Anda di halaman 1dari 11

DUPILUMAB SEBAGAI PENGOBATAN DERMATITIS ATOPIK

Oleh: S. Ferreira dan T. Torres

ABSTRAK
Dermatitis Atopik merupakan kelainan berupa inflamasi kulit, kronis, dan umum
terjadi dengan beban fisik dan emosional. DA biasanya dimulai pada masa awal
kanak-kanak dan memiliki penyebab yang heterogen. Bukti yang ada menunjukkan
bahwa IL-4 dan IL-13 adalah kunci imunopatologi sitokin dari DA. Dupilumab
adalah antibodi monoklonal yang ditujukan untuk melawan reseptor subunit IL-4,
yang memblokade sinyal IL-4 dan IL-13. Data dari uji fase I-III menguak bahwa
dupilumab, yang diberikan baik monoterapi maupun dengan kortikosteroid topikal,
efektif dan bertoleransi baik dalam pengobatan pasien dewasa dengan DA sedang-
berat. Sebagian besar pasien yang menerima dupilumab memiliki peningkatan yang
signifikan dalam beberapa indeks keuntungan, termasuk Eczema Area and Severity
Index, Investigator’s Global Assesment dan skor SCOring Atopic Dermatitis. Hasil-
hasil ini memperkenalkan era baru dari terapi target dalam manajemen DA.

PENDAHULUAN
Dermatitis Atopik merupakan peradangan kronik yang umum dan penyakit
kulit yang dapat disembuhkan dengan prevalensi hingga 25% pada anak-anak dan 5%
pada dewasa di seluruh dunia.(1-5) DA muncul selama masa awal kanak-kanak, namun
pada 10% kasus terjadi pada usia dewasa.(4,6,7) Hampir 20% pasien memiliki derajat
sedang hingga parah.(2) Penyebab DA bermacam-macam dan memiliki tampakan
yang khas dengan flare yang intermiten, dengan beberapa pasien berkembang menjadi
persisten hingga kronik dan relaps dimana yang lain hampir semua gejalanya
menghilang pada masa remaja.(8,9) DA sangat berkaitan dengan penyakit alergi seperti
asma, rhinosinusitis, dan alergi makanan,(10,11) dan resiki tinggi pada penyakit
psikologis seperti depresi, kecemasan dan kecenderungan bunuh diri,(8,12-15) akibat
gangguan tidur yang disebabkan gatal yang intens. Saat ini, DA juga telah dikaitkan
dengan penyakit lain, seperti, obesitas dan penyakit kardiovaskular, yang mendukung
DA sebagai penyakit sistemik.(16) Lebih lagi, DA juga dikaitkan dengan tingginya
biaya pengobatan dan sosioekonomi akibat tidak adanya pendapatan masyarakat.(17)

PATOGENESIS DERMATITIS ATOPIK


DA merupakan penyakit dengan kelainan multifaktorial termasuk antaranya
faktor genetik dan lingkungan. Mutasi pada struktur protein filaggrin di epidermis
merupakan faktor genetik pada DA, namun tidak semua dijumpai pada pasien DA.(18)
Karakteristik DA berupa gangguan barier epidermal kulit yang mengarah pada
peradangan kronis dengan hiperplasia epidermis dan infiltrasi seluler, termasuk sel T,
sel dendritis, eosinofil, dan sel T-helper tipe 2.(19-21) Jalur imun pada DA
menunjukkan Th2 yang dominan, mensekresikan interleukin (IL)-4, IL-5, IL-25, dan
IL-31, dengan sedikit kontribusi dari Th1, Th17 dan Th22.(19,22-24)
IL-4 dan IL-13 merupakan kunci munculnya aktivitas Th2 termasuk: (i)
peningkatan produksi imunoglobulin E (IgE); (ii) peningkatan ekspresi kemokin
seperti timus dan activation-regulated chemokine (TARC) dan eotaxin-3; (iii)
bekerjanya sel peradangan seperti eosinofil dan sel Th2; (iv) penghambatan
pembelahan keratinosit, ekspresi barier protein, seperti filaggrin, sintesis lipid dan
peptida antimikroba, menghasilkan disfungsi barier kulit.(25-33) Kegagalan fungsi
barier pada pasien dengan DA menyebabkan kulit kering dan meningkatnya jumlah
S.aureus pada lesi kulit dan peningkatan resiko infeksi.(34,35)

