Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 48

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial
Sebagai Anti-Kanker

The Strategy of the Total Sintesis of Epotilon: a new bioaktif Compound that
potentially as Anticancer Agent.

Muharram
Jurusan Kimia FMIPA UNM, Kampus Parangtambung
(Muharram_pasma@yahoo.com)

ABSTRAK
Epotilon adalah suatu makrosiklik lakton kelas baru yang menarik oleh karena
daya aktivitasnya sebagai zat anti kanker. Senyawa makrolida ini diisolasi
pertama kali oleh kelompok Höfle dari Myxobacterium Sorangium cellulosum
strain 90 yang diambil dari Sungai Zambezi Afrika Selatan. Berbagai uji
biokimia mengunkapkan bahwa epotilon lebih potensial dibandingkan taksol
dengan efek samping lebih kecil. Setelah konfigurasi absolut epotilon A (I) dan
B (2) dipublikasikan oleh Höfle, dan kawan-kawan, total sintesis epotilon dan
turunanya secara intensif telah dilakukan. Publikasi pertama sintetis epotilon total
oleh Danishefsky dan kawan-kawan, diikuti oleh Nicolou dan kawan-kawan,
dan Shinzer dan kawan-kawan. Meskipun masing-masing kelompok mempunyai
strategi tersendiri, ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi-reaksi olefin-
metatesis, makrolaktonisasi, dan aldol sebagai reaksi-reaksi penyambung.
Key words: Epothilone, totalsynthesis, olefin-Metatesis, macrolactonisation,
aldol reaction

ABSRACT
Epothilone is a new class of macrocyclic lactones, which has drawn
because of its powerful activity as anticancer agent. This macrolide compound
was first isolated by Höfle’s group from the myxobacterium Sorangium
cellulosum strain 90 that were harvested off the shores of the Zambezi River in
South Africa. In various biochemical assays have revealed that the epothilones
are more potent than taxol with less undesired side effect. After the absolute
configuration of epothilone A (I) and B (2) were published by Höfle, et al, the
total synthesis of epothilone and its derivate was intensively conducted. The first
total synthesis of epothilone was published by Danishefsky et al, shortly
followed by independent routes from Nicolou, et al. and Shinzer et al. Even
though each group has own strategie, the three groups used olefin-methatesis,,
macrolactonisation, and aldol reaction as coupling reactions.
Key words: Epothilone, totalsynthesis, olefin-Metatesis, macrolactonisation,
aldol reaction

PENDAHULUAN digunakan untuk pengembangan obat-

Penelitian berkesinambungan obat baru. Senyawa-senyawa bahan alam
terhadap senyawa bahan alam yang yang hampir tak terbatas jumlahnya
diikuti dengan penentuan struktur merupakan suatu tantangan bagi para ahli
menghasilkan bermacam-macam struktur kimia yang bekerja baik dalam bidang
dan memiliki arti yang fundamental analitik maupun bidang sintesis. Sintesis
karena potensi farmakologinya, dan senyawa bahan alam memiliki

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 49

keuntungan, yakni umumnya dengan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang

biaya murah dan memberikan hasil yang diperoleh melalui semi sintesis,
dapat direproduksi dengan baik. Selain Tamoksifen dan Karboplatin
itu, sintesis kimia menonjol karena sebagaimana juga epotilon (Gambar 1)
derivatnya dapat diperoleh dengan baik. yang baru-baru ini ditemukan [1].
Salah satu pengembangan baru dan Epotilon merupakan tema yang baru,
paling penting pada sintesis senyawa menghebohkan, dan menjanjikan dalam
bahan alam dalam beberapa tahun bidang kimia, biologi, dan kedokteran.
terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan

Gambar 1. Struktur-struktur epotilon A, B, C, D, E, dan F

Nama epotilon tersusun dari unit- Salah satu fenomena yang

unit yang terdapat didalamnya, yaitu: menarik adalah ternyata bahwa walaupun
epoksida, tiazol, dan keton. Epotilon epotilon dan taksol mempunyai struktur
pertama kali ditemukan oleh ilmuan yang berbeda, namun epotilon mengikat
kelompok penelitian bioteknologi (GBF) mikrotubulin pada tempat yang sama, dan
Braunschweig yang dipimpin oleh ahli bahkan dapat menggantikan taksol pada
mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli daerah ikatannya [5,6]. Pada Tubulin
kimia Gerhard Höfle [2,3]. Epotilon assay’s menunjukkan bahwa epotilon A
diisolasi dari ekstrak jaringan jenis (1) aktifitasnya sama dengan paklitaksel,
Mycobakterium Sorangium Sellulosum tetapi epotilon B (2) ternyata lebih aktif
So ce 90 yang pertama kali ditemukan 2000-5000 kali [4,6]. Sejak penemuan
pada tahun 1985 di tepi dasar sungai mekanisme aktivitas taksol, hampir 20
Sambesi, Afrika Selatan [4]. Ekstrak tahun yang lalu, epotilon merupakan
jaringan dari Mycobakterium ini bahan pertama yang memperlihatkan efek
memperlihatkan aktivitas biologi dalam stabilisasi mikrotubulin yang sama,
tes skrining yang sesuai. Struktur-struktur walaupun telah dilakukan penelitian
molekul epotilon telah ditetapkan dengan secara intensif. Perusahaan Merck telah
metode spektroskopi dan analisis menyelidiki aktifitas epotilon dan taksol
kristalografi sinar-X [2,3]. pada tubulin dan mikrotubulin dan
memperlihatkan bahwa terjadinya

