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SISINIO DE CASTRO

MANUAL DE
;.

PAT0 LOGIA
GENERAL

ERRNVPHGLFRVRUJ
SISINIO DE CASTRO

MANUAL DE
~

PATOLOGIA
GENERAL
7. a edici6n

JOSE LUIS PEREZ ARELLANO


Catedratico de Universidad,
Departamento de Ciencias Medicas y Ouirurqlcas,
Universidad de Las Palmasde Gran Canaria
Jefe de Secci6n de Enfermedades Infecciosas y Medicina Tropical,
Servicio de Medicina Interna,
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

ERRNVPHGLFRVRUJ
ELSEVIER
MASSON

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ELSEVIER
MASSON

© 2013 Elsevier Espana, S.L.


Es una publicaci6n MASSON
Travessera de Gracia, 17-21
08021 Barcelona, Espana

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Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores,
dibujantes, correctores, impresores, editores ... ). El principal beneficiario de ese esfuerzo es ellector
que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no»
existencia de nuevas ediciones. Ademas, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.
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Esto se aplica en particular a la reproducci6n, fotocopia, traducci6n, grabaci6n 0 cualquier otro
sistema de recuperaci6n y almacenaje de informaci6n.

ISBN: 978-84-458-2216-6
Dep6sito legal: B. 13.664 - 2013
Coordinaci6n y producci6n editorial: GEA CONSULTORiAEDITORIAL,S.1.

Advertencia
La medicina es un area en constante evoluci6n. Aunque deben seguirse unas precauciones de
seguridad estandar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias ala investiga-
ci6n basica y clinica habra que introducir cambios en los tratamientos y en los farmacos, En
consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ultimos datos aportados por los
fabricantes sobre cad a farmaco para comprobar las dosis recomendadas, la via y duraci6n de la
administraci6n y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del medico determinar
las dosis y el tratamiento mas indicados para cad a paciente, en funci6n de su experiencia y del
conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad
alguna por los dafios que pudieran generarse a personas 0 propiedades como consecuencia
del contenido de esta obra.
El editor
Prefacio

Laprimera edici6n de este Manual, titulado en aquella fecha a 680 en la septima). Finalmente, desde un punto de vista
Lecciones de Patologia General y constituido por dos tomos estetico, se ha realizado una impresi6n en dos tintas que
de pasta blanda, esta fechada en 1975, realizandose nuevas hace mas agradable su lectura.
ediciones de forma peri6dica (ver www.studentconsult.es). Para mantener un equilibrio entre la mayor informaci6n
El estudio de esta obra fue determinante en mi vida personal y una menor extensi6n se ha recurrido a editar una parte
y profesional. Elegir Salamanca, el Hospital Clfnico y, es- dellibro en formato electr6nico (www.studentconsult.es).
pecfficamente, la Catedra de Patologfa General se debieron En este formato se aportan varios contenidos: i) la biblio-
principalmente a este simple hecho. El magisterio diario del graffa global de la obra y de cada uno se sus apartados; en
Jefey de uno de sus discfpulos favorites, el Prof. Luis Gonza- este sentido, se aporta por termino medio cinco referencias
lez Villar6n, hicieron que mi residencia en Medicina Interna por capitulo, todas elias posteriores al 2005; ii) toda la
haya sido uno de los periodos mejores de mi vida. En 1995, iconografia del texto escrito en color, asi como material
con gran dolor de quienes le querfamos, falleci6 Don Sisinio. complementario unicamente para el formato electr6nico;
Tambien en ese afio, unos meses antes yo habfa concursado iii) pruebas de elecci6n multiple (10 por cada capitulo) asi
y obtenido la plaza de Profesor Titular de Medicina en la como 80 preguntas basadas en imagenes (p. ej. clinicas,
Universidad de LasPalmas de Gran Canaria. En este contexte, radiograffas de t6rax, electrocardiogramas, frotis sangufneo,
acepte la responsabilidad de encargarme de la 6 a edici6n etc.); iv) un bloque de examenes complementarios con la
de la obra. Como publicamente indique en su prefacio, se sistematica de lectura de una radiografia de torax, del elec-
mezclaba por un lado el respeto y orgullo de la tarea con el trocardiograma y los valores de referencia de las pruebas
miedo a «no dar la talla». Afortunadamente, la difusi6n ha sido de laboratorio mas utilizadas; v) una calculadora con las
excelente y la editorial Elsevier ha apostado por una nueva principales f6rmulas y escalas utiles en Patologia General,
edici6n, la septima, casi 40 afios despues de la primera. y vi) un glosario de terminos medicos.
Como no podia ser de otra forma, cada nueva edici6n Tras la adaptaci6n de las titulaciones sanitarias, espe-
ha intentado mantener un equilibrio entre los aspectos cialmente en el caso de la Medicina, al Espacio Europeo
basicos e irrenunciables y la adaptaci6n a las novedades de Educaci6n Superior, la importancia de la Patologia
tecno16gicas disponibles. En 10 que respecta al primer as- General (independientemente del nombre adoptado por
pecto, y como en todas las anteriores, la nueva edici6n ha cada Universidad para estos contenidos) es mayor, ya que
sido realizada por una unica persona. Ademas, se ha man- permite concentrar los principios generales de generaci6n y
tenido la distribuci6n del texto en dos tipos de letra: con- expresi6n de las enfermedades, formando un «puente» entre
vencional, para los aspectos fundamentales, y menor para las asignaturas basicas (Anatornia, Histologia, Fisiologfa) y
el recuerdo anat6mico y fisiologico, la exploraci6n 0 los las asignaturas clinicas. Adernas, la experiencia durante las
aspectos novedosos patogenicos y/o fisiopato16gicos.Todos ediciones previas hace preyer una doble utilizaci6n de este
los capitulos se han revisado en profundidad, eliminando Manual, tanto durante el estudio de la Patologia General
conceptos obsoletos y afiadiendo nuevo material relevante. como al finalizar el Grado, para volver a integrar los cono-
En esta edici6n no se ha modificado el mimero de capitulos, cimientos adquiridos.
aunque probablemente en posteriores haya que desdoblar Sinceramente espero que, nuevamente como responsa-
algunos capitulos muy extensos. Los contenidos han sido ble, esta nueva edici6n sea tan util para los alumnos como
plenamente actualizados, reforzados por 495 ilustraciones y las que D. Sisinio realiz6.
117 tablas y cuadros. De cualquier forma, la extensi6n global Jose Luis Perez Arellano
del texto impreso ha disminuido (769 en la sexta edici6n Las Palmas 2013

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Ag radeci m ientos

Como responsable de esta septima edici6n, deseo agradecer y de la Universidad, que han tenido la amabilidad de leer
muy especial mente a Dna. Mercedes Moreno (viuda de algunos capftulos de esta nueva edici6n, por sus acertados
D. Sisinio) su firme confianza en que pudiera llevar a cabo la consejos y sugerencias. No creo pertinente nombrarlos es-
revisi6n y actualizaci6n del Manual. Durante todos estos pecfficamente, pero todos ellos saben que estan incluidos
afios, su estfmulo y apoyo han sido para mf un importante aquf.
motor para realizar este trabajo. Tambien debo pedir disculpas publicas a mi familia y
Por otro lado, quiero mostrar mi agradecimiento a amigos por el tiempo prestado «al libro», que ha impedido
todos los alumnos, residentes, companeros del Hospita que les haya dedicado mas atenci6n.

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fndice de capftulos

Prefacio v 18 Fisiopatologfa del control de la respiraci6n. Disnea 145


Agradecimientos vii 19 Insuficiencia Respiratoria (I): Mecanismos 151
20 Insuficiencia respiratoria (II): Consecuencias: hipoxia,
cianosis, hipercapnia 157
21 Semiologfa pulmonar baska y exploraci6n del aparato
PARTE 1 INTRODUCCION
respiratorio 163
1 Conceptos generales 3 22 Fisiopatologfa de la circulaci6n pulmonar 169
23 Sfndromes parenquimatosos pulmonares.
Fisiopatologfa de las funciones defensivas
PARTE 2 ETIOLOGfA Y PATOGENIA GENERAL y metab61icas pulmonares 176
24 Sfndromes pleurales y mediastfnicos 183
2 Los agentes mecanlcos como causa
de enfermedad 9
3 EI calor y el frfo como agentes etiol6gicos 14
4 Las radiaciones y la electricidad como causas
PARTE 4 FISIOPATOLOGfA Y PATOGENIA
de enfermedad 20 GENERAL DEL APARATO
5 Las sustancias qufmicas como causa CIRCULATORIO
de enfermedad 26
25 Recuerdo anat6mico y fisiol6gico del coraz6n.
6 Los agentes vivos como causa de enfermedad 32
Exploraci6n funcional. Manifestaciones de la patologfa
7 Factores end6genos de la enfermedad (I):
cardfaca 193
Principios generales de qenetica, Exploraci6n 43
26 Exploraci6n ffsica y complementaria del coraz6n 199
8 Factores end6genos de la enfermedad (II):
27 Fisiopatologfa de las valvulopatfas 208
Tipos de enfermedades qenetkas, Constituci6n
28 Fisiopatologfa de los trastornos de la frecuencia
y enfermedad 53
y el ritmo cardfacos 216
9 Lesi6n y muerte celular 63
29 Fisiopatologfa del miocardio y del pericardio.
10 Formas de reacci6n inespecffica (I): Inflamaci6n
Arteriosclerosis 227
y reparaci6n.lnmunidad innata frente a los virus 72
30 Fisiopatologfa de la circulaci6n coronaria 235
11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sfndrome febril
31 Fisiopatologfa de la presi6n arterial 242
y sfndrome de respuesta sistemica a la agresi6n 83
32 Insuficiencia circulatoria (I). Formas agudas: shock
12 Mecanismos inmunol6gicos de la enfermedad (I):
y sfncope 249
Principios generales y exploraci6n 93
33 Insuficiencia circulatoria (II). Insuficiencia cardfaca
13 Mecanismos inmunol6gicos de la enfermedad (II):
congestiva 256
Sfndromes de inmunodeficiencia y reacciones
34 Fisiopatologfa de la circulaci6n de las extremidades 263
de hipersensibilidad 102
14 Mecanismos inmunol6gicos de la enfermedad (III):
Tolerancia yautoinmunidad 111
15 Patologfa general de las neoplasias 118 PARTE 5 FISIOPATOLOGfA Y PATOGENIA
16 Envejecimiento. Aspectos fisiol6gicos GENERAL DEL APARATO
y patol6gicos 128 DIGESTIVO
35 Recuerdo anat6mico del tube digestivo. Fisiopatologfa
PARTE 3 FISIOPATOLOGfA Y PATOGENIA general de la motilidad digestiva. Estudio
GENERAL DEL APARATO de las heces 271
RESPIRATORIO 36 Estudio especial de los sfntomas y sfndromes
de la alteraci6n de la motilidad del tube digestivo 277
17 Recuerdo anat6mico y fisiol6gico. Exploraci6n 37 Fisiopatologfa de la secreci6n del tube digestivo 286
funcional del aparato respiratorio. Fisiopatologfa 38 Fisiopatologfa de la digesti6n y absorci6n del tube
de la ventilaci6n 137 digestivo. Sfndrome diarreico 293
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[NDICE DE CAP[TULOS

39 Fisiopatologfa de la clrculacion del tubo digestivo. 59 Fisiopatologfa de las qlandulas suprarrenales 457
Dolor de origen digestivo. Fisiopatologfa del gas 60 Fisiopatologfa de las qonadas 466
intestinal 302 61 Fisiopatologfa de la dlferenclacion del sexo
40 Recuerdoanatomko y fisioloqlco del hfgado. y del crecimiento 476
Manifestaciones de la patologfa hepatica. Exploracion 62 Fisiopatologfa de la glandula paratiroides
del hfgado 308 y del metabolismo de calcio, fosforo y magnesio 483
41 Ictericia y colestasis 315
42 Sfndrome de insuficiencia hepatocelular 321
43 Sfndrome de hipertension portal. Fisiopatologfa PARTE 9 FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA
del peritoneo 328 GENERAL DEL METABOLISMO,
44 Fisiopatologfa de la vfa biliar extrahepatica NUTRICION Y EQUILIBRIO
y del pancreas 336 ACiDO-BASE
63 Fisiopatologfa del metabolismo de los qlucidos 495
PARTE 6 FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA 64 Fisiopatologfa del metabolismo de los Ifpidos 506
GENERAL DEL RINON Y LAS VIAS 65 Fisiopatologfa del metabolismo de las protefnas
URINARIAS y de los arnlnoaddos. Amiloidosis 513
66 Fisiopatologfa del metabolismo de los nucleotldos
45 Recuerdoanatornlco y fisioloqlco del rinon 345 y de las porfirinas 520
46 Exploracion del rlnon, Estudio de la orina 355 67 Fisiopatologfa del metabolismo de los
47 Manifestaciones de la patologfa renal 360 oligoelementos 526
48 Sfndromesde la patologfa renal (I):Glomerulonefrftico, 68 Fisiopatologfa del balance hidrosalino y del manejo
nefrotico, tubulopatla, nefropatfa intersticial del potasio 534
y vascular renal 367 69 Fisiopatologfa del equilibrio acido-base 542
49 Sfndromes de la patologfa renal (II):Insuficiencia renal 70 Fisiopatologfa general de la nutricion 550
aguda e insuficiencia renal cronica 375
50 Fisiopatologfa de lasvfas urinarias 383
PARTE 10 FISIOPATOLOGIAY PATOGENIA
GENERAL DEL SISTEMA NERVIOSO
PARTE 7 FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA
71 Fisiopatologfa general del encefalo y de lasfunciones
GENERAL DE LA SANGRE especfficasde la corteza cerebral 561
Y DE LOS ORGANOS 72 Fisiopatologfa de la motilidad voluntaria 570
HEMOPOYETICOS 73 Fisiopatologfa de la sensibilidad y sistemassensoriales.
Estudio especial del dolor 578
51 Fisiopatologfa general de la hemopoyesis.
74 Fisiopatologfa del tronco del encefalo, la medula
Exploracion de la serie roja 391
espinal y los pares craneales 588
52 Fisiopatologfa de la serie roja. Sfndrome anemico
75 Fisiopatologfa del sistema nervioso periferico
y sfndrome policitemlco 399
y del sistema nervioso vegetativo 598
53 Fisiopatologfageneral de los leucocitos.Sfndrome
76 Fisiopatologfa de la coordinacion motora,
leucemico 408
del equilibrio y de la marcha 607
54 Fisiopatologfa de los linfocitos y de los orqanos
77 Fisiopatologfa de los nucleos de la base
Iinfoides 416
del encefalo 614
55 Fisiopatologfa general de la hemostasia (I). Principios
78 Fisiopatologfa de la conciencia. Sfndrome
generales y exploracion 424
epileptico 621
56 Fisiopatologfa de la hemostasia (II).Diatesis
79 Fisiopatologfa de los elementos protectores
hemorraqica. Hipercoagulabilidad 431
y de la circulacion del sistema nervioso central 631

PARTE 8 FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA PARTE 11 FISIOPATOLOGIA Y PATOGENIA


GENERAL DEL SISTEMA GENERAL DEL APARATO
ENDOCRINO, DEL CRECIMIENTO LOCOMOTOR
Y DE LA DIFERENCIACION DEL SEX
80 Fisiopatologfa del rnusculo estriado esqueletico 643
57 Fisiopatologfa general del sistema endocrino. 81 Fisiopatologfa del tejido oseo 651
Fisiopatologfa del bloque hlpotalamo-hlpoflsis 441 82 Fisiopatologfa de lasarticulaciones 660
58 Fisiopatologfa del tiroides 449

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• 10 preguntas de autoevaluaci6n por capitulo (820 en • Velocidad de sedimentaci6n globular


total). • Calcio en sangre (corregido)
• 80 preguntas de autoevaluaci6n con imagenes clinicas y • Cociente calcio/creatinina (muestra aislada de orina)
diagn6sticas. • Fracci6n excretada de calcio (FECa)
• Galena de imagenes en color,incluyendo las 495 imagenes • Reabsorci6n tubular de fosfatos (RTF)
dellibro impreso mas 152 imageries y 35 tablas online. • Requerimientos energeticos diarios (RED)
• Tablas de examenes complementarios y calculadora con • Hiato ani6nico (orina)
27 f6rmulas: • Hiato ani6nico (sangre)
• Child Pugh, puntaje • Cociente delta (sangre)
• Criterios de Light • Hiato osmolar (sangre)
• Diferencia alveolo-arterial de oxigeno • fndice de masa corporal (body mass index 0 indice
• Codente nitr6geno ureico sanguineo (BUN)/creatinina de Quetelet)
en sangre • Cociente albumina/ creatinina en orina
• Filtraci6n glomerular (ecuaci6n de Cockcrof-Gault) • Natremia (corregida)
• Fracci6n excretada de sodio (FENa) • Escala de Glasgow (puntaje)
• Interpretaci6n de datos delliquido asdtico • Evaluaci6n mental abreviada (<<Mini-mentaltest»)
• Hiato osmolar (heces) • QT corregido
• fndice de producci6n reticulocitaria • Bibliografia
• fndice de saturaci6n de la transferrina • Glosario de rakes helenicas
• Area de superficie corporal (Mosteller) • Archivo conmemorativo de las ediciones anteriores.

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INTRODUCCION

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Conceptos generales 1

EVOLUCION HISTORICA Sobre esta base, la medicina toma cuerpo y forma defi-
nitivos con el positivismo del siglo XIX. De acuerdo con esta
Las ideas sobre el enfermar y la enfermedad han estado tendencia, la Patologfa debe ser considerada una ciencia
siempre sometidas al influjo de las corrientes que han natural. Lasconsecuencias de esta formulacion son diversas.
guiado el pensamiento en cada momenta historico. Sin Por una parte, establece el fundamento de la investigacion
embargo, cada epoca ha mantenido elementos de perfodos cientffica en la observacion y en la experimentacion. Como
anteriores, de tal forma que la nocion actual del proceso consecuencia, se han desarrollado medios auxiliares que
de enfermar, y de la propia enfermedad, es heredera de aumentan la capacidad de deteccion de los organos de los
todos los perfodos de la historia. Por ello, vamos a sefialar, sentidos. Por otra parte, permite reducir la experiencia perso-
a grandes rasgos, estos pensamientos desde la antiguedad nal a valores numericos, 10 que facilitasu manejo ala hora de
hasta nuestros dias analizar los fenornenos y establecer las leyes que los rigen.
En los pueblos primitivos, la medicina estaba basada Dentro del marco positivista, la enfermedad es concebida
tanto en experiencias empfricas como en creencias magicas como una forma de vivir anormal, es decir,como un proceso
de tal forma que la enfermedad era interpretada principal- que solo accidental mente es diferente del que mantiene la
mente por la intervencion de causas sobrenaturales. vida en el estado de normalidad. El proceso dinarnico que
Elsalta realmente importante, que aproxima la medicina es la enfermedad es puesto en marcha por unas causas que,
a la de nuestros dias, se lleva a cabo en la Grecia clasica a traves de mecanismos establecidos, provocan trastornos
(siglos rv-v a, C.) superando dos dificultades propias de la de la funcion y eventualmente lesiones; se expresa mediante
epoca: la influencia de los dioses y la propension de los filo- manifestaciones (subjetivas y objetivas) y evoluciona en el
sofos griegos a ejercitar la mente, mas que a prestar atencion tiempo de una forma peculiar.
a la realidad externa. Laprincipal aportacion de las diversas Realmente, esta sfntesis positivista se produce por la
escuelas es la consideracion de que las enfermedades estan integracion de las tres grandes orientaciones medicas del
producidas por causas naturales y, como consecuencia, siglo XIX, que pretendfan dar fundamento a la enfermedad
deben ser observadas y tratadas con medios naturales. de forma exclusiva:
La medicina hipocratica tradicional fue diversificandose 1. Orientaci6n anatomoclinica. Esta interpretacion,
en los siglos siguientes, y es Galeno (siglo II d. C.) quien iniciada por Morgagni y Virchow y culminada por
sintetiza toda la tradicion hipocratica, al emplear como Laennec, fundamento la enfermedad en las lesiones
base logica la filosofta aristotelica, La doctrina galenica es -macroscopicas 0 microscopicas=- y permitio el
la base de la medicina durante 15 siglos, se transmite de desarrollo de los metodos (palpacion, percusion,
generacion en generacion de forma cada vez mas dogmatica, auscultacion) que permiten reconocer las lesiones
y se afiaden unicamente aspectos especulativos. en los seres vivos.
En la segunda mitad del siglo XVII, el gran clfnico Ingles 2. Orientaci6n fisiopatol6gica. A diferencia del ca-
Sydenham elabora la idea de «especie morbosa», base de racter «estatico» de la escuela previa, los clfnicos y
la nosograffa actual. Las «especies rnorbosas» son nues- los fisiologos alemanes, cuyo maximo exponente es
tras enfermedades, es decir, las formas tfpicas y constantes Johannes Muller, fundamentan la enfermedad en
de enfermar, aisladas a base de la observacion clfnica de las alteraciones funcionales. Es decir, la enfermedad
muchos casos semejantes. Establecer formas concretas serfa una serie encadenada de hechos ffsicos y de
de enfermar, cuando en realidad solo observamos hombres reacciones qufmicas alteradas. Logicamente, esta es-
enfermos diferentes, es una operacion mental mas com- cuela desarrollo instrumentos para medir funciones
plicada que clasificar, una autentica idealizacion, Ademas, biologicas (p. ej., el termometro ), e introdujo los
tratar de captar con abstracciones toda la riqueza de la vida, estudios analfticos en la practica medica.
reflejada en cada hombre enfermo, es un intento arries- 3. Orientaci6n etiol6gica. Los trabajos de Pasteur y
gado. Sin embargo, esta tentativa ha sido conseguida con Koch permitieron comprobar que muchas enferme-
resultados positivos, de tal forma que es posible configurar dades estaban producidas por microorganismos es-
como ciencia sistematica la compleja realidad del hombre pecfficos. Este hecho llevo a una nueva mentalidad
enfermo. En otras palabras, esa actitud ha permitido que la que afirmaba que toda enfermedad es el resultado de
Patologfa sea una ciencia. un agente externo, microbiano 0 toxico, 3
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PARTE 1 INTRODUCCION

4. La medicina actual integra los hallazgos y metodos una causa concreta y se sustituye esta expresion por la de factores de ries-
de estas escuelas de una forma natural, combinando go, que son aquellos cuya presencia en el conjunto de la poblacion y en
los individuos aislados va ligada a una mayor frecuencia y gravedad de la
metodos anatomoclinicos clasicos (palpaci6n, percu- enfermedad. Probablemente, se abusa al calificar a los factores como «de
sion, auscultaci6n) con nuevas form as de evaluaci6n riesgo»y esta designacion deberia reservarsepara aquellos cuyo mecanismo
anat6mica (endoscopia, tecnicas radiol6gicas, eco- de accion en la genesis de la enfermedad es conocido; en otros casos la
grafia, resonancia magnetica nuclear), utilizando denominacion correcta seria marcadores de riesgo.
procedimientos funcionales clasicos (registros de Un fen6meno comun a la mayor parte de 6rganos y sis-
temperatura, estudios de la actividad electrica] 0 ac- temas es su limitada capacidad de reacci6n, tanto para ser
tuales (espirometria, tecnicas isot6picas) y buscando lesionado, como para manifestar sus lesiones. Por ello, e
de forma cad a vez mas sofisticada la causa de las independientemente del agente causal, existen combinacio-
enfermedades. En las ultimas decadas, las tecnicas nes de sfntornas, signos y alteraci6n de los examenes com-
inmunol6gicas y de biologia molecular han permiti- plementarios que indican la presencia de un mecanismo
do incrementar notablemente el conocimiento de los fisiopatol6gico comun. A estas asociaciones, cuyo recono-
mecanismos y las causas de much as enfermedades, cimiento es esencial es la practice clinica, se les denomina
asi como facilitar su diagn6stico y, en algunos casos, sindtomes.
aportar medios para su tratamiento.
Sin embargo, la medicina actual integra otros matices que PATOGENIA Y FISIOPATOLOGiA
superan la integraci6n de las orientaciones positivistas, cuyo Estudian los mecanismos por los cuales los agentes causales
maximo exponente es la medicina basada en la evidencia. dan lugar a una enfermedad. En ocasiones es diffcil estable-
Un aspecto importante es la idea, por otro lado clasica, de cer una diferencia neta entre los mecanismos que ocasionan
que «no existen enfermedades, sino enfermos». Por ello, la lesi6n (interpretada en un sentido amplio) y los procesos
dos notas de la medicina actual son la consideraci6n de por los que se manifiestan las lesiones de los diferentes
la totalidad y de la individualidad de cad a ser humano 6rganos y aparatos. Por ello, en el ambito anglosaj6n, suele
enfermo. La noci6n de totalidad implica la valoraci6n de emplearse la denominaci6n conjunta de mecanismos de las
las relaciones entre los diferentes sistemas organicos y su enfermedades. Sin embargo, el termino «patogenia» debe
regulaci6n. Por otro lado, la atenci6n a la persona enferma emplearse para el estudio de los mecanismos por los que
pretende captar el papel que desempeiia la individualidad los agentes causales ocasionan las lesiones, mientras que la
de cada enfermo en el proceso morboso. denominaci6n de «fisiopatologia» se reservara para el es-
Ademas, se ha llegado a la convicci6n de que es esencial tudio del curso anormal de los procesos vitales que explica
considerar la categoria personal de cada hombre enfermo la genesis de las manifestaciones (clinicas 0 hallazgos en los
y, de esta forma, practicar una medicina personal, antro- examenes complementarios).
pol6gica y etica. Se ha de tener en cuenta, por 10 tanto,
que el hombre enfermo es una unidad de cuerpo y alma, ANATOMiA PATOLOGICA
esta dotado de conciencia, es libre y responsable, capaz
Su objeto es el estudio de la lesion, interpretada en el sentido
de hacer proyectos para llenar su vida, viviendo inmerso
de alteraci6n estructural. Sin embargo, existen enfermedades
en la sociedad y en la historia. A modo de ejemplo, en el
en las que no es posible detectar alteraciones morfol6gicas,
cuadro el-l. indicamos unos pocos ejemplos de 10 que se
bien temporal 0 definitivamente.
ha denominado medicina basada en la coitesia.
Aunque la enorme influencia de la escuela anatomoclinica ha consolidado
el terrnino de lesion como alteracion estructural, no es inhabitual que los
PATOlOGiA agentes causales solo produzcan una alteracion funcional sin alteracion
morfologica, Por ello, puede definirse de forma mas amplia la lesion como
La Patologia es la ciencia que se ocupa del estudio de las afectacion anatornica 0 funcional de un determinado organo, tejido, celula
enfermedades. Teniendo en cuenta que la enfermedad es un o estructura subcelular.
proceso dinamico, la Patologia incluye varios elementos,
que veremos a continuaci6n. SINTOMATOLOGiA OSEMIOLOGiA
Analiza la forma en la que se manifiesta la enfermedad
ETIOLOGiA mediante sintomas -datos subjetivos- y signos -datos
Se ocupa de la causa de la enfermedad, de la forma en la que objetivos-, en combinaciones caracteristicas.
se interpreta la causalidad en la ciencia, es decir, como sim-
ple relaci6n causa-efecto, prescindiendo de consideraciones PATOCRONiA
teleol6gicas. Sin embargo, son pocas las enfermedades en las Estudia el desarrollo de la enfermedad en el tiempo. Este
que tinicamente puede establecerse un unico agente causal aspecto es especialmente importante, aunque no exclusivo,
bien sea ex6geno (agentes fisicos, quimicos, vivos) 0 end6- en las enfermedades infecciosas (v. cap. 6).
geno (herencia, edad, sexo). Habitualmente estos agentes
acnian en combinaciones diversas y, no excepcionalmente,
en tal mimero que la situaci6n es compleja e inabarcable. CLiNICA
Por ello, algunos autores han proclamado que nuestros enunciados etio- La dinica es la actividadque realizael medico junto al enfermo
logicos son absolutamente falsos. Sin embargo, el reconocimiento de una para ayudarlea recuperarla salud 0 aliviarlede su enfermedad.
causa no solo es una tendencia irreprimible del espiritu sino que, en nues- Si la Patologia es eminentemente te6rica, la clinica es uno de
tro caso, tarnbien es una necesidad de orden practice. Por ello, se acepta la
solucion de denominar como causa a aquel de los factores etiologicos que los aspectos de la vertiente practica de la medicina. Laclinica
aparentemente desempeiia un papel principal. Por otro lado, si ninguno se concreta en tres aspectos: el diagn6stico, el pron6stico y el
de los agentes causales tiene un factor destacable, se renuncia a establecer tratamiento.

