de las células dendríticas en

Mantenimiento de la tolerancia inmune La importancia

Cindy Audiger, M. Jubayer Rahman, Tae Jin Yun, Kristin V.

Tarbell y Sylvie Lesage
Esta información es actual
6 de marzo de 2017. J Immunol 2017; 198: 2223-2231; ;
doi: 10.4049 / jimmunol.1601629
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 diario del
breves comentarios
Inmunología

La importancia de las células dendríticas en el mantenimiento de la tolerancia

inmune
Cindy Audiger, *, †, 1 M. Jubayer Rahman, ‡, 1 Tae Jin Yun, X,{ Kristin V. Tarbell, ‡ y Sylvie Lesage *, †

tolerancia inmune es necesaria para evitar que el sistema inmune reacciona especí agotamiento fi c de CD11c + las células (3). CD11c es una integrina
contra sí mismo, y por lo tanto para evitar el desarrollo de enfermedades expresada en altos niveles por DCs y a niveles mucho más bajos por muchos
autoinmunes. En esta revisión, se discuten los hallazgos clave que posición subconjuntos celulares, a saber, neutrófilos, macrófagos, células NK, así como

células dendríticas (DC) como moduladores crítico tanto tímico y la tolerancia monocitos activados y células T. agotamiento selectivo de CD11c + células induce

inmune periférica. Aunque las CD son importantes para inducir tanto la un aumento en efectoras células Th1 y Th17 y fuertes síntomas autoinmunes,

inmunidad y la tolerancia, el aumento de la autoinmunidad asociada con la tales como linfadenopatía, esplenomegalia, y la infiltración de los órganos no
linfoides (3-5). Eliminación de las DC en los ratones de este modo es su fi ciente
disminución de DCs sugiere su papel no redundante en la inducción de
para romper la tolerancia inmune y conducen a la patología autoinmune, lo que

descargado de
tolerancia. mediada por DC tolerancia inmune de células T es un proceso
sugiere que las CD juegan un papel central en el mantenimiento de la tolerancia
activo que es influido por variantes genéticas, señales ambientales, así como
inmune. Notablemente, estos hallazgos fueron recientemente confirmada en un
la naturaleza de la especificidad c DC subconjunto presentación Ag a las
modelo que permite la eliminación más selectivo de las DC. De hecho, dentro del
células T. Responder a las muchas preguntas abiertas con respecto a la
sistema hematopoyético, el Zbtb46 factor de transcripción se expresa
función de las DC en la tolerancia inmune podría conducir al desarrollo de
exclusivamente en los países en desarrollo (6). El agotamiento específico de DCs
nuevas terapias para la prevención de las enfermedades autoinmunes. The
en ratones adultos Zbtb46-difteria receptor de la toxina (DTR) a través de la

http://www.jimmunol.org/
Journal of Immunology, 2017, 198: 2223-2231.
inyección de toxina de la difteria causa trastornos lymphoangiogenesis y
mieloproliferativos, así fi con confirmando la importancia de las DC en el
mantenimiento de la tolerancia inmune (7, 8). Curiosamente, la patología
autoinmune fue menos severa en los ratones Zbtb46-DTR cuando se compara
con los ratones CD11c-DTA, posiblemente debido a ya sea la naturaleza más
selectiva del modelo Zbtb46-DTR o el momento de DC eliminación. El modelo

UNA y las células dendríticas (DC), inician ambas respuestas de células T

protectoras y autoinmunes,
células, aysaber,
DCs células
tienen el
B, potencial
macrófagosmás altopresentadoras,
ntigen presentación Ag, como
CD11c-DTA elimina continuamente DCs de desarrollo temprano, pero la
eliminación de las DC en ratones Zbtb46-DTR se induce de forma transitoria en

por invitado el 6 de marzo 2017

se muestra por la inducción más fuerte de la activación de células T naive (1). DC jugar ratones adultos. Sin embargo, ambos parámetros experimentales muestran que la
un papel no redundante en la iniciación de la respuesta inmune y el control de algunos eliminación de las DC en ratones es su fi ciente para romper la tolerancia inmune
patógenos. Por ejemplo, IRF8 mutaciones en los seres humanos causan defectos en y conducir a la patología autoinmune,
DCs, resultando en infecciones oportunistas y un aumento en las células T anérgicas
(2). Además, los países en desarrollo también juegan un papel clave en el
mantenimiento de la tolerancia inmune, como veremos en esta revisión.

La importancia de las DC en el mantenimiento de la tolerancia inmune se Si el agotamiento de las DC conduce a autoinmunes fenotipos, se podría postular
demostró mediante el uso de modelos de ratón para manipular el número de DCs in que el aumento de la prevalencia de DCs reforzaría la tolerancia inmune y prevenir la
vivo. Para uno, el CD11c-Cre / ROSA-toxina de la difteria A (CD11c-DTA) modelo de aparición de la enfermedad autoinmune. Para este efecto, la inyección de ligando de
ratón transgénico permite Flt3 aumenta la