KEBUTUHAN PENGOBATAN DA YANG BELUM DITEMUKAN


Pengobatan DA sekarang masih merupakan sesuatu yang menantang dan terbatas.(36)
Mayoritas pasien memiliki derajat yang ringan, namun sekitar 1 dari 5 penderita
memiliki derajat sedang hingga berat.(2,37,38) Pada kasus yang ringan, pelembab dan
agen topikal [glukokortikoid (TCS) dan calcineurin inhibitors (TCI)] sudah cukup
dalam mengontrol keluhan, namun pengobatan pada kasus sedang-berat masih
merupakan sesuatu yang menantang. Terapi topikal biasanya tidak memuaskan, dan
penggunaan agen imunosupresan, seperti cyclosporin (satu-satunya agen sistemik
yang diijinkan pada pasien DA), mehotrexate dan azathriopine, dan mycophenolate-
mophetil, masih terbatas kemampuan dan efek sampingnya.(39-44) Untuk itu, pilihan
terapi sistemik yang baru dan efektif serta aman sangat diperlukan untuk DA sedang-
berat.

DUPILUMAB
Dupilumab adalah sepenuhnya antibodi monoklonal manusia (mAb) yang secara
khusus melawan reseptor IL-4 subunit alfa (IL-4Ra) yang memblokade sinyal IL-4
dan IL-13.(45) IL-4 dan IL-13 sangat tinggi jumlahnya dijumpai pada lesi kulit akut
dan kronis pada pasien DA,(19,46) dan dengan menghambat mereka akan sangat efektif
pada kasus DA sedang-berat(45-50)(gambar 1). Dupilumab adalah satu-satunya obat
biologis yang lolos hingga fase III uji klinis untuk pengobatan DA sedang-berat dan
juga sedang dikembangkan pada penyakit asma, sinusitis kronik dengan poliposis
nasal, dan eosinophilic esophatgitis.(49)