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Capftulo 1 Conceptos generales

DIAGNOSTICO y seleccionando la autentica entre diversas posibilidades.


Eltermino diagnostico se emplea en dos sentidos diferentes. Este proceso razonado, mediante el cual se seleccionan las
Por un lado, denomina el proceso que utiliza el medico posibilidades que expliquen los datos clfnicos y las pruebas
para identificar el sfndrome 0 la enfermedad que afecta al complementarias, ademas de la patocronfa de la enferme-
paciente y, por otro, sirve para nombrar la consecuencia del dad, se denomina diagn6stico diferencial.
anterior procedimiento.
Entendido el diagnostico como proceso, pueden distin- PRONOSTICO
guirse dos etapas complementarias y relacionadas: la reco- Esel conjunto de previsiones con respecto ala evolucion del
gida de datos y el analisis e interpretacion de los mismos. proceso patologico que afecta al individuo enfermo. Debe
1. Recogida de datos. Se consigue mediante la anam- establecerse en 10 que respecta a la esperanza de sobrevivir
nesis, la exploracion ffsica y la solicitud de pruebas (quoad vitam), de lograr la recuperacion funcional (quoad
complementarias. valetudinem) y de la aparicion de futuras complicaciones.
La anamnesis consiste en un interrogatorio de los En lfneas generales, y de mejor a peor, el pronostico puede
datos previos recordados por el enfermo. Es decir, ser leve, grave, gravfsimo y funesto 0 mortal (el pronostico
informa de los antecedentes patologicos (personales, reservado no es un pronostico, sino el reconocimiento de
familiares, epiderniologicos y habitos toxicos) y de que no es posible establecerlo).
los sfntomas de la enfermedad actual. Es tradicional Salvo que la enfermedad sea de reciente descripcion 0 su
finalizar la anamnesis con un recordatorio de otros tratamiento no haya sido aplicado a un numero suficiente
sintomas, referidos a los diversos organos y aparatos, de pacientes, el pronostico de la enfermedad, basado en el
no mencionados por el enfermo (<<anamnesispor analisis de la evolucion natural de los pacientes que la han
aparatos») . padecido, no suele ofrecer dificultades, e incluso puede ser
La exploraci6n fisica permite detectar los signos de expresado en terminos estadfsticos.Mas diffciles establecerel
las enfermedades. Ademas, durante este proceso, que pronostico individual (que es el que realmente interesa), cuya
combina anamnesis y exploracion ffsica, denomi- base son los factores pronosticos (circunstancias que concu-
nado historia clinica, se debe establecer una relacion rren en la enfermedad vivida por el paciente concreto) y los
medico-enfermo correcta para que el acto medico aspectos individuales (p. ej., edad, sexo, estado de nutricion,
cumpla plenamente su objetivo. etc.) que influyen sobre el desenlace del proceso morboso.
Los exdmenes complementarios incluyen pruebas de
laboratorio, funcionales, de diagnostico por imagen, TRA TAMIEN TO
endoscopias y biopsias. Es dudoso saber si forma parte conceptual de la actividad
Laprogresivadisponibilidad de estastecnicaspuede favorecer clfnica pero, al ser el complemento obligado del diagnostico
un empleo discriminado. Por ello, su empleo debe basarse en y su justificacion, se puede incluir en ella sin demasiado es-
varias reglas importantes: a) deben ser realmente «cornplemen- fuerzo, La doctrina de la terapeutica clfnica son las normas
tarias», es decir ayudar a la evaluaci6n de funciones 0 lesiones para la aplicacion de los recursos terapeuticos.
no accesibles mediante la historia clfnica, no suplantando a
esta; b) deben interpretarse en relaci6n con los datos clfnicos, El medico dispone de recursos higienicos, dieteticos, far-
de tal forma que ante una aparente discrepancia siempre debe rnacologicos, ffsicos,quinirgicos y psicologicos para aplicar-
predominar la clfnica; c) deben solicitarse aquellas que esten los a los pacientes. En general, el resultado es mejor cuando
estrictamente indicadas, teniendo en cuenta que nunca debe se acnia sobre la causa (tratamiento etiologico}, que cuan-
solicitarse una prueba complementaria si los resultados no van
a modificar la actitud practica,y d) cuando existanvariaspruebas
do se incide sobre los mecanismos mediante los que esta
que puedan aportar una informaci6n similar, se elegira aque- acnia (tratamiento patogenico): este ultimo es preferible ala
lla que suponga menos riesgo 0 incomodidad al paciente y, a ser simple correcdon de los sfntomas (tratamiento sintomatico),
posible, la menos cara. Por ello, la maxima aspiracion del medico sera hacer trata-
La Propedeutica Medica incluye el aprendizaje mientos causales,bien entendido que las tres modalidades de
c
'0
'o de la anamnesis y de exploracion fisica, asf como la tratamiento no se excluyen sino que se complementan, por
'"
N
'C interpretacion de los hallazgos obtenidos por estos 10 que es habitual que se apliquen de forma conjunta.
B metodos y mediante las pruebas complementarias.
'"'"c RElACIONES ENTRE PATOlOGiA
'Vi 2, Analisis e interpretacion de los datos. En esta fase
:0
'0. del proceso diagnostico es importante jerarquizar los Y cliNICA
o
u
o datos, asignando a cada uno el valor que realmente Tradicionalmente, la Patologfa se divide en dos disciplinas
(5
LJ... tiene. En este sentido, son muyvaliosos los conceptos complementarias. Asf,en la Patologia General consideramos
de sensibilidad y especificidad. Lasensibilidad expresa los elementos de la enfermedad comunes a las formas de
la frecuencia con la que aparece el dato en los pacien- enfermar y, de este modo, nos ocupamos del estudio de los
tes afectados de una enfermedad, mientras que la es- agentes etiologicos, de los mecanismos patogenicos signi-
c
'0
'u
pecificidad indica la frecuencia con la que ese dato esta ficativos, asf como de los sfntomas y signos tanto aislada-
ro
,!< ausente en el resto de las enfermedades. De esta forma, mente como agrupados en forma de sfndromes (fig. 1-1).
:0 los datos 0 pruebas muy sensibles son especialmente
'"
Q.
utiles para descartar entidades morbosas, mientras que
No es diffcil darse cuenta de que, si es este el contenido de la
'"c Patologia General, su doctrina sera basicamente el estudio de
'""'
LJ.J
los muy especfficosson utiles para confirmarlas. los «mecanismos de las enfermedades». LaPatologia Medica
,~ Por 10 dernas, la interpretacion de los datos para llegar al estudia de forma ordenada cada una de las enfermedades
~ diagnostico supone utilizar el metodo cientffico inductivo, con todos los elementos mencionados, e incluye ademas los
Q! planteando hipotesis que son confirm adas 0 descartadas aspectos terapeuticos, pronosticos y preventivos.

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PARTE 1 INTRODUCCION

FIG.1-1. Conceptos baskos de Patologfa


General.
Etlologia

Sintomas
Signos
Alteraci6npruebas
complementarias

Patogenia Fisiopatologia

De todos los datos mencionados, se desprende que la las enfermedades pertenece tanto a la Patologia como a la
vinculacion entre la Patologfa y la clfnica es estrecha, 10 que clfnica. Adernas, el diagnostico, que es la culminacion de
no podfa ser de otra forma puesto que el objeto de ambas la actividad clfnica, es la identificacion de la enfermedad
es el mismo: el hombre enfermo. Revisaremos brevemente en cada enfermo.
la influencia recfproca entre ambas disciplinas. La Patologia y la clfnica representan, por 10 tanto, los
Desde el punto de vista de la Patologfa, la clfnica es su aspectos teorico y practice de la medicina clfnica.
base de sustentacion. ya que gran parte de su contenido Laactividad clfnica, ademas de aplicar unos conocimien-
procede directamente de la observacion del hombre en- tos cientfficos (los de la Patologfa) con un metodo cientffico,
fermo, que es la actividad clfnica. Adernas, otra serie de y utilizar los recursos de una tecnica cada vez mas refinada y
conocimientos de la Patologfa, adquiridos mediante la ex- compleja, supone el ejerciciode un arte, entendiendo por tal
perimentacion, tienen tarnbien su fundamento en la clfnica la funcion creadora derivada de esas fuerzas que llamamos
ya que la hipotesis que dio origen al experimento que los intuicion, inspiracion y fantasia. Finalmente, entendida la
soporta ha surgido de la observacion clfnica. medicina como una ciencia y un arte, siempre debe estar
Enfocada la cuestion desde la clinica, es evidente que al servicio del afan insaciable de ayudar al projimo menes-
esta se hace utilizando el contenido teorico de la Patologfa. teroso que es el enfermo, 10 que constituye la vocacion del
De hecho, la doctrina de la sintomatologfa y patocronfa de que es, 0 sera, el autentico medico.

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Capftulo 1 Conceptos generales

Autoevaluaci6n 6. La parte de la Patologia que estudia la evolucion temporal de las


divers as enfermedades se denomina:
1. lCual de los siguientes medicos definio el termino «especie mor- a. Fisiopatologia
bosa»? b. Patogenia
a. Charcot c. Pronostico
b. Mi.iller d. Diagnostico
c. Kock e. Patocronia
d. Sydenham Correcta: e. La patocronia estudia el desarrollo de la enfermedad
e. Vesalio en el tiempo. Este aspecto es especialmente importante, aunque
Correcta: d. En la segunda mitad del XVII, el gran clinico ingles no exclusivo, en las enfermedades infecciosas.
Sydenham elabora la idea de «especie morbosa», base de la noso-
grafia actual. Las «especies morbosas» son nuestras enfermedades, 7. lCual de las siguientes variedades terapeuticas es mas eficaz en la
es decir, las form as tipicas y constantes de enfermar, aisladas a base erradicacion de la enfermedad?
de la observacion clinica de muchos casos semejantes. a. Tratamiento etiologico
b. Tratamiento patogenico
2. La parte de la Patologia que se ocupa del estudio de las causas de
c. Tratamiento sintomatico
las enfermedades se denomina: d. Tratamiento horneopatico
a. Etiologia e. Todos los anteriores son similares
b. Patogenia Correcta: a. El medico dispone de recurs os higienicos, dieteticos,
c. Fisiopatologia farmacologicos, fisicos, quirtirgicos y psicologicos para aplicarlos
d. Anatomia patologica a los pacientes. En general, el resultado es mejor cuando se acnia
e. Semiologia sobre la causa (tratamiento etiologico], que cuando se incide so-
Correcta: a. La etiologia se ocupa de la causa de la enfermedad, de bre los mecanismos mediante los que esta actua (tratamiento
como se interpreta la causalidad en la ciencia, es decir, si es una patogenico}. Este ultimo es preferible a la simple correccion de los
simple relacion causa-efecto, y se prescinde de consideraciones sintomas (tratamiento sintornatico}.
teleologicas.
8. El estudio de los mecanismos de las enfermedades corresponde a:
3. El conjunto de sintomas, signos y alteraciones de los examenes a. Patologia General
complementarios que traduce un mecanismo fisiopatologico co- b. Propedeutica clinica
rmin se denomina: c. Patologia Medica
a. Enfermedad d. Clinica medica
b. Lesion e. Ninguna de las anteriores
c. Sindrome Correcta: a. La Patologia General considera los elementos de la
d. Cualquiera de los anteriores enfermedad comunes a las formas de enfermary, de este modo, se
e. Ninguno de los anteriores ocupa del estudio de los agentes etiologicos, de los mecanismos
Correcta: c. Un fenorneno cornun a la mayor parte de organos patogenicos significativos, asi como de los sintomas y signos tanto
y sistemas es su limitada capacidad de rcaccion, tanto para ser aisladamente como agrupados en forma de sindromes. No es diffcil
lesionado como para manifestar sus lesiones. Por ello, e indepen- darse cuenta de que, si es este el contenido de la Patologia General,
dientemente del agente causal, existen combinaciones de smtomas, su doctrina sera basicamente el estudio de los «mecanismos de las
sign os y alreracion de los examenes complementarios que indican enfermedades» .
la presencia de un mecanismo fisiopatologico cormin. A estas
asociaciones, cuyo reconocimiento es esencial en la practica clinica, 9. El estudio ordenado de los aspectos etiologicos, la patogenia, la
se les denomina sindromes. fisiopatologia, el diagnostico, el pronostico y el tratamiento de las
enfermedades corresponde a:
4. La parte de la Patologia relacionada con el aprendizaje de la anam-
a. Patologia General
nesis, la exploracion y la interpretacion de los hallazgos de estos b. Propedeutica clinica
.g metodos y de los examenes complementarios se denomina: c. Patologia Medica
"'iii
"1J
a. Clinica medica d. Clinica medica
C
::>
b. Patologia General e. Ninguna de las anteriores
'"<1> c. Patologia Medica Correcta: c. La Patologia Medica estudia, de forma orden ada, cada
C
'0 d. Propedeutica una de las enfermedades. Se incluyen los aspectos ctiologicos, pa-
'o e. Ninguna de las anteriores
'"
N
·c
Correcta: d. La Propedeutica Medica incluye el aprendizaje de la
togenicos, fisiopatologicos, diagnosticos. terapeuticos. pronosticos
B y preventivos.
::> anamnesis y de la exploracion fisica, asi como la interpretacion de
'"c
'Vi los hallazgos obtenidos por estos metodos y mediante las pruebas 10. En un paciente concreto, con una enfermedad determinada, el
:0 complementarias. pronostico concreto depende de:
'0.
0 a. Historia natural de la enfermedad
u
0 5. La obtencion de los sintomas que presenta un paciente se realiza b. Edad y sexo
(5 mediante:
LJ... c. Estado nutricional
:Z a. Anamnesis d. Enfermedades concomitantes
0
V>
V>
b. Exploracion fisica e. Todos los anteriores
-c c. Pruebas complementarias
:;;: Correcta: e. El pronostico de la enfermedad, bas ado en el analisis
c
'0
d. Ninguna de las anteriores de la historia natural de los pacientes que la han padecido, no
'u
ro e. Cualquiera de las anteriores
.!<
suele ofrecer dificultades, e incluso puede ser expresado en termi-
:0 Correcta: a. La anamnesis consiste en un interrogatorio de los datos nos estadisticos. Mas diffcil es establecer el pronostico individual
::>
Q. previos recordados por el enfermo, es decir, informa de los ante- (que es el que realmente interesa), cuya base son los factores pro-
'"C::> cedentes parologicos (personales, familiares, epiderniologicos y nosticos (circunstancias que concurren en la enfermedad vivida
habitos toxicos) y de los sintomas de la enfermedad actual. Es tradi-
'"
LJ.J por el paciente concreto) y los aspectos individuales (p. ej., edad,
'"
<1>
cional finalizar la anamnesis con un recordatorio de otros sintomas, sexo, estado de nutricion, etc.) que influyen sobre el desenlace del
's referidos a los diversos organos y aparatos, no mencionados por el
8< proceso morboso.
m enfermo «<anamnesis por aparatos»).
Q>

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_ PARTE 1 INTRODUCCION

CUADRO el-l Medicina «basada en la cortesia»


• Llamar a la puerta antes de entrar en la habitaci6n yesperar
una respuesta
• Cerrar la puerta
• Presentarse al paciente y a la familia
• Indicar la responsabilidad con el enfermo
• Sentarse antes de comenzar la anamnesis
• No transmitir sensaci6n de precipitaci6n
• Sonrefr siempre que sea apropiado
• Preguntar al paciente ace rca de la comodidad en el hospital
• Lavarse las manos antes de la exploraci6n y usar guantes
si procede
• Ser respetuoso durante la exploraci6n

Modificado de Kahn MW N Eng/ J Med. 2008;358: 79: 7988-7 989.

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ETIOLOGfA Y PATOGENIA GENERAL

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Los agentes mecanicos
como causa de enfermedad 2
El ser humano reside, en condiciones normales, en la capa arterial (v. cap. 31). La proteinuria ortostatica es otra anormalidad de la
respirable (0 troposfera) de la superficie terrestre. Por ello, adaptacion a la posicion erecta, mediada por una respuesta neurohumoral
ala bipedestacion (v. cap. 47).
est} sometido ala fuerza de la gravedad y a los efectos de la
presion atmosferica, es decir, al peso de la columna del aire.
En el entomo de las personas se encuentran tanto objetos INGRAVIDEZ
animados (otros seres humanos, animales 0 plantas) como El mantenimiento durante largos periodos de tiempo en
inanimados con los que se puede producir un intercambio situaciones de baja gravedad da lugar a efectos nocivos simi-
de energia mecanica, habitualmente sin consecuencias pa- lares a los del reposo prolongado en cama. Los principales
tologicas, Por otro lado. los actuales medios de transporte son de tres tipos: a) modificaciones vasculares (hipovolemia
y la posibilidad de desarrollar actividades en situaciones e hipotension ortostatica por disminucion de la respuesta
especiales han sometido al ser humano a efectos mecanicos cardiaca a los barorreceptores carotfdeos ); b) atrofia de los
no habituales. rmisculos antigravitatorios, y c) osteoporosis (v. cap. 81).
En este capitulo se estudiaran brevemente la patogenia
y la fisiopatologia de varias alteraciones mecanicas: los
efectos nocivos de la graved ad sobre el ser humane, las PATOlOGIA DE lAS MODIFICACIONES
alteraciones patologicas derivadas de las modificaciones de DE lA PRESION AMBIENTAl
la presion atrnosferica, los efectosperjudiciales de los ruidos La presion atrnosferica es el peso de la columna de aire que actua sobre
o vibraciones y la cinetosis. nosotros. Este peso, a la altura del mar, es de 760 mm Hg (1 atmosfera
absoluta 0 ATA),es decir equivalente al de una columna de mercuric de
esa altura. En realidad, se trata de la suma de los pesos de los diversos gases
EFECTOS NOCIVOS DE lA GRAVEDAD de los que se compone el aire, que son el oxigeno (21 %), el nitrogeno
(78 %) Yel anhfdrido carbonico (0,03 %). Laspresiones parciales de cada
Se denomina gravedad a la fuerza que la Tierra ejercesobre los cuerpos para uno de estos gases, siempre a nivel del mar, se expresan en la figura 2-1. La
atraerlos hacia ella. Esta fuerza es la responsable del peso de los diferentes presion disminuye a medida que se asciende por encima del nivel del mar
objetos (animados 0 inanimados). Asf,el peso de un determinado objeto (v. fig. e2-1). Par otto lado, en el agua la presion ambiental es la suma de
(medido en Newtons) depende de su masa (cantidad de materia que la presion atrnosferica (1 ATA)Yel peso de la columna de agua que supone
posee) y de la gravedad que actua sobre el (aproximadamente 10m/s2 en 1 ATAcada 10 m de profundidad. Asf, a 20 m de profundidad, la presion
la superficie terrestte) segun la siguiente formula: ambiental sera de 1 + 2 = 3 ATA.

Peso = masa X gravedad Lasalteracionesde la presion ambiental se dasifican en cua-


Lafuerza de la gravedad puede afectar al organismo de forma directa, tanto tro tipos, atendiendo al sentido de su desviadon (hipobaria 0
par exceso (como sucede en la bipedestacion al aumentar el peso sobre su hiperbaria) y a la forma de instauradon (absoluta 0 relativa).
mitad inferior, 10 que se conoce como ortostatismo) como por defecto (en Lasconsecuencias de estas modificaciones de presion se
viajes espaciales), y de forma indirecta al ocasionar traumatismos. deben a efectos directos (relacionados con la accion pura-
mente fisica) 0 indirectos (debidos a las modificaciones de
ORTOSTATISMO las presiones parciales de los diferentes gases que componen
La bipedestacion adoptada por los humanos condiciona el aire respirado).
varios hechos. Asf, la sangre tiende a acumularse en la mitad
inferior del organismo, por 10 que disminuye la precarga HIPOBARIA ABSOLUTA
cardiaca y hace descender la presion arterial. Ambos hechos En esta situacion se produce un descenso de la presion
desencadenan una respuesta adaptadora, por 10 que aumenta atrnosferica de forma gradual, de tal forma que disminuye
la frecuencia cardiacay se desencadena vasoconstriccion. Por proporcionalmente la presion parcial de cada uno de los
otro lado, la acumulacion de sangre en las venas de las extre- gases que componen el aire.
midades inferiores puede desencadenar insuficiencia venosa
periferica (v.cap. 34). Finalmente, la sobrecarga mecanica de Mecanismos y causas
las articulaciones de las extremidades favorece la aparicion Lahipobaria absoluta tiene lugar en circunstancias en las que
de artrosis (v. cap. 82) y el desarrollo de pie plano. el individuo alcanza alturas superiores a 2.500 m sobre el
EI defecto de la adaptacion circulatoria se manifiesta mediante la hipo- nivel del mar. En la practica se observa cuando un individuo
tension ortostatica, que estudiaremos con la fisiopatologfa de la presion asciende a regiones montafiosas (enfermedad de las alturas 9
© 2013. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.2-1. Cornposiclon del aire y presion


atmosferlca a nivel del mar. Presion concentracren

159 mm Hg 21 %

Parciales 600 mm Hg 79%

1 mmHg 0,03%

CO2 N2 O2
Total 760 mm Hg 100%

aguda 0 cronica), accede directamente a ciudades situadas a de oxfgeno en el aire inspirado da lugar a un descenso de
alturas elevadas 0 viaja en aviones no presurizados [inhabi- oxfgeno en el aire alveolar y, logicamente, a una menor
tual en la actualidad). transferencia de este gas a la sangre.
Laenfermedad aguda de las alturas recibe otras denominaciones genericas En la enfermedad aguda de las alturas, las manifestacio-
como mal de altura agudo 0 mal agudo de montana y locales (p. ej., puna nes derivan de la puesta en marcha de los mecanismos
en Peru, soroche en Bolivia). compensadores de la hipoxia: hiperventilacion, vasodila-
tacion cerebral, taquicardia y vasoconstriccion de los vasos
Consecuencias y manifestaciones pulmonares (fig. 2-2). Existen tres formas diferentes de
Las manifestaciones de la hipobaria absoluta dependen este sindrome: la enfermedad aguda de las alturas simple,
basicarnente de sus acciones indirectas. En concreto, la ex- el edema cerebral de las alturas y el edema pulmonar de
presion clfnica depende de la disminucion del aporte de las alturas. La enfermedad aguda de las alturas simple se
oxfgeno a los tejidos (hipoxia, v. cap. 20). manifiesta principalmente con sintomas neurologicos como
Lasdos formas clfnicaspor las que se expresala hipobaria la cefalea (por la vasodilatacion cerebral) 0 el insomnio
absoluta son la enfermedad aguda y la enfermedad cronica (por la hiperventilacion] e inespedficos como la anorexia
de las alturas. En ambos casos el factor iniciador es la dis- o el mareo. Si no se produce una adaptacion a esta nueva
minudon de presion parcial de oxfgeno. Asi, a 2.000 m la situacion se desarrolla edema cerebral de las alturas, en el que
presion parcial de oxfgeno es de 148 mm Hg; a 4.000 m aparecen otras manifestaciones neurologicas como la ataxia
de 137mm Hg, a 6.000 de 127mm Hg. Esta disminucion y la disminucion del nivel de conciencia.

! secreci6n renal de sodio


i secreci6n de renina y aldosterona

FIG.2-2. Patogenia general del mal de altura.

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Capitulo 2 Los agentes m ec anlco s como causa de enfermedad

FIG. 2-3. Mal agudo de las alturas


yedema cerebral de las alturas.
Fisiopatologia.