* Departamento de Inmunología-Oncología, Hospital Maisonneuve-Rosemont, Montreal, Quebec H1T 2M4,
Canadá; † De'partement de Microbiología, Infectiologie et Immunologie, Universite' de Montre'al, Montreal,
Quebec H3C 3J7, Canadá; ‡ La tolerancia inmunológica Sección, Diabetes, Endocrinología y obesidad Branch,
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda,
MD 20892; X Laboratorio de Fisiología Celular e Inmunología, Instituto de Investigación Clínica de Montreal,
Montreal, Quebec H2W 1R7, Canadá; y {División de Medicina Experimental, Departamento de Medicina de la
Universidad McGill, Montreal, Quebec H3A 1A3, Canadá
1 CA y MJR contribuyeron igualmente a este trabajo. ORCIDs: 0000-0001-9087-9036 (CALIFORNIA); 0000-0002-0968-2795
(SL). Recibido para publicación 19 de septiembre de 2016. Aceptado para su publicación 11 de diciembre de
2016.
Que'bec y por la Fundación Lucie-Besner. SL es apoyado por Fonds de Investigación en Sante' du Que'bec, y por
subvenciones de las Ciencias Naturales e Ingeniería de Investigación y la Sociedad de Investigación del Cáncer.
TJY preparó las figuras; CA, MJR, KVT, SL y escribió el documento; Todos los autores leyeron y aprobaron el
manuscrito.
la correspondencia de direcciones y solicitudes de separatas al Dr. Sylvie Lesage, Centro de Investigación, Hospital
Maisonneuve-Rosemont, 5415 Asunción Boulevard, Montreal, QC H1T 2M4, Canadá. E-mail:
sylvie.lesage@umontreal.ca Las abreviaturas usadas en este artículo: CDC, DC convencional; CD11c-DTA, toxina
CD11c-Cre / ROSA-A de la difteria; DC, células dendríticas; DTR, receptor de la toxina de la difteria; EAE, la
encefalitis autoinmune experimental; GVHD, enfermedad de injerto contra huésped; MHC-I, MHC de clase I; MHC-II,
MHC de clase II; pDC, plasmocitoide DC; RTOC, reaggregate cultivo de órgano de timo; tol-DC, DC con
propiedades tolerogénicas; Treg, células T reguladoras.

MJR y KVT son compatibles con los programas de investigación intramuros del Instituto Nacional de Diabetes y
Derechos de autor De 2017 por la Asociación Americana de inmunólogos, Inc. 0022 a 1767/17 / $ 30.00
Enfermedades Digestivas y Renales. CA es apoyado por una beca del Centro de Investigación de la Diabetes de
Montreal en colaboración con Diabe`te