EFEK KLINIS DUPILUMAB


Fase I
Dua kelompok percobaan dengan kategori: randomisasi 4 minggu, double-
blind, plasebo terkontrol, peningkatan dosis pada fase pertama uji klinis dengan
pasien DA sedang-berat (kelompok M4A dan M4B) dilakukan untuk menilai
keamanan dan kemanjuran obat ini.(51) Pada M4A, 30 pasien dilakukan randomisasi
kedalam 4 grup yang diberikan plasebo (n=6) atau dupilumab antara 75 mg (n=8),
150 mg (n=8), atau 300 mg (n=8) satu kali dalam satu minggu (qw). Pada M4B, 37
pasien dilakukan randomisasi kedalam 3 grup yang diberikan plasebo (n=10) atau
dupilumab antara 150 mg/qw (n=14) atau 300 mg/qw (n=13). Pada kedua uji,
pengobatan dengan dupilumab dijumpai hasil yang efektif pada masing-masing
dosis.(51) Penurunan hingga 50% skor Eczema Area and Severity Index (EASI-50)
pada hari ke-29 terjadi pada semua dosis dupilumab dibandingkan dengan plasebo
(59% vs 19%, masing-masing; p<0.05). Peningkatan signifikan pada titik akhir lain
telah diamati dengan pengobatan kombinasi pada hari ke-29 dibandingkan dengan
plasebo, termasuk skor Investigator’s Global Assesment (IGA), presentase Body
Surface Area (BSA) dan Pruritus Numeric Rating Scale (NRS).
Juga, perubahan signifikan dan cepat yang tergantung dosis terhadap ekspresi
RNA di lesi kulit juga diamati setelah 4 minggu pemberian dupilumab, mendekati
ekspresi non-lesi dan menyertai peningkatan EASI. Peningkatan sebesar 24% dan
49% dijumpai pada lesi transriptome pasien yang diobati dengan dupilumab 150 dan
300 mg, masing-masing, dibandingkan dengan 21% dari fenotip molekular lesi pada
grup plasebo (p<0,0001 pada semua grup).(49) Juga, penekanan ekspresi K16, marker
proliferasi keratinosit dan regulator imunitas bawaan dijumpai, yang menunjukkan
bahwa dupilumab dapat menurunkan hiperplasia epidermal.(47)
Fase IIb
Percobaan fase IIb dilakukan selama 16 minggu secara randomisasi, double-
blind, plasebo terkontrol, perbedaan dosis pada 380 pasien dewasa dengan DA
sedang-berat yang diacak, dan dilakukan pembagian dosis plasebo (n=61) atau
dupilumab 100mg tiap 4 minggu (qw4) (n=65), 200mg setiap 2 minggu (qw2) (n=61),
atau 300mg/qw (n=63), qw2 (n=64) atau qw4 (n=65).(52,53) Keseluruhan, dupilumab
menunjukkan peningkatan efektivitas jika dibandingkan dengan plasebo pada semua
jenis dosis. Pada minggu ke-16, skor EASI meningkat pada grup dupilumab lawan
grup plasebo. Rerata least-square (LS) persen peningkatan pada skor EASI antara
lain: -74% (300mg/qw), dan -45% (100mg/qw4) dibanding dengan -18% pada
plasebo (p<0.0001 pada semua perbandingan). Lebih lagi, sebagian besar proporsi
pasien dengan dupilumab memperoleh IGA 0/1. Terdapat pula peningkatan bermakna
dengan skor SCOring Atopic Dermatitis (SCORAD) (hingga -56,9% pada pemberian
dupilumab 300mg/qw dibanding plasebo yang hanya -13.8%; p<0.0001 vs plasebo)
dan BSA (hingga -65.6% pada dupilumab 300mg/qw dibanding plasebo yang hanya -
7.7%; p<0.0001 vs plasebo).(49,52) Tambahan, dupilumab berkaitan dengan
peningkatan pruritus, paling cepat pada minggu pertama. Kecuali pada dosis
100mg/qw4, semua dosis dupilumab menunjukkan penurunan rerata presentase LS
antara 32.63% dan 46.9% pada minggu ke-16 (p<0.0001 untuk tiap perbandingan).(52)
Dupilumab juga meningkatkan kualitas hidup pasien dengan DA, dengan peningkatan
dose-dependent dari awal hingga minggu ke-16 berdasarkan Dermatology Quality of
Life Index (DLQI) pada semua dosis regimen (p<0.0001) kecuali 100mg/qw4.(52)
(Tabel 1)

