgesik pada pasien
spasme gangguan empedu.

b. Nyeri Kronis
Nyeri kronik adalah nyeri yang berlangsung selama lebih dari 6
bulan. Nyeri kronik berlangsung di luar waktu penyembuhan yang
diperkirakan, karena biasanya nyeri ini tidak memberikan respon terhadap
pengobatan yang diarahkan pada penyebabnya. Jadi nyeri ini biasanya
dikaitkan dengan kerusakan jaringan (Guyton & Hall, 2008). Nyeri kronik
mengakibatkan supresi pada fungsi sistem imun yang dapat meningkatkan
pertumbuhan tumor, depresi, dan ketidakmampuan.
Tramadol merupakan analgetik yang bekerja di sentral yang
memiliki afinitas sedang pada reseptor mu(µ) dan afinitasnya lemah pada
reseptor kappa dan delta opioid. Obat golongan opioid sendiri telah banyak
digunakan sebagai obat anti nyeri kronis dan nyeri non-maligna. Tramadol
3mg/kg yang diberikan secara oral, i.m. atau i.v. efektif pada pengobatan
nyeri sedang hingga berat. Tramadol memperlambat pengosongan lambung,
meskipun efeknya kecil dibandingkan dengan opioid lain.12 Selain itu,
tramadol juga dapat menyebabkan sensasi berputar, konstipasi, pusing, dan
penurunan kesadaran. Penggunaan tramadol sebaiknya dihentikan bila
didapatkan gejala seperti kejang, nadi lemah, dan kesulitan bernafas.
Dibandingan dengan analgesik NSAID, Tramadol lebih aman untuk
digunakan karena tidak memiliki efek yang serius terhadap pencernaan,
sistem koagulasi, dan ginjal. Obat ini bermanfaat pada penanganan nyeri
kronik karena obat ini tidak menyebabkan toleransi atau adiksi dan tidak
berkaitan dengan toksisitas organ utama atau efek sedatif yang signifikan.
Obat ini juga bermanfaat pada pasien yang mengalami intoleransi pada obat
anti inflamasi non steroid. Kerugian tramadol antara lain interaksinya
dengan antikoagulan koumadin dan kejadian kejang. Oleh karena itu pada
pasien epilepsi, penggunaan tramadol sebaiknya dihindari. Selanjutnya efek
samping tramadol yang paling sering terjadi adalah meningkatnya insidensi
mual dan muntah pada pasien perioperatif.
Berdasarkan lokasinya Sulistyo (2013) dibedakan nyeri menjadi,

1. Nyeri Ferifer
Nyeri ini ada tiga macam, yaitu :
a. Nyeri superfisial, yaitu nyeri yang muncul akibat rangsangan pada
kulit dan mukosa
b. Nyeri viseral, yaitu rasa nyeri yang muncul akibat stimulasi dari
reseptor nyeri di rongga abdomen, cranium dan toraks.
c. Nyeri alih, yaitu nyeri yang dirasakan pada daerah lain yang jauh
dari penyebab nyeri.
2. Nyeri Sentral
Nyeri yang muncul akibat stimulasi pada medulla spinalis, batang otak
dan talamus.
3. Nyeri Psikogenik
Nyeri yang tidak diketahui penyebab fisiknya. Dengan kata lain nyeri
ini timbul akibat pikiran si penderita itu sendiri.
Intensitas nyeri dibedakan menjadi lima dengan menggunakan skala
numerik yaitu:
1. 0 : Tidak Nyeri
2. 1-2 : Nyeri Ringan
3. 3-5 : Nyeri Sedang
4. 6-7 : Nyeri Berat
5. 8-10 : Nyeri Yang Tidak Tertahankan (Judha, 2012).
Nyeri berdasarkan sifatnya :
1) Incidental pain
Yaitu nyeri yang timbul sewaktu - waktu lalu menghilang.
2) Steady pain
Yaitu nyeri yang timbul dan menetap serta dirasakan dalam waktu
yang lama.
3) Paroxysmal pain
Yaitu nyeri yang dirasakan berintensitas tinggi dan kuat sekali.
Nyeri tersebut biasanya menetap kurang lebih 10-15 menit, lalu
menghilang, kemudian timbul lagi.
 DAFTAR PUSTAKA

Campbell, J. B. Reece, L. G dan Mitchell. 1991. Biologi. Edisi kelima. Jilid 3.

Jakarta : Penerbit Erlangga.
Diederich, M., Ghibelli, L., Dicato, M., Cerella, C., and Sobolewski, C., The Role
of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human
Malignancies (Review Article), International Journal of Cell Biology 2010,
10 : 1-21.
Katzung, B. G., 1994, Buku Bantu Farmakologi, 137, Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, EGC, Jakarta
Kern, MA., Haugg, AM., Koch, AF., Schilling, T., Breuhahn, K., Walczak, H.,
Fleischer, B., Trautwein, C., Michalski, C., Schulze-Bergkamen, H., Friess,
H., Stremmel, W., Krammer, PH., Schirmacher, P., and Muller, M.,
Cyclooxygenase-2 Inhibition Induces Apoptosis Signaling via Death
Receptor and Mitochondria in Hepatocellular Carcinoma, Cancer Research
2006, 66(14) : 7059-7066.
Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology.2nd
ed. New York : Thieme.
Miller, R. L., P. A., Insel, K. L., Melmon, 1978, Inflammatory Disorders. In: K. L.
Melmon, and H. F. Morelli, (Ed), Clinical Pharmacology, 2nd ed., Macmillan
Publishing Co., Inc., New York,
Mutschler Ernst. 1991. Dinamika Obat. Edisi 5. Penerjemah Mathilda B Widianto,
Anna Setiadi Ranti. ITB. Bandung.
Pandev, HP., Shukla, HS., Prakash, K., Tewari, M., Pandey, A., and Singh, AK., A
Discussion on Chemoprevention of oral cancer by Selective Cyclooxygenase-
2 (COX-2) Inhibitors, Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures
2010, 5(2) : 285-295.
Tjay, T. H., dan Rahardja, K., 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan
Efek-Efek Sampingnya, Edisi V, 357-360, 380, 428, Penerbit PT Elex Media
Komputindo, Kelompok Gramedia, Jakarta.