www.jimmunol.org/cgi/doi/10.4049/jimmunol.1601629
2224
proporción de los DC in vivo y previene la aparición de la diabetes autoinmune en los
ratones NOD (9). Sin embargo, una ruptura de la tolerancia inmune se observa en
modelos de ratones donde número DC se aumenta mediante la inhibición de DC
apoptosis. Específicamente, los ratones transgénicos con CD11c promotor impulsado por
p35, una caspasa inhibidor que bloquea la apoptosis, presente con una acumulación de
DCs en los órganos linfoides en el tiempo (10). En consecuencia, los ratones
transgénicos CD11c-p35 exhiben linfocítica infiltración en los órganos no linfoides, la
activación de ambas células T y B, y la producción de anti-DNA Ab (10). También,
DC-específico knockout de Bim disminuye la apoptosis DC, lo que conduce a un aumento
en los países en desarrollo y resulta en la inflamación (11). Por lo tanto, dependiendo del
contexto, un aumento en el número de DCs puede aumentar o disminuir la tolerancia de
células T. Esto es quizás debido a los impactos distintos en el fenotipo DC, de manera
que la expansión de las CD, ya sea mediante la estimulación de la hematopoyesis o
mediante el bloqueo de DC apoptosis puede producir diferentes resultados en el
mantenimiento de la tolerancia inmune. Aún así, porque las DC son capaces de tanto la
inmunidad y la tolerancia, la manipulación de los números por sí sola puede no ser una
manera consistente para alterar el equilibrio de la inmunidad y la tolerancia.
La inducción de las DC tolerogénicos estables podría proporcionar una plataforma
poderosa para el tratamiento fi c Ag-específica de las enfermedades autoinmunes. En
los protocolos in vitro para inducir los DC con propiedades tolerogénicas (tol-DC)
incluir la diferenciación de los precursores de DC en medios complementados con
agentes tales como dexametasona, IL-10, o TGF b ( 12). Estos tol-DCs entonces puede
ser cargado con especificidad c Ags y, tras la inyección in vivo, se espera que
proporcione Ag-específica tolerancia inmune a través de diferentes medios, tales como
mediante la promoción de Ag-específica reguladora de células T (Treg) diferenciación
o por IDO producir y / o no (13). Varias poblaciones de DC que facilitan la tolerancia
inmune también han sido ed fi identi in vivo (14). Por ejemplo, CD11c bazo bajo CD45RB
+ DCs inducen Ag-específica diferenciación de células T reguladoras a través de
presentación Ag y la producción de IL-10 (15, 16). Además, CD11c bajo CD11b alto I A bajo DCs inmune (32). Curiosamente, en experimentos RTOC, se muestran PDC
crean un entorno tolerogénico mediante la secreción de altos niveles de IL-10 y NO
(17). Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos por los que las CD pueden
inducir y mantener tanto la tolerancia inmune central y periférico podrá informar
tratamientos para la autoinmunidad. En esta revisión, se discuten los mecanismos por
los que los subconjuntos de DC puede inducir tolerancia inmunológica en estado
estacionario, y cómo un contexto de la enfermedad inflamatoria / autoinmune podemos
cambiar la tolerancia mediada por DC.
la tolerancia del timo
El proceso de la tolerancia central en el timo elimina timocitos potencialmente
autorreactivos por selección negativa y promueve la diferenciación de células T en
diversos subconjuntos Treg mediante procesos de selección adicionales (18-22).
tolerancia central es, de hecho, depende de la presentación de autoantígenos
altamente a las células T tanto por las células epiteliales del timo y APCs (23-25).
Los primeros trabajos mostraron que la expresión de MHC en las APC derivados de
médula ósea del timo contribuye a la inducción de tolerancia central (26). Entre estos
APCs, las DC contribuir claramente a la eliminación de maduración timocitos
autorreactivos, como expresión fi c DCspeci de MHC de clase II (MHC-II) IE es su fi
ciente para seleccionar negativamente los timocitos específico para superantígenos
endógenos de una manera comparable a la de los ratones que expresan el IE una transgénCD11c-OVA). En estos ratones, las DC indujo con éxito la diferenciación de las
en todas las CPA (27). la expresión de MHC en DCs tanto, parece su fi ciente, al
menos en el contexto
REVIEWS breve: células dendríticas en la tolerancia inmune
de superantígenos, para inducir tolerancia central efectivo (27). En comparación con los
macrófagos y las células B, única DCs fueron capaces de inducir la selección negativa
de timocitos en cultivos reaggregate timo de órganos (RTOCs) (25), que muestra el papel
dominante de las DC en la tolerancia central. Más recientemente, se ha demostrado que
los países en desarrollo no son simplemente personas presentes en el proceso de
selección de timocitos. Ellos atraen activamente timocitos de selección postpositive
mediante la producción de ligando CCR4 para facilitar el proceso de selección negativa
(28). Curiosamente, y probablemente debido a los retos experimentales asociados con la
separación de los procesos centrales y periféricos de tolerancia, el resultado general de
un defecto en la tolerancia central mediada por DC en el potencial desarrollo de un
fenotipo autoinmune aún tiene que ser claramente definido.
Aunque todos los DC tímicas contribuyen a la tolerancia central, lo hacen a través
de diferentes medios (Fig. 1). Tres subconjuntos de DC tímicas contribuyen a la
tolerancia central, las DC a saber residentes (CD8 a + SIRP una 2), DCs migratorias (CD8 una
2 CD11b + SIRP a +),
y DCs plasmacitoides (CDp; CD11c En t CD45RA En t) ( 29-
descargado de
32). DCs residentes que se desarrollan a partir de precursores linfoides