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 50

polimerisasi menurun dari urutan berikut memberi arti sebagai klinik yang
ini: epotilon B (2) > epotilon A (1) > potensial dimasa mendatang [7].
taksol [7,8].
Suatu penelitian dari
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
Altmann,dkk. (2000) [7] terhadap
AKTIFITAS EPOTILON
aktivitas epotilon sebagai anti-proliferatif
Pada awal penelitian mengenai
memperlihatkan bahwa epotilon
epotilon, tidak diketahui bagian mana di
merupakan zat penghambat yang kuat
dalam molekul yang relefan dan bagian
untuk pertumbuhan sel pada berbagai
mana yang tidak relefan dengan aktivitas
macam sel kanker manusia. Epotilon B
biologisnya. Setelah ratusan turunan
(2) bekerja lebih kuat daripada
epotilon disintesis dengan waktu yang
paklitaksel (6-25 lipat) dan epotilon A (1)
relatif tidak lama, berikut aktifitasnya
yang juga mempunyai aktifitas yang luar
[9,10], dapat dijelaskan hubungan antara
biasa [7]. Epotilon kemampuannya lebih
struktur epotilon dan aktifitas
unggul mencegah pembiakan sel kanker
biologisnya. Gambar 2 menjelaskan suatu
manusia daripada paklitaksel. Umumnya,
iktisar hubungan struktur dan aktifitas
epotilon dapat digunakan sebagai obat
epotilon yang berasal dari data publikasi
kanker biasa sekalipun sel-sel kanker itu
[7]. Di dalam struktur epotilon dapat
telah resisten. Aktifitasnya terhadap sel-
ditemukan empat daerah yang sangat
sel kanker dan tumor sebagai obat yang
berguna sehubungan dengan aktifitas
konstan menunjukkan bahwa epotilon
biologisnya.

Gambar 2. Hubungan struktur dan aktivitas epotilon

Setelah konfigurasi absolut 1996 [11] yang diikuti kedua kelompok
epotilon A (1) dan B (2) dipublikasikan lainnya setelah beberapa minggu
oleh Höfle, dkk., maka dimulailah suatu kemudian, yaitu kelompok Nicolaou [12]
aktivitas penelitian yang intensif terhadap dan kelompok Schinzer. Pada tahun 1977
sintesis total epotilon dan turunannya. Danishefsky juga berhasil melakukan
Sintesis total pertama dari epotilon A sintesis total epotilon B (2) [10,13].
dipublikasikan oleh Danishefsky pada Sintesis epotilon juga telah

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 51

dilakukan oleh Mulzer, et al. [14], secara khusus patut diperhatikan, karena
Bijoy, et al. [15], Carreira, E. M., et al. reaksi inilah yang merupakan reaksi
[16], Thomas, et al. [17] dan Ermolenko, siklisasi pertama dari kelompok kerja ini
et al. [18]. [19]. Di dalam strategi sintesis yang
Di bawah ini akan diuraikan kedua berikutnya dibuat fragmen dengan
beberapa strategi sintesis yang dilakukan cara yang sama, sedangkan urutan
oleh tiga kelompok kerja epotilon, yakni penyambungan (tanda panah A dan B)
kelompok Danishefsky, kelompok dari „Separuh“ 7 dan 8 (Gambar 3)
Nicolaou, dan kelompok Schinzer. ditetapkan melalui siklisasi secara
makrolaktonisasi atau metatesis-olefin
STRATEGI SINTESIS EPOTILON [5,11,19]. Setelah reaksi siklisasi
DARI S. J. DANISHEFSKY dilakukan, diperoleh senyawa prekursor
Kelompok ini memperlihatkan yang terproteksi dari epotilon C (3) atau
sintesis totalnya dengan beberapa konsep D (4) (Gambar 1). Deproteksi, oksidasi-
original dan luar biasa. Sintesis masing- C5, dan epoksidasi yang stereoselektif
masing fragmen, khususnya menghasilkan epotilon A (1) atau B (2).
pembentukan pusat stereo telah Pada strategi makroaldol, fragmen 7 dan
dilakukan. Danishefsky, dkk. 8 digabung melalui suatu Bor-Alkil-
menganalisis retrosintesis dari epotilon Suzuki-Kopling (tanda panah A).
dalam tiga tahapan: makrolaktonisasi,
metatesis, dan reaksi-makroaldol. Reaksi-
makroaldol yang stereoselektif adalah

A Strategi
R' R'' Molekul sasaran
siklisasi
12 Epotilon A R’= H, R’’ = H, X = I, n = 1, Y = β-H,
S Reaksi- α-OP
X (CH2)n
Makroaldol Epotilon B R’= Me, R’’ = H, X = I, n = 1, Y = β-H,
15 OTBS α-OP
7
N Makrolaktoni Epotilon A R’= H, R’’ = H, X = I, n = 1, Y = O
7 8 sasi Epotilon B R’= Me, R’’ = H, X = I, n = 1, Y = O
O 1 H 3 5 Epotilon A R’= H, R” = H, X = H, n = 3, Y = O atau β-
Olefin- H, α-OP
Metatesis Epotilon B R’= Me, R” = H, X = I, n = 1, Y = O atau β-
O O Y
B H, α-OP

Gambar 3. Strategi sintesis total dari Danishefsky, dkk.