Edema cerebral de las alturas

El edema cerebral de las alturas puede ser objetivado mediante resonancia HIPERBARIA ABSOLUTA
magnetica (RM), donde es muy caracteristico el aumento de intensidad en
T2 en el esplenio del cuerpo calloso. El aumento de la presion atmosferica, que unicamente
puede producirse en situaciones artificiales, ocasiona un
El edema pulmonar de las alturas tiene una patogenia dife- incremento en la presion parcial de los gases que cons-
rente; de hecho en muchos casos no va precedido por datos tituyen el aire respirado.
de enfermedad aguda de las alturas. El edema pulmonar
se manifiesta por disnea, tos persistente y ocasionalmente Mecanismos y causas
hemoptisis.
Unicamente puede aparecer hiperbaria en buzos 0 traba-
Realmente, los mecanismos que desencadenan las dife-
jadores de camaras neumaticas subacuaticas, En estas cir-
rentes form as de la enfermedad aguda de las alturas son los
cunstancias, las personas deben respirar mezclas gaseosas a
propios de la respuesta fisiologica a la hipoxia hipobarica,
aunque su intensidad es excesiva. En la genesis de estas
complicaciones intervienen dos factores: hemodinamicos
.g (p. ej., hipertension pulmonar) y lesiones endoteliales que
{l facilitan el paso de liquido rico en protefnas al intersticio
c
::> (pulmonar 0 cerebral) y, en el caso del pulmon, al alveolo
'" (figs. 2-3 y 2-4).
<lJ
c Vasoconstricci6n pulmonar hip6xlca
'0
.~ Adernas, no todas las personas desarrollan a la misma altura una sinto-
.~ matologia similar, 10 que implica la presencia de factores individuales
~ (geneticos), ademas de factores ambientales y caracteristicas del ascenso
~ (v.fig. e2-2) Entre ellos, se ha comprobado recientemente que las personas
'Vi con elevada susceptibilidad para desarrollar edema pulmonar de las gran-
.[ des alturas presentan una disminuci6n en 1acapacidad de adaramiento de
8 agua y sodio de los espacios alveolares, una disminucion en la produccion
~ de oxido nitrico y un aumento en la sintesis de endotelina 1.

s
LJ...

La enfermedad cr6nica de montana es una situacion in-


~ frecuente que tiene lugar en algunas personas que residen
:;;: durante mucho tiempo en grandes altitudes sobre el nivel
:8 del mar. Los dos datos mas caracterfsticos (policitemia e
.~ hipertension pulmonar) derivan de la hipoxia tisular y
:g alveolar respectivamente.
Q.
Incremento de la permeabilldad capilar

§ 'Iambien en esta situaci6n existen faetares adicionales que, en presencia


.Yl de hipoxia hipobarica, condicionan la aparicion del mal de montana
:;j cronico, En los ultimos anos se han identificado tanto factores geneticos I Edema alveolar I
.:;: (alteracion de los genes activados en respuesta a la hipoxia, como HRF-l
~ [hipoxic responding factor]) 0 VEGF [vascular endotelial growth factor]) como
Q! exogenos (p. ej., exceso de cobalto ). FIG.2-4. Edema pulmonar de las alturas. Fisiopatologia.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

hiperpresi6n suministradas desde la superficie. Lasmezclas (ley de Boyle). Por ello, pueden aparecer manifestaciones
de gases son diferentes atendiendo al tipo y la profundidad derivadas del aumento de volumen en diferentes cavidades
del buceo: aire comprimido (con la misma composici6n del corporales: en concreto un incremento en el meteorismo
aire ambiental a mayor presion], mezclas ricas en oxigeno 0 intestinal y barodontalgia (dolor en caries 0 zonas ernpas-
combinaciones en las que se sustituye parte del oxigeno tad as recientemente).
por helio. En el buzo 0 el trabajador en camaras subacuaticas, el
El aumento de la presi6n parcial de cualquiera de los ascenso rapido da lugar ados tipos de manifestaciones:
gases da lugar, por la ley de Henry, a una mayor cantid ad el sindrome de hiperpresi6n pulmonar y la enfermedad
de gas disuelto en los tejidos. descompresiva. Elsindrome de hiperpresi6n pulmonar se debe
a un mecanismo fisico, el incremento de volumen de los
Consecuencias y manifestaciones gases pulmonares al disminuir la presi6n. Lasconsecuencias
La expresi6n clinica de la hiperbaria depende del tipo de se deben a la formaci6n de burbujas de aire que pueden
gas presente en concentraciones excesivas. acceder a los vasos pulmonares ocasionando embolismo
La toxicidad pot oxigeno puede manifestarse de forma aereo (v. cap. 22) 0 destruir el parenquirna pulmonar y
aguda (efecto Paul Bert) 0 de forma cr6nica (efecto Lo- causar neumot6rax (v. cap. 24), neumomediastino y enfi-
rraine Smith). Lasmanifestaciones agudas son neuro16gicas sema subcutaneo, La enfermedad descompiesiva se debe a la
y se caracterizan por fasciculaciones peribucales, vertigo y liberaci6n del nitr6geno disuelto en los tejidos que, cuando
disminuci6n de la amplitud del campo visual; se deben a tiene lugar de forma brusca, da lugar a la formaci6n de
alteraciones de la sintesis de neurotransmisores (GABA).La burbujas. Las burbujas de nitr6geno pueden localizarse en
presentaci6n clinica de la toxicidad cr6nica por oxigeno se los tejidos (principalmente en piel y musculo) 0 aparecer
debe a las alteraciones de la pared alveolar y se manifiesta en la circulaci6n, principalmente venosa. Ademas de su
por disnea. acci6n mecanica directa, las burbujas activan los sistemas del
La toxicidad pot nitr6geno se ejerce principalmente sobre complemento y de la coagulaci6n. Lasmanifestaciones de las
el sistema nervioso central, que aetna como un narc6tico burbujas tisulares se conocen con el nombre de bends por la
debido a su afinidad por los tejidos ricos en lipidos. Las posici6n adoptada por el paciente, y consisten en lesiones
manifestaciones son similares a las de una borrachera. cutaneas (prurito, aspecto jaspeado) y dolor articular sobre
La toxicidad por helio da lugar a un sindrome neurolo- todo en hombros y codos. La penetraci6n de burbujas en
gico caracterizado por temblor, vertigo, nauseas y som- los vasos puede ocasionar un bloqueo tanto de la circula-
nolencia. ci6n pulmonar, con opresi6n precordial y disnea (chokes 0
ahogamiento) como de la circulaci6n venosa de los nervios
(parestesias, paresias, etc.). Si las burbujas acceden a la circu-
HIPOBARIA RELATIVA laci6n arterial pueden ocasionar embolismo arterial, 10que
Esta situaci6n tiene lugar cuando se modifican de forma tambien da lugar a manifestaciones neuro16gicas.
brusca las condiciones de exposici6n a la presi6n atmos-
ferica. HIPERBARIA RELATIVA
Tiene lugar cuando de forma brusca se incrementa la presi6n
Mecanismos y causas atmosferica del aire.
Aparece hipobaria relativa en dos circunstancias diferentes:
las personas que viajan en avi6n y los buzos 0 trabajadores Mecanismos y causas
de las camaras neumaticas que regresan a la superficie. La
diferencia principal entre ambas situaciones se debe a la Aparece caracteristicamente en el descenso brusco en avio-
composici6n del aire respirado previamente. Asi, en los nes 0 durante el ascenso a grandes altitudes.
viajeros, el aire inspirado tiene una composici6n normal,
mientras que las personas expuestas a condiciones subacua- Consecuencias y manifestaciones
ticas han estado respirando mezclas inhabituales de gases Las dos principales manifestaciones son la barotitis y la
(por su presi6n 0 composici6n). barosinusitis. La barotitis consiste en la irritaci6n del oido
medio debido a la compresi6n del aire atrapado con trac-
Consecuencias y manifestaciones ci6n de la membrana timpanica, Este fen6meno se favorece
Lasconsecuencias de la hipobaria relativa son de dos tipos, si la trompa de Eustaquio no es totalmente permeable. La
dependiendo de la composici6n del aire respirado previa- manifestaci6n caracteristica es el dolor de oidos (otalgia) y,
mente. en casos graves, la perforaci6n de la membrana timpanica.
En los viajeros de un avi6n, debido a las condiciones La barosinusitis tiene el mismo mecanismo, es decir, la dis-
de presurizaci6n en cabina, se produce una modificaci6n minuci6n de volumen del aire atrapado en los senos para-
equivalente al ascenso aproximado a 2.500 m sobre el nivel nasales (sobre todo los frontales). Tambien en este caso se
del mar. En este contexte, las principales manifestaciones facilita su aparici6n por la mala comunicaci6n de los senos
clinicas son debidas al efecto directo del descenso de la con las fosas nasales. Lasmanifestaciones mas frecuentes de
presi6n atmosferica y, solo secundariamente, a la discreta la barosinusitis son el dolor facial y la epistaxis.
hipoxia. Teniendo en cuenta que los tejidos s6lidos no su-
fren los efectos de la presi6n atmosferica, las consecuencias EFECTOS PATOLOGICOS DE LOS RUIDOS
se ejercen sobre el aire contenido en cavidades mal comuni- Se denomina ruido a un sonido desagradable constituido por ondas que
cadas con el exterior. A temperatura constante, el descenso no poseen una frecuencia, amplitud ni longitud constante, aspectos que los
de la presi6n se acompafia de un aumento de volumen diferencian de los sonidos musicales.

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Capitulo 2 Los agentes mec anlco s como causa de enfermedad

Los efectos nocivos de los ruidos son de dos tipos: locales CINETOSIS
(sobre el oido intemo) y sistemicos, Se denomina cinetosis (motion sickness) al conjunto de conse-
La acci6n local de los ruidos puede tener lugar de forma cuencias nocivas inducido por los desplazamientos pasivos
temporal (si son muy intensos y de breve duracion) 0 per- o la simulacion de los mismos.
manente (si la exposicion es constante). La consecuencia
fundamental es la lesion del organo de Corti que conduce
Mecanismos y causas
a una hipoacusia de percepcion, sobre todo de los sonidos
de frecuencia media yalta. La cinetosis tiene lugar de forma caracterfstica en los viajes
Los efectos sistemicos de la exposicion continua a ruidos (sobre todo en barco, pero tambien en aviones y, en menor
son las caracteristicas de un sindrome de agresion con rna- medida, en automoviles y trenes) y recientemente en los
nifestaciones cardiovasculares (taquicardia, hipertension simuladores de movimiento (profesionales 0 recreativos).
arterial) y neurologicas (insomnio, cefalea, disminucion Lacinetosis aparece cuando existeuna informacion con-
del rendimiento psicomotor). tradictoria sobre la posicion vertical del individuo, bien
entre la informacion aportada por diferentes aferencias sen-
soriales (visuales, vestibulares y propioceptivas) bien entre
EFECTOS PERJUDICIALES DE LAS VIBRACIONES la informacion real y la basada en experiencias previas,
La exposicion a vibraciones puede ocasionar dos tipos de Aunque todas las personas pueden desarrollar cinetosis, algunos individuos
manifestaciones patologicas. tienen mayor facilidad para desarrollarla. En este sentido se han identifi-
La actuaci6n general sobre el conjunto del organismo da cado dos factores que favorecen la aparicion de cinetosis: la asimetria de
lugar a cinetosis (v. mas adelante). otolitos en el utrfculo y polimorfismos de los receptores a-2 adrenergicos
Una situacion diferente aparece cuando las vibraciones con incremento de la respuesta adrenergica.
ejercen una actuaci6n localizada de forma reiterada sobre
una parte del cuerpo, habitualmente las extremidades su- Consecuencias y manifestaciones
periores. Esta circunstancia aparece en varias profesiones: El sistema efector en la cinetosis es el vestibular, ya que las
trabajadores manuales (p. ej., con martillos neumaticos personas en las que existe lesion hereditaria 0 adquirida del
o motosierras), mecanografos 0 pianistas profesionales. mismo no presentan manifestaciones clfnicas, Por otro lade,
El microtraumatismo repetido sobre las estructuras loca- el principal neurotransmisor implicado es la acetilcolina, ya
les es el responsable de la sintomatologia. Asf, la afecta- que los farmacos anticolinergicos son eficaces tanto en el
cion vascular puede dar lugar a un fenorneno de Raynaud tratamiento como en la prevencion de esta situacion,
(v.cap. 3), la lesion articular facilita el desarrollo de artrosis y Lasmanifestaciones principales de la cinetosis consisten
el dana reiterado de estructuras nerviosas puede ocasionar en una reaccion vegetativa (sudacion. sialorrea, nauseas y
un sindrome del tunel del carpo (v. cap. 75) y una retrac- vomitos) y sintomas inespecificos (apatia, letargia, cefalea
cion palmar . frontal e inhibicion de la motilidad digestiva).

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Capitulo 2 Los agentes rnecantco s como causa de enfermedad ..

Autoevaluaci6n 6. Los bends que aparecen en la enfermedad descornpresiva:


a. Se deben a burbujas de aire de origen alveolar
l. iCual de las siguientes consecuencias no se ha relacionado con el b. Se caracterizan por disnea y dolor precordial
ortostatismo? c. Se deben tinicamente al efecto mecanico de las burbujas gene-
a. Artrosis radas por el ascenso rapido
b. Osteoporosis d. Todas las anteriores son correctas
c. Insuficiencia venosa e. Todas las anteriores son falsas
d. Hipotension Correcta: e. La enfermedad descompresiva se debe a la liberacion
e. Proteinuria del nitrogeno disuelto en los tejidos que, cuando tiene lugar de
Correcta: b. La acumulacion de sangre en las venas de las extremida- forma brusca, da lugar a la formacion de burbujas. Las burbujas
des inferiores por la posicion erecta puede desencadenar insuficiencia de nitrogeno pueden localizarse en los tejidos (principalmente
venosa periferica. La sobrecarga rnecanica de las articulaciones de las en piel y mtisculo) 0 aparecer en la circulacion. principalmente
extremidades favorece la aparicion de artrosis y el desarrollo de pie venosa. Adernas de su accion mecanica directa, las burbujas activan
plano. El defecto de la adaptacion circulatoria se manifiesta mediante los sistemas del complemento y de la coagulacion, Las manifes-
la hipotension ortostatica, que estudiaremos con la fisiopatologia taciones de las burbujas tisulares se conocen con el nombre de
de la presion arterial (v. cap. 31). La proteinuria ortostatica es otra bends debido a la posicion adoptada por el paciente, y consisten
anormalidad de la adaptacion a la posicion erecta, mediada por una en lesiones cutaneas (prurito, aspecto jaspeado) y dolor articular,
respuesta neurohumoral a la bipedestacion (v. cap. 47). sobre todo en hombros.
2. Un buceador desciende en la costa a 30 m de profundidad. iCual 7. La barotitis y la barosinusitis son manifestaciones caracteris-
sera la presion ambiental a la que esta sometido? ticas de:
a. 1 ATA a. Hipobaria absoluta
b.2ATA b. Hiperbaria absoluta
c. 3 ATA c. Hipobaria relativa
d.4ATA d. Hiperbaria relativa
e. 5 ATA e. Ninguna de las anteriores
Correcta: d. En el agua, la presion ambiental es la suma de la presion Correcta: d. La barotitis y la barosinusitis son dos manifestaciones
atmosferica (1 ATA)Y el peso de la columna de agua que sup one caracteristicas de la hiperbaria relativa, situacion que tiene lugar
1 ATAcada 10 m de profundidad. Asf, a 30 m de profundidad, la cuando la presion atrnosferica se incrementa de forma brusca.
presion ambiental sera de 1 + 3 = 4 ATA.
8. El sindrome de Raynaud puede ser consecuencia de:
3. NO es un dato caracteristico de la enfermedad aguda de las alturas a. Hipobaria absoluta
simple: b. Ingravidez
a. Cefalea c. Ruidos prolongados
b. Insomnio d. Exposicion continuada a vibraciones
c. Anorexia e. Cinetosis
d. Ataxia Correcta: d. El microtraumatismo repetido sobre las estructuras
e. Mareo locales es el responsable de la sintomatologia de la exposicion
Correcta: d. La enfermedad aguda de las alturas simple se manifiesta continuada a vibraciones, en concreto, la afectacion vascular puede
principalmente con sintomas neurologicos como la cefalea (por la dar lugar a un fenomeno de Raynaud.
vasodilatacion cerebral) 0 el insomnio (por la hiperventilacion), e
inespedficos, como la anorexia 0 el mareo. Si no se produce una 9. En la aparicion y la predisposicion de la cinetosis, los principales
adaptacion a esta nueva situacion se desarrolla edema cerebral, y mecanismos implicados son:
aparecen otras manifestaciones neurologicas como la ataxia y la a. Informacion contradictoria de los diferentes sistemas sensoriales
disminucion del nivel de conciencia. b. Alteraciones de los otolitos del utriculo
c. Polimorfismos de los receptores Ci2- adrenergicos
4. El edema cerebral de las alturas puede objetivarse mediante reso- d. Todos los anteriores
nancia magnetica nuclear. iCual de las siguientes estructuras del e. Ninguno de los anteriores
sistema nervioso central es la mas afectada? Correcta: d. La cinetosis aparece cuando existe una informacion
a. Lobule frontal contradictoria sobre la posicion vertical del individuo, bien entre
b. Ganglios basales la informacion aportada por diferentes aferencias sensoriales (vi-
c. Cuerpo callosa suales, vestibulares y propioceptivas), bien entre la informacion
d. Lobule occipital real y la basada en experiencias previas. Aunque todas las personas
e. Cerebelo pueden desarrollar cinetosis, algunos individuos tienen mayor
Correcta: c. El edema cerebral de las alturas puede ser objetivado facilidad para desarrollarla. En este sentido, se han identificado
mediante RMN, y es muy caracteristico el aumento de intensidad dos factores que favorecen la aparicion de cinetosis: la asime-
en T2 en el esplenio del cuerpo calloso. tria de otolitos en el utriculo y polimorfismos de los receptores
5. Se denomina efecto Paul Bert a: CiTadrenergicos con incremento de su respuesta.
a. Toxicidad aguda por oxigeno 10. El principal neurotransmisor implicado en la cinetosis es:
b. Toxicidad cronica por oxigeno a. Dopamina
c. Toxicidad aguda por anhidrido carbonico b. Acetilcolina
d. Toxicidad aguda por nitrogeno c. Opiaceos
e. Toxicidad aguda por helio d. Adrenalina
Correcta: a. La toxicidad por oxigeno puede manifestarse de forma e. Endorfinas
aguda (efecto Paul Bert) 0 de forma cronica (efecto Lorraine Sm~th). Correcta: b. El sistema efector en la cinetosis es el vestibular, ya
Las manifestaciones agudas son neurologicas y se caractenzan que las personas en las que existe lesion hereditaria 0 adquirida
por fasciculaciones peribucales, vertigo y disminucion de la am- del mismo no presentan manifestaciones clinicas. Por otro lado,
plitud del campo visual, debidas a alteraciones de la sintesis de el principal neurotransmisor implicado es la acetilcolina, ya que
neurotransmisores (GABA). La presentacion clinica de la toxicidad los farmacos anticolinergicos son eficaces tanto en el tratamiento
cronica por oxigeno se debe a las alteraciones de la pared alveolar como en la prevencion de esta situacion.
y se manifiesta por disnea.

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_ PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. e2-1. Relaclon entre presion


atmosferlca yaltitud.
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Altitud (m)
Datos obtenidosa 15 'C Y0 % de humadad.

Sexo masculino
Antecedente de edema pulmonar de las alturas
HLA DQ4/HLA DR6
Alteraciones anat6micas
Hipertensi6n pulmonar primaria
Persistencia del foramen oval

Airefrfo Ascenso rapldo


Intecci6n respiratoria Grandes altitudes

FIG.e2-2. Edema pulmonar de las alturas. Patogenia.

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EI calor y el frfo
3 como agentes etiol6gicos

El ser humano es homeotermo, por 10 que requiere de una 2. Respuesta a la elevacion termica. Consiste en la perdida de calor
temperatura constante para el desarrollo de sus funciones a traves de la piel y del pulmon por cuatro mecanismos diferentes:
radiacion, conveccion, conduccion y evaporacion (v. fig. e3-1).
corporales. Teniendo en cuenta que en el medio ambiente La radiaci6n 0 intercambio de energia a traves del vacfo es res-
en el que reside sufre variaciones termicas, es necesario pons able del 60 % de la perdida de calor corporal. La conducci6n
un sistema para mantener estable la temperatura del «nu- es el intercambio de energia entre moleculas que estan en contacto
cleo corporal», es decir, el contenido de las tres cavidades (p. ej., aire, ropa, agua. mobiliario). Es un sistema de gradiente en
el sentido de que, dependiendo de la temperatura externa, puede
(craneal, toracica y abdominal) (fig. 3-1). Por ello, en la producirse perdida 0 ganancia de calor y, en condiciones normales,
primera parte de este capitulo recordaremos brevemente contribuye a un 3 % de las perdidas de calor. Este mecanismo tiene
los mecanismos de la termorregulaci6n. especial relevancia cuando el cuerpo se sumerge en agua fna, dado
Las alteraciones de la relaci6n entre la temperatura que la perdida de calor por conductividad es 32 veces superior en
externa y el sistema termorregulador son de cuatro tipos: este medio a la del aire. La convecci6n es la transferencia de calor
desde el cuerpo a las particulas de fluid os en movimiento. Este
a) la fiebre (v. cap. 11) en la que se modifica el punto de sistema contribuye a un 12 % de las perdidas de calor, se incre-
control del centro termorregulador; b) la hipertermia y la menta cuando existen corrientes de aire y disminuye en ambientes
hipotermia, en las que existe una lesi6n del centro termo- cerrados. La evaporaci6n es el consumo de calor al transformar
rregulador 0 este es sobrepasado por temperaturas externas el agua en vapor, tanto por la piel como por la respiracion, En
condiciones normales sup one un 25 % de las perdidas de calor.
que actuan sobre todo el organismo; c) los efectos directos Este es el mecanismo utilizado cuando la temperatura ambiental
del frio 0 el calor sobre una zona concreta del organismo, y es superior a la corporal, de tal forma que por cada gramo de agua
d) los efectos indirectos de estas variaciones termicas como evaporada perdemos 0,58 calorias, 10 que sup one una perdida
desencadenantes de determinados efectos nocivos. En este continua de 12-16 calorias por hora. Es necesario sefialar que la
capitulo se revisaran las tres ultimas situaciones. elevada humedad ambiental dificulta una adecuada perdida de
calor por evaporacion.

RECUERDO FISIOLOGICO EXPLORACION DE LA TEMPERATURA


DE LA TERMORREGULACION CORPORAL
La regulacion de la temperatura corporal, como la de otros sistemas, re-
qui ere de un sistema aferente, un centro de control y un sistema eferente Latemperatura puede ser medida en dos tip os de localizaciones (rnicleo y
(fig. 3-2). periferia), empleando diferentes tipos de instrumentos [termometros: de
El sistema aferente aporta la informacion de la temperatura externa mercurio, electronicos y de rayos infrarrojos). La temperatura central se ha
-captada a traves de receptores cutaneos (v. cap. 73) y transmitida al determinado mediante los siguientes metodos: a) termornetro de mercurio
centro termorregulador por via neural- y de la temperatura del nucleo en region axilar,cavidad oral 0 recto; b) termometro electronico en cavidad
(a traves de la sangre). En condiciones normales, los organos generadores oral; c) termornetro de infrarrojos en membrana timpanica, y d) termorne-
de calor son el higado y el miocardio. Durante el ejercicio ffsico, a estas tro electronico en esofago, Latemperatura central mas fiable es la obtenida
fuentes de calor se afiade el rnusculo esqueletico, mediante transductores esofagicos, aunque logicamente no es accesible en
El centro termorregulador se localiza en el hipotalarno y consta de la practica diaria. Aunque no ha sido totalmente validado, la medida me-
dos elementos funcionales: un centro de «mantenimiento del calor», diante rayos infrarrojos de la temperatura timpanica es la forma mas fiable
localizado en la zona posterior, y un centro de «perdida de calor», en la de evaluar la temperatura del nucleo. En los paises anglosajones la medida
region anterior. El centro termorregulador funciona como un termostato, mas habitual es la de la temperatura oral (con termometros de mercurio 0
en el sentido de que regula la temperatura corporal a un determinado electronicos). siendo los valores norm ales en estas condiciones entre 36,4
nivel, poniendo en marcha los mecanismos pertinentes para mantener y 37,2 "C. La temperatura rectal es aproximadamente 0,5 °C superior a la
el calor (evitando su perdida 0 generandolo) 0 facilitando su perdida. del ruicleo. En Espana, la temperatura corporal se mide tradicionalmente
Este centro esta sometido a un doble control (positivo 0 negativo) por en la region axilar, siendo el valor medio de 37 C. La temperatura periierica
0

la corteza cerebral. es menor que la central y varia dependiendo de las zonas anatomicas, A
Las respuestas efectoras son de dos tipos diferentes: conductuales y me- modo de ejemplo, la temperatura de la region escrotal es de 32 C (precisa
0

diadas par el sistema nervioso aut6nomo. Las respuestas conductuales a las para la adecuada espermatogenesis) y, en los pulpejos de los dedos, oscila
variaciones de la temperatura (externa 0 interna) consisten en evitar los entre 20 y 25 C. Algunos auto res emplean el concepto de temperatura
0

ambientes inhospitos y en la modificacion del uso de prendas de abrigo. corporal media, que se obtiene mediante la siguiente formula:
La respuesta autonomica presenta dos patrones diferentes: Temperatura corporal media = Temperatura interna X 0,7
1. Respuesta al descenso de la temperatura. En esta situacion se + temperatura superficial x 0,3
ponen en marcha dos tipos de sistemas: a) generacion de calor
mediante la contraccion muscular intensa «<escalofrios»), y b) Latemperatura corporal normal puede ser modificada por varios factores.
disminucion de las perdidas de calor, mediante vasoconstriccion Asf, existe una variacion notable dependiendo de la hora del dia, siguiendo
cutanea, un ritmo circadiano en el que los valores minimos se observan entre las
14
© 2013. Elsevier Espana, S.L.Reservados todos los derechos

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Capitulo 3 EI calor y el frio como agentes etiol6gicos

SiNDROMES
En los siguientes apartados estudiaremos, para cada una de
las modificaciones termicas los efectos directos generales, las
acciones locales y los efectos indirectos.