tímicas son el subconjunto más abundante y se localizan principalmente en
la médula (29, 31, 33, 34). Contribuyen a la eliminación de los timocitos
autorreactivos mediante la presentación de una amplia gama de
autoantígenos, y por la cruz-presentar tanto Ag derivada de sangre y fi
tejido especí c Ags a partir de células epiteliales tímicas medulares (35-37).
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SIRP migratoria a + DCs también contribuyen a la tolerancia central. Se
desarrollan en la periferia y, como se muestra en los experimentos
parabiosis, migran al timo a través de CCR2 / una 4 integrina donde
principalmente se localizan en la unión corticomedular para presentar
autoantígenos periféricos a los timocitos en desarrollo (34, 38, 39). PDC
también se desarrollan en la periferia y el uso de CCR9 / una 4 señales de
integrina a migrar a la timo y contribuyen al mantenimiento de la tolerancia
por invitado el 6 de marzo 2017
contribuir sólo mínimamente a la inducción de selección negativa (25). La
razón de esta discrepancia no está clara, pero puede ser debido a la
diferente localización de las células en RTOCs. Sin embargo, todos los
subconjuntos de DC contribuyen a la tolerancia inmunológica mediante la
presentación de autoantígenos y la inducción de la selección negativa de
timocitos en desarrollo que se presentan con un alto infinito af a la
auto-ligandos. Mientras que los países en desarrollo y PDC migratorias se
especializan en la presentación de Ags periféricos, las DC residentes
proporcionan las células T inmaduras con un repertorio de auto-antígeno
distinto. Adicionalmente, a + CDCs residentes (40), más el apoyo a la idea
de que cada subconjunto DC proporciona una función no redundante en la
presentación Ag a las células T y en el mantenimiento de la tolerancia
central.
Además de inducir la selección negativa, las DC tímicas son también importantes
para la selección de células T reguladoras naturales durante la diferenciación de
timocitos. Proietto et al. (41) construyeron ratones quiméricos de médula ósea
mezcladas, con las células T específica a un Ag dado (de OT-II.Rag2 2/2 ratones) y
DCS como la única fuente de APCs que presentan este Ag (de ratones
naturales fi Ag-especí c Tregs en el timo. Específicamente, ambos residentes y
migratorias DCs, pero no PDC, son capaces de inducir Tregs in vitro (25, 41, 42),
pero los mecanismos por los que en
The Journal of Immunology
FIGURA 1. DC-mediada tolerancia central. Migratoria CD11b + DC + CCR2 y CCR9 + PDC migran
desde la periferia a la corteza tímica e inducen la tolerancia a autoantígenos periféricos mediante la
inducción de la apoptosis de timocitos autorreactivos. DC migratorias también promueven la
diferenciación de Treg. DCs residentes CD8a + inducen la apoptosis de timocitos reactivos a
autoantígenos y promueven la diferenciación de Treg y la supervivencia.
inducir células T reguladoras son distintos (Fig. 1). DCs residentes promueven la
supervivencia de Treg a través de su expresión de CD70, mientras que CD70de fi cientes
DCs migratorias inducen eficazmente Tregs través de una vía Ned inde fi (42). Sin
embargo, la capacidad de inducir células T reguladoras no se limita a los DC. Cuando
altas concentraciones de autoantígenos están presentes, Tregs puede diferenciar en
RTOCs desprovistas de APC, lo que sugiere que las células epiteliales a veces pueden
inducir células T reguladoras (25). Como tal, los números de Treg tímicas son normales
en ratones que sólo expresan MHC-II en las células epiteliales (43). Por lo tanto, tanto las
células epiteliales del timo y DCS juegan un papel activo en la inducción de tolerancia
central a través de tanto la eliminación de los timocitos potencialmente autorreactivos y en
la facilitación de la generación de células T reguladoras. Como las células epiteliales del
timo y DCS llevan immunopeptidomes distintas, Se puede suponer que estas funciones
no son totalmente redundante. De hecho, ambos tienen la capacidad de absorción Ags de
diferentes fuentes y explotar diferentes vías proteolíticas resultantes en repertorios de
péptidos distintos, con cada uno contribuyendo hacia la inducción eficaz de la tolerancia
central (20).
DC-mediada mecanismos de tolerancia periférica
Aunque la selección tímica e fi cientemente elimina muchas células autorreactivas T,
algunos permanecen y deben mantenerse bajo control con mecanismos adicionales de
tolerancia periférica para evitar la autoinmunidad. En ausencia de inflamación, las DC
puede presentar autoantígenos a las células T, proporcionando la activación transitoria
de células T que puede llevar a cualquiera de anergia o supresión de estas células T
(44). tolerancia mediada por DC es, pues, un proceso activo
2225
que requiere TCR de señalización (45). T célula deleción clonal está mediada por la
activación de Fas, Bim-, o apoptosis y la inhibición de NF-TNF-dependiente k señalización
B (46-48). Hay muchos factores que contribuyen a DC el equilibrio de la tolerancia y la
inmunidad, incluyendo la maduración estados definida por su firma genética, y el nivel
de presentación de Ag; Por lo tanto, es necesario entender las condiciones en que las
CD permanecen inmaduros o se activan (37, 49, 50). DCs en estado de equilibrio que
normalmente expresan bajos niveles de marcadores de maduración de DC y
promueven la inducción de la tolerancia se denominan DC inmaduras (51). Una vez
activado por patógeno o patrones moleculares de daño asociadas, las DC se encienden
diferente metabólica, celular, y programas de transcripción de genes que inician
aumento de la migración DC de los tejidos periféricos en ganglios linfáticos de drenaje