Segmen tiazol 7 (Gambar 4) Setelah asetilasi, pemecahan ikatan

dibuat dari (R)-glisidol di dalam sintesis rangkap secara oksidatif dan reaksi
total pertama, yang merupakan cikal Wittig diperoleh Viniliodida 7a dan 7c
bakal pusat stereo-15. Selanjutnya, yang penting untuk Suzuki-Kopling
sintesis kerangka ini dibuat yang lebih [11,19]. Sintesis fragmen 8 dengan gugus
ekonomis, yakni dari aldehida 9 [5,11], fungsi yang banyak (Gambar 6) dirakit
yang dapat dibuat dalam jumlah melalui reaksi siklokondensasi diena-
multigram [20]. Senyawa ini direaksikan aldehida secara stereokimia [21].
dengan seng alliltributil menggunakan Enantiomer murni aldehida 10
reaksi allilasi dan sebagai katalis direaksikan dengan TiCl4 dan sebagai
digunakan (S)-BINOL dan Ti(O-iPr)4. katalisator adalah khelat-kontrol

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 52

membentuk Diena-Danishefsky 12. berhasil mengalami reduksi dengan LAH

Selain itu, gugus karbonil C5 juga yang diastereoselektif.
1. Sn(Bu)3
S
(S)-BINOL
Ti(O-iPr)4 Ar
N CHO 15
15
2. Ac2O, Et3N, DMAP O
9 7a
R
O
I
1. OsO4
NaIO4 Ar
15

2. Ph3P=CRI 7b: R = H O
7c: R = Me
O

Gambar 4. Sintesis segmen tiazol 7 oleh Danishefsky dkk. (Ar = 2-metiltiazol)

Untuk memperoleh dua gugus dalam suatu gugus fungsi aldehida

metil pada atom C4, maka dilakukan membetuk senyawa 15.
siklopropanisasi dengan menggunakan Pengubahan senyawa 15 menjadi
pereaksi Simmon-Smith membentuk 8a berhasil dengan perpanjangan rantai
senyawa 13. Akibatnya, terjadi dua atom karbon, yang tercapai melalui
pembukaan lingkar yang oksidatif dengan dua kali reaksi Wittig dengan
N-iodosuksinimida membentuk gugus Ph3P=CHOMe dan Ph3P=CH2 [2].
dimetil geminal. Sebaliknya, dengan Senyawa 8b diperoleh melalui
adanya proton sebagai elektrofil terjadi perpanjangan aldehida 15 empat atom C
pemutusan jembatan dalam bisiklik dengan 3-butenilmagnesiumbromida,
membentuk lingkar lain. Dehalogenasi, karena dengan penutupan lingkar secara
pemutusan ikatan glikosida dengan 1,2- metatesis terjadi pemutusan kedua gugus
dimerkaptan dan transformasi benzil eter CH2 terminal pada ikatan etilena [5,11].

Gambar 5. Sintesis fragmen-C3-C11 8 oleh Danishefsky dkk.

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 53

Setelah hidroborasi olefin 8a, dapat dibuktikan melalui oksidasi

viniliodida 7 mengalami Suzuki-kopling. membentuk keton dan selanjutnya
Siklisasi berhasil setelah deproteksi reduksi NaBH4 isomer-(3S). Akhirnya,
produk kopling 16a atau 16b melalui epotilon A (1) atau epotilon B (2)
suatu reaksi aldol pada –78°C dan diperoleh dalam enam tahap melalui
KHMDS sebagai basa dalam THF [20]. deproteksi, oksidasi, atom C5 dan
Perbandingan (S)-C3-Alkohol yang epoksidasi ikatan ganda C12-C13 dengan
diinginkan dengan epimer-(R) adalah 6:1 dimetildioksiran dari produk
untuk sintesis epotilon-A dan 2,1:1 untuk makroaldolisasi (Gambar 6) [5,11,19].
sintesis epotilon-B, tetapi isomer-(3R)