Fase III
Dua kelompok dengan randomisasi, double-blind, plasebo terkontrol pada fase
III dilakukan uji efektivitas dan keamanan dupilumab.
Pada SOLO 1, 671 subjek dilakukan randomisasi untuk menerima plasebo
(n=224), dupilumab 300mg/qw (n=224) atau dengan dosis yang sama namun qw2
dengan alternatif plasebo (n=223).(54) Skor IGA 0/1 dalam 16 minggu tercapai pada
38 dan 37% pasien yang menerima dupilumab qw2 dan qw, masing-masing,
dibandingkan dengan 10% pasien dengan plasebo (p<0.001). Rerata peningkatan skor
EASI mencapai 70% pada dua kelompok dupilumab, dengan 51 dan 52% mencapai
EASI-75 pada minggu ke-16 dengan kelompok dupilumab qw2 dan qw, masing-
masing (p<0.001 vs plasebo).(54) Juga, perubahan rerata presentase LS dari baseline
hingga minggu ke-16 adalah -51.0% dan -48.9% pada puncak skor pruritus NRS, -
57.7 dan -57.0% pada skor SCORAD pada minggu ke-16 pada kelompok dupilumab
qw2 dan qw, masing-masing (p<0.001 vs plasebo).(54)
Pada SOLO 2, total 708 pasien dilakukan randomisasi kedalam 3 grup
menerima plasebo (n=236), dupilumab 300mg/qw (n=239) atau dosis yang sama
dengan qw2 dengan alternatif plasebo (n=233).(54) Pada minggu ke-16, titik puncak
IGA 0/1 telah tercapai pada 36% kelompok dupilumab dengan dua regimen,
dibanding 20% pada kelompok plasebo (p<0.001). EASI-75 pada minggu ke-16
dilaporkan pada 44 dan 48% pasien yang mendapat dupilumab qw2 dan qw, masing-
masing (p<0.001 vs plasebo)/ Perubahan rerata presentas LS dari baseline adalah -
44.3% dan -48.3% pada puncak skor pruritus NRS dan -51.1 dan -53.5% skor
SCORAD pada minggu ke-16 dengan dupilumab qw2 dan qw, masing-masing
(p<0.001 vs plasebo). Tambahan, skor BSA dan DLQI mendapatkan peningkatan
yang besar pada minggku ke-16 pada semua regimen dosis dupilumab, pada kedua
uji.
Pada kedua uji SOLO, efek besar dari kualitas hidup pasien dapat diamati,
dengan penurunan signifikan dari gejala kecemasan dan depresi yakni dengan
menggunakan Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).(54) (Tabel 1)

LIBERTY AD CHRONOS (Long-term management of moderate-to-severe


atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids)
Uji fase III dengan randomisasi, double-blind, plasebo terkontrol selama 52
minggu dilakukan pada pasien dewasa dengan DA sedang-berat untuk mengevaluasi
keamanan dan efektivitas dupilumab yang ditambah dengan TCS. 740 pasien
dialakukan randomisasi kedalam 3 grup menerima plasebo (n=315) atau dupilumab
300mg.qw (n=319) atau qw2 (n=106), ditambah TCS. IGA 0/1 pada minggu ke-16
telah diamati pada 39% pasien pada kedua grup dupilumab dibanding dengan 12%
grup plasebo (p<0.0001 vs plasebo); EASI-75 pada minggu ke-16 berhasil dicapai
sebesar 64% pasien dengan dupilumab qw dan 69% pasien dengan dupilumab qw2,
versus 23% pasien grup kontrol (p<0.0001 vs plasebo)(55); puncak peningkatan
pruritus NRS dari 4 atau lebih pada minggu ke-16, berhasil dicapai pada lebih dari
satu setengah pasien pada kedua grup dupilumab versus 20% pasien yang menerima
plasebo (p<0.0001 vs plasebo). Keefektifan yang identik telah diamati pada minggu
ke-52 untuk ketiga titik puncak klinis. Dupilumab juga meningkatkan semua indeks
pada minggu ke-16 dan 52, termasuk SCORAD, BSA dan DLQI. (Tabel 2)
Dupilumab juga berkaitan dengan beberapa hari bebas TCS, rasio penggunaan obat
darurat yang rendah, dan penurunan flare DA selama 52 minggu pengobatan
dupilumab jika dibandingkan dengan plasebo.(55)