donde se produce Ag presentación a las células T (52-54). DC maduración se
caracteriza por el aumento de expresión de moléculas relevantes para la activación de
las células T, incluyendo MHC-II, proteínas coestimuladoras tales como CD40, CD80 /
CD86, y en citoquinas inflamatorias o quimiocinas (55-57). Sin embargo, la capacidad
funcional de las DC para inducir la activación de células T no siempre se correlaciona
directamente con marcadores de maduración común, en parte porque Tregs utilizar
algunas de las mismas señales, incluyendo CD80 / CD86 (58-60). Por lo tanto,
tolerogénicas e inmunogénicas DCs deben ser idealmente definido sobre la base de las
descargado de
señales que dan a las células convencionales T o células T reguladoras (37). DCs en
estado de equilibrio están expuestos a microorganismos comensales y otros tónica en
señales inflamatorias que pueden inducir la expresión de marcadores de maduración en
niveles bajos, que no son su fi ciente para romper la auto-tolerancia en la mayoría de
los individuos. La capacidad de las DCs de estado estable para permanecer en una
forma inmadura / no activado probablemente depende del tiempo, la dosis y la
http://www.jimmunol.org/
intensidad de señal de los factores que interactúan con DCs. migración DC-El estado
estacionario se asocia con cambios transcripcionales considerables, lo que sugiere que
la función inmunorreguladora de DCs SteadyState es un proceso activo (37). De hecho,
los reguladores tales como A20 pueden modular NF k B señalización y contribuir al
mantenimiento de la tolerancia (61-64). Upregulation en DCs de la síntesis de IDO, una
enzima limitante de la velocidad del catabolismo de triptófano, contribuye a la tolerancia
por el agotamiento de triptófano y causando apoptosis de las células T efectoras
(65-67). coestimulación negativa a través de CTLA4-CD80 / CD86 o PD-1-PD-L1 /
por invitado el 6 de marzo 2017
PD-L2 está también implicado en la inducción de la tolerancia, pero estas proteínas se
vea expresión mínima en DCs de estado estacionario, lo que sugiere que estas señales
inhibitorias pueden ser más importantes para amortiguar la activación en el contexto de
señales inflamatorias (68-70).
DCs periféricos se subdividen en subconjuntos funcionales con diversos
lugares y roles en tanto la inmunidad y la tolerancia, es decir, PDC, derivado de
monocitos DC (moDCs), y CDCs. Este último se subdividen además en dos
poblaciones, es decir, CD8 a + / CD103 + y CD11b + (71). moDCs (CD11c +
CD11b alto MHC-II +) son por lo general en inflamatoria y se separa de los CDC
por una mayor expresión de CD11b y la falta de marcadores fi c cDCspeci tales
como CD4 y DCIR2 (54, 72). Debido a que muchos estudios no hacen CDC
separados de moDCs en sus análisis, todavía no está claro si moDCs pueden
contribuir a la inducción de tolerancia, mientras que una fuerte evidencia apoya
un papel claro para los CDC y PDC en el mantenimiento de la tolerancia inmune.
células T prime CDC a través de presentación Ag y otras señales, que conduce a la
inmunogenicidad o la tolerancia (49, 70, 73-75). Entrega de Ag a determinados
subconjuntos CDC a través de Abs quimérico
2226
específico para los receptores de la superficie celular lectina puede dilucidar el papel de estos
subconjuntos en T inducción de tolerancia de células (Fig. 2). CD8 a +
CDCs expresar DEC205 y están situados en la zona de células T en el bazo,
donde pueden cruzar-presente exógeno Ag a CD8 + células T a través de MHC-I.
DCIR2, otro receptor de lectina DC, se expresa por murino CD11b + algunas DCs
humanas (76-78) en ratones, CD11b + DCIR2 CDCs y + DCs situados en la zona
pulpa roja y de la zona marginal del bazo pueden migrar hasta el borde de la
zona de células T en los que principalmente estimulan CD4 + células T (79-82).
Tanto DEC205 y DCIR2 son fi ciente internalizado tras la interacción
receptor-ligando, y estos receptores están dirigidas a los compartimentos
lisosomales endosomal / para la presentación Ag (79, 83). En los ratones que
han sido estimulados con anti-DEC205- o entrega Ag mediada por anti-DCIR2 a
CDC durante el estado estacionario, las células T fi c Ag-específica se eliminan
rápidamente y las células T fi c restantes AG-especí dejan de responder a la
estimulación in vitro (65 ,
75, 79). Algunos estudios han propuesto que los ligandos naturales para DEC205 tales
como materiales apoptóticas, necróticas o CpG pueden estimular CD8 a + CDCs y
posiblemente contribuyen a su maduración (84, 85). Sin embargo, muchos lectinas
pueden impartir maduración o señales inhibidoras a ligando o Ab (86, 87) de unión, y
las últimas evidencia apunta a DCIR2 en el suministro de una señal negativa a los CDC,
además añadir al papel de DCIR2 en el mantenimiento mediada por los CDC de
constante tolerancia -state (88). CDC no sólo inducir tolerancia mediante la supresión
de las células T fi c Ag-específicas o mediante la inducción de la anergia, sino que
también puede promover la diferenciación de Treg o función (Fig. 2). mientras que CD8 a
+
CDCs son más e fi ciente en el suministro de TGF segundo de novo Foxp3 + generación de
Treg, probablemente potenciada por la expresión BLTA (89), CD11b + CDCs potenciar la
activación y la proliferación de existente CD4 + Foxp3 + Tregs (90). Curiosamente, las células
T reguladoras juegan un papel muy importante en la tolerancia mediada por los CDC en
estado estacionario. El agotamiento de Foxp3 + Tregs aumenta números de CDC, así como la
expresión de superficie de moléculas coestimuladoras, resultando en respuestas de células T