Gambar 6: Penyelesaian sintesis total epotilon A (1) dan B (2) dengan strategi
makroaldol oleh Danishefsky dkk. (Ar = 2-metiltiazol-4-yl)
Pada strategi metatesis olefin oleh dan Y = O adalah (Z/E = 1.7:1 pada 20a)
Danishefsky dkk [12,13,14]. kerangka 7a [12,13]. Untuk epotilon B (2) dapat
dan 8b mengalami siklisasi melalui reaksi dilakukan siklisasi dari 19b (R=Me)
aldol (Gambar 7). Disini juga terjadi dengan P1 = P2 = TBS dan Y = O dengan
campuran epimer pada atom C3; tetapi, katalisator Schrock, dan diperoleh suatu
epimer-(3S) dapat diubah sebagaimana campuran Z/E-1:1 produk siklisasi 20b
telah ditunjukkan pada epimer-(3R). [19]. Untuk jalur sintesis ketiga dari
Keberhasilan reaksi metatesis amat Danishefsky dkk. (Gambar 8), kerangka
tergantung pada besarnya substituen. 8a pertama-tama memperpanjang satuan
Sesuai dengan gugus pelindung yang asetat untuk asam 24 yang terproteksi.
digunakan dan fungsionalitas oksigen Disini juga terbentuk campuran epimer-
diperoleh metatesis untuk epotilon A (1) C3, yang dari sini epimer-(3S) dapat
menghasilkan substrat 19a (R=H) dengan dibuat melalui dua tahapan yang telah
perbandingan Z/E yang berbeda dalam disebutkan sebelumnya. Pembentukan
produk metatesis. Hasil yang paling gugus terlindung dan oksidasi C5
bagus diperoleh dengan P1 = P2 = TBS memberikan senyawa 25, yang

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 54

dihubungkan melalui kopling Suzuki deproteksi dan epoksidasi DMDO

alkil dengan fragmen 7b atau 7c diperoleh epotilon A (1) atau epotilon B
membentuk asam seko 26a atau 26b. (2) [5,19].
Setelah makrolaktonisasi Yamaguchi,

Gambar 7. Sintesis total epotilon melalui siklisasi-metatesis oleh Danishefsky dkk.

(Ar = 2- metiltiazol-4-yl)

Gambar 8. Sintesis epotilon melalui makrolaktonisasi oleh Danishefsky dkk.

(Ar = 2- metiltiazol-4-yl)

Gambar 9. Katalisator untuk siklisasi metatesis-olefin

Jalur sintesis makrolaktonisasi yang C1-C11 yang merupakan strategi

terkenal dalam sintesis epotilon B (2) konvergen (Gambar 10). Konfigurasi
juga dilakukan secara jelas pada fragmen pusat kiral pada C6 dan C7 dibentuk

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 55

melalui adisi aldol yang stereoselektif. selektivitas yang relatif tinggi dicoba
Etilketon akiral 27 direaksikan dengan ulang pengaruh timbal balik ikatan ganda
aldehida 28 membentuk senyawa aldol yang tidak terikat dari aldehid 28 dengan
29. Pada reaksi aldol ini, aldehida 28 gugus karbonil enolat. Senyawa 30 yang
diubah menjadi enolat-Z dengan diperoleh melalui kopling Boralkil-
menggunakan LDA pada –120 °C. Suzuki ditaklukkan dengan suatu reduksi
(6R,7S)-anti-Cram-produk aldol 29 yang Nyori menjadi asam 31 yang terlindungi,
diinginkan terjadi dengan selektivitas yang selanjutnya gugus fungsi keto C3
diastereofasial 5,5:1 (berhubungan direduksi secara selektif membentuk
dengan isomer (6S,7R)). C7-C8-anti- alkohol dengan konfigurasi-(S) [22].

Gambar 10. Strategi makrolaktonisasi konvergen untuk sintesis epotilon B (2)

oleh Danishefsky, dkk. (Ar = 2-metiltiazol-4-yl)

STRATEGI SINTESIS EPOTILON DARI K. C. NICOLAOU

Kelompok Nicolaou mensintesis epotilon dari fragmen utama 32, 33 dan 34

(Gambar 11) melalui reaksi aldol, esterifikasi dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin
menjadi makrolida [12,23].
A
R Reaksi
S 13
X
12
pembentukan Molekul sasaran
33
Y lingkar
N Epotilon A R = H, X = CH2,
Olefin-Metatesis
32 15
Y = CH2
7 O
OH Epotilon A R = H,
C X = PPh3, Y = O
Makrolaktonisasi
3 5 B
Epotilon B R = Me,
HOOC
X = PPh3, Y = O
OH O
34

Gambar 11. Strategi total sintesis dari Nicolaou, dkk.

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 56

Tampak bahwa strategi di atas terhadap aldehid 9, yang secara

mirip dengan strategi Danishefsky yang konsepsional mirip dengan strategi
juga lebih singkat dan konvergen. Danishefsky. Begitupun juga pusat stereo
Strategi Nicolaou, dkk juga mempunyai pada atom C3 dalam etilketon 34 [12].
urutan reaksi pembentukan lingkar A, B Gugus α-metil pada atom C8 dalam
dan C. Variasi komponen hanya sedikit fragmen aldehid 33 dibangun melalui
dan sintesisnya didasarkan pada suatu alkilasi diastereoselektif dengan
metodenya sendiri [12,23,24]. hidrazon-SAMP 36 (Enders) atau
Pusat kiral pada atom C15 dalam bornansultam 38 (Oppolzer) (Gambar 12)
fragmen tiazol 32 dibuat melalui addisi [1].
stereoselektif dari allilboran kiral

Gambar 12. Sintesis fragmen 32, 33 dan 36 dari Nicolaou, dkk.