KEAMANAN DUPILUMAB
Dupilumab terbukti dapat ditoleransi baik dan memeiliki keamanan yang baik
berdasarkan semua penelitian, dengan mayoritas efek samping bersifat ringan-sedang
dan bersifat sementara. Efek samping yang serius secara keseluruhan jarang terjadi
berdasarkan semua penelitian.(51,52,54) (Tabel 3,4).
Pada penelitian fase I-III, efek samping yang paling sering adalah
nasofaringitis, reaksi tempat injeksi, sakit kepala, eksaserbasi DA dan infeksi kulit.
Pada semua uji, kejadian nasofaringitis sama rata pada semua grup dupilumab dan
plasebo, sedangkan eksaserbasi DA dan infeksi kulit sering dijumpai pada pasien
yang menerima plasebo.(54)
Efek samping serius umum dijumpai dengan plasebo dibanding dengan
dupilumab pada semua uji, sama seperti infeksi kulit, dengan kejadian pada semua uji
fase I dan Iia 4 kali lipat sama tingginya dengan kejadian pada grup dupilumab (0.20
vs 0.05, masing-masing).(51) Pada uji fase IIb, eksaserbasi DA serius (2% tiap grup)
dan infeksi serius (<1% dengan dupilumab vs 0% dengan plasebo) cukup mirip dan
jarang pada kedua grup.(52) Pada SOLO 1 dan 2, infeksi kulit terjadi hampir 6% pasien
dengan dupilumab, dan 8 hingga 11% pada pasien dengan plasebo, sedangkan
dupilumab tidak dikaitkan dengan peningkatan resiko infeksi pada CHRONOS.(54,55)
Infeksi virus Herpes umum dijumpai pada subjek yang menerima dupilumab
dibanding dengan yang menerima plasebo pada uji fase IIb (8% vs 2%, masing-
masing), SOLO-1 dan -2 (5% pada kedua uji vs 4% dan 3%, masing-masing), dan
CHRONOS (7% vs 8%, masing-masing). Penemuan ini tidak dilaporkan pada fase I
dan IIa.
Kejadian konjungtivitis yang meningkat telah diamati selama pengobatan grup
dibanding plasebo pada fase IIb (7% vs 3%, masing-masing), SOLO-1 dan -2 (8%
dan 5% vs 2% dan 1%, masing-masing), dan CHRONOS (18% vs 8%, masing-
masing), dan kebanyakan kasus bersifat ringan-sedang.(52,55) Hanya 2 pasien yang
menerima dupilumab yang tidak dapat melanjutkan penelitian akibat
konjungtivitis.(56)
Tidak ada kematian yang dilaporkan selama uji fase I dan II, sedangkan 3
kematian dijumpai pada fase III, meskipun tidak ada kaitannya dengan dupilumab.
Efek samping serius yang mengakibatkan kegagalan obat dan uji sangat
rendah berdasarkan semua penelitian, dengan mayoritas terjadi dengan plasebo,
kecuali pada uji fase IIb (7% dengan dupilumab vs 5% dengan plasebo). Pada
CHRONOS, satu setengah jumlah pasien mengundurkan diri dari penelitian akibat
flare DA pada grup plasebo, dan 1 orang akibat konjungtivitis pada kelompok
dupilumab qw.
PEMBAHASAN
Data yang diperoleh dari uji pada 2000 pasien dewasa telah menunjukkan
efektivitas klinis dengan kategori sedang-berat. Kekuatan dari penelitian ini juga
didukung oleh peningkatan signifikan beberapa indeks, termasuk EASI, IGA, BSA,
puncak pruritus NRS, dan skor DLQI.(52) Respon EASI-75 telah tercapai pada lebih
dari separuh pasien uji dan IGA 0/1 juga sering dilaporkan pada kelompok dupilumab
di semua penelitian. Selanjutnya, penurunan pruritus yang bermakna telah diamati
dengan pengobatan dupilumab, sama halnya dengan penurunan gejala kecemasan dan
depresi. Sejak pruritus berkontribusi sebagai efek negatif dari DA terhadap kualitas
hidup, dupilumab dapat membuktikan keuntungan perubahan hidup secara kualitas
hidup dan mental pasien.
Secara keseluruhan, dupilumab sangat baik ditoleransi dan memiliki
keamanan yang baik pada semua penelitian, dengan sebagian besar efek samping
dikategorikan sebagai ringan-sedang, dengan dengan tingkat yang sama dengan
plasebo dan tanpa efek toksik yang membatasi dosis. Infeksi virus Herpes terjadi lebih