mejoradas (91). Esto sugiere fuertemente que Tregs también contribuyen a la tolerancia
periférica mediante el mantenimiento de CDC en el estado inmaduro (91, 92).
FIGURA 2. DC-mediada tolerancia periférica. CDCs y PDC inducir tolerancia mediante la promoción de la
diferenciación o la función de Treg. CDC también puede inducir tolerancia periférica mediante la inducción de
anergia de las células T o la supresión de células T. En en condiciones inflamatorias, CDCs y PDC promueven la
activación de células T.
REVIEWS breve: células dendríticas en la tolerancia inmune
PDC son un subconjunto especializado de DCs que rápidamente hacer una gran
cantidad de IFN de tipo 1 en respuesta a señales tales como las infecciones virales (Fig.
2). En el estado estacionario, PDC expresan niveles muy bajos de MHC-II y moléculas
coestimuladoras y pueden contribuir a la falta de respuesta de células T. Aunque PDC
no son tan e fi ciente como CDC para la presentación Ag a las células T, PDC puede
upregulate moléculas MHC-II en su superficie y migran al área de la célula T e inducen
la proliferación de células T y la generación de Treg (93, 94). PDC activados pueden
han mejorado la expresión de MHC-II (95, 96), lo que permite la activación de células T
prolongada que pueden contribuir al desarrollo de Treg, como el aumento de MHC-II en
PDC se requiere para Treg homeostasis (97). Tipo 1 IFN e IL-10 producida por PDC
también pueden contribuir a la generación de Treg (98). PDC pueden producir IDO y
expresar PD-L1 que se correlacionan con una mayor frecuencia de Treg (99, 100). PDC
tolerogénico se han reportado en muchos en trastornos inflamatorios, incluyendo la
enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH), artritis autoinmune, y la tolerancia
oral, en el que promueven la tolerancia mediante la modulación de la función de Treg o
manteniendo Ag especí-tolerancia de células T fi c (101-103 ).
descargado de
El entorno local también juega un papel importante en la modulación de la función
DC tolerogénico. Por ejemplo, las DC dérmicos migratorias y células de Langerhans
presentes tanto en la piel y skindraining ganglios linfáticos parecen jugar un papel
central en la diferenciación de Treg. DCs en los ganglios linfáticos de drenaje de la piel
son particularmente eficaces en la inducción de células T reguladoras, como Tregs
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convertida a partir de células CD4 T vírgenes presentan propiedades
inmunorreguladoras mejoradas cuando se aísla de los ganglios linfáticos de drenaje de
la piel en lugar del bazo de ratones (104). En ratones donde DCs migratorias langerina
+ se agotan utilizando inyecciones de toxina de difteria en Lang-DTR ​ratones
transgénicos, anti-DEC205 mediada fi c entrega Ag-específica a los DC ya no es
capaz de inducir fi Ag-especí c Tregs en el bazo y los ganglios linfáticos de drenaje de
la piel y resulta en una pérdida de la tolerancia inmune (105, 106). Es importante
destacar que, Langerin + DCs migratorias puede, DCs no tiene efecto sobre la
por invitado el 6 de marzo 2017
iniciación de las respuestas antivirales (107). Este último hallazgo sugiere que
especificidad c subconjuntos de DC que se encuentran en ambientes únicos puede
tener funciones especializadas en la tolerancia inmune. La posterior investigación del
papel de langerina + DC en la modulación de diversas respuestas inmunes son
necesarios para aclarar su contribución en la configuración de patógenos. DCs se
encuentran en los tejidos linfoides asociados al intestino también pueden promover la
tolerancia inmune. Al igual que en la piel, CD103 + DCs en el tejido intestinal expresan
altos niveles de la aldehído deshidrogenasa enzima, que convierte la vitamina A en
ácido retinoico, que a su vez promueve la conversión de células T vírgenes en células
T reguladoras (108, 109). Un segundo mecanismo por el que las DC intestinales
inducen tolerancia es a través de la producción de IDO, que a su vez facilita la
inducción de células T reguladoras (110). De hecho, la eliminación selectiva de CD103
+ CD11b 2 DCs como resultado una disminución en los niveles de IDO y una mayor
susceptibilidad a la colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (111). Finalmente,
CD103 + CD11b + DCs también significativamente contribuyen a la tolerancia inmune
a través de la expresión de aciloxiacilo hidrolasa, una enzima capaz de inactivar LPS y
por lo tanto para evitar la activación TLR4 eficaz que induce la diferenciación de las
células T ingenuas en células Th17 efectoras (112). En conjunto, estos datos apoyan
la opinión de que las CD se encuentran en el microambiente intestino están orientados
a promover la tolerancia inmune, probablemente debido a la exposición perpetua para
microflora y para Ags de alimentos (113).
The Journal of Immunology
¿Cómo se mantienen los DC / ajustar la tolerancia frente a antígenos propios en el
contexto de señales inflamatorias? A pesar de que las CD activadas adquieren fuertes
cambios fenotípicos relacionados con la función de las células T efectoras y mejorada
en la producción de citoquina inflamatoria, las DC también puede ejercer una función
reguladora bajo en situaciones inflamatorias. Por ejemplo, PDC promueven
persistencia de la infección viral en el hígado (114). Incluso bajo fuerte activación
debido a la exposición a los alérgenos, las CD pulmonares pueden estimular el
desarrollo de las células CD4 + T reguladoras células 1-como (115). DC
inmunorreguladoras en el contexto de la infección han sido de fi nido en base a la
suma neta de inhibitoria frente a señales estimuladoras. La inducción de moléculas