Pada sintesis total pertama untuk perbandingan 2:1. Deproteksi isomer Z-
epotilon A oleh Nicolaou, dkk. pertama- epothilon C (3) dan epoksidasi
tama fragmen 33 dan 34 dihubungkan menghasilkan epotilon A (1) dan
melalui reaksi aldol (B dalam Gambar memperlihatkan rendemen dan
11). Asam 34 yang enolatnya direaksikan selektifitas yang tinggi dengan
pada –78 °C dengan aldehida 33 menggunakan metil-(trifluorometil)-
menghasilkan produk aldol campuran dioksiran sebagai reagen epoksidasi [12].
diastereomer (6R,7S) 42 dan (6S,7R) 43 Nicolaou, dkk telah mengembangkan
dengan perbandingan 3:2 (Gambar 13). sintesis epotilon A (1) dan C (3) dalam
Isomer 42 yang diinginkan diperoleh fasa padat [9], dan berhasil mensintesis
dengan memisahkan kedua produk., banyak turunan epotilon dengan tahapan
kemudian diesterifikasi dengan fragmen yang lebih singkat, yang telah diuji
tiazol 35 membentuk senyawa 44. aktivitas biologinya. Susunan fragmen
Reaksi metatesis (A) dengan katalisator tampak didasarkan pada pembawa ikatan
Grubbs 21 memberikan senyawa 45 aldehida 46 (Gambar 14), dan bereaksi
sebagai campuran Z dan E dengan dengan etilketon 34 melalui reaksi aldol

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 57

membentuk produk 48, yang berada konfigurasi (6R,7S) dan (6S,7R).

dalam suatu campuran 1:1 dari

Gambar 13. Sintesis total epotilon A (1) melalui penutupan lingkar-metatesis

dari Nicolaou, dkk (Ar = 2-metiltiazol-4-yl)

Setelah esterifikasi dengan fragmen tiazol atau 26b. Epotilon A (1) atau epotilon B
35 senyawa makrosiklik terbentuk (2) akhirnya diperoleh setelah
melalui olefin-metatesis dengan makrolaktonisasi, deproteksi dan
katalisator 21 dan pembawa resin epoksidasi padat (Gambar 15) [23,24,25].
terlepas. Pada tahapan ini memberikan Nicolaou, dkk. Telah melakukan
campuran empat diastereoisomer yang perbaikan sintesis epotilon B (2), karena
dapat dipisahkan secara kromatografi kedua strategi yang telah dilakukan
setelah gugus TBS terlepas dari epotilon sebelumnya berlangsung tidak selektif.
C (3) padat, karena reaksi aldol dan Trisubstituen dari ikatan rangkap dua
metatesis berlangsung tidak selektif [23]. C12-C13 diperoleh melalui penambahan
Sintesis epotilon dengan perantaraan ylida 54 terhadap aldehida 53 (Gambar
makrolaktonisasi dibangun pertama-tama 16). Aldehida 52b diperoleh melalui
fragmen 49 dan 50a atau 50b melalui suatu alkilasi Enders, namun masih ada
reaksi Wittig (A dalam Gambar 11). delapan tahapan lebih lanjut. Kalesse,
Dalam seri epotilon dengan aldehid 50a 1997 mempublikasikan modifikasi etil
diperoleh Z-olefin 51a dengan keton 58 sebagai pengganti asam keto 34
selektivitas yang baik [24], sedangkan dalam reaksi aldol, sehingga isomer
reaksi garam fosfonium 49 dengan keton (6R,7S) 59 yang diinginkan tebentuk
50b dalam sintesis epotilon B dengan selektifitas 3:1 [26]. Setelah
memberikan hasil yang tidak selektif dilakukan proteksi gugus dan oksidasi
padat [23]. Setelah desililasi dan oksidasi atom C1, akhirnya terbentuk asam seko
diperoleh aldehid 51a atau 51b, yang 26b, sebagaimana telah digambarkan
dengan etil keton 34 memberikan produk pada pembentukan epotilon B (2)
aldol campuran 1:1 dari (6R,7S) dan sebelumnya [25]. Jadi, modifikasi sintesis
(6S,7R). Produk dengan konfigurasi epotilon B (2) berkaitan dengan sintesis
(6R,7S) dipisahkan dan diubah melalui aldehid 52b. Untuk reaksi Wittig dengan
manipulasi proteksi gugus pada asam 26a aldehid 53 digunakan senyawa ylida,

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 58

yang memberikan gugus α-metil pada aldehida 52b [27].

Gambar 14. Sintesis epotilon dalam fasa padat dari Nicolaou, dkk.

Gambar 15. Sintesis total epotilon melalui makrolaktonisasi oleh Nicolaou, dkk.

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 59

Gambar 16. Sintesis epotilon B (2) secara stereoselektif dari Nicolaou, dkk.