EFECTOS PATOLOGICOS DEL CALOR


Acci6n directa general: hipertermia
Se denomina hipertermia a la situacion en la que se acumula
calor en el organismo, manteniendose el punto de control
del centro termorregulador. Las diferencias con la fiebre se
indican en el capitulo 11.

Mecanismos y causas
Los tres principales mecanismos por los que aparece hiper-
termia son: a) la disminucion de las perdidas de calor; b) el
aumento de produccion de calor, y c) la lesion del centro
termorregulador.
1. Disminucion de perdidas de calor. Tiene lugar por
causas endogenas (p. ej., alteraciones congenitas de
las glandulas sudoriparas 0 trastornos del sistema
nervioso autonorno: v. cap. 78) 0 exogenas (p. ej.,
el uso de farmacos anticolinergicos que disminuyen
la sudacion 0 las modificaciones de las condiciones
D Nucleo termico I
ambientales, como el golpe de calor clasico).
Lasituaci6n mas caracteristicaes el golpe de calor cldsico, que aparece
FIG.3-'. Estructura termlca del ser humano. tras la exposici6n a elevadas temperaturas ambientales. Los facto-
res que influyen en su aparici6n son: la edad (mas frecuente en
ancianos, ya que su capacidad de sudaci6n es menor}, la obesidad
(que condiciona una baja superficie para la masa corporal), el uso
excesivo de ropa (que disminuye las perdidas de calor), la elevada
humedad ambiental (que dificulta la eliminaci6n del sudor) y cual-
quier circunstancia que ocasione depleci6n de volumen (ya que
imp ide la puesta en marcha de mecanismos de compensaci6n).
2 Ylas 4 de la madrugada y los valores maxirnos entre las 6 y las 10 de la 2. Aumento de la produccion de calor. Aparece duran-
tarde. Por otro lado, en las mujeres, durante la segunda parte del cido mens-
trual, la temperatura asciende 0,5 C debido al efecto de la progesterona.
0
te el golpe de calor por ejercicio, en algunas endo-
Finalmente, a medida que aumenta la edad, disminuye la temperatura crinopatias, la hipertermia maligna y el sindrome
corporal media (<<cuantomas viejo mas fno») . neuroleptico maligno.

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Centro termorregulador
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Via Vasodilataci6n Sudaci6n Vasoconstricci6n
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Q! FIG.3-2. Esquema general de la termorregulaci6n.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

el sfndrome neuroleptico maligne. se describen alteraciones de


la ATPasacalcio-dependiente, por 10que se acumula calcio por el
TABLA 3-' Tipos de golpe de calor
reticulo sarcoplasmico.
Clasico Ejercicio 3. Alteraci6n del centro termorregulador. Aparece
Sujeto Sedentario Deportista
cuando se lesiona el centro hipotalamico por agentes
ffsicos (traumatismos), accidentes vasculares, infec-
Piel Seca/caliente Hurneda/mas fria ciones (encefalitis) 0 infiltraci6n (p. ej., enfermeda-
enrojecida Pegajosa
des granulomatosas).
TemReratura 41°( 44°(

Equilibrio Alcalosis respiratoria* Acidosis rnetabollca'" Consecuencias y manifestaciones


acldo-basko
Elindividuo, sometido ala acci6n del calor, pone en marcha
*Debido a la hiperventilacion, los mecanismos contrarreguladores Yo si son superados, sufre
**Debido a la necrosis tisular. sus efectos perjudiciales (fig. 3-3).
1. Mecanismos contrarreguladores. Son las dos forrnas
EI golpe de calor por ejercicio aparece habitualmente en personas que conocemos de promover la eliminaci6n de calor,
jovenes que realizan ejerciciointense en dimas calidos y humedos. es decir, la vasodilataci6n cutanea y la sudaci6n. Las
En estas circunstancias tiene lugar una elevada produccion de calor
por el musculo, que no puede ser eliminada por los mecanismos
manifestaciones seran la sensaci6n de bochomo y la
habituales (radiacion 0 evaporacion). Esta forma dinica es todavia sudaci6n. Atendiendo a la rapidez de actuaci6n del
mas graveque el golpe de calor clasico,ya que las temperaturas del agente causal, puede producirse una aclimataci6n, si
nucleo son superiores y la lesion de los tejidos (sobre todo el rmis- aparece de forma paulatina, 0 aparecer manifestacio-
culo) es mayor. En la tabla 3-1 se indican las principales diferencias nes clfnicas (v.mas adelante los efectos indirectos) si
entre el golpe de calor clasico y el relacionado con el ejercicio.
Las dos principales endoctinotiatias en las que aparece hiper- tiene lugar de forma rapida.
termia son el hipertiroidismo (en concreto las crisis tirotoxicas) 2. Efectos de la acumulad6n de calor. Siel balance entre
y el feocromocitoma. termogenesis y terrn6lisis durante la hiperterrnia alcan-
En la hipertermia maligna y el sindrome neuroleptico maligno, za temperaturas superiores a 41 C aparecen efectos
0
la hiperproduccion de calor tiene lugar en el musculo estriado.
EI desencadenante es la adrninistracion de farrnacos anestesicos
nocivos directos. Asi, se produce la desnaturalizaci6n
(sobre to do halotano), relajantes musculares (principalmente proteica, donde aparece cit6lisis (sobre todo en mus-
succinil-colina) 0 neurolepticos (preferentemente haloperidol). culo, hfgado, tubulo renal y sistema nervioso) y hemo-
En todos los casos se produce una acumulacion de calcio en el rragiaspor alteraci6n del sistema de la coagulaci6n.Por
citoplasma de las celulas musculares y una contraccion mantenida otro lado, el aumento de la temperatura incrementa el
que genera calor. En la hipertermia maligna existen trastornos
hereditarios multiples (uno de los mas habituales es el del receptor metabolismo. 10 que genera mas calor, y se establece
de rianodina en los canales del calcio) que son puestos de mani- un cfrculovicioso perjudicial. En este mismo contexte,
fiesto por la adrninistracion de los farmacos. De forma similar, en puede alterarse la sudaci6n tanto por la acci6n directa

Lesion
de las glandulas
sudorlparas

diseminada

FIG.3-3. Fisiopatologia de la hipertermia.

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Capitulo 3 EI calor y el frio como agentes etiol6gicos

del calor sobre las glandulas sudoriparas como so- 1. Repercusi6n de los mecanismos de compensaci6n.
bre el propio centro termorregulador. Finalmente, la Si no existe un adecuado perfodo de aclimataci6n, la
liberaci6n de material procoagulante puede favorecer hiperventilaci6n, la perdida de sudor y la vasodila-
el desarrollo de una coagulaci6n intravascular disemi- taci6n cutanea pueden ocasionar varios problemas
nada (eID) (v.cap. 56). (v. fig. 3-3):
Sincope pot el calor. Lavasodilataci6n cutanea y la hipo-
Adernas de la elevaci6n de la temperatura central, las ma-
volemia debida a la sudaci6n profusa pueden reducir la
nifestaciones de la hiperterrnia corresponden ala lesi6n de
precargahasta el extremo de provocar una hipotensi6n
diversos sistemas. Inicialmente aparecen datos derivados de
ortostatica y una perdida pasajera de la conciencia.
la afectaci6n del sistema nervioso (cefalea, astenia) que pue-
Calambres tetmicos. Son contracciones musculares
den progresar a obnubilaci6n y coma. En lineas generales,
involuntarias y dolorosas que aparecen en los indivi-
las primeras suelen ser cefalea y astenia, que son inespecffi-
duos que reponen el agua. pero no el sodio perdido
cas y, mas adelante, por el sufrimiento del sistema nervioso
con el sudor.
se enturbia la conciencia hasta llegar al coma. La afectaci6n
Agotamiento por el calor. Tambien es secundario a la
muscular se traduce en rigidez muscular y, en ocasiones, en
depleci6n de liquidos y a la hipovolemia.
rabdomi6lisis. Tanto la afectaci6n hepatica como renal y las
2. Desencadenamiento de lesiones vasculares. Lamas
alteraciones de la hemostasia son las propias del sfndrome
caracteristica es la eritromelalgia, proceso caracteri-
de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS) (v. cap. 11).
zado por enrojecimiento y dolor urente en las ex-
tremidades tras su exposici6n al calor.
Acci6n directa local: quemaduras 3. Induccion de lesiones cutaneas, Una forma dis-
Se denomina quemadura a la lesi6n de piel y tejidos subcu- tintiva es la urticaria inducida por calor, debida a la
taneos inducida por el calor. desgranulaci6n de los mastocitos con liberaci6n de
mediad ores inflamatorios.
Mecanismos y causas
Las quemaduras se clasifican atendiendo a varios criterios: EFECTOS PATOLOGICOS DEL FRio
a) el agente causal; b) la extension, y c) la profundidad.
Atendiendo al agente causal se dividen en las producidas Acci6n directa general: hipotermia
por: a) medios s6lidos (p. ej., estufas, braseros); b) medios Se denomina hipotermia a la disminuci6n de la temperatu-
liquidos (denominadas de forma general corrosiones) tanto ra corporal del micleo por debajo de 35°C. De forma al-
con pH neutro, denominadas escaldaduras (p. ej., agua 0 go arbitraria se clasifica en cinco grupos (escala suiza)
aceite caliente), acido (p. ej., acido clorhfdrico 0 sulfurico) (v. tabla e3-1).
o alcalino (p. ej., sosa caustica 0 cal viva); c) radiaciones
(solares 0 ionizantes}, y d) corriente electrica, Mecanismos y causas
De la extension superficial de una quemadura depende En la patogenia de la hipotermia interviene un factor desen-
su repercusi6n sistemica. Asf, si la extensi6n es mayor del cadenante: la disminuci6n de la temperatura ambiental y
20 %, las consecuencias sobre el conjunto del organismo varios factores predisponentes que pueden actuar de forma
son importantes. aislada 0 combinada.
Las quemaduras tam bien se clasifican, atendiendo a su EIfactor desencadenante es el descenso de la temperatura
profundidad, en tres grados: a) de primer grado, caracteriza- ambiental que secundariamente ocasiona una disminuci6n
das por la afectaci6n superficial, se expresan por eritema; de la temperatura interna. Laperdida de calor puede ser por
.g b) de segundo grado, en las que se afecta parcialmente la radiaci6n (en el caso de frfo seco), por conducci6n (p. ej.,
{l dermis, se caracterizan por la aparici6n de ampollas, y c) tras inmersi6n en agua fna) 0 por convecci6n (en presencia
3 de tercer grado, en las que se lesionan todas las capas de de aire que facilita el intercambio de calor).
~ la piel y aparece como dato caracteristico la anestesia (por Los[actores predisponentes son de varios tipos y afectan a
:§ afectaci6n de los nervios). los elementos basicos de la termorregulaci6n:
'"
N
·c

~ Consecuencias y manifestaciones 1. Modificaciones conductuales. EIuso de ropa escasa


o la falta de abrigo en respuesta al frio (p. ej., nifios
.~ Las tres consecuencias principales de las quemaduras son: la pequefios, ancianos con demencia, intoxicaci6n al-
.~ necrosis de la piel y de los tejidos subcutaneos, la alteraci6n coh6lica), facilitan la perdida de calor.
§ de la permeabilidad vascular y la destrucci6n de los hema- 2. Disminuci6n de la generacion de calor. Puede pro-
~ ties que circulan por los vasos de la zona lesionada. ducirse por una insuficiencia de hormonas termo-
s Las manifestaciones principales son las propias de la genicas (tiroideas, adrenales), una limitaci6n en los
~ inflamaci6n (dolor, tumor, enrojecimiento), el shock hi- sustratos energeticos (hipoglucemia, malnutrici6n
:;;: povolemico debido a la perdida de liquidos y la hernolisis, caI6rico-proteica) 0 una disminuci6n de la contrac-
:8 por destrucci6n de los eritrocitos que atraviesan la regi6n ci6n muscular (encamamiento, inactividad) .
.~ afectada. Ademas, es especialmente frecuente la infecci6n 3. Aumento de perdidas de calor. Debido a una vaso-
:g posterior de la zona quemada debido a la alteraci6n de los dilataci6n excesiva 0 a un incremento en la superficie
:;-
c mecanismos de defensa locales. cutanea (tanto fisiol6gica, nifios pequefios con eleva-
::l

"' da relaci6n superficie/peso, como patol6gica, p. ej.,


~
.:;:
Acci6n indirecta en quemaduras extensas) .
8< El calor puede desencadenar varios tipos de lesiones de 4. Fallo del sistema termorregulador. Puede aparecer
~ forma indirecta: en lesiones del centro hipotalamico (traumatismos,

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

encefalitis, accidentes vasculares, granulomas) 0 en Renales. Inicialmente aparece poliuria, ya que el frfo
alteraciones del sistema nervioso periferico (p. ej., disminuye la respuesta tubular a la ADH. En fases
neuropatfas) . posteriores, el descenso de la perfusion renal se asocia
a oliguria e insuficiencia renal «prerrenal».
Consecuencias y manifestaciones Aparato digestivo. Disminuye la motilidad digestiva,
Las consecuencias de la hipotermia dependen de dos fac- aparece un fleo paralftico y, con frecuencia, se ma-
tores: la puesta en marcha de los mecanismos reguladores nifiestan ulceras de estres (ulceras de Wischnevsky).
y los efectos directos de la reduccion de la temperatura Tambien se afecta la actividad metabolica hepatica,
corporal. Estos efectos se establecen de forma progresiva y por 10 que puede aparecer adem as una pancreatitis
dependen de la intensidad de la hipotermia. Asi, pueden aguda.
distinguirse tres fases: Metabolismo. Inicialmente aparece hiperglucemia,
por la liberacion de hormonas contrainsulares, pero
1. Fase de lucha. Corresponde a la puesta en march a posteriormente, el consumo muscular de glucosa y el
de los mecanismos reguladores, es decir, la vasocons- descenso de los niveles de glucogeno llevan a la hipo-
triccion cutanea (que evita la perdida de calor) yel glucemia. Puede aparecer hipo- 0 hiperpotasemia,
incremento de produccion de calor por los tejidos dependiendo de las fases, aunque es mas comun la
(principalmente muscular y hepatico}, 10 que obliga hipopotasemia al inicio (debido a las catecolaminas)
a un incremento de la funcion respiratoria y circula- y la hiperpotasemia al final (por la alteracion de la
toria para aportar mas oxfgeno. Na-K-ATPasa).La curva de disociadon de la hemo-
Lasmanifestaciones de esta fase seran, logicamen- globina (v. cap. 19) inicialmente se desplaza hacia
te, sensacion de frio, palidez, escalofrfos, taquicardia, la izquierda -disminuyendo el aporte de oxfgeno al
taquipnea y aumento de la presion arterial. tejido-. Sin embargo, en fasesposteriores, la acidosis
2. Fase de depresion, Si los mecanismos compensa- mixta (respiratoria al disminuir la liberacion de CO2
dores no consiguen elevar la temperatura, el fno de- y metabolica, por la produccion muscular de lactato)
prime todos los sistemas organicos originando las modula la curva en sentido contrario.
siguientes manifestaciones: 3. Fase poiquilotermica. En la fase final, el sujeto esta
Cardiovasculares. Aparecebradicardia por disminucion inconsciente, pierde calor como un objeto inanimado
de la despolarizacion espontanea del nodo sinusal y y fallece por asistolia 0 fibrilacion ventricular.
disminucion del gasto cardfaco. Tambien aparecen
alteraciones caracteristicas de la fase precoz de repo- Acci6n directa local del frio
larizacion (onda J de Osborn) (fig. 3-4), pudiendo
En estas circunstancias, el efecto del frio se ejerce sobre areas
desencadenarse arritmias (supraventriculares y ven-
concretas, por 10 que no es necesario que la temperatura
triculares). En fases evolucionadas se produce una
corporal descienda por debajo de lfmites normales.
parada cardfaca.
Respiratorias. Se deprime la ventilacion, apareciendo
bradipnea y puede desencadenarse una parada res- Mecanismos y causas
piratoria. Tambien se altera la movilidad ciliar, 10 El frio intenso, aplicado localmente, puede ocasionar lesio-
que facilita la infecci6n respiratoria y la aspiracion nes por dos mecanismos complementarios (fig.3-5): a) vaso-
de contenido digestivo. constriccion intensa que ocasiona isquemia tisular, siendo
Neurologicas. Inicialmente aparece confusion y am- mas notables las consecuencias sobre los nervios perifericos
nesia. Cuando desciende mas la temperatura, se (sobre todo sensitivos), y b) lesion tisular ditecta, debida
asocian otros sfntomas como apatia, alteraciones de ala inactivacion enzimatica (a temperaturas moderadas) 0 a
la conciencia y disartria. A temperaturas inferiores a la cristalizacion del agua (a temperaturas inferiores a 0 C),
0

los 30 °C el individuo entra en coma.


Musculares yarticulares. Tras la primera fase de escalo-
fnos, se produce rigidez muscular y, por el aumento
de la viscosidad del lfquido articular, disminuye la
flexibilidad de las articulaciones.

<tEstaonda se visualiza mejor en 011y VS.

FIG.3-4. Onda J de Osborn en la hipotermia. FIG.3-5. Efectos locales del frio.

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Capitulo 3 EI calor y el frio como agentes etiol6gicos

que ocasiona necrosis celular. Las celulas endoteliales son se observa enrojecimiento, calor local yedema de la
especialmente sensibles a la acci6n directa del frio, por 10 extremidad afectada.
que sus consecuencias pueden ser el aumento de la permea-
bilidad (con exudaci6n hacia el intersticio) y la isquemia Accion indirecta del frio
por desarrollo de trombosis. En cualquier caso, las lesiones El frio juega un papel desencadenante en varias situaciones
dan lugar a una respuesta inflamatoria secundaria. pato16gicas:
Consecuencias y manifestaciones Fen6meno de Raynaud
Las lesiones inducidas por el frio se disponen de forma Se denomina de esta forma a una respuesta peculiar de los
caracteristica en las zonas acras (manos, pies, punta de la vasos de los dedos en respuesta a la exposici6n al frio. El
nariz y pabellones auditivos), pues en condiciones normales cuadro caracteristico consta de tres fases (<<signode la ban-
ya presentan la menor temperatura corporal. Lasprincipales dera francesa»):a) palidez, debida a la constricci6n arteriolar;
formas clinicas son: b) cianosis, coloraci6n azul deb ida a que la sangre circula
1. Congelaciones. Son lesiones inducidas por el frio lentamente por los capilares, por 10 que da tiempo para
en las que existe un predominio de la lesi6n vas- que la hemoglobina se desature de oxigeno y, final mente,
cular. Se clasifican atendiendo a la intensidad en tres c) enrojecimiento, debido a la dilataci6n arteriolar reactiva y
tipos (v.tabla e3-2): a) de primer grade, caracterizadas el aumento del flujo.
por tumefacci6n dolorosa (como consecuencia de la El fen6meno de Raynaud debe diferenciarsede la acrocianosis (que tam-
extravasaci6n) y enrojecida (por la vasodilataci6n re- bien empeora con el frio pero nunca es precedido de palidez) y la eri-
activa); b) de segundo grade, caracterizadas por ampo- tromelalgia (que mejora con el frio).
llas de contenido seroso 0 serohematico, con dolor El fen6meno de Raynaud puede aparecer de forma ais-
y parestesias, y c) de tercer gtado, en las que existe lada 0 en el contexto de otras enfermedades (p. ej., colage-
necrosis tisular, con piel de color grisaceo, fna y con nosis, microtraumatismos repetidos).
anestesia.
2. Perniosis [sabafiones). Son lesiones rojo-azuladas, En las formas primarias existe un predominio de los sistemas vasocons-
trictores (endotelina 1 y sistema o-adrenergico} y una depresi6n de los
templadas 0 calientes y muy pruriginosas localizadas sistemas vasodilatadores (6xido nitrico y prostaciclina).
en partes acras. Pueden aparecer de forma aislada 0
asociada a enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus Urticaria «a frigore»
eritematoso). Los estudios histopato16gicos demues-
tran inflamaci6n perivascular yedema. Es un cuadro clinico producido por la liberaci6n de media-
3. Pie de trinchera. Esuna entidad observada en perso- dores de los mastocitos en respuesta al frio.
nas cuyas extremidades inferiores han permanecido
durante mucho tiempo en contacto con agua frta, En Criog/obulinemias
este caso las lesiones se deben a la acci6n conjunta Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan
del frio, la humedad, el ortostatismo y la inmovili- cuando el suero alcanza una temperatura inferior a la corpo-
dad. Laslesiones principales son neuro16gicas, tanto ral. La agregaci6n de las crioglobulinas ocasiona diferentes
sensitivas como auton6micas. Durante la exposici6n alteraciones: por ejemplo, trombosis e isquemia si tiene
al frio aparece anestesia, palidez e hiperhidrosis, lugar en los vasos; artritis si se localiza en las articulaciones,
mientras que cuando se normaliza la temperatura y/o glomerulonefritis si el dep6sito es en el rifion .
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Capitulo 3 EI calor y el frio como agentes etiol6gicos _

Autoevaluaci6n 6. La onda J de Osborn es una alteracion electrocardiografica carac-


teristica de:
1. En condiciones basales, lcual de los siguientes organos es el res- a. Sindrome neuroleptico maligno
ponsable de la produccion de calor? b. Colpe de calor por ejercicio
a. Musculo esqueletico c. Hipotermia
b. Sistema nervioso central d. Fenomeno de Raynaud
c. Rifton e. Pernio sis
d. Higado Correcta: c. En la fase de depresion durante la hipotermia aparecen
e. Pulmon alteraciones electrocardiograflcas como bradicardia, alteraciones
Correcta: d. En condiciones normales, los organos generadores de de la repolarizacion (onda J de Osborn) asi como arritmias ven-
calor son el hfgado y el miocardio. Durante el ejercicio fisico, a triculares y supraventriculares.
estas fuente de calor se anade el rmisculo esqueletico.
7. Las ulceras gastroduodenales que aparecen en casos de hipotermia
2. En condiciones normales, la mayor parte del calor corporal se reciben el eponimo de:
pierde por: a. Ulceras de Cushing
a. Radiation b. Ulceras de Curling
b. Conveccion c. Ulceras de Wischnevsky
c. Conduccion d. Ulceras de Virchow
d. Evaporacion e. Ninguno de los anteriores
e. Por ninguno de los mecanismos anteriores Correcta: c. En la hipotermia disminuye la motilidad digestiva,
Correcta: a. La perdida de calor a traves de la piel y del pulrnon se aparece un ileo paralitico y, con frecuencia, aparecen ulceras de
produce por cuatro mecanismos diferentes: radiacion, conveccion, estres (ulceras de Wischnevsky).
conduccion y evaporacion. La radiacion es responsable del 60 % de
la perdida de calor corporal. 8. lCual de los siguientes acrosindromes (sindromes que afectan a
las partes acras) mejora con el frio?
3. lEn cual de las siguientes regiones anatomicas es mas baja la tem- a. Fenomeno de Raynaud
peratura corporal? b. Acrocianosis
a. Boca c. Eritromelalgia
b. Recto d. Todos los anteriores
c. Esofago e. Ninguno de los anteriores
d. Axila Correcta: c. El fenorneno de Raynaud debe diferenciarse de la acro-
e. Pulpejos de los dedos cianosis (que tambien empeora con el frio, pero nunca es precedido
Correcta: e. La temperatura periferica es menor que la central y de palidez) y la eritromelalgia (que mejora con el frio).
varia dependiendo de las zonas anatomicas, A modo de ejemplo,
la temperatura de la region escrotal es de 32°C (precisa para la 9. La presencia de necrosis, con piel grisacea y anestesia caracteriza a
adecuada espermatogenesis) y, en los pulpejos de los dedos, oscila las congelaciones de:
entre 20 y 25°C. a. Primer grado
b. Segundo grado superficiales
4. En la hipertermia malign a, el principal mecanismo por el que c. Segundo grado profundas
aumenta la temperatura corporal es: d. Tercer grado
a. Disminucion de las perdidas de calor e. Ninguno de los anteriores
b. Aumento de la produccion de calor Correcta: d. Las congelaciones se clasifican atendiendo ala intensi-
c. Alteracion del centro termorregulador dad en tres tipos: 1) de primer grado, caracterizada por tumefaccion
d. Cualquiera de las anteriores dolorosa (como consecuencia de la extravasadon) y enrojecida (por
e. Ninguno de los anteriores la vasodilatacion reactiva); 2) de segundo grado, caracterizada por
Correcta: b. Aparece hipertermia por aumento de la produccion de ampollas de contenido seroso 0 serohematico, con dolor y pares-
.g calor durante el golpe de calor por ejercicio, en algunas endocrino- tesias, y 3) de tercer grado, en la que existe necrosis tisular, con piel
""iii
"1J
pauas, la hiperterrnia maligna y el sindrome neuroleptico maligno. de color grisaceo, fria y con anestesia.
C
::>
En la hiperterrnia maligna existen trastornos hereditarios multiples
'"<lJ (uno de los mas habituales es el del receptor de rianodina en los 10. En la patogenia del «pie de trinchera» se incluye:
C
'0 canales del calcio) que se ponen de manifiesto por la adminis- a. Isquemia con afectacion neurologica
'o tracion de los farmacos. b. Aumento de la perrneabilidad endotelial
'"
N
·C
c. Trombosis
B 5. Se denomina escaldadura a una quemadura producida por:
::> d. A+B
'"
c
'Vi
a. Medios solidos e. B + C
b. Medios liquidos a pH neutro Correcta: d. Tanto la isquemia con afectacion neurologica como la
:0
'0. c. Medios liquidos a pH acido alteracion de la permeabilidad endotelial son factores esenciales
o
u
o d. Medios liquidos a pH alcalino en la patogenia del pie de trinchera.
(5 e. Radiacion
LJ...
Z Correcta: b. Atendiendo al agente causal, las quemaduras se dividen
o
Vl en las producidas por: 1) medios solidos (p. ej., estufas, braseros);
~
:;;: 2) medios liquidos (denominadas de forma general corrosiones)
C
'0
tanto con pH neutro, denominadas escaldaduras (p. ej., agua 0
·U aceite caliente), acido (p. ej., acido clorhidrico 0 sulfiirico) 0 al-
ro
.!< calino (p. ej., sosa caustica 0 cal viva); 3) radiaciones (solares 0
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Q. ionizantes), y (d) corriente electrica.
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_ PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Clasificaci6n de las congelaciones

Tipo CUnica
Primer grado Palidez
Trascalentamiento: tumefacci6n dolorosa
y enrojecida

Segundo grado Ampollas de contenido seroso


superficial Hipoestesia
Parestesias
Cianosis persistente

Segundo grado Palidez al principio, despues cianosis


• Radiaci6n • Convecci6n profunda Ampollas serohematicas
Dconouocon o Evaporaci6n
Anestesia

Tercer grado Piel qrlsacea


Edema importante
FIG. e3-1. Sistemas de perdida de calor. Anestesia

TABLA e3-1 Clasificaci6n suiza de los grados de hipotermia

Grado Clrnica Temperatura central


Consciente/temblor

Disminuci6n de
consciencia/sin temblor

III Inconsciencia 28-24°C

IV Muerte aparente 24-15°C

V Muerte irreversible < 15°C

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Las radiaciones y la electricidad
4 como causas de enfermedad

En este capitulo finalizamos el estudio de los agentes fisicos El mecanismo de accion nociva de los microondas es
con la descripcion de las acciones patologicas de las radia- la generacion de calor. En estudios experimentales se ha
ciones y de la electricidad. demostrado su papel en la produccion de cataratas (debido
La radiacion puede definirse como la propagacion de a que el cristalino, al estar mal vascularizado elimina mal el
energia a traves del espacio. Atendiendo a su naturaleza calor) y atrofia testicular (por alterar el epitelio germinal).
se distinguen dos formas principales de radiacion: elec- Sin embargo, los datos clinicos no confirman este heche, al
trornagneticas y de particulas. El ser humano esta sometido menos en el uso domestico de los microondas. Estostampo-
al efecto de varios tipos de radiaciones, tanto en condicio- co alteran el funcionamiento de los marcapasos actuales.
nes fisiologicas (luz solar) como por el uso de aparatos
dornesticos (p. ej., microondas), la realizacion de explora- RADIACIONES SOLARES
ciones complementarias (rayos X), el empleo de metodos
Las radiaciones solares incluyen tres componentes: los rayos ultravioletas
terapeuticos (radioterapia), la exposicion profesional 0 en (UV) (A, By C), la luz visible y los rayos infrarrojos (v. fig. e4-1).
accidentes. Los rayos Uv-C tienen capacidad germicida y habitualmente son rete-
Por otro lado, la electricidad, en determinadas circuns- nidos por la capa de ozono de la atmosfera. Los rayos UV-Bson retenidos
tancias, puede ocasionar efectos patologicos que seran con- en parte por las capas altas de la atmosfera, aunque una parte accede a la
siderados al final de este capitulo. superficie terrestre. Los rayos UV-A,la luz visible y los rayos infrarrojos
acceden libremente a la superficie de la Tierra.