inhibidoras, incluyendo PD-1, TGF segundo, o IDO, y regulación por disminución de
moléculas coestimuladoras o citoquinas son correlatos importantes de la función DC
reguladora (116, 117). Por ejemplo, tras la infección con Listeria monocytogenes, DCs
inducen moléculas tanto estimuladoras y reguladoras (118). DCs infectadas suprimen
la actividad de células T principalmente por IL-10 y los mecanismos de la
ciclooxigenasa 2 mediadas por (118, 119). En ciertos contextos, señales asociadas
con la inflamación, tales como TLR2, TNF una, y el receptor de PG, puede inducir
fenotipos DC inmunorreguladores (118). En la infección viral crónica, las DC puede
convertirse inmunosupresor, perdiendo su expresión en la superficie de moléculas
coestimuladoras (120) MHC-I y MHC-II y. DCs también upregulate PD-L1 durante las
infecciones virales crónicas, tales como VIH y el virus de la hepatitis C (121-123).
PD-L1 interactúa con PD-1 en las células T, que pueden inducir la supresión de células
T y también aumentar la generación y función de Treg mediante la mejora de la
expresión de Foxp3, en los seres humanos (124).
DCs y patologías autoinmunes / enfermedades
Las enfermedades autoinmunes se producen, en parte, debido a cambios en la función DC
que resultan de alteraciones genéticas y ambientales (125-127). La interrupción de la red
tolerancia aportado por cada subconjunto DC puede promover las respuestas de células T
autorreactivas y patología. Por lo tanto, las terapias dirigidas a las DCs pueden ser un
tratamiento eficaz para la autoinmunidad. La identificación de las vías de señalización de
CC que se alteran en el contexto de la autoinmunidad y que pueden interrumpir T inducción
de tolerancia de células ayudará definen las señales que permiten la inducción de las DC
tolerogénicos estables. Además de los receptores de reconocimiento de patrones que
detectan señales de peligro, crónica asociada la no-patógeno derivada del huésped en
señales inflamatorias también están jugando un papel en la patología autoinmune (75, 128).
función DC podía ser alterado bajo esta derivada del hospedador en situación fl amed
persistente (Fig. 2).
Una crítica en señal inflamatoria en la autoinmunidad sistémica es IFN de
tipo 1. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico muestran un aumento
de la firma gen IFN (129, 130), y PDC de estos pacientes son más propensos
a inducir respuestas de células T patógenas (131, 132). El papel patógeno de
tipo 1 IFN en otras enfermedades autoinmunes es menos claro, pero también
puede contribuir a estas patologías (133, 134). Antes de islote en filtración por
las células T autorreactivas, los ratones NOD autoinmunes propensas ya
presentan una mayor IFN de tipo 1 y los genes de respuesta de IFN en los
islotes, y el bloqueo de IFN de tipo 1 en esta primera etapa inhibe la
patogénesis de la diabetes (135-137). Esto sugiere que la IFN de tipo 1 es
crítica para la ruptura inicial de la tolerancia. Sin embargo, el papel de las
señales innatas crónicas en países en desarrollo en etapas posteriores de la
enfermedad es menos claro. A pesar del aumento de tipo crónico exposición
1 IFN,
2227
modulación de IFN-A receptor (137, 138). Sin embargo, las DC NOD y otras APCs son
hiperactivos debido al aumento de las señales proinflamatorias que resultan de un
defecto en NF- k regulación B que mejora la presentación Ag a las células T CD8 (139,
140). Por lo tanto, el equilibrio de los diferentes tipos de la señal inflamatoria es
probable importante para la patogénesis autoinmune, y el tipo 1 IFN y las señales de
IL-1 puede counterregulate entre sí (141-143). IL-1 y el aumento de NF k B, la
activación puede ser el dominante en la señal inflamatoria para la diabetes tipo 1
(144). Autoinmunidad también puede conducir a cambios en la expresión de moléculas
coestimuladoras DC. DCs de ratones NOD prediabéticos tienen una mayor expresión
de CD40 que es dependiente de células inmunitarias adaptativas. El aumento de
expresión de CD40 podría ser más indicativa de la inflamación, como el bloqueo de
CD40 bloquea las señales de NOD patogénesis de la diabetes autoinmune (145-148).
El papel de los subconjuntos particulares de DC en la inducción de tolerancia también
difiere en contextos autoinmunes. Aunque tanto CD8 a +
DEC205 + y CD11b + DCIR2 + DCs son tolerogénico en ratones normales,
sólo el CD11b + DCIR2 + DCs son capaces de inducir tolerancia CD4 en
descargado de
ratones NOD (78). ratones NOD tienen menos CD8 a + DCs en el bazo, y la
función de este subconjunto DC se altera; es decir, la capacidad de la
presentación cruzada de NOD DCs se reduce con relación a CD8 a + DC de
ratones autoinmune propensas a no (149). Esto signi fi cativamente reduce el
potencial de la tolerancia cruzada, un mecanismo implicado en el
mantenimiento de la tolerancia inmune (150). Este papel más patógenos para
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CD8 a + DEC205 + DC en ratones NOD era más fi rmado con la falta de
desarrollo de la diabetes en ratones NOD Batf3 2/2 los ratones que no pueden
desarrollar estas DCS-cruz presentar (151). ratones NOD también presentan
una mayor proporción de DCs merocytic recientemente descritos (152, 153).
Este subconjunto DC no convencional es su fi ciente para romper la tolerancia
en el estado estacionario (154). Además, el H2 G7- especificidad c MHC
haplotipo afecta al espectro de presentación Ag, que ha sido propuesto para
contribuir a la susceptibilidad autoinmune (155). En encefalitis autoinmune
por invitado el 6 de marzo 2017
experimental (EAE), un modelo de ratón de esclerosis múltiple, el papel de las