STRATEGI SINTESIS EPOTILON penambahan dua atom C dengan

DARI SCHINZER, D. etilmagnesiumbromida dan oksidasi
Schinzer, D., dkk menguraikan dengan menggunakan TPAP/NMO 61
strateginya yang lebih konvergen dan (Gambar 18). Sintesis etil keton 61 yang
tidak sama dengan strategi Danishefsky stereoselektif ini dirakit dari aldehida 70
dan Nicolaou dalam sintesis epotilon dan (S)-HYTRA [(S)-(-)-2-hidroksi-
(Gambar 17), yang dibangun dari tiga 1,2,2-trifenilasetat] 71 sebagai pengarah
unit-unit struktur 61, 62 dan 63 melalui (auxiliar) melalui reaksi aldol [28-30].
reaksi aldol, esterifikasi atau Aldolproduk 72 yang diperoleh memiliki
makrolaktonisasi, dan olefin metatesis- kemurrnian optik yang sangat tinggi
epoksidasi [28-30]. Oleh karena itu, dapat (96% de). Aldehida 70 diperoleh dari etil-
dibedakan berbagai strategi Schinzer, α-bromo-isobutirat 68 melalui empat
terutama urutan penyambungan A, B dan tahapan reaksi. Perubahan α-bromo-
C, sementara itu unit strukturnya isobutirat 68 menjadi ester 69 berhasil
disintesis dengan metodenya sendiri dilakukan dengan menambahkan 3-
[29,30]. pentanon melalui reaksi Reformatsky.
Pada sintesis total epotilon A (1), Eliminasi ester 69, reduksi produk ester
segmen etil keton 61 diperoleh dari dengan LAH dan oksidasi alkohol dengan
suatu allilasi Brown [28,30], dan 1,3- DMSO menghasilkan aldehida 70. Diol
propanadiol 64 digunakan sebagai zat 73 diproteksi sebagai asetonid dan
awal (Gambar 18). Selanjutnya, ozonolisis ikatan ganda memberikan etil
dilakukan proteksi diol sebagai asetonid, keton 61 dalam bentuk kristal (Gambar
ozonolisis ikatan rangkap dua, 19).

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 60

A R2
R1

S Y Strategi penutupan Molekul sasaran

X 63
lingkar
N
Epotilon A R1=H, R2=H,
O Olefinmetatesis- X=H,Y=CH2, n=3
62
OH Epoksidasi Epotilon B R1=H, R2=CH3,
C X=H,Y=CH2, n=3
B Epotilon B R1=CH3, R2=H,
Makrolaktonisasi
X=I,Y=I, n=1
O O O
61

Gambar 17. Strategi sintesis dari Schinzer, dkk.

Gambar 18. Sintesis unit struktur 61 dari Schinzer, dkk.

Dalam sintesis 63a, 63b dan 63c dengan oksidasi-Swern memberikan

digunakan strategi yang berbeda-beda aldehid 63a.
[28-30]. ε-Kaprolakton 74 dibuka pada Sintesis yang efisien untuk
kondisi basa, alkohol diproteksi dengan struktur 63b dan 63c dimulai dengan
TBDMS, kemudian direaksikan dengan senyawa 76 atau 77. Melalui allilasi
molekul Auxiliar-Evans (4S)-4-isopropil- diastereoselektif, reduksi, proteksi gugus,
2-oksazilidinon (Gambar 20). Metilasi hidroboronasi-iodinasi dan pelepasan
diastereoselektif oksazolidinon 75, oksazolidinon diperoleh aldehid 63b atau
reduksi dengan LAH, kemudian diikuti 63c (Gambar 21) [29].

Gambar 19. Sintesis unit struktur 61 kedua dari Schinzer, dkk.

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 61

Gambar 20. Sintesis unit struktur 63a dari Schinzer, dkk.

Sintesis fragmen tiazol 62 dimulai suatu keton, yang dirakit melalui
dengan aldehid 65 atau (S)-asam maleat transformasi senyawa 78. Akhirnya,
(Gambar 22). Metode pertama adalah reaksi Wittig memberikan segmen tiazol
gugus propenil diperoleh melalui reaksi- 62b (Gambar 23) [27-29].
Grignard dan alkohol yang diinginkan Melalui strategi olefin metatesis
diperoleh melalui pemisahan rasemat- untuk sintesis total epotilon dari
Sharpless dengan kemurnian enantiomer Schinzer, dkk.,. pertama-tama segmen 61
80%. Metil keton 75 diperoleh melalui dan 63 digabung melalui reaksi aldol (B).
proteksi gugus dan pembentukan ikatan Ini berasal dari asetonid 61 yang
ganda yang oksidatif. Tiazolfosfonat 76 enolatnya bereaksi pada –78 °C dengan
direaksikan dengam metil keton 75 pada aldehid 63 dan memberikan produk
kondisi Wittig-Horner-Emmons [29]. aldol 85a dan 85b, kemudian
Selanjutnya, dilakukan deproteksi gugus diesterifikasi dengan fragmen tiazol 62a
TBS dengan menambahkan HF dalam menjadi senyawa prametatesis 87a atau
asetonitril dan alkohol diosidasi dengan 87b (C). Penutupan lingkar dilakukan
pereaksi Dess-Martin-Periodinan. dengan reaksi olefin-metatesis (A)
Pembentukan ikatan ganda alilik melalui dengan katalisator Grubbs 21 dan
reaksi-Wittig dan deproteksi gugus diperoleh senyawa 88a atau 88b.
memberikan unit struktur 62 [28]. Deproteksi gugus dari isomer-Z
Metode alternatif untuk sintesis unit memberikan epotilon C (3) atau D (4),
struktur 62 diperoleh dari senyawa 77, yang kemudian diepoksidasi membentuk
yang dirakit melalui reduksi-Boran dan epotilon A (1) dan B (2) sebagai akhir
siklisasi dengan katalisator asam lakton. dari total sintesis epotilon dari Schinzer
Setelah sililasi adisi metillitium dan [27-29].
setelah dilakukan sililasi baru diperoleh