EFECTOS DE LAS RADIACIONES Efectos de las radiaciones solares


En este apartado, tras un breve recuerdo inicial de los tipos Los raves UV son radiaciones ionizantes, es decir, capaces de
de radiaciones, estudiaremos las acciones nocivas de los modificar la estructura de los atomos sobre los que actuan
principales tipos: microondas, luz visible y radiaciones (v. mas adelante). Sus efectos se ejercen principal mente
ionizantes. sobre la piel, induciendo pigmentacion, quemaduras y, en
casos prolongados, lesiones del ADN que pueden promover
RECUERDO GENERAL DE LAS RADIACIONES neoplasias cutaneas.
Atendiendo a su naturaleza, las radiaciones estan formadas por fotones Los efectos de los rayos UVdepend en de factores exoge-
(radiaciones electromagneticas) 0 por partfculas [o, i3 y neutrones). A nos y endogenos. Entre los [actores ex6genos mas importantes
su vez, las radiaciones electromagneticas se clasifican segun la longitud que condicionan la llegada a la tierra de este tipo de radia-
de onda en tres grandes grupos (fig. 4-1): las radiaciones de alta energfa
(con una longitud de onda baja, menor de 10nm). las radiaciones solares cion se encuentran la altura sobre el nivel del mar (que, al
(cuya longitud de onda oscila entre 100nm y 1mm) y las radiaciones de disminuir la capa de ozono, facilita su acceso ala superficie
alta longitud de onda. terrestre). la epoca del afio (la capa de ozono es mas densa
Desde un punto de vista biologico, tiene mas interes la clasificacion en inviemo) y los fenomenos de reflexion (mas intensos en
de las radiaciones en dos grupos: ionizantes (que comprenden tanto las presencia de superficies blancas). Los[actores end6genos que
electromagneticas, desde los rayos ultravioletas hasta los rayos cosmicos,
como las radiaciones de partfculas) y no ionizantes (con escasos efectos modifican los efectos de los rayos UV son la presencia de
patologicos ). melanin a (que disminuye sus efectos) y la existencia de en-
En el caso de las radiaciones ionizantes, sus efectos pueden cuanti- zimas reparadoras de las lesiones del ADN, que minimizan
ficarse de tres formas: la exposicion (es decir, la capacidad de la fuente las consecuencias del dana a esta molecula.
para ionizar moleculas de un medio de referencia como el aire), la dosis
absorb ida (que indica la cantid ad de energfa depositada por unidad de Los defectos geneticos de la sfntesis de melanina (p. ej., el albinismo) 0
tejido biologico) y la dosis «equivalente» (que evalua de forma conjunta de la reparacion del ADN (xerodermia pigmentaria) ponen de manifiesto
la dosis depositada y el tipo de radiacion absorbida). En la tabla 4-1 la importancia de los factores endogenos, ya que los pacientes con ambos
se indican las unidades (actuales y previas) de estas magnitudes y su tipos de enfermedades desarrollan con frecuencia tumores cutaneos.
equivalencia.
La luz visible no ocasiona lesiones notables en condicio-
MICROONDAS nes normales.
Los rayos infrarroios son fuente de calor que puede llevar
Las microondas son radiaciones no ionizantes, que ocasionan escasos
efectos sobre los acidos nucleicos. Se emplean en la industria, la radio y la ala hiperterrnia 0 a efectos locales (v. cap. 3).
television, y son la base del radar, la diatermia terapeutica y los diversos Ademas de los efectos perjudiciales, las radiaciones sola-
20 utensilios dornesticos. res poseen efectos beneficiosos (mantenimiento del ritmo
© 2013. Elsevier Espana, S.L.Reservados todos los derechos

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Capitulo 4 Las radiaciones y la electricidad como causas de enfermedad

Longilud de onda (nm)

10-7 10'" 10'" 10"" 10-" 10-' 10-' 10" 10' 10' 10' 104 105 10· 107 10' 10· 10'0 10"

I I I I
Rayos cosrnlcos Rayos

Microondas
Ultravioletas Infrarrojos
- ~- - '"- ~ = -_- -_
_ Ra~lac~ones de elevada I!nergia , Radiaciones solares Radiaciones de baja energia
- - -_ - =-=------=-- _-_ --

[ Radiaciones no lonizanles

FIG.4-1. Espectro de las radiaciones electrornaqnetlcas.

suefio-vigilia, sfntesis de vitamina D en la piel), de tal forma la luz. En el caso mas representative, que es ellupus
que su ausencia prolongada se asocia a alteraciones del tono eritematoso, no solo empeoran las lesiones cutaneas
vital y 6seas (osteomalacia par deficiencia de vitamina D), sino tambien las de los 6rganos profundos.
2, Manifestaciones cr6nicas. Comprenden el desa-
Consecuencias y manifestaciones rrollo de neoplasias cutaneas y el envejecimiento
de la exposlclon excesiva precoz de la piel. Se atribuyen a la agresi6n al ADN
Las manifestaciones de una exposici6n solar excesiva pue- y a la depresi6n de la inmunidad cutanea (al reducir
den ser agudas 0 cr6nicas. el mimero de celulas presentadaras de antfgenos).

1, Manifestaciones agudas. Pueden ser directas (que- RADIACIONES IONIZANTES


madura solar 0 dermatitis fotot6xica) 0 indirectas Los tipos de radiacion que pueden actuar sobre el organismo son de dos
(dermatitis fotoalergicas 0 exacerbaci6n de lesiones tipos: electromagneticas de baja longitud de onda (las radiaciones "/, los
autoinmunes) . rayos X y los rayos UV) y corpusculares (las radiaciones a-nucleos de
Quemadura solar, Se diferencia de otros tipos de que- helio-, las radiaciones j3-electrones 0 positrones- y los neutrones}. La
maduras porque las lesiones (eritema 0 vesiculas) no diferencia entre los rayos UV y el resto de radiaciones electrornagneticas
ionizantes radica en que las primeras solo afectan a la piel, mientras que
aparecen inmediatamente tras la exposici6n y par la el resto penetra en el interior de los tejidos.
hiperpigmentaci6n que aparece posteriormente, Las fuentes de energfa radiactiva se clasifican atendiendo ados crite-
Dermatosis [ototoxicas. Son lesiones semejantes a las rios: origen (natural 0 artificial) y localizacion con respecto al organismo
quemaduras debidas al dep6sito de productos exo- (fuentes externas e internas). En la tabla e4-1 se indican las principales
.g genos (p. ej. tetraciclinas) 0 end6genos (como las fuentes de radiacion atendiendo a ambos criterios.
a:;
-0 porfirinas; v. cap, 66), que aumentan la cantidad de
C
::> energia absorbida. Mecanismo de acclon de las radiaciones
'"<lJ Dermatosis [otoalergicas. En estas circunstancias, el ionizantes
C
'0
'o
",
papel de la luz es indirecto, ya que la luz induce la Las radiaciones ionizantes ocasio nan la excitaci6n de las
N
'C formaci6n de antfgenos y son estos los que, a traves de molcculas con las que interaccionan, liberando iones y
B
::>
",
reacciones inmunologicas, desencadenan la lesion, generando radicales libres.
c
'Vi Exaceroadon de lesiones autoinmunes. Es un caso parti- Un radicallibre es una molecula que contiene uno 0 mas electrones desapa-
:0 cular de fotosensibilizaci6n 0 desarrollo de respuestas reados en su orbital externo. Una caracterfstica tipica de los radicales libres
'o_
o
u anormales a la luz en generaL Se interpreta como es su corta vida media (del orden de milisegundos) que esta en relacion con
o
(5 una reacci6n autoinmune al ADN modificado par su enorme reactividad. La representacion general de los radicales libres es
LJ...
el simbolo «R"II, en el que el punto representa el electron libre,
Z
o
VI
La repercusi6n de las radiaciones ionizantes sobre el
~
:;;: organismo tiene lugar par dos tipos de acciones (fig. 4-2):
c
'0 TABLA 4-1 Unidades de las radiaciones ionizantes
'u
ro 1. Acci6n directa. Esta forma de agresi6n afectara a es-
,!<
:0 tructuras especialmente sensibles, como el ADN, otros
::> Unidades Unidades
Q_
", Magnitud actuales previas Relacion
acidos nucleicos y proteinas (tanto enzimaticas como
c
::>
estructurales). Por ello, segun las leyes de Eergonie y
Exposlcion Roentgen (R) Tribondeau, las lesiones mas importantes aparecen
'"
LJ.J
:;j en celulas en proceso de divisi6n y en tejidos que se
's Dosis absorb ida Gray (Gy) Rad (rad) 1 Gy= 100 rad

m
8< renuevan mas activamente. En otros terminos, los
Dosis equivalente Sievert (Sv) Rem (rem) 1 Sv= 100 rem
Q! maximos efectos tienen lugar, en sentido decreciente

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.4-2. Mecanismos patoqenlcos de


las radiaciones ionizantes.

Lesion de:
ADN
Protelnas
Upidos
Glucidos

Enfermedades hereditarias

sobre: tejido hernatopoyetico, g6nadas, mucosas, reactividad relativa de estos componentes es maxima para el ·OH-,
parenquimas, hueso y tejido nervioso. Una excepd6n intermedia para el .02-, Yminima para el H202 (realmente el H202
no es un radicallibre sino un precursor). Los radicales libres de
notable son los linfocitos, las celulas mas radiosensi- oxfgeno (RLO)ejercen su efecto sobre todos los tipos de macromo-
bles del organismo, que son celulas fundonales sin leculas. Asi, por ejemplo, degradan glucidos complejos como el aci-
renovad6n continua. do hialuronico 0 el moco de las secreciones bronquiales. El efecto
2. Acci6n indirecta. Se debe a la generad6n de radicales de los RLOsobre los lipidos se ejerce fundamentalmente sobre los
acidos grasos poliinsaturados. Esta accion tiene dos consecuencias
libres (sobre todo de oxfgeno) al incidir las radiacio- principales: por un lado, la lesion de la membrana plasrnatica y la
nes ionizantes sobre las moleculas de agua. Teniendo de los organulos en las celulas, que lleva a la necrosis, y, por otro
en cuenta que el agua es un constituyente de los te- lado, la generacion de productos con potencial proinflamatorio.
jidos mas abundante que los principios inmediatos, En 10 que respecta a las proteinas, los RLO acnian principalmente
la mayor parte de los efectos de las radiadones ioni- sobre los enlaces insaturados, los anillos arornaticos y los grupos
tiol de los aminoacidos. Los efectos de esta accion son muy varia-
zantes tiene lugar por esta acd6n indirecta. Laradio- bles, inactivando algunas enzimas (p. ej., antiproteasas), activando
protecd6n eiercida par las sustancias antioxidantes es otras proteinas (p. ej., factores del sistema del complemento) y
una prueba indirecta del papel de los radicales libres modificando estructuralmente otras moleculas (p. ej., colageno).
de oxfgeno en la patogenia de las lesiones inducidas Los RLO pueden dar lugar a importantes anomalfas en los acidos
nucleicos debido a la hidroxilacion de bases nitrogenadas y a la
par las radiadones ionizantes. induccion de roturas de las hebras de ADN.
Los principales radicales libres derivan de la reduccion parcial del
oxigeno molecular y son el radical superoxido (.02-), el peroxide Lasconsecuendas de estas acdones son de dos tipos: esto-
de hidrogeno (H202) y el radical hidroxilo (·OH-) (fig. 4-3). La casticas (es decir, independientes de la dosis) 0 deterministas

FIG. 4-3. Tipos de radicales libres de


oxfgeno. Oxigeno ambiental

"Saito de orbita» Radical


de los electrones superoxldo

~
Oxigeno Per6xido

ofE de hidroqeno

Radical
hidroxilo
~

8
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Capitulo 4 Las radiaciones y la electricidad como causas de enfermedad

(0 dosis dependientes). Las consecuencias estocisticas son Lasmanifestaciones sistemicas son atribuibles a la intoxicacion por productos
diferentes atendiendo al tipo de celula afectada. Asf,si apa- procedentes de los tejidos desintegrados y son inespecfficos (p. ej., nauseas,
vornitos, astenia, cefalea).
recen sobre una celula germinal daran lugar a alteraciones Las manifestaciones locales afectan a diferentes tejidos:
hereditarias (v.cap. 7), mientras que su efectosobre las celulas 1. Pie!. Laslesiones agudas incluyen desde el simple eritema hasta la
somaticas puede desencadenar una neoplasia (v. cap. 15). formacion de vesiculasy ulceras. Lassecuelas cronicas son la atrofia
Losefectosdeterministas dependen de la dosis e induyen dos cutanea, las telangiectasias y el aumento de pigmentation.
2. Mucosas. Los diferentes tipos de mucosas (faringea, laringea,
tipos: la necrosis celular (v. cap. 9) y la puesta en marcha de intestinal, vesical) se inflaman y aparecen dolor local, hemorragias
una respuesta inflamatoria (v.cap. 10). y alteraciones funcionales.
3. Ojos. Las radiaciones ionizantes promueven el desarrollo de
Situaciones de exposiclon y consecuencias cataratas.
4. Parenquimas. Todos ellos, y en especial el pulmon y el rifion,
Los efectos de las radiaciones ionizantes varfan atendiendo tras una fase de inflarnacion aseptica se esclerosan. Las manifes-
a diversos factores, como la cantidad absorbida, el ritmo de taciones son las que corresponden a la insuficiencia funcional de
aplicaci6n y la extensi6n de la superficie corporal expuesta. cada uno.
Por ella consideraremos tres situaciones concretas:

Radiaci6n total con gran des dosis EFECTOS DE LA ELECTRICIDAD


Existen dos tipos principales de electricidad: estdtica, caracterizada por la
Se ha observado, y se observa, en personas vfctimas de ac- acumulacion de cargas en los cuerpos y dindmica, debido al movimiento
cidentes en centrales nucleares y como consecuencia de las de electrones a traves de un conductor. En este apartado unicarnente nos
bombas at6micas (aunque estas originaron mas vfctimas referiremos a la corriente electrica, ya que no se han comprobado efectos
mortales por la acci6n del calor y de la onda explosiva). adversos de la electricidad estatica.
Los efectos varian con la dosis, pudiendo aparecer tres Definida de forma mas precis a, la corriente electrica es el flujo de
electrones desde un punto de mayor energia a otro de menor energia
sfndromes no excluyentes: a) sfndrome hernatopoyetico: a traves de un conductor. Una corriente electrica se caracteriza por tres
b) sfndrome digestive, y c) sfndrome cardiovascular y neu- magnitudes: intensidad, voltaje (diferencia de potencial que hace que los
ro16gico. electrones se muevan) y resistencia al paso de la corriente. Estasmagnitudes
se relacionan segun la siguiente formula:
EIsindrome bematopovetico aparece con dosis de 1-5 Gy Yse caracteriza por
la destruccion de las celulas de la medula osea y de los linfocitos. Lascon-I Intensidad = voltaie/Resistencia
secuencias son la disminucion de los mecanismos de defensa (neurrofilos
Laintensidad de la corriente se mide en amperios, la diferencia de potencial
y linfocitos), la diatesis hemorragica (por la trombopenia) y la anemia.
en voltios y la resistencia en ohmios.
Con dosis absorbidas de 6 a 30 Gy aparece el sindrome digestivo, debi-
Existen dos tipos de corriente electrica: continua (en la que el sentido
do a la lesion de las celulas basales del tubo digestive, encargadas de la
de los electrones es siempre el mismo) y alterna (en la que cfclicamente
regeneracion de la mucosa. Las consecuencias iniciales son la aparicion de
se altera el sentido de los electrones).
diarrea por un mecanisme mixto: disminucion de la absorcion, aumento
de la secrecion y lesiones estructurales. Tambien se facilita la translocacion
bacteriana desde el intestino a la sangre, pudiendo aparecer una sepsis por
la alteracion simultanea de los mecanismos de defensa. MECANISMOS Y CAUSAS
Si la dosis es muy alta (> 30 Gy) sufren tanto el sistema nervioso cen- Las principales formas de electricidad responsables de le-
tral como el cardiovascular. Lasconsecuencias son sensacion de quernazon
cutanea, ataxia, fallo de las funciones superiores, hipotension arterial e
siones son las corrientes de bajo voltaje [dornesticas}, las
hipertension intracranea!' Puesto que las neuronas no se dividen, este de elevado voltaje (forma de transporte desde los centros
sfndrorne no es atribuible a la lesion del ADN, sino a la de la membrana generadores) y los rayos, descargas de electrones entre dos
neuronal y a la de los vasos. nubes cargadas de electricidad de signo contrario 0 entre
una nube y la tierra. Estas fuentes de electricidad se dife-
.g Radiaci6n total con dosis pequeiias y repetidas rencian atendiendo a sus caracterfsticas y a los efectos que
"iii
~ Esta situaci6n es caracteristica de la exposici6n profesional ocasionan (tabla 4-2).
~ (p. ej., los radiologos y sus auxiliares, los operarios de cen- Los efectos nocivos de la corriente electrica se ejercen por
~ trales nucleares 0 los trabajadores de minas de productos dos tipos de mecanismos:
'0
.~ radiactivos), asf como los pacientes sometidos a exploracio- 1. Directos: incluyen tanto los efectos electricos como
.~ nes 0 tratamientos con agentes radiactivos. la producci6n de calor. Los efectos electricos (altera-
B
iil En este caso. las radiaciones ionizantes no son detectadas ci6n de cargas) se ejercen solo sobre las estructuras
.~ por el que las recibe. Ademas, sus efectos son aditivos y excitables (sistema nervioso, coraz6n y musculo es-
.~ es posible que se manifiesten despues de un tiempo de queletico), por 10 que las corrientes mas peligrosas
§ latencia largo. son las que en su trayecto atraviesan el encefalo y
(5
Las consecuencias principales son la anemia aplasica por la lesion de las el coraz6n. La producci6n de calor tiene lugar por el
s
LJ...

celulas germinales de la medula osea (v. cap. 51) y la esterilidad por la «efecto Joule», de tal forma que la cantidad de calor
Vl agresion a las gonad as (sobre todo masculinas) (v. cap. 60). A largo plazo producido es proporcional a la intensidad de la co-
~
:;;: tarnbien pueden aparecer complicaciones estocasticas, como el mayor
,15 riesgo de sufrir leucemias -y otros tumores malignos- 0 enfermedades rriente y a la resistencia que se encuentra a su paso.
.~ hereditarias y cromosomopatias en los descendientes de los individuos Una lesion peculiar que aparece en la piel de las personas que
.!< afectados. han sido victimas de un rayo es 10 que se denomina figuras de
:0
::l
Q.
Lichtenberg (imageries rojizas, de aspecto de helecho y que pueden
:g Radiaci6n localizada con dosis altas persistir horas 0 dias). Se atribuyen a la rotura capilar.
::l

.YlLa reciben como tratamiento los pacientes con tumores 2. Indirectos: se deben a la contracci6n muscular inten-
.~ -que por su alto potencial proliferativo son muy sensibles a sa inducida por la corriente electrica,
~ las radiaciones-. Elefecto beneficioso justificaotros perjudi- Los efectos (directos 0 indirectos) de la corriente
Q! ciales, generales y locales que detallaremos a continuaci6n. electrica estan influidos por:

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

TABLA 4-2 Tipos de lesiones por electricidad

Rayos Alto voltaje


Voltaje (V) >30 x 106 >1.000 <600

Intensidad (A) >200.000 <1.000 <240

Duraci6n lnstantanea Breve Prolongada

TiROcorriente Continua Continua/alterna Alterna

Paradacardfaca Asistolia Fibrilaci6n ventricular Fibrilaci6n ventricular

Parada respiratoria Lesi6n del centro respiratorio Tetania muscular Tetania muscular

Lesiones cutaneas Figuras de Lichtenberg Quemaduras profundas Quemaduras superficiales

Rabdomi61isis Rara Frecuente Ocasional

3. Factores que dependen de la corriente electrica: los Existencia de un circuito cerrado. Los efectos de la co-
principales son la intensidad, el tipo de corriente y la rriente dependen de que se instaure un sistema cerra-
duraci6n del contacto. do que permita el flujo de electrones. En este sentido,
Intensidad. A mayor intensidad aparecen efectos mas algunos materiales (p. ej., la madera 0 la goma) cons-
graves sobre los diferentes tipos de estructuras cor- tituyen buenos aislantes que evitan la conducci6n de
porales. En la tabla 4-3 se indica la relaci6n entre la la corriente.
intensidad de la corriente y los efectos locales. Recorrido. Depende de la forma de entrada de la co-
Tipo de corriente. Teniendo la misma intensidad de rriente y de la resistencia de los diferentes tejidos. En
corriente, los efectos de la corriente altema son mas 10 que respecta a la forma de entrada, los efectosseran
graves que los de la continua, ya que en el primer mayores si atraviesa el sistema nervioso central 0 el
caso la tetanizaci6n del rmisculo imp ide la separaci6n corazon, y menores en el resto de trayectos. Por otro
de la fuente de corriente. lado, la resistencia de los tejidos es, en orden inverse,
Duraci6n del contacto. Para que ejerza efectos patolo- la siguiente: nervios, vasos sanguineos, membranas
gicos debe ser de al menos 0,1 s. mucosas, musculo, piel, tendones. grasa y hueso.
4. Factores que dependen del individuo: los princi- Exceptuando el sistema nervioso (especializado en
pales son la puerta de entrada, la existencia de un la transmision de cargas), en el resto de los tejidos, la
circuito cerrado y el recorrido de la corriente. resistencia se relaciona de forma inversa con el con-
Puerta de entrada. Habitualmente es la piel, que ofrece tenido en agua. En general, en los tejidos con menor
una resistencia diferente atendiendo a su grosor y resistencia, las manifestaciones se deben a las modi-
grado de humedad. Asf la piel gruesa y seca (p. ej., ficaciones de las propiedades electricas, mientras que
palmas de las manos 0 plantas de los pies) ofrece una en los que se existe una gran resistencia, los efectos
resistencia elevada (10.000 ohmios}, disminuyendo son debidos a la generaci6n de calor.
en la piel fina y seca a 5.000 ohmios. La resistencia
de la piel humeda disminuye a < 1.000 ohmios y la CONsECUENCIAs Y MANIFEs TAClONES
inmersi6n en agua disminuye la resistencia a O. Las consecuencias nocivas de la corriente electrica sobre el
ser humane aparecen de forma aguda 0 cronica sobre varios
organos:
TABLA 4-3 Relaci6n entre la intensidad y los efectos
de la electricidad
1. Manifestaciones cardiovasculares. Pueden ser de dos
tipos: necrosis directa del miocardio y arritmias. Las
Intensidad Efectos alteraciones del ritmo, dependiendo de la intensidad
de la corriente, pueden ser la asistolia 0 la fibrilacion
1 mA Sensaci6n de cosquilleo ventricular.
2-15mA Contracci6n muscular sostenida 2. Manifestaciones neurologicas, Lasalteraciones pue-
16-20 mA Tetania de los musculos esqueletlcos
den afectar al encefalo, a la medula espinal 0 a los
nervios perifericos, La afectacion encefalica puede
21-50 mA Parallslsde la musculatura respiratoria cursar con perdida de conciencia, convulsiones y
51-100 mA Fibrilaci6n ventricular afectacion del centro respiratorio, con parada res-
piratoria. La lesi6n medular habitualmente afecta
>2A Asistolia
a los niveles C4-CS. La neuropatia periferica puede

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Capitulo 4 Las radiaciones y la electricidad como causas de enfermedad

aparecer como consecuencia de quemaduras, lesion 4. Manifestaciones cutaneas, Las mas importantes
vascular 0 edema. son las quemaduras, que pueden ser superficiales 0
3. Manifestaciones musculares. En la fase aguda pueden profundas.
aparecer contracciones musculares aisladas 0 tetanicas, 5. Manifestaciones de los organos de los sentidos. Las
Entre las consecuencias inmediatas debe destacarse la mas caracteristicas son las cataratas y la rotura de la
destruccion muscular (con rabdomiolisis), as! como membrana timpanica.
las fracturas oseas 0 las alteraciones articulares.

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Capitulo 4 Las radiaciones y la electricidad como causas de enfermedad _

Autoevaluaci6n 6. lCual de los siguientes tipos de celulas es la mas sensible a los


efectos de la radiacion?
1. lCua! de los siguientes tipos de radiaciones es la que ejerce menos a. Sistema nervioso
efectos nocivos sobre el ser humano? b. Mucosas
a. Radiaciones de alta longitud de onda c. Celulas del sistema hematopoyetico
b. Radiaciones de longitud de onda intermedia d. Conadas
c. Radiaciones de longitud de onda baja
e. Parenquimas
d. Radiaciones por particulas Correcta: c. Las lesiones mas importantes aparecen en celulas en
e. No existe relacion entre el tipo de radicacion y los efectos proceso de division y en tejidos que se renuevan mas activamente.
biologicos En otros terminos, los maximos efectos tienen lugar, en sentido
Correcta: a. Atendiendo a su naturaleza, las radiaciones estan for- decreciente, sobre: tejido hematopoyetico, gonadas, mucosas,
madas por fotones (radiaciones elecrromagneticas) 0 por particulas parenquimas, hueso y tejido nervioso. Una excepcion notable son
(o, ~ y neutrones). A su vez, las radiaciones clectromagneticas se los linfocitos, las celulas mas radiosensibles del organismo, que
clasifican segtin la longitud de onda en tres grandes grupos: las son celulas funcionales sin renovacion continua.
radiaciones de alta energia (con una longitud de onda baja, menor
de lOnm), las radiaciones solares (cuya longitud de onda oscila 7. Las figuras de Lichtenberg son una manifestacion caracteristica de
entre 100 nm y 1mm) y las radiaciones de alta longitud de onda. la lesion electrica inducida por:
Las radiaciones de alta longitud de onda son las menos agresivas. a. Corrientes de bajo voltaje
b. Corrientes de ate voltaje (torres de alta tension)
2. lCua! de los siguientes tipos de radiaciones es ionizante?
c. Rayos cosrnicos
a. Radar d. Ninguno de los anteriores
b. Microondas e. Cualquiera de los anteriores
c. Infrarrojos
Correcta: c. Una lesion peculiar que aparee en la piel de las personas
d. Luz solar que han side victimas de un rayo son las figuras de Lichtenberg,
e. Rayos ultravioletas imageries rojizas, de aspecto de helecho y que pueden persistir
Correcta: e. Desde un punto de vista biologico, tiene mas interes la horas 0 dias. Se atribuyen a la rotura capilar.
dasificacion de las radiaciones en dos grupos: ionizantes (que com-
prenden tanto las electromagneticas, des de los rayos ultravioletas S. lCual de los siguientes factores no incrementa los efectos de la
hasta los rayos cosmicos. como las radiaciones de particulas) y las electricidad sobre el ser humano?
no ionizantes (con escasos efectos patologlcos). a. La intensidad
b. El tipo de corriente continua
3. La medida de la dosis de radiacion absorbida utilizada en la actua- c. El tiempo de contacto con la fuente
lidad es: d. La resistencia de la puerta de entrada
a. Roentgen e. La existencia de un circuito cerrado
b. rem Correcta: b. Todos los descritos incrementan las lesiones excepto la
c. Gray
presencia de corriente continua. Los efectos de la corriente alterna
d. Sievert son mas graves, ya que la tetanizacion del musculo impide la se-
e. Ninguna de las anteriores paracion de la fuente de corriente.
Correcta: c. En el caso de las radiaciones ionizantes, sus efectos
pueden cuantificarse de tres formas: la exposicion (es decir, la 9. lCual es la resistencia aproximada al paso de corriente de la piel
capacidad de la fuente para ionizar moleculas de un medio de gruesa y seca?
referencia como el aire); la dosis absorbida (que indica la cantidad a. Oohmios
de energia depositada por unidad de tejido biologico) y la dosis b. 1,000 ohmios
«equivalente» (que evalua de forma conjunta la dosis depositada c. 5,000 ohmios
y el tipo de radiacion absorbida). La unidad actual de medida de d. 10.000 ohmios
la dosis absorbida es el Gray. e. Ninguna de las anteriores
.g Correcta: d. La piel gruesa y seca (p. ej., palmas de las manos 0
"'iii
"1J
4. El principal efecto secundario del empleo de microondas en estu- plantas de los pies) ofrece una resistencia elevada (10.000 ohmios),
C
::>
dios experimentales es: disminuyendo en la piel fina y seca a 5.000 ohmios. La resistencia
'"<lJ a. Quemadura de la piel humeda disminuye a < 1.000 ohmios y la inrnersion en
C
'0 b. Catarata agua disminuye la resistencia a O.
'o c. Tetania
'"N
·c
d. Neoplasia 10. Cuando aparece lesion medular en una electrocucion el nivel de
B
::> e. Ninguno de los anteriores afectacion suele ser:
'"c
'Vi Correcta: b. El mecanisme de accion nociva de los microondas es la a. C1-C3
:0 generacion de calor. En estudios experimentales se ha demostrado b. C4-CS
'0.
o su papel en la produccion de cataratas (debido a que el cristalino, c. D1-D6
u
o al estar mal vascularizado, elimina mal el calor). d. D7-D12
(5
LJ... e. L4-L5
:Z 5. lCual de los siguientes radicales lib res de oxigeno es el mas Correcta: b. Las alteraciones pueden afectar al encefalo, ala medula
o
Vl reactivo?
~ espinal 0 a los nervios perifericos, La afecracion encefalica puede
:;;: a. Superoxido cursar con perdida de conciencia, convulsiones y afectacion del
c
'0
b. Peroxide de hidrogeno centro respiratorio, con parada respiratoria. La lesion medular
'u
ro c. Hidroxilo
.!<
habitualmente afecta a los niveles C4-CS. La neuropatia periferica
:0 d.Ozono puede aparecer como consecuencia de quemaduras, lesion vas-
::>
Q. e. Ninguno de los anteriores cular 0 edema.
'"C::> Correcta: c. Los principales radicales libres derivan de la reduccion
parcial del oxigeno molecular y son el radical superoxido (.02-),
'"
LJ.J
:;j el peroxide de hidrogeno (H202) y el radical hidroxilo (·OH-). La
's reactividad relativa de estos componentes es maxima para el ·OH-,
8<
m intermedia para el .02- Yminima para el H202 (realmente el H202
Q!
no es un radicallibre sino un precursor).

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.. PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. e4-1. Tipos de radiaci6n solar.

UVC UVB UVA

Infrarrojos
Luz visible


Calor

TABLA e4-1 Fuentes de radiaci6n ionizante

Naturales Artificiales
Externas Radiaci6n c6smica Industria
Radiaci6n terrestre Minerfa
Fines militares
Exploraciones rnedlcas
(pacientes y medicos)
Tratamientos medicos

Internas Is6topos naturales ingeridos Tratamientos medicos


o inhalados

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Las sustancias qufmicas
5 como causa de enfermedad

En este capitulo se consideraran los principios basicos de las CICLO DE LOS TOXICOS EN EL ORGANISMO
enfermedades producidas por sustancias qufmicas. Inicial- Estetermino induye el conjunto de procesos que tienen lugar
mente se indicara la nomenclatura basica y la clasificaci6n desde que el t6xico se pone en contacto con el organismo
de los t6xicos y las intoxicaciones. En un segundo apartado hasta que es eliminado. En la mayor parte de los casos indu-
se sefialaran los factores patogenicos que influyen sobre ye cuatro fases:absorci6n, distribuci6n, metabolizaci6n y eli-
la toxicidad de una determinada sustancia. En concreto, minaci6n (fig. 5-1). Debemos sefialar que, en algunos cases,
estudiaremos el cido del t6xico en el organismo (y los meca- no se desarrolla el cido completo (p. ej., algunos farmacos
nismos de defensa), asf como los factores determinantes de que solo actuan en la superficie y no son absorbidos).
toxicidad, tanto los que dependen de la sustancia qufmica En los pr6ximos parrafos revisaremos brevemente estas
como los dependientes del organismo. Posteriormente, se fases, induyendo los mecanismos de defensa del organismo
describiran los principales mecanismos de lesi6n inducidos en cada una de las mismas.
por t6xicos para, final mente, sintetizar las caracterfsticas
generales del sfndrome del paciente intoxicado. 1. Absorci6n. Es el proceso por el cual un t6xico acce-
de desde el exterior hasta el torrente sangufneo. Las
principales vfas por las que penetran los t6xicos son
CONCEPTO Y TIPO DE TOXICOS las siguientes (v. fig. e5-1):
De forma simple, puede definirse t6xieo como toda sustancia Digestiva. El aparato digestivo permite su absorci6n en
qufmica que, actuando a traves de una vfa determinada, es todo su recorrido, aunque ellugar en el que es maxi-
capaz de ejercer una acci6n patologica a concentraciones ma es el intestino delgado. En porciones superiores
relativamente pequefias. (boca, est6mago) 0 inferiores (intestino grueso) solo
se absorben sustancias muy liposolubles (p. ej., ni-
Dos aspectos importantes incluidos en la definici6n anterior son la con-
sideraci6n de la via de contacto con el organismo y la concentraci6n. Asi, tritos en la boca, etanol en el est6mago).
un farrnaco t6xico por una via (p. ej., digestiva) es inofensivo por otra Losmecanismos de defensa frente a la absorci6n di-
(p. ej., cutanea). Por otro lado, cualquier sustancia quimica (incluso las gestiva de t6xicos son de tres tipos: a) disminuci6n
mas inocuas, p. ej., el agua), a concentraciones elevadas puede ejercer de la ingesta, al poseer un olor 0 sabor desagradable;
efectos patol6gicos.
b) inducci6n de nauseas, v6mitos y/o diarrea por una
Existenvarios terminos relacionados con la toxicidad de acci6n irritante que limita la absorcion, ye) trans-
las sustancias qufmicas, que merece la pena definir de forma formaci6n en el hfgado del t6xico absorbido en el
precisa.Asf,se denomina veneno a t6xicosmuy potentes y peli- intestino (delgado 0 grueso). 10 que puede modificar
grosos,xenobi6tieo a toda sustancia extrafiaal organismo capaz sus efectos.
de modificar sus funciones y toxfna a los t6xicos producidos Un mecanismo importante que limita el acceso de t6xicos al
por seresvivos(p. ej.,la toxina botulfnica). Sedenomina intoxf- organismo es la expresi6n de glucoproteina P en la superficie
eaei6n a las manifestacionesdfnicas producidas por t6xicos.En luminal de los enterocitos y en el canaliculo biliar. Esta molecula,
ocasiones,se emplea el termino sobredosis para indicar aquellas tarnbien denominada MDR-l [multidrug resistence protein-l } 0
ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member I) es una bomba
intoxicaciones producidas por elevadas concentraciones de de expulsi6n dependiente de ATPque tiene una baja especifici-
sustancias que no son t6xicas en dosis menores. dad de sustrato. Este sistema mediado por la glucoproteina P se
Los t6xicos y las intoxicaciones pueden clasificarse atendiendo a varios denomina eliminaci6n piesistemica 0 eliminaci6n del primer paso.
puntos de vista (v. tabla eS-l). Respiratoria. Penetran por ella gases,vapores 0 aeroso-
les cuyas partfculas midan entre 1y 5 p.m, Los gasesy
FACTORES QUE INFLUYEN los vapores difunden directamente desde los alveolos
a la sangre de los capilares perialveolares, mientras
EN LA TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIA que las partfculas son fagocitadas por los macr6fagos
En el efecto t6xico de una determinada sustancia qufmica de la pared alveolar.
influyen tres grupos de factores: los dependientes del ci- Es una via muy peligrosa porque la superficie de
do en el organismo, los relacionados con propiedades del absorci6n es muy grande (> 100 m-) y se elude el
t6xico y, finalmente, los dependientes del ser humano. paso por el hfgado.
26
© 2013. Elsevier Espana, S.L.Reservados todos los derechos

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Capitulo 5 Las sustancias quimicas como causa de enfermedad

FIG. 5-1. Cicio de los t6xicos en el


organismo.

Absorci6n Dislribuci6n Metabolismo Excreci6n

Los mecanismos de defensa del aparato respirato- las reacciones de esta fase dan lugar a compuestos
rio se indican de forma detallada en el capitulo 23, mas toxicos que los originales (fenomeno conocido
Cuuinea. En general, es una via de absorcion de toxi- graficamente como «sintesis letal»).
cos poco eficaz, debido a la capa de queratina y a la
fuerte union entre las celulas de la epidermis. Por ello, La denominaci6n del sistema citocromo P450 se debe a su locali-
zaci6n eitopl;ismica,su aspecto coloreado (emma)y la absorci6n de
solo las sustancias muy liposolubles pueden acceder la luz por el pigmento a 450 nm cuando es reducido. Realmente el
a traves de esta via, En presencia de lesiones cutaneas «sistema citocromo P450" comprende multiples moleculas organi-
extemas (heridas, quemaduras), la absordon puede zadas en familias (18 en human os) y subfamilias. La nomenclatura
aumentar de forma notable, incluye el prefijo CYP,el numero de la familia, de la subfamilia y
el del alelo concreto. En el hfgado humano, los principales cito-
Parenteral. Esuna via por la que penetran los venenos cromos se expresan en la figura e5-2, siendo el mas abundante
animales (p. ej. serpientes), drogas (p, ej. heroina) y CYP3A4.La funci6n basica de estas enzimas es la catalisis de una
farmacos. Tambien es una via muy peligrosa, ya que reacci6n monooxigenasica. es decir, la inserci6n de un atomo de
rapidamente se alcanzan concentraciones altas del oxfgeno. Ademas de su papel esencial en la destoxificaci6n, desem-
texico en la sangre, penan una funci6n basica en la sintesis de biolfpidos (prostanoides
y eicosanoides), el metabolismo de colesterol y sales biliares, asf
2. Distribucion, Esel proceso biologico mediante el cual como la sfntesis y metabolismo de hormonas esteroideas. Existen
el farmaco accede, a traves de la sangre, a los diferen- dos aspectos fundamentales en la biologfa de las enzimas CYP:
tes tejidos, Losprincipales factores que intervienen en a) las diferencias entre etnias, y dentro de cada etnia entre los
la distribucion son: a) la irrigacion del tejido (p, ej. diversos individuos, que condicionan patrones de metabolizaci6n
lentos, intermedios 0 rapidos, y b) la modulaci6n de la actividad en-
llega mucha cantidad al higado 0 el rifton); b) el tro- zimatica (inducci6n 0 inhibici6n) par farmacos de uso habitual.
.g pismo de un toxico por un determinado tejido (p. ej.,
""iii
"1J
fluor 0 plomo por el hueso), y c) la existencia de ba- Fase II Consiste en la conjugacion de los productos
C
::> rreras (p, ei. hematoencefalica 0 placentaria). de la fase I con diversas sustancias (p, ej. sulfate.
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C
En la sangre, el toxico se distribuye en dos fracciones: acido glucuronico 0 glutation), que las convierten en
'0
'o una libre y otra unida a proteinas. Lafracdon libre es hidrosolubles. Labiotransformacion tiene lugar en el
'"
N
·C la unica que accede a los tejidos y, por 10 tanto, la iini- reticulo endoplasmatico y puede ser modificada por
B
::> ca que ejerce efectos toxicos y puede ser depurada por diversos factores, tanto disminuyendola (p, ei. edad,
'"c
'Vi
el rifton, La capacidad de fijacion de las proteinas es hipoxia, alteraciones enzimaticas) como aumentan-
:0 limitada e inespedfica, 10 que explica dos fenornenos: dola (alcohol, farmacos).
'0.
0
u
por un lado, la competencia con sustancias exogenas 4, Eliminaci6n. Lastres principales vias de eliminacion
0
(5
o endogenas que puede aumentar la concentracion son la pulmonar (en el caso de los gases) y las vias
LJ...
Z
de toxico libre, Por otro lado, en presencia de hipo- renal 0 biliar para los elementos disueltos,Teniendo en
0
Vl
proteinemia (p, ej. en los pacientes malnutridos) cuenta la naturaleza quimica de la orina y de la bilis, es
Vl
-c
:;;:
aumenta la concentracion de toxico libre y, por 10 facil comprender que los toxicos hidrosolubles seran
c tanto, los efectos adversos. eliminados por la orina y los liposolubles por la bilis.
'0
'u
ro 3. Metabolizaci6n. Un organo que presenta especial Pulmonat. Por estavia son eliminados los gasesy los va-
.!<
:0 interes en esta fase es el higado, en el que se produce pores en virtud de las diferencias de las presiones a las
::>
Q. la metabolizacion de los toxicos, Este proceso trans- que se encuentran en la sangre y en el aire alveolar.
'"::>
C curre en dos etapas: fase lode oxidacion-reduccion Renal. Los toxicos pueden ser eliminados por filtra-
'"
LJ.J
..;
y fase II 0 de conjugacion (fig. 5-2), cion glomerular 0 secrecion tubular. Sin embargo, la
<lJ
's Fase I En esta fase, mediante el sistema del citocromo eliminacion definitiva depende de la mayor 0 menor
m
8< P450 se introducen grupos polares en la molecula, reabsorcion tubular, En este sentido, debemos indicar
Q! que facilitan las reacciones de la fase II. En ocasiones, que la reabsorcion de sustancias ionizables depende

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.5-2. Metabolismo hepatlco de los


toxlcos,

Via sistemica Sangre

de la proporci6n entre la concentraci6n de la forma disminuye la cantidad de t6xico ionizado, aumenta la


ionizada y la no ionizada (fig. 5-3). Las form as no reabsorci6n y disminuye la eliminaci6n. Si se alcalini-
ionizadas son mas liposolubles y, por 10 tanto, re- za la orina, la situaci6n es exactamente la contraria.
absorbidas por la celulatubular. Por ello, modificando Digestiva. Muchos metabolitos de los t6xicos trans-
el pH de la orina se puede aumentar 0 disminuir la formados en el hfgado pasan a la bilis para incorpo-
eliminaci6n de algunos t6xicos. Asf,por ejemplo, en rarse a las heces 0 ser reabsorbidos (circuito ente-
la eliminaci6n de t6xicos acidos, si se acidificala orina rohepatico] .

k+H'''' AH'" 0 A-+H· ... AH'" 0 A-+ H· ... AH 0

1 0
Normal
1(')
ACidificacion
1 0
Alcalinizacion

A B C

FIG. 5-3. Influencia del pH en la elimlnaclon urinaria de toxicos (acldos). 1,flltraclon: 2, secrecion: 3, reabsorcion: 4, ellmlnacion. A-, texico acldo disociado;
AH, texico acido no disociado; H', protones. EItarnano de los sfmbolos es proporcional a la concentraclon: el tarnano de las flechas es proporcional a la intensidad
del proceso.

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Capitulo 5 Las sustancias quimicas como causa de enfermedad

Otras vfas de menor importancia global son la piel y la 2. Sexo. Debido a la mayor proporcion de tejido
leche materna, aunque esta ultima tiene interes ya que los adiposo en el sexo femenino, la distribucion de los
toxicos eliminados por ella (p. ej., la nicotina) pueden dafiar toxicos (hidro- 0 liposolubles) es diferente a la de
al hijo si recibe lactancia materna. los varones.
3. Raza. Debido a los fenornenos de mutation esponta-
FACTORESDEPENDIENTES DEL TOXICO nea y posterior seleccion (v. cap. 7), es relativamente
Las principales caracterfsticas de los toxicos que modifican frecuente que las personas de raza negra sean porta-
sus efectos nocivos son: doras de deficiencias enzimaticas (p. ej., deficiencia
de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 0 polimorfis-
1. Solubilidad. En general, las sustancias liposolubles mos de enzimas CYP) que ocasionan una respuesta
son mas toxicas que las hidrosolubles, debido a su anormal a diferentes toxicos.
mayor absorcion a traves de las membranas celulares 4. Susceptibilidad individual. La diversa suscepti-
(que son de naturaleza lipfdica) y a su acumulacion bilidad individual a los toxicos ha sido observada
en el tejido graso. desde la antiguedad. En la actualidad se explica por
2. Caracteristicas quimicas. Las caracterfsticas espe- diferencias geneticas en sistemas enzimaticos que se
cfficas de determinadas moleculas condicionan un ponen de manifiesto al administrar un determinado
tropismo por determinados organos 0 sistemas. texico. El ejemplo mas caracterfstico es la paralisis
3. Via de administracion. No todos los toxicos son respiratoria tras la administracion de succinilcolina
igualmente eficaces si se administran por vfas dife- como relajante muscular en personas con deficiencia
rentes. Asf,por ejemplo, las sustancias hidrosolubles de seudocolinesterasa.
no son absorbidas a traves de la piel intacta. 5. Tolerancia. Consiste en la necesidad de administrar
4. Dosis del toxico. En general, a mayor dosis, los cantidad mayo res de un determinado texico para
efectos toxicos son mayores. En este sentido merece producir el mismo efecto. En la actualidad se explica
la pena definir la dosis letal media (DLso), que es de forma simple por la induccion de los sistemas
aquella que desencadena la muerte de la mitad de los enzimaticos biotransformadores en el hfgado.
animales de experimentacion a los que se ha adminis- 6. Presencia de lesion de organos clave. La lesion
trado. En la tabla e5-2 se indican, a modo de ejemplo, hepatica 0 renal preexistente incrementa los efectos
algunas DLsode diversos toxicos. de muchos toxicos, ya que la insuficiencia de estos
5. Presencia de otras sustancias. La administracion organos limita la capacidad de destoxificacion y/o
concomitante con otras sustancias, 0 la presencia de eliminacion.
compuestos endogenos, puede modificar la toxicidad
de un determinado agente qufmico induciendo un
ejecta sinergico (es decir, el efecto toxico es superior al MECANISMOS DE LESION POR TOXICOS
que tendrfan de forma aislada) 0 un ejecta antagonico La accion de los toxicos puede ejercerse sobre la piel 0 las
(de tal forma que el efecto es menor al que tendrfan superficies mucosas que acnian como puerta de entrada, en
de forma aislada). Las interacciones pueden tener la sangre 0 en los diferentes tejidos. Los principales meca-
lugar de forma previa a la entrada del texico, durante nismos de toxicidad son:
el ciclo del mismo en el organismo [toxicocinetica]
o sobre el organo diana (toxicodinamica), DIRECTOS (DOSIS DEPENDIENTES)
La inactivaci6n del cianuro por glucidos es un ejemplo clasico de Son, en sentido estricto, los autenticos efectos toxi-
.g interacci6n previa a la administraci6n. Lasinteracciones toxicocine-
cos. Debido al elevado mimero de sustancias toxicas es
a:; ticas pueden producirse en todas las fases del cido del t6xico. Asf,
"1J
C por ejernplo, el consumo de una comida grasadisminuye la absorci6n imposible una clasificacion de todos los mecanismos de
::>
'"<lJ
de etanol 0 el consumo de zumo de naranja aumenta la absorci6n accion. Por ello, indicaremos exclusivamente las formas
C de aluminio. Variosfarrnacos (p. ej., hipoglucemiantes 0 anticoagu- principales, con una breve referencia a los ejemplos mas
'0
'o lantes orales) se unen intensamente a las protefnas plasmaticas, 10
caracterfsticos (fig. 5-4):
'"
N
·c que puede alterar su transporte al ser desplazadas por otras sustancias
B y ocasionar efectos nocivos (hipoglucemia 0 diatesis hemorragica 1. Efectos sobre las membranas celulares. La lesion
::>
respectivamente). Los sistemas de metabolizaci6n hepatica pueden
'"c
'Vi ser inhibidos 0 estimulados por diversos farmacos (barbituricos. de las membranas celulares (plasmatica y de los
:0 etanol) 0 sustanciasde la dieta (p. ej.,zumo de pomelo). Finalmente, diferentes organulos), con la consiguiente necrosis
'0.
o
u
las modificaciones de la excrecum renal de determinados t6xicos (v. cap. 9) es el mecanismo de accion de multiples
o por la administraci6n concomitante de acidos 0 bases ya han sido toxicos, Los efectos pueden ser directos (p. ej., aci-
(5
LJ... mencionadas previamente en estecapitulo. En 10que respectaala in- dos y bases causticos) 0 indirectos. Un ejemplo de
Z teracci6n toxicodinamica, varios t6xicos (p. ej., etanol, barbituricos,
o
Vl opiaceos) pueden interaccionar sobre el sistema nervioso central, y mecanismo indirecto es la toxicidad por tetracloruro
~
:;;: provocar una disminuci6n del nivel de conciencia. de carbone, debida a la generacion de radicales libres
c (v. cap. 4) en el curso de su transformacion por el
:~ FACTORESDEPENDIENTES DEL INDIVIDUO sistema enzimatico hepatico,
.!<
:g Las principales caracterfsticas individuales que modifican 2. Efectos sobre receptores celulares. Ejercen su accion
de esta forma algunas micotoxinas (p. ej., las deriva-
~ los efectos patogenos de los toxicos son:
::> das de Amanita muscaria) que se unen a los receptores
1. Edad. Una misma cantidad de texico ejerce una colinergicos muscarfnicos. Los efectos toxicos son
accion mas intensa en nifios pequefios y ancianos, similares a los de una Iiberacion excesiva de acetil-
debido a la inmadurez 0 la disminucion, respectiva- colina (sfndrome colinergico): es decir, sialorrea,
mente, de la capacidad destoxificadora hepatica. sudacion profusa, bradicardia, nauseas y vomitos,

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 5-4. Mecanismos de acci6n


directa de los t6xicos. 1, membranas
celulares; 2, receptores; 3, sistemas de
transporte; 4, mitocondrias; 5, sintesis
proteica; 6, proteinas no enzimilticas;
7, inhibici6nenzimatica: 8, acumulaci6n
de productos t6xicos;9,modificaci6nde
neurotransmisi6n;10,alteraci6nfuncional
de proteinas celulares; 11,alteraci6n de
proteinas circulantes.

®~ Polirribosomas

protJnas _I 0
Noenzlmancas
CD
Enzirnatlcas

Sustrato __l__. Producto0

3. Efecto sobre los sistemas de transporte transcelular. El acetil-CoA en exceso no puede entrar en el cicio de Krebs, ya
Un ejemplo peculiar es la acci6n del plomo sobre el que la deficiencia de NAD inhibe este circuito metab6lico, par
10 que es utilizado para la sfntesis lipfdica. Par otro lado, la defi-
metabolismo renal del acido urico, Este metal pesa- ciencia de NAD condiciona una conversi6n del piruvato en acido
do, adem as de otras acciones metab6licas, inhibe los lactico, 10que se asocia a varias consecuencias metab61icas como
sistemas de transporte renal del acido urico. En into- la inhibici6n de la excreci6n renal de acido urico, el desarrollo de
xicaciones moderadas, se altera principalmente la se- acidosis metab61ica y la fibrogenesis.
creci6n de este catabolite, par 10 que su consecuencia Otro ejemplo de toxicidad relacionada con la acu-
es la acumulaci6n tisular de acido urico (<<gotasatur- mulaci6n de produetos t6xieos es el producido por
nina»). Por otro lado, la toxicidad de dosis elevadas etilenglieol. Este alcohol (mas barato que el etanol)
de plomo inhibe la reabsarci6n presecretora, dando oeasiona toxicidad al ser metabolizado y generar
lugar a hipourieemia y, oeasionalmente, litiasis renal oxalato, que es eliminado por la orina y precipita
par uratos. oeasionando litiasis renal (v. cap. 50).
4. Efecto sobre los sistemas enzimaticos mitocon- 9. Alteraci6n de la neurotransmisi6n. Un ejemplo
driales. Acnia a este nivel el cianuro, que inhibe selee- prototipico es el de los inseeticidas organofosforados,
tivamente la enzima citocromo-oxidasa, bloqueando que inhiben la enzima eolinesterasa en la sinapsis
la sfntesis de ATP. nerviosa. La eonseeuencia es la acumulaci6n de ace-
5. Inhibici6n global de la sintesis proteica. Lastoxin as tilcolina, que da lugar a una estimulaci6n persistente
de algunas setas venenosas (amanitinas) inhiben la sobre los receptores, y al sfndrome colinergico, des-
sfntesis de ARN y, par 10 tanto, la transeripci6n de crito previamente.
protefnas esenciales. 10. Alteraci6n funcional de proteinas celulares. El
6. Inhibici6n de la sintesis de proteinas no enzima- mon6xido de earbono es una sustancia que se une
ticas. El ejemplo mas habitual es el de los raticidas, de forma irreversible a la hemoglobina, forman dose
que inhiben la sfntesis hepatica de faetores de la earboxihemoglobina, 10 que oeasiona dos efeetos:
coagulaci6n, oeasionando una diatesis hemorragica a) una inhibici6n de la uni6n del oxigeno, y b) una
plasmopatica (v. cap. 56). dificultad para la liberaci6n del oxfgeno a los tejidos,
7. Inhibici6n enzimatica, Este meeanismo de aeci6n es al desplazar la curva de disociaci6n hacia la izquierda.
el empleado par algunos metales pesados [arsenico, Laseonsecuencias de esta intoxieaci6n son las propias
mercurio 0 plomo) que inactivanmultiples sistemasen- de la hipoxia tisular (v. cap. 19).
zimaticos al combinarse con grupos sulfhidrilo (-SH). 11. Alteraci6n funcional de las proteinas circulantes.
8. Acumulaci6n de productos t6xicos. Este meeanismo Algunos venenos de serpientes ocasio nan una ae-
es el earaeterfstico de los alcoholes. Asi, la ingesta ex- tivaci6n rapida de la eoagulaci6n, con depleci6n
eesivade alcohol etflico (etanol) ejereealgunos de sus intensa de los factores plasmaticos. De esta forma se
efeetos par el aumento de la cantidad de aeetil-CoA deseneadena una diatesis hemorragica,
y por la depleci6n de nicotinamida adenina dinu-
cle6tido (NAD) (v. fig. e5-3).
Inicialmente, el etanol es convertido en acetaldehfdo por tres /ND/RECTOS
sistemas enzirnaticos (alcohol deshidrogenasa, sistema MEOS y
catalasa), proceso que consume NAD. En una segunda fase, el No dependen de la dosis, sino de la alteraci6n de otros
acetaldehfdo es convertido en acetato y posteriormente en ace- mecanismos patogenicos, En este apartado se incluyen
til-CoA, tarnbien consumiendose NAD en esta vfa metab6lica. sustancias qufmieas que actuan sobre:

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Capitulo 5 Las sustancias quimicas como causa de enfermedad

Informacion genetica 3. En algunas intoxicaciones frecuentes, se producen


Los t6xicos pueden actuar sobre el material genetico de varios tipos de alteraciones cutaneas. A modo de ejem-
las celulas sornaticas, 10 cual tiene como consecuencia el plo, en la metahemoglobinemia aparece cianosis,
desarrollo de una neoplasia, 0 de las celulas germinales, mientras que en la intoxicaci6n por mon6xido de
induciendo alteraciones hereditarias. carbono es caracterfstico el color «rojo cereza», y
en la intoxicaci6n grave por paracetamol aparece
El asbesto, 0 amianto, es un ejemplo de toxico que al actuar sobre celulas ictericia.
del aparato respiratorio ocasiona neoplasias pulmonares y/o pleurales;
mientras que el estrogeno dietilestilbestrol, administrado durante el em- 4. No es infrecuente la alteracion de la tetmorregulacion
barazo, se ha relacionado con la aparicion de tumores ginecologicos en en algunas intoxicaciones. Por ejernplo, es habitual
las hijas durante la infancia. la hipertermia en la intoxicaci6n por sustancias
anticolinergicas y la hipotermia en la toxicidad por
lnflamaclon barbituricos,
Muchos gases 0 humos t6xicos desencadenan una impor- 5. Es util la obsetvacion de las pupilas en la arientaci6n
tante respuesta inflamataria pulmonar, responsable de las del origen de algunas intoxicaciones. Asf,la midriasis
manifestaciones clfnicas. puede aparecer en la toxicidad par anticolinergicos
o cocafna; la miosis es propia de la intoxicaci6n por
Respuesta inmune opiaceos u organofosforados y la anisocoria puede
Variosfarmacos (p. ej., procainamida, hidracidas) modifican aparecer en la intoxicaci6n por glutetimida.
la estructura antigenica de estructuras celulares, desencade- 6. En algunas intoxicaciones frecuentes se producen
nando una respuesta autoinmune (v. cap. 14). alteraciones de la tension arterial. Asi, par ejemplo, el
empleo de hipn6ticos 0 sedantes se asocia a hipoten-
SfNDROME GENERAL DEL PACIENTE sion, mientras que el uso de anfetaminas 0 cocafna
INTOXICADO cursa con hipertensi6n.
Debido al elevado mimero de toxicos. es imposible deli- 7. No son infrecuentes en la toxicidad (particularmente
mitar el conjunto de datos clfnicos y de alteraciones de las medicamentosa) las modificaciones de la frecuencia
pruebas complementarias que permiten incluir a todos los cardiaca.
pacientes intoxicados. Sin embargo, y con estas limitaciones, 8. Por diversos mecanismos, en un gran numero de
podemos indicar algunas caracterfsticas arientadoras: intoxicaciones, se produce una alteiacion de la [ie-
cuencia respiratoria. Las alteraciones pueden ser la
1. En las intoxicaciones agudas, es muy caracterfstico el hipoventilaci6n (p. ej., estricnina, botulismo, antico-
inicio btusco, de tal forma que el paciente, previamente linesterasicos] 0 la hiperventilaci6n (p. ej., salicilatos,
sano, presenta manifestaciones clfnicas en un plazo metanol).
de tiempo muy breve. 9. Es frecuente en las intoxicaciones la modiiicacion del
2. En casos de toxicidad ambiental 0 laboral, es habitual nivel de conciencia, tanto en el sentido de una disminu-
que el cuadro clfnico afecte a varias personas ielaciona- ci6n (p. ej., opiaceos, barbiniricos) como una exal-
das entre sf. taci6n (p. ej., cocafna, anfetaminas) .

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Capitulo 5 Las sustancias quimicas como causa de enfermedad _

Autoevaluaci6n 6. EI punto de acci6n t6xica del cianuro es:


a. Membrana plasmatica
1. Un xenobi6tico es un t6xico: b. Receptores de membrana
a. Muy potente y peligroso c. Mitocondrias
b. De origen ex6geno al organismo d. Sfntesis proteica
c. Producido por bacterias
e. Neurotransmisi6n
d. Todas las anteriores Correcta: c. EI cianuro inhibe selectivamente la enzima citocromo-
e. Ninguna de las anteriores oxidasa, bloqueando la sfntesis de ATP en la mitocondria.
Correcta: b. Existen varios terminos relacionados con la toxicidad
de las sustancias quimicas, que merece la pena definir de forma 7. Uno de los siguientes metales pesados actua, entre otros, alterando
precisa. Asi, se denomina veneno a t6xicos muy potentes y peli- el metabolismo del acido urico:
grosos, xenobi6tico a toda sustancia extrafia al organismo capaz a. Arsenico
de modificar sus funciones y toxina a los t6xicos producidos por b. Plomo
seres vivos (p. ej., la toxina botulfnica). c. Talio
d. Cadmio
2. lCua! de las siguientes moleculas es la responsable de la disminu-
e. Mercurio
ci6n de la toxicidad en el «primer paso»? Correcta: b. Un ejemplo peculiar es la acci6n del plomo sobre el
a. CYP3A4 metabolismo renal del acido urico, Este metal pesado, ademas de
b. CYP2D6 otras acciones metab6licas, inhibe los sistemas de transporte renal
c. Glucoprotefna P
del acido urico. En intoxicaciones moderadas, se altera principal-
d. Sistemas de fase II mente la secreci6n de este catabolite, por 10 que su consecuencia es
e. Ninguna de las anteriores la acumulaci6n tisular de acido urico (<<gotasaturnina»). Por otro
Correcta: c. Un mecanismo importante que limita el acceso de t6xi- lado, la toxicidad de dosis elevadas de plomo inhibe la reabsorci6n
cos al organismo es la expresi6n de glucoprotefna P en la superficie presecretora, dando lugar a hipouricemia y, ocasionalmente, litiasis
luminal de los enterocitos y en el canalfculo biliar. Esta molecula, renal por uratos.
tambien denominada MDR-l (multidrug resistenceprotein 1) 0 ABCB1
(ATP-binding cassettesubfamily B member 1) es una bomba de expul- 8. lCual de los siguientes t6xicos inorganicos se ha relacionado con
si6n dependiente de ATP que tiene una baja especificidad de sus- la aparici6n de tumores?
trato. Este sistema mediado por la glucoprotefna P se denomina a. Asbesto
«eliminaci6n presistemica- 0 eliminaci6n del «primer paso». b. Insecticidas
c. Plomo
3. EI fluor y el plomo son t6xicos que tienen una especial afinidad d. Carb6n
para fijarse en: e. Ninguno de los anteriores
a. Musculo esqueletico Correcta: a. EI asbesto es un ejemplo de t6xico que al actuar sobre
b. Rifion celulas del aparato respiratorio ocasiona neoplasias pulmonares y!o
c. Tejido adiposo
pleurales, mientras que el estr6geno dietiletilbestrol, administrado
d. Hueso durante el embarazo, se ha relacionado con la aparici6n de tumores
e. Medula 6sea ginecol6gicos en las hijas durante la infancia.
Correcta: d. Los principales factores que intervienen en la distribu-
ci6n son: 1) la irrigaci6n del tejido (p. ej., Uega mucha cantidad a 9. lEn cual de las siguientes intoxicaciones es caracterfstica la colora-
hfgado 0 rifi6n); 2) el tropismo de un t6xico por un determinado ci6n rojo cereza?
tejido (p. ej., fluor 0 plomo por el hueso), y 3) la existencia de a. Raticidas
barreras (p. ei.. hematoencefalica 0 placentaria). b. Metahemoglobina
c. Mon6xido de carbono
4. lCua! de las siguientes proteinas del complejo citocromo P450 es d. Insecticidas organofosforados
la mas abundante en el hfgado? e. Ninguno de los anteriores
.g a. CYP3A4 Correcta: c. En algunas intoxicaciones frecuentes, se producen
""iii
"1J
b. CYP2D6 varios tipos de alteraciones cutaneas, A modo de ejernplo, en la
C c. CYP2C
::> metahemoglobinemia aparece ciano sis, mientras que en la intoxica-
'"<lJ d. CYPIAI ci6n por mon6xido de carbono es caracterfstico el color rojo cereza,
C
'0 e. CYP3Al y en la intoxicaci6n grave por paracetamol aparece ictericia.
'o Correcta: a. Aproximadamente el 50 % de la actividad del sistema
'"
N
·C
citocromo P450 hepatico humane corresponde a CYP3A4. 10. La anisocoria es caracterfstica de la intoxicaci6n por:
B
::> a. Opiaceos
'"c
'Vi
5. La presencia de sialorrea, bradicardia, sudaci6n profusa, nauseas y b. Organofosforados
v6mitos debe hacer pensar en: c. Cocafna
:0
'0. a. Intoxicaci6n por plomo d. Anticolinergicos
o
u
o b. Intoxicaci6n por tetracloruro de carbono e. Glutetimida
(5 c. Intoxicaci6n por raticidas
LJ... Correcta: e. La observaci6n de las pupilas es la orientaci6n del
Z d. Intoxicaci6n por cianuro origen de algunas intoxicaciones. Asf, la midriasis puede aparecer
o
Vl e. Intoxicaci6n por setas
~ en la toxicidad por anticolinergicos 0 cocafna; la miosis es propia
:;;: Correcta: e. Algunas micotoxinas (p. ej., las derivadas de Amanita de la intoxicaci6n por opiaceos u organofosforados y la anisocoria
C
'0
muscaria) se unen a los receptores colinergicos muscarfnicos. Los puede aparecer en la intoxicaci6n por glutetimida.
·U efectos t6xicos son simi lares a los de una liberaci6n excesiva de
ro
.!< acetilcolina (sfndrome colinergico): es decir, sialorrea, sudaci6n
:0
::>
Q. profusa, bradicardia, nauseas y v6mitos.
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

• CYP3A o CYP2D6 D CYP2C


• CYP2E1 • CYP1A2

FIG. eS-2. Principales enzimas del sistema citoeromo P450.

FIG. eS-'. Vias de absorci6n de los t6xicos.


Sistemacatalasa
NADP
Elanol

Sistema MEOS

Sistemaalcoholdeshidrogenasa
NAD

NADH
1O~," .:

--eidO
':r. : plruvlco ---~
..DHAP

..~Acido lactico

i acloo urlco
Acidosis
Fibrogenesis

Glicerol

f 13-hidroximetilglutaril-CoA r malonil-CoA

~
t acidosgrasos

• Rutas metab61icasmodrticadas
por la disminuci6nde NAD

FIG. eS-3. Meeanismo de las alteraciones metab61ieasindueidas por etanol.

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Capitulo 5 Las sustancias quimicas como causa de enfermedad _

TABLA e5-1 Clasificaci6n de los t6xicos y de las intoxicaciones

Criterio Grupo/subgrupo Ejemplos


Estado ffsico Gaseoso Mon6xido de carbona

Uquido Alcoholes

S61ido Farrnacos
Naturaleza lnorqanlcos Metales pesados Plomo, arsenlco, mercuric

Polvos lnorqankos Asbesto, sflke, carb6n

Orqanicos Origen animal Venenos de serpientes 0 escorpiones

Origen vegetal Alcaloides

Origen bacteriano Toxinas

Origen funqlco Micotoxinas, aflatoxinas

Sintesis quimica Insecticidas

Intencionalidad Intencionales Homicidas, suicidas, recreacionales

Involuntarias Accidentales

Contexto Domestlcas Alimentos, limpieza, cosrnetkos, pintura

Ambientales Poluci6n ambiental (6xido nitroso, azufre)

Laborales Industria (metales, disolventes, corroslvos,


polvos), agricultura (insecticidas, paraquat)

Medicamentosas Dornesticas u hospitalarias

r TABLA e5-2 Ejemplos de dosis letal media

Sustancia quimica LDso (mg/kg)


J
Alcohol etflico 10,000

Cloruro s6dico 4.000

Sulfato ferroso 1.500

Morfina (sulfato) 900


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""iii
"1J Estricnina 150
C
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Nicotina 1
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C
'0 Veneno de la aralia «viuda negra» 0,55
'o
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N
·c Curare 0,5
B
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Toxina botulinica 0,0001
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Los agentes vivos
6 como causa de enfermedad

Elser humano se encuentra, desde su nacimiento, en contacto casos de infecci6n (p. ej., Vibrio cholerae). Sin embargo, otros
con otros seres vivos con los que puede establecer tres tipos agentes biol6gicos exclusivamente ocasionan enfermedad
de relaciones: comensalismo, simbiosis 0 parasitismo. en presencia de alteraciones locales 0 generales del hos-
El comensalismo consiste en la asociacion de dos tipos de seres vivos en pedador (p. ej., hongos del genero Candida). En ocasiones
el que uno de ellos obtiene beneficios, mientras que la otra especie no se emplean las denominaciones «pat6genos primarios» y
obtiene beneficios ni sufre perjuicios. Un ejemplo caracteristico es la flora «patogenos oportunistas» para designar a estos dos tipos de
cutanea 0 la presente en algunas mucosas. Se denomina simbiosis a aquella agentes productores de enfermedad infecciosa.
situacion en la que ambas especies obtienen beneficios de su rclacion.
Este tipo de relacion es la que mantiene la flora intestinal del ser humano,
que contribuye, entre otros efectos, a la biotransformacion de las sales MECANISMOS PATOGENICOS
biliares 0 bilirrubina, sintetiza vitamin as e incrementa el peristaltismo
intestinal. Finalmente, el parasitismo es aquella situacion en la que una DE LA INFECCION Y ENFERMEDAD
de las dos especies sufre dafios por la interaccion con la otra. Debemos INFECCIOSA
insistir en que el termino «parasite. induye conceptualmente a todos los
agentes vivos agresores (bacterias, virus, hongos, protozoos, helmintos y La nomenclatura de las diferentes situaciones posibles entre
artropodos]. a pesar de que en la practica se emplee como sinonirno un agente vivo y el hospedador ha sido sometida a una
de los tres ultirnos grupos. Logicamente, en este capitulo nos referiremos de
forma predominante a la relacion de parasitismo.
revisi6n reciente. Asi, se define exposici6n al contacto entre
el agente biol6gico y el ser humano. Es importante recalcar
Inicialmente sefialaremos las caracteristicas generales de que no siempre la exposicion a un determinado pat6geno se
los agentes vivos que ocasionan enfermedad. En un segundo asocia con la infecci6n (v.mas adelante). Eltermino infecci6n
apartado se revisaran los mecanismos patogenicos de la in- implica la adquisici6n (y,por 10 tanto, la posibilidad de detec-
teracci6n entre el ser humano y los agentes vivos pat6genos, ci6n) de un microorganismo por un hospedador. Lainfecci6n
detallando los mecanismos de agresi6n de los seres vivos, puede ocasionar lesiones evidentes (enfermedad infecciosa) 0
los sistemas de defensa del hospedador y los mecanismos no ocasionar dana aparente en el hospedador. A su vez, en
de evasion. Posteriormente se describiran las consecuencias esta ultima situaci6n es posible distinguir dos situaciones:
patol6gicas de la interaccion entre los pat6genos y el ser comensalismo (en la que la infecci6nes adquirida desde el naci-
humano para, finalmente, sefialar las principales manifes- miento y persiste a 10 largo de la vida) y colonizaci6n (en la que
taciones de las enfermedades infecciosas. los microorganismos detectados no forman parte de la flora
habitual). Dependiendo de los factores del hospedador, los
TIPOS DE AGENTES BIOLOGICOS microorganismos que colonizan una mucosa y, mas rara vez
Los agentes vivos patogenos 0 potencial mente patogenos que ocasionan la flora comensal, pueden ocasionar enfermedad infecciosa.
enfermedades son las bacterias (clasicas, rickettsias, clarnidias, micoplas- En la aparicion de una enfermedad infecciosa intervienen tres mecanismos:
mas, micobacterias), los virus, los hongos, los protozoos, los helmintos a) los mecanismos de agresion del agente patogeno: b) los mecanismos de
y los artropodos, Las caracteristicas biologicas de estos agentes vivos co- defensa del hospedador, que intentan destruir 0, al menos aislar al agresor,
rresponden a la microbiologfa y la parasitologia; en este capitulo se hara y c) los mecanismos de evasion que pone en marcha el agente causal, para
mencion exclusivamente de algunos aspectos relevantes. impedir la accion del hospedador (fig. 6-1). Las consecuencias de esta
interaccion pueden ser de cuatro tipos: a) aparicion de una enfermedad
Los conceptos clasicos de la patogenia inducida por infecciosa, si predominan los mecanismos de agresion: b) destrucci6n del
agentes biol6gicos se centran en la capacidad de estos en agente agresor, cuando los mecanismos de defensa son eficaces; c) inmu-
producir lesiones. Asf, se definia patogenicidad como un nodeficiencia, debido a una disminucion de los mecanismos de defensa, y
aspecto cualitativo (capacidad 0 no para agredir a otro ser d) desarrollo de reacciones de hipersensibilidad, que traduce una respuesta
exagerada de los mecanismos de defensa frente al agente causal.
vivo) y virulencia como un aspecto cuantitativo (mayor 0
menor capacidad para generar lesiones). En los pr6ximos apartados contemplaremos de forma
A modo de ejemplo, sefialarernosque los estafilococosunicamente son pato- detallada estos elementos patogenicos.
genos para los primates, pero no para otras especies,y que globalmente la viru-
lencia de Staphylococcusauieus es mayor que la de Staphylococcusepidermidis. MECANISMOS DE AGRESION
En la actualidad, es mas correcto considerar de forma DE LOS A GENTES PATOGENOS
conjunta el agente agresor y el hospedador. Asi, en algunos Con excepci6n de las enfermedades producidas por la flora
cases, la capacidad de agresi6n del agente pat6geno es muy habitual en situaciones en las que se alteran los mecanis-
elevada, por 10 que aparece enfermedad en la mayoria de los mos de defensa, los mecanismos de agresi6n de los agentes
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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

Enfermedad infecciosa
FIG.6-2. Mecanismosde agresi6n de los agentes bloloqlcos,
A
Transmlslcn
La cadena epidemiol6gica de la infecci6n requiere de tres
elementos: una fuente de infecci6n, un mecanismo de trans-
misi6n y un ser humano susceptible en el que exista una
puerta de entrada (fig. 6-3).
Se denomina fuente de infecci6n a los seres vivos 0 material inanimado a
partir del cual el agente infeccioso accede inmediatamente al hospedador.
Control de la infecci6n Un concepto muy relacionado es el de reservorio, que puede identificarse
como ellugar que constituye el habitat natural del microorganismo. En
B muchas infecciones, el reservorio y la fuente de infeccion son las mismas
(p. ej., Mycobacterium tuberculosis), aunque en otras (p. ej., la fiebre amari-
lla), el reservorio esta constituido par animales salvajes, mientras que la
fuente de infeccion son los animales dornesticos 0 el propio ser humano.
Los reservorios y las fuentes de infeccion pueden ser inanimados, como el
suelo (microorganismos teluricos) 0 el agua (p. ej., Leptospira sp.), plantas
(p. ej., algunos hongos), artropodos (p. ej., rickettsiales), animales verte-
brados (p. ej., virus de la rabia, Brucella sp.) y otros seres humanos (p. ej.,
Salmonella typhi).
El mecanismo de transmisi6n puede ser vertical (entre madres e hijos)
Inmunodeficiencia u horizontal, en este ultimo caso se distingue entre las forma directas,
cuando la fuente de infeccion establece un contacto inmediato con el
c hospedador, y las indirectas, cuando el contagio requiere un elemento
adicional. Son ejemplos de trasmision directa la entrada de Clostridium
.g tetani desde el suelo al tejido subcutaneo, las infecciones transmitidas par
""iii
"1J contacto entre la piel de un enfermo y de un individuo sano (p. ej., sarna)
C
::> o entre la mucosa de un paciente y un hospedador (p. ej., enfermedades
'"<lJ de transmision sexual). Por otro lado, la transmision indirecta puede ser
C
'0 mediadapor diferentes elementos: aire (p. ej., M. tuberculosis), agua (p. ej.,
'o virus A de la hepatitis), alimentos (p. ej., Salmonella enteritidis), fomites
'"
N
·c (ropa, objetos de aseo) 0 agentes vivos, principalmente artropodos, que
B
::> reciben la denominacion de vector.
'"c
'Vi Hipersensibilidad
fntimamente relacionado con el mecanisme de transmision se en-
cuentra el concepto de puerta de entrada (region del hospedadar por la
:0 D que accede el agente biologico). Esta puerta de entrada puede ser la piel
'0.
o
u (intacta, como ocurre en varias helmintosis, 0 lesionada, por ejemplo, en
o
(5 FIG. 6-1. Consecuencias de la interacci6n entre agentes bloloqicos. heridas), las mucosas (conjuntiva, digestiva, respiratoria, genitourinaria)
LJ...
1, mecanismos de agresi6n; 2, mecanismos de defensa; 3, mecanismos de o tener lugar a traves de la penetracion directa a los tejidos (parenteral),
Z
o evasi6n. como sucede con diferentes vectores (p. ej., mosquitos) 0 inyecciones
Vl
contaminadas.
~
:;;:
c
:~ vivos son los detallados en la figura 6-2, Asi, inicialmente, Adhesion
ii es preciso que el agente vivo se ponga en contacto con el Aunque el ser humano esta sometido al contacto con un
5. hospedador (tiansmision] y que se produzca la uni6n a numero elevadfsimo de agentes biol6gicos, solo aquellos
'"c::> receptores del mismo (adhesion J- Una vez adheridos los capaces de unirse ffsicamente a estructuras del hospedador
'" agentes vivos pueden ocasionar lesi6n por dos mecanismos
LJ.J (adhesi6n) ocasionan enfermedad.
no excluyentes: la ptoduccion de toxinas y el crecimiento, la De forma progresiva van identificandose los elementos precisos para esta
diseminacion y la llegada a otros organos, ocasionando pro- interaccion. Asi, en las bacterias grampositivas, los elementos implicados
blemas mecanicos 0 funcionales, en la adhesion son el acido teicoico y lipoteicoico, mientras que en las

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.6-3. Cadena epidemiol6gica.