CD para el control de la tolerancia inmune se demostró con dos enfoques
complementarios. La falta de MHC-II en las APC utilizando MHC-II-de fi ciente
de médula ósea ratones quiméricos redujeron los síntomas de EAE y las
puntuaciones de la histopatología. Por el contrario, la expresión de MHC-II
restringido a CD11c + DCs es su fi ciente para inducir EAE fisiopatología en
ratones portadores de mielina oligodendrocytespeci fi células T (156). PDC
también son importantes en la regulación de múltiples susceptibilidad
esclerosis, pero su papel protector o perjudicial depende de la temporización
altamente. De hecho, Abmediated agotamiento de PDC en el inicio de la EAE
exacerba la respuesta patofisiológica (157, 158). De manera similar, en
ratones que carecen de la expresión de MHC-II en PDC, la gravedad de EAE
se aumentó y esto se relacionó con una disminución en la proliferación Treg,
lo que sugiere que PDC contribuyen a la tolerancia inmune mediante la
activación de células T reguladoras (97). En contraste, el agotamiento de pDC
durante la fase de cebado disminuye la aparición y la gravedad de la
enfermedad (158). Por lo tanto,
Mantenimiento de la tolerancia inmune también es relevante en el contexto de
GVHD donde se desarrolla aloinmunidad patógeno. El agotamiento de las DC en
el ajuste de GVHD a través de la utilización de CD11c-DTR médula ósea
disminuye la expansión de
2228
células T alogénicas, sugiriendo que DCs donantes contribuyen a la patogénesis (159).
Específicamente, el CD103 + CD11b 2 DC subconjunto es su fi ciente para causar GVHD,
como ejemplificado en Irf4de fi cientes quimeras de médula ósea (159). Sin embargo, se
mostraron PDC para proteger contra la EICH mediante la inducción de células T
reguladoras (101). MHC-II-de DCs fi cientes también están vinculados con una reducción
de células T reguladoras en el contexto de GVHD (160). Estos hallazgos apoyan un papel
inmunorregulador para DCs en GVHD, al menos por la inducción de células T reguladoras.
Además de la tolerancia inmune, las DC puede ayudar a prevenir la EICH mediante la
restauración de la homeostasis de células T inmunes, que se ve afectado severamente
siguiente trasplantes de médula ósea. Aunque el tratamiento de IL-7 facilita la proliferación
homeostática células T CD8 +, la evidencia reciente sugiere que la adición de cualquiera de
Flt3 o SDF1, dos moléculas que potencian números de DC in vivo, favorece la
reconstitución homeostático de las células T CD4 + (161). Inmunorregulación por DCs es
por lo tanto relevante para la prevención o el tratamiento de GVHD.
Un papel especí fi co de PDC también se ha delineado en la configuración vascular en
inflamatorias. En injertos vascularizados, como inGVHD, PDC promover el desarrollo de
células T reguladoras y prevenir el rechazo de aloinjerto (162). PDC parecida contribuyen a
prevenir la aterosclerosis, donde específico agotamiento de PDC conduce a una reducción en
Tregs y una exacerbación de las lesiones de aterosclerosis (163). Este último estudio
demuestra que la PDC inducen fi Ag-especí c Tregs a través de la producción de IDO.
Tomados en conjunto, estos estudios apoyan un papel tolerogénico de PDC a través de la
inducción de células T reguladoras.
conclusiones
DCs son potentes APCs que, dependiendo del contexto, puede o bien inducir respuestas
inmunes eficaces o contribuir a la tolerancia inmune. Hay muchos retos asociados con el
estudio del papel de la especificidad c subconjuntos de DC en el estado estacionario, bajo
en inflamatoria o condiciones patológicas, para diseccionar cuidadosamente sus
propiedades inmunorreguladoras e inmunogénicas contrastantes. Para examinar la
función tolerogénico fundamental de los países en desarrollo en el estado estacionario,
varios modelos de ratón han sido diseñados para permitir la manipulación de las CD en
un entorno intacto en vivo. Los estudios que explotan estos modelos han establecido que
los países en desarrollo contribuyen al mantenimiento de la tolerancia inmune. Como DCs
ef fi cientemente mantener la tolerancia inmune, varios protocolos se han intentado
producir eficazmente tol-DCs para el tratamiento potencial de enfermedades
autoinmunes. DCs son una población celular heterogénea raro, y su fenotipo y la función
son modulados fácilmente por tanto de localización de tejido y en las respuestas
inflamatorias. Cabe destacar que el contexto en el que se encuentra una especificidad c
DC subconjunto puede dictar su papel. Por ejemplo, el CD8 a + CDC subconjunto puede
presentar al menos tres funciones distintas dependiendo de su ubicación y la activación
de estado. Bajo señales de maduración homeostáticos en el timo, que permiten la
inducción eficaz de la tolerancia central de células T, mientras que en los órganos
linfoides secundarios que inducen células T tolerancia cruzada (37). En contraste, la
activación inmunogénica de este mismo subconjunto CDC iniciar respuestas antivirales
efectivos (37). Estudios recientes han comenzado a incorporar el papel de cada
subconjunto de DC murina a su equivalente humano (164-
166). Esto puede ayudar a conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el uso
de los DC para establecer la tolerancia inmune y el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Expresiones de gratitud
Dedicamos este trabajo a nuestro colega y amigo, el fallecido Cheolho Cheong, que estaba
excitado ante la idea de contribuir a la redacción de este manuscrito.
REVIEWS breve: células dendríticas en la tolerancia inmune
revelaciones
Los autores no tienen fi nanciera conflictos de intereses.
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