Gambar 21. Sintesis unit struktur 63b dan 63c dari Schinzer, dkk.

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 62

Gambar 22. Sintesis fragmen tiazol 62a dari Schinzer, dkk.

Gambar 23. Sintesis fragmen tiazol 62b dari Schinzer, dkk.

Gambar 24. Sintesis total Schinzer untuk epotilon A (1) dan B (2) melalui metatesis-olefin

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 63

Strategi makrolaktonisasi sintesis dilakukan reaksi aldol stereoselektif.

epotilon dari Schinzer pertama-tama Reaksi ini menghasilkan isomer-syn anti-
dilakukan penggabungan unit struktur Felkin 90 sebagai produk utama (9:1)
62b dan 63c dengan menggunakan dengan rendemen 94%. Setelah
katalisator-Palladium (A). Deproteksi deproteksi gugus dan trisililasi triol,
gugus dan oksidasi dengan pereaksi penutupan lingkar dilakukan melalui
Dess-Martin-Periodinan memberikan makrolaktonisasi membentuk epotilon B
aldehid 89, yang dengan etil keton 61 (2) [28,29].

Gambar 25. Strategi makrolaktonisasi yang konvergen untuk sintesis

epotilon B (2) oleh Schinzer, dkk
PENUTUP tidak sama dengan strategi Danishefsky
Epotilon merupakan kelompok dan Nicolaou dalam sintesis epotilon,
senyawa bahan alam makrosiklik baru yang juga dibangun dari tiga unit-unit
yang dapat digunakan sebagai obat struktur melalui reaksi aldol, esterifikasi
kanker yang lebih efektif dan tanpa atau makrolaktonisasi, dan olefin
menimbulkan efek samping. metatesis-epoksidasi. Berbagai strategi
Analisis retrosintesis epotilon dari Schinzer dapat dibedakan satu sama lain,
Danishefsky, dkk. memperlihatkan terutama urutan penyambungan ketiga
bahwa ada tiga tahapan sintesis epotilon, fragmen, dan unit strukturnya disintesis
yakni: makrolaktonisasi, olefin-metatesis, dengan metodenya sendiri.
dan reaksi-makroaldol. Nicolaou, dkk. Strategi yang diperlihatkan oleh
mensintesis epotilon dari tiga fragmen ketiga kelompok dalam mensintesis
utama melalui reaksi aldol, esterifikasi epotilon mempunyai perbedaan satu sama
dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin lain, terutama dalam hal urutan
menjadi makrolida. Tampak bahwa penyambungan ketiga fragmen.
strategi ini mirip dengan strategi Walaupun setiap kelompok mempunyai
Danishefsky yang lebih singkat dan strategi yang berbeda, namun ketiga
konvergen. Schinzer, dkk menguraikan kelompok tersebut menggunakan reaksi
strateginya yang lebih konvergen dan yang sama dalam proses silkisasi, yakni