umum pada pasien dengan dupilumab, meskipun, hingga blokade IL-4 dan IL-13
bukan merupakan faktor resiko dari infeksi ini.(52,54) Sebagai tambahan, pasien dengan
DA memiliki resiko lebih tinggi menderita infeksi kulit jika dibandingkan dengan
populasi umum, dianggap sebagai akibat dari gangguan barier kulit. Yang menarik,
infeksi kulit dijumpai lebih sering pada grup plasebo, kemungkinan karena gangguan
kutaneus yang menetap dan tak diobati.(26) Dupilumab mungkin tidak sebagai
imunosupresan maupun terkait dengan peningkatan resiko infeksi, namun lebih
sebagai pengembalian barier dan fungsi imun.(55) Peningkatan kejadian konjungtivitis
alergi dan non-alergi telah diamati pada semua uji, namun penyebabnya masih belum
jelas. Konjungtivitis terjadi lebih sering pada pasien dengan penyakit berat atau
konjungtivitis alergi yang sudah ada sebelumnya, dan sebagian besar bersifat ringan-
sedang dan membaik selama penelitian.(55,56) Efek samping ini tidak meningkat
dengan dupilumab dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan asma atau
poliposis hidung, yang menunjukkan mekanisme khusus yang terkait dengan AD,
bukan efek yang melekat pada dupilumab sendiri.(54-57) Tampaknya ada hubungan
terbalik antara konsentrasi serum dupilumab dan konjungtivitis, yang menunjukkan
bahwa perawatan lokal mungkin berperan.(56)
Sulit untuk mengekstrapolasikan data dupilumab untuk anak-anak, populasi
yang paling sering terkena DA, tetapi studi fase IIa dan III pada anak-anak
(NCT02407756 dan NCT02612454) sedang berlangsung dan hasilnya nanti akan
membantu menentukan keberhasilan dupilumab dalam kelompok usia ini. Selain itu,
follow-up jangka panjang data dari studi penyuluhan dan pencatatan diperlukan untuk
mengecualikan efek samping yang tidak umum, dan untuk mengevaluasi kemanjuran,
tolerabilitas dan keamanan pengobatan jangka panjang dengan dupilumab.
Obat-obat lain sedang dalam pengujian pada pasien DA antara lain: (i)
nemolizumab (anti IL-31), dengan hasil dari studi fase II menunjukkan penurunan
signifikan ukuran pruritus saat dibandingkan dengan plasebo, dan beberapa
penurunan pada DA dengan parameter tertentu(58); (ii) tralokinumab dan lebrikizumab
(anti IL-13), sejauh ini menunjukkan tingkat keamanan yang baik; (iii) tezepelumab
(anti TSLP), OX40 ligant antagonis, ILV-094 (anti IL-22), secukinumab (anti IL-17),
omalizumab (anti reseptor Fc untuk IgE), apremilast (anti PDE4) dan tofacitinib dan
baricitinib (JAK inhibitor), sedang dalam tahap uji dan belum ada hasilnya; (iv)
tocilizumab (reseptor IL-6/IL-6R antagonis), menunjukkan peningkatan signifikan
pada skor klinis DA, tapi dengan peningkatan angka infeksi juga dilaporkan.(59) Agen-
agen ini dapat menjanjikan bagi DA, namun penelitian lebih besar dibutuhkan untuk
mengevaluasi potensi peran pada penyakit kulit ini.
Depulimab mungkin memiliki potensi untuk mengembangkan pengobatan
terhadap DA dalam beberapa tahun ke depan, mengijinkan diadakannya percobaan
terapi target pada praktek klinis yang serupa dengan yang terjadi pada psoriasis
beberapa tahun lalu. Dupilumab mungkin tepat bagi AD sama dengan TNF-a inhibitor
bagi psoriasis: efektif dan terapi aman yang mungkin menjadi lompatan baik bagi
klinisi untuk membantu meningkatkan kehidupan pasien.(60) Pada tahun-tahun
berikutnya obat ini dapat mengurangi beban ekonomik di sistem kesehatan dengan
penggunaan depilumab sebagai obat sistemik DA, meskipun dupilumab kemungkinan
akan disiapkan hanya untuk kasus DA berat yang tidak berespon terhadap terapi
tradisional, meskipun obat ini superior dalam uji klinis.