Fuente de lnteccion Hospedador. Puertas de entrada


Vias de transmlslon
Suelo Piel
Agua Vertical Sana
Fomites Horizontal Lesionada
Plantas Mucosas
Artr6podos Contagiodirecto Respiratoria
Aves Contagioindirecto Digestiva
Mamiferos Genitourinaria
Humanos Parenteral

bacterias gramnegativas, esta acci6n esta mediada por fimbrias «<pili»)que la producci6n de GMPc), y d) toxinas con actividad enzimatica sobre el
se unen a diferentes elementos del glucocalix, En el caso de los virus, las material extracelular (p. ej., hialuronidasa).
interacciones son mas concretas. Asf, por ejemplo, el virus de la inmunode- La endotoxina (tambien denominada lipopolisacarido 0 LPS) es un
ficiencia humana (VII-I)se une a la rnolecula CD4, el virus de Epstein-Barr componente estructural de la pared celular de los microorganismos que
al receptor del complemento CR2, y los rinovirus ala rnolecula ICAM-l interacciona con varios tipos de receptores celulares. Dependiendo del
(intercellular adhesion molecule type 1). tipo de receptor puede facilitar la adhesi6n (p. ej., receptor CR3 del com-
plemento), inducir su degradaci6n (p. ej., receptor de LDLacetiladas) 0
En algunos casos, el microorganismo permanece adherido activar la liberaci6n de mediadores proinfiamatorios. Esta ultima acci6n es
ala superficie corporal, sin penetrar en los tejidos profundos la responsable de la patogenia del shock septico (v. cap. 32 y fig. 32-2).
y, desde esta zona, libera productos toxicos (p. ej., Vibrio
cholerae). En otros cases, el agente infeccioso penetra en los Crecimiento, propaqacion y tropismo
tejidos y ejerce los efectos nocivos. En muchas enfermedades infecciosas, tras la adhesion a la
Una situaci6n peculiar es la producida por la ingesta de toxinas bacterianas superficie mucosa se produce la penetraci6n en las celulas y
preforrnadas (p. ej., toxina botulfnica) que, aunque sea de origen biol6gico, desde elIas al tejido conjuntivo.
no constituye una infecci6n ya que el microorganismo no se adhiere ni
multiplica en el hospedador. Por ello, este tipo de procesos reciben la Los factores que facilitan la invasion de las celulas mucosas son diversos
denominaci6n de «toxiinfecci6n». (p. ej.,invasina de Y.pseudotuberculosis0 intemalina de Listeria monocytogenes).
Entre los factores que facilitan el crecimiento en el tejido conjuntivo se
encuentran las toxinas que actuan sobre elementos extracelulares (p. ej.,
Producclon de toxinas hialuronidasa). Lainvasion tambien puede ser pasiva, por ejemplo, cuando
Las toxin as, como indicabamos en el capitulo 5, son sus- los agentes son inoculados por artr6podos, 10 que sup one atravesar la
barrera rnucocutanea.
tancias quimicas producidas por los agentes biologlcos.
Tradicionalmente se clasifican en dos tipos: exotoxinas, Una vez acceden a los tejidos, los microorganismos
segregadas al medio, y endotoxinas, liberadas al destruirse inician su crecimiento activo, y pueden acceder a zonas
el agente infeccioso. Las diferencias entre ambas se sefialan diferentes en las que se produjo la invasion por varios me-
de forma esquematica en la tabla 6-1. canismos de extensi6n:
Lasexotoxinas ejercen acciones especfficas,y pueden actuar mediante cuatro Local. Mencionados previamente (colagenasas, hialuronidasas, etc.),
mecanismos generales: a) toxinas «A-B», que presentan dos componentes, facilitan la diseminaci6n. El ejemplo caracteristico de este mecanisme es
uno de ellos cuya funci6n es fijarse a la celula diana y el otro capaz de la erisipela producida por estreptococos.
catalizar reacciones celulares; son ejemplos de este tipo las toxinas difterica, Via linfdtica. Los microorganismos penetran en los vasos linfaticos
colerica y tetanica: b) citolisinas, que destruyen la membrana plasrnatica y progresan en ellos hasta los ganglios regionales. Emplean esta via de
(p. ej., la estreptolisina 0); c) toxinas que actuan a traves de segundos diseminaci6n algunos hongos (p. ej., Sporothrix schenkii) y micobacterias
mensajeros (p. ej., la enterotoxina estable al calor de E. coli, que activa atipicas.

TABLA 6-1 Diferencias entre exotoxinas yendotoxinas

Exotoxinas Endotoxinas
Producidas y liberadas durante su crecimiento exponencial Parte estructural de la bacteria

Producidas sobre todo por Gram (+) Presentesen Gram (-)

Naturaleza proteica Lipopollsacarldo

Antigenicas e inmunoqenicas Capacidad inmunogenica

Muy terrnolabiles Relativamente termoestables

Posible conversi6n en toxoides No susceptibles de formar toxoides

Mayor potencia t6xica Menor potencia t6xica

Acci6n eSflecffica Acci6n cornun

Pueden estar codificadas por fagos 0 plasmldos bacteria nos Codificaci6n cromos6mica

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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

Via sanguinea. Es especialmente peligrosa, ya que, al atravesar la pared Barreras biol6gicas


de los vasos sanguineos a acceder a traves de la linfa y del conducto toni-
cico, los agentes infecciosos, transportados par la sangre, difunden todos Laintegridad de la piel y de las mucosas organicas (digestiva, respiratoria a
los tejidos, especialmente los mas irrigados. genitourinaria) constituye una esencial barrera frente a la entrada de agen-
Via neural. Tiene lugar a traves de los espacios de Virchow-Robin y es tes vivos (y sustancias quimicas). Par ella, su alteracion condiciona una
empleada par algunos virus (p. ej., rabia, herpes simple). mayor penetracion de elementos extrafios (antigen as). Debemos sefialar
Otras vias. Son los conductos naturales (bronquios, intestino, vias que estas barreras biologicas son totalmente inespecfficas, y dificultan el
biliares y urinarias), asf como las serosas (pleura, peritonea, pericardia) y paso tanto de agentes vivos como de sustancias quimicas.
ellfquido cefalorraquideo. • En la piel, varios mecanismos como la descarnacion constante de
las celulas escamosas, la presencia de queratina y el «manto acido.
Un aspecto totalmente relacionado con la extensi6n (derivado de las glandulas sebaceas y sudonparas) evitan de forma
es el del tropismo de diferentes agentes vivos por tejidos eficaz la entrada de muchos elementos extranos,
• En el tracto respiratoriosuperior, la complejidad anatomica de las fosas
concretos. nasales dificulta el acceso de sustancias extrafias a tramos distales. En
Asi, principalmente en la diseminacion hematogena, la posibilidad de desa- las vias aereas superiores, el sistema mucociliar permite la captacion
rrollar focos a distancia del inicial debiera ser similar en todos los tejidos y el arrastre de particulas cuyo diametro se encuentre entre 5-10 urn.
de la economia. Sin embargo, dependiendo del tipo de microorganismo, Adernas, la normalidad del reflejo tusigeno (v. cap. 21) es esencial
existe una selectividad par el organa afectado de forma secundaria. En en la eliminacion de material irritante de las vias respiratorias altas.
algunos casas se debe a la presencia de lesiones (p. ej., cicatrices par fiebre Finalmente, en la region alveolointersticialla presencia de macrofagos
reumatica, que facilitan la infeccion de valvulas cardiacas par estreptococos alveolares, mediante fagocitosis, disminuye la entrada en el organismo
del grupo viridans, a placas de ateroma en las que es frecuente la infecdon de sustancias inhaladas.
por Salmonella spp.). En otros casas, se debe a factores locales conocidos • En el tracto digestivo superior, el mecanismo principal de defensa ines-
(p. ej., elevada concentracion local de oxfgeno en los vertices pulmonares, pecffica es la acidez del juga gastrico, que proporciona una barrera
que determina la persistencia de M. tuberculosis) a desconocidos (p. ej., para los microorganismos y algunas macromolecules. De hecho, la
afectacion hepatica en algunos casas de fiebre Q). aclorhidria (disminucion de la produccion de CIH) se asocia con la
presencia de bacterias grampositivas en el intestino delgado, un au-
menta de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas y la presencia
MECANISMOS DE DEFENSA DEL HOSPEDADOR de reacciones de hipersensibilidad locales. La flora microbiana intes-
tinal tambien proporciona un sistema de defensa al tracto digestivo,
Los mecanismos defensivos del hospedador pueden ser al antagonizar el crecimiento de bacterias patogenas, Otro importante
divididos en tres tipos atendiendo ados criterios: a) la mecanismo de defensa esta constituido par las mucinas, habitualmente
posibilidad de identificar que un agente agresor es extrafio presentes en la superficie epitelial, que son liberadas al fluido intestinal
o no, 10 que distingue a las barreras bio16gicas (que son y, al unirse a las lectinas bacterianas, evitan la union de las bacterias
activas frente a todos los elementos extrafios) de los sis- a la mucosa. Finalmente, el movimiento mecanico del intestino pro-
porciona un importante control de la proliferacion bacteriana en el
temas de defensa [unicamente eficaces frente a los agentes intestino delgado. El sobrecrecimiento bacteriano, que tiene lugar en
bio16gicos), y b) la capacidad de identificar de forma con- problemas rnecanicos intestinales, es un ejemplo de la importancia de
creta al agente biologico, que permite diferenciar entre las este mecanismo (v. cap. 35).
defensas naturales (eficaces frente a «grupos» de agentes • En el aparato urinario, las barreras mas importante dependen del flujo
descendente de orina y de los sistemas antirreflujo, que evitan la co-
bio16gicos) y los mecanismos de defensa especfficos 0 in- lonizacion bacteriana de este sistema.
muno16gicos (que responden de forma concreta al agente Adernas de los aspectos estructurales mencionados, en las mucosas (diges-
agresor) (fig. 6-4). tiva, respiratoria y genitourinaria) se localizan dos tipos de rnoleculas

Opsonizaci6n
Activaci6n del complemento Inmunoglobulinas
.g Neutralizaci6n de exotoxinas
""iii
"1J
C
::>
G Reconocimiento
Respuesta
'"<lJ ... Boarreras biol6gicas humoral

......
Unfoeitos B

...... • •®
C
'0
'o Sistemas de defensa naturales
'"
N
·c Unfoeitos T
B
::>
Sustaneias humorales

'"c
'Vi
Celulas
Clilulas
presentadoras
:0 Respuesta
'0. Agentes biOI:S
o
u 6rganos linfoi.des celular
o
(5 seeundarios
LJ...
Z
o
Vl G Respuesta eelular
~
:;;: Activaei6n de maer6fagos LT eolaboradores
c
'0
'u
ro Unfocitos T aetivados
.!<
:0 Destrueei6n de celulas
::> eargadas de antrgenos LT citot6xicos
Q.

'"::>
C Hipersensibilidad retardada
'"
LJ.J
:;j
's
8<
m
Q! FIG.6-4. Esquema general de los mecanismos de defensa.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

denominadas defensinas y catelicidinasque poseen actividad antimicrobiana. de los polirnorfonucleares neutr6filos y de los macr6fagos (v. cap. 53).
Ambas son sintetizadas por las celulas epiteliales (p. ej., celulas de Paneth) Su funci6n esencial es la destrucci6n del peptidoglucano, por 10 que sus
y por varios tipos de leucocitos. Su sfntesis es modulada por diversas efectos bacteriostaticos se ejercen principalmente sobre las bacterias gram-
citocinas y por productos microbianos. positivas. Otras acciones de esta rnolecula se ejercen sobre M. tuberculosis,
disminuyendo su virulencia.
Mecanismos de defensa naturales. La Iactoierrina es una sustancia producida por los polimorfonucleares
neutr6filos (granules secundarios),yes liberada al medio extracelularpor des-
Inmunidad innata 0 inmunidad no adaptativa granulaci6n. Desdeun punto de vistafuncional, posee la propiedad de acoplar
Los mecanismos de defensa naturales son un conjunto de dos atornos de hierro a pH acido. La funci6n principal de esta molecula es
captar el hierro (presente en exceso en el foco inflamatorio) en situaci6n de
sustancias quimicas y de elementos celulares capaces de con- acidosis,en la que la transferrinaesincapaz de realizarestafunci6n (v.cap. 67).
trolar aquellos agentes biol6gicos que superan las barreras Loscomplejos hierro-Iactoferrinason posteriormente aclaradospor las celulas
naturales. La diferencia principal con las barreras naturales del sistema mononuclear fagocftico(probablemente debido a la elevadacarga
es que estos sistemas tienen selectividad por diferentes tipos positiva de la lactoferrina). Por este mecanisme se consigue que se limite la
de agentes biol6gicos (p. ej., los interferones ex y 13 ejercen captaci6n de hierro por las bacterias, disminuyendo su crecimiento.Tambien
este mecanisme explica,en parte, el secuestro de hierro por las celulas del sis-
una acci6n antiviral, mientras que los fagocitos recono- tema mononuclear fagocfticodurante la inflarnaci6n (v.cap. 52).
cen principalmente bacterias y hongos). Por otro lado, se Las pentraxinas son moleculas pentamericas que reconocen varios
diferencian de los mecanismos inmunol6gicos ya que no componentes de bacterias y hongos. Lastres principales son dos moleculas
reconocen exactamente el microorganismo agresor, sino el de pequefio ramafio: la protefna C reactiva (PCR), el componente P del
amiloide serico (SAP) y una de gran longitud: la pentraxina 3 (PTX3).
«grupo» al que pertenece. En la nomenclatura anglosajona, Todas las pentraxinas descritas son capaces de activar el complemento par
las moleculas microbianas reconocidas por la inmunidad la via clasica, Las pentraxinas cortas son sintetizadas par los hepatocitos
innata se denominan PAMP (pathogen-associated molecular y se comportan como reactantes de fase aguda (v. cap. 11), mientras que
patterns). En intima relaci6n con los PAPMse encuentran PTX3es sintetizada por las celulas inflamatorias.
otras moleculas producidas 0 liberadas por celulas dafiadas Las colectinas son protefnas con una estructura muy similar al Cl q,
formadas par varios mon6meros con un dominic similar al colageno
o muertas del hospedador denominadas DAMP (damage-as- unido a un dominic de uni6n a glucidos tipo lectina calcio dependiente.
sociated molecular patterns). Las principales PAMPse clasifi- Las principales son la MBL (rnannose-binding lectin) y dos protefnas del
can en dos grupos: solubles y asociadas a celulas, surfactante (SP-Ay SP-D). Las caracterfsticas principales se resumen en
la tabla 6-2. Todos los tipos de colectinas serialados funcionan como
opsoninas, intemalizando a los microorganismos y, en el caso de la MBL,
Receptores solubles de PAMP iniciando la via de las lectinas del complemento.
Los principales son la lisozima, la lactoferrina, las pentraxinas, las colecti- Lasficolinas tarnbien son muy similares al Cf q, tanto desde un punto
nas, las ficolinas y el sistema del complemento (tabla 6-2). de vista estructural (el dominic de reconocimiento de glucidos es similar
Lalisozima es una protefna con una fuerte cargabasica que se encuentra al fibrin6geno en vez de una lectina tipo C) como funcional (capacidad
presente en grandes cantidades en todas las secreciones extemas. Procede opsonizante y activaci6n del complemento).

TABLA 6-2 Molecules solubles de la inmunidad innata

Familia Moh!culas Producclen Localizacion Estructura diana


Leucocitos l.aqrlrnas Peptidoglucano bacteria no
polimorfonucleares Saliva
neutr6filos Secreciones
Lisozima respiratorias

Leucocitos Plasma Secuestro de hierro


polimorfonucleares
neutr6filos
Lactoferrina

Protefna C reactiva Hepatoclto Plasma Fosfocolina

Componente P del Hepatocito Plasma Fosfatidiletanolamina


amiloide serlco
Pentraxinas
Pentraxina 3 (PTX3) Celulas inflamatorias Plasma Varias (hongos y bacterias)

Lectina fijadora de Hepatocito Plasma Carbohidratos con manosa


manosa (MBL) o fucosa

Protefna A del Neumocitos tipo II Alveolo Varias estructuras


surfactante (SP-A)

Protefna D del Neumocitos tipo II Alveolo Varias estructuras


Colectinas surfactante (SP-D)

L-ficolina (ficolina 2) Hfgado (L liver)

M-ficolina (ficolina 1) Macr6fagos (M) Plasma N-acetil-glucosamina


Acldo lipoteicoico

H-ficolina (ficolina 3) Pulm6n/hfgado


Ficolinas

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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

FIG.6-5. Esquema general del sistema


del complemento.
Factor C3 (Hpj r-----...,
I Via clasica Factor S, FactorD I Via alternaliva
Properdina

I Tercera via I Manosa

I Via comun

El sistema del complemento esta formado por un gran mimero de protef- La via alternativa se activa cuando un elemento celular «extrafio- al
nas que constituyen tres sistemas de activacion, varios tipos de moleculas organismo (p. ej., bacterias, hongos 0 protozoos) fija C3(H20), es decir, el
inhibidoras y receptores para diferentes componentes. Realmente, la factor C3 hidratado (muy similar al C3b) Yno se produce su inactivacion
ubicacion concreta del sistema del complemento no es simple, ya que por por los elementos reguladores presentes en la membrana de las celulas
un lado forma parte de los sistemas naturales de defensa (vfa alternativa y «propias». Este C3(H20), en union con otros elementos como el factor B,
via de la manosa), mientras que por otro (via clasica)constituye un mecanis- el factor D y la properdina lleva a la activacion del factor C3b.
mo efector de la inmunidad humoral (opsonizacion y destruccion de los En resumen, la activacion del complemento (total 0 parcial) puede ser
microorganismos). Aunque en capftulos posteriores se indicaran de forma responsable de tres fenomenos: el deposito sobre la superficie del agente
mas completa otros aspectos de este sistema, debemos mencionar en este biologico de C3b, la lisis del microorganismo (si se completa la activacion
apartado algunas caracterfsticas para comprender su funcion (fig. 6-5). hasta el final) y la generacion de pequefios fragmentos con capacidad
La activacion del sistema del complemento se produce de forma se- quimiotactica y anafilotoxica,
cuencial (<<encascada») por tres vfas diferentes (clasica, alternativa y «de
las lectinas») que confluyen sobre un elemento central: el factor C3. La
activacion de este factor genera dos fragmentos: uno de mayor tamafio Receptores asociados a celulas de PAMP y DAMP
(C3b), que permanece unido a sus activadores, y uno pequefio (C3a), Los cuatro tipos principales de receptores se localizan en las celulas in-
que se libera al medio. El factor C3b, a su vez, es capaz de unirse y activar flamatorias, dos de ellos en las membranas (tipo Toll y tipo C-lectina)
(fragmentar) al factor C5, en dos porciones: un factor de mayor tamano y los otros en el citoplasma (NOD-like receptors [NLR]y RIG-like receptors
(C5b), que permanece unido a C3b, y un fragmento pequefio C5a que [RLR])(tabla 6-3).
difunde al medio. El C5b inicia la activacion secuencial, sin destruccion, Los toll-like receptors (TLR)son moleculas muy conservadas desde el
de los factores C6, C7, C8 Y C9, formandose estructuras tubulares que punto de vista filogenico, constituidas por un dominic extracelular rico en
alteran la estabilidad de las membranas biologicas (formando poros) residuos de leucina y flanqueado por cistefnas,una porcion transmembrana
c sobre las que se depositan. Los fragmentos C3a y CSa tienen propiedades y un dominic intracelular de la familia TlR (toll-interleucina1 receptor}. En hu-
::> quimiotacticas (atrayendo hacia la zona en la que han sido generados manos los TLRmejor caracterizadosson nueve,y sus caracterfsticasse indican
'"<lJ fagocitos) y anafilotoxicas (induciendo la liberacion de mediadores de los en la tabla 6-4.LosTLRfuncionan como dfmeros,habitualmente de la misma
c
'0
'o mastocitos y los basofilos] (v. cap. 13). clase, aunque en el caso del TLR2pueden formar heterodfmeros con TLRI
'"
N Como indicabamos previamente, existen tres formas de activation del o TLR6,que tienen una especificidad diferente para ligandos. VariosTLRse
·c
B factor C3: la via clasica,la vfa altemativa y la tercera via (0 «de las lectinas»). localizan en la membrana plasmatica y reconocen principalmente estructuras
::> Las rnoleculas de la via clasica son Cl (con tres componentes Cl q, Clr y bacterianas (p. ej., TLR4reconoce entre otras moleculas al LPS, 0 TLR2al
'"c
·Vi CIs), C4 y C2. Los principales factores activadores de la via clasica son los acido lipoteicoico). TLRSse expresaprincipalmente en las celulasdendrfticas
:0 complejos antfgeno-anticuerpo que, al unirse a Clq, activan en cascada intestinales y reconoce a la flagelina bacteriana. Otro grupo de TLRreconoce
'g. Clr y CIs. Tambien las pentraxinas pueden activar el sistema de com- a acidos nucleicos virales (p. ej.,ARNdc0 secuencias CpG no metiladas) y se
~ plemento por esta via. Si no tiene lugar la accion de sistemas inhibidores, expresanen los endosomas. Elreconocimiento de los ligandos por losTLRda
~ continua la activacion del factor C4, liberandose el fragmento pequefio lugar a la dimerizacion y a la union a rnoleculas adaptadoras: TRIFen el caso
:Z C4a y generandose el fragmento grande C4b que se une a la membrana de TLR3y MyD88 en el resto. Como consecuencia de la activacion de estas
~ de la celula activadora. El factor C4b hidroliza al fragmento C2 en dos vias de traduccion se generan dos tipos de factores de transcripcion: NF-KB
~ subunidades: C2a (que queda unido al anterior) y C2b que se libera al y API, que promueven la expresion de citocinas inflamatorias, quimiocinas,
~ medio. La molecula C4b-C2a es la «convertasa»de la vfa clasica, capaz de selectinas y moleculas coestimuladoras) e IRF (interferon response factors)
:8 activar a la molecula C3 (fig. 6-6). tipos 3 y 7, que activan la produccion de interferones antivirales.
.~ La tercera via 0 via de las lectinas se inicia por la union de los residuos A diferencia de las celulas eucariotas, cuyos glucidos poseen como
:g de manosa, presentes en la superficie de much as bacterias y hongos a estructuras terminales galactosa 0 acido sialico, los glucidos bacterianos y
:;- una protefna plasmatica con estructura muy similar al Cl q, denominada fungicos expresan habitualmente manosa, fucosa 0 N-acetilglucosamina
§ lectina fijadora de manosa (mannose-binding lectin, MBL). La union entre como aziicares terminales. Los principales receptores de la familia C-Iectina
'"
LJ.J
los residuos de manosa con MBL activa dos serina pro teasas asociadas son el receptor de manosa (CD206) y las dectinas (que se expresan en las
(mannose associated serin proteases, MASPI y MASP2). Estas rnoleculas son celulas dendrfticas)
capaces de activar directamente a protefnas de la vfa conuin 0 de la vfa Lafamilia de receptoresNLR (nucleotide oligodimetization domain [NOD]
clasica, Especfficamente MASPI es capaz de fragrnentar directamente C3 like receptors) incluye mas de 20 moleculas, localizadas en el citoplasma de
mientras que MASP2ocasiona la activacion de C4 (v. fig. 6-6). multiples estirpes celulares. Incluye dos familias principales: NLR-C(por la

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Membrana plasrnatlca

Medio extracelular

Manosa
Lectina
fijadora
demanosa

FIG.6-6. Via clasica y tercera via del complemento.

TABLA 6-3 Receptores celulares de PAMP

Tipo Locallzacien Subtipos Moh!culas Ligandos exogenos


Membranas Membrana plasmatlca TLR1,TLR2,TLR4,TLRS,TLR6 Varios tiRoS (v.tabla 6-4)

~ Endosomas TLR3,TLR7,TLR8,TLR9 Varios tipos (v.tabla 6-4)


Toll-likereceptors

--tJ--<L
C-typelectin receptors
Membranas Receptor para manosa (CD206) Manosa
Fucosa
N-acetil-D-glucosamina

Dectinas Dectina 1 J3-glucano

Dectina 2 Oligosacaridos ricos en manosa

Citoplasma NLR-C(CARD) NLRC1 NOD-1) Estructuras de bacilos gramnegativos

NLRC2(NOD-2) Muramil dipeptido


NOD-likereceptors
NLR-P(pirina) NLRP-1 Formaci6n de inflamasomas (v. cap. 10)
NLRP-3

NAIP baculovirus)

--
NLRC4/NAIP

Citoplasma RIG1 ARNviral


RIG-likereceptors MDAS

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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

TABLA 6-4 Tipos de toll-like receptors

Origen Factores
Tipo Locellzaclen Ligando delligando Adaptador de transcrfpclon Efectos
TLRl Membrana plasrnatlca l.lpopeptldos Bacterias Myd88 NF-KBAP-l lnflarnaclon
Respuesta
adaptativa

TLR2 Membrana plasrnatlca Lipoteicoico Bacterias Myd88 NF-KBAP-l lnflamaclon


l.lpopeptldos Respuesta
adaptativa

TLR3 Endosoma