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 64

metatesis olefin, makrolaktonisasi, dan Verdier-Pinard, P., Hamel, E., 1997,

reaksi aldol sebagai reaksi perangkai. Angew. Chem., 109, 2181-2187;
Tampak bahwa strategi Schinzer yang 1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
paling efektif dan efisien, karena 36, 2097-2103.
menggunakan bahan-bahan baku yang 10. Nicolaou, K. C., Ninkovic, S.,
sederhana dan relatif lebih singkat. Finlay, M. R. V., Sarabia, F., Li, T.,
Disamping itu, strategi Schinzer juga 1997, Chem. Commun., 2343-2344.
memberikan hasil yang lebih 11. Balog, A., Meng, D., Kamenecka,
stereoselektif, terutama pada proses T., Bertinato, P., –S. Su, D.,
reaksi aldol. Sorensen, E.J., Danishefsky, S.J.,
1996, Angew. Chem., 108, 2976-
DAFTAR PUSTAKA 2978; 1996, Angew. Chem. Int. Ed.
1. Nicolaou, K.C., Roschangar, F., Engl., 35, 2801-2803.
Vourloumis, D., 1998, Angew. 12. Yang, Z., He, Y., Vourloumis, D.,
Chemie, 110, 2120-2153. Vallberg, H., Nicolaou, K. C., 1997,
2. Gerth, K., Bedorf, N., Höfle, G., Angew. Chem., 109, 170-172; 1997,
Irschik, H., Reichenbach, H., 1996, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 166-
Antibiot., 49, 560-563. 168.
3. Höfle, G., Bedorf, N., Steinmetz, H., 13. Su, D.-S., Balog, A., Meng, D.,
Schomburg, D., Gerth, K., Reinbach, Bertinato, P., Danishefsky, S. J.,
H., 1996, Angew. Chem., 108, 1671- Zheng, Y.-H., Chou, T.-C., He, L.,
1673; 1996, Angew. Chem. Int. Ed. Horwitz, S. B., 1997, Angew. Chem.,
Engl., 35, 1567-1569. 109, 2178-2181; 1997, Angew. Chem.
4. Taber, D. F., 2008, J. Org. Chem., 73, Int. Ed. Engl., 36, 2093-2096.
9675. 14. Mulzer, J., Mantoulidis, A.,
5. Meng, D., -S. Su, D., Balog, A., Öhler, E., 2000, J. Org. Chem., 65,
Bertinato, P., Sorensen, E. J., 7456-7467.
Danishefsky, S. J., Zheng, Y.-H., 15. Bijoy, P., Karle, J. M., Avery, M. A.,
Chou, T.-C., He, L., Horwitz, S. B., 2000, Tetrahedron Lett., 56, 7859-
1997, J. Am. Chem. Soc., 119, 2733- 7868.
2734. 16. Bode, J. W., Carreira, E. M., 2001, J.
6. Schiff, P. B., Fant, J., Horwitz, S.B., Am. Chem. Soc., 123, 3611-3612.
1979, Nature, 277, 665-667. 17. Nathaniel, M., Thomas, E. J., 2001,
7. Altman, K.-H., Wartmann, M., Tetrahedron Lett., 42, 8373-8377.
O’Reilly, T., 2000, Biochemica et 18. Ermolenko, M. S., Potier, P., 2002,
Biophysica Acta, 1470, 79-91. Tetrahedron Lett., 43, 2895-2898.
8. Bollag, D.M., McQueney, P.A., Zhu, 19. Meng, D., Bertinato, P., Balog,
J., Hensens, O., Koupal, L., Liesch, A., Su, D.-S., Kamenecka, T.,
J., Goetz, M., Lazarudes, E., Woods, Sorensen, E. J., Danishefsky, S. J.,
C. M., 1995, Cancer Res., 55, 2325- 1997, J. Am. Chem. Soc., 119, 10073-
2333. 10092.
9. Nicolaou, K. C., Vourloumis, D., Li, 20. Meng, D., Sorensen, E. J.,
T., Pastor, J., Winssinger, N., He, Y., Bertinato, P., Danishefsky, S. J.,
Ninkovic, D., Sarabia, F., Vallberg, 1996, J. Org. Chem., 61, 7998-7999.
H., Roschangar, F., King, N. P.,
Finlay, M. R. V., Giannakakou, P.,

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker 65

21. Bertinato, P., Sorensen, E. J.,

Meng, D., Danischesfsky, S. J., 1996,
J. Org. Chem.,
61, 8000-8001.
22. Balog, A., Harris, C., Savin, K.,
Zhang, X.-G., Chou, T.-C.,
Danishefsky, S. J., 1998, Angew.
Chem., 110, 281-2824; 1998, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. , 37, 2675-2678.
23. Nicolaou, K. C., Winssinger, N.,
Pator, J. A., Ninkovic, S., Sarabia, F.,
He, Y., Vourloumis, D., Yang, Z., Li,
T., Giannakakou, P., Hamel, E., 1997,
Nature, 387, 268-272.
24. Nicolaou, K. C., Ninkovich, S.,
Sarabia, F., Yang, Z., 1997, Angew.
Chem., 109, 539-540.
25. Nicolaou, K. C., Ninkovic, S.,
Sarabia, F., Vourloumis, D., He, Y.,
Vallberg, H., Finlay, M. R. V., Yang,
Z., 1997, J. Am. Chem. Soc., 119,
7974-7991.
26. Claus, E., Pahl, A., Jones, P. G.,
Meyer, H. M., Kalesse, M., 1997,
Tetrahedron Lett., 38, 1359-1362.

27. Nicolalou, K. C., Hepworth, D.,

Finlay, M. V. R., King, N. P.,
Werschkun, B., Bigot, A., 1999, J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 519-
520.
28. Schinzer, D., Limberg, A., Bauer,
A., Böhm, O. M., Cordes, M., 1997,
Angew. Chem., 109, 543-544; 1997,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 523-
524.
29. Schinzer, D., Bauer, A., Schieber,
J., 1998, Synlett, , 861-864.
30. Schinzer, D., Bauer, A., Schieber,
J., 1999, Chem. Eur. J., 5, 2492-2500

Jurnal Chemica Vo/. 10 Nomor 2 Desember 2009, 48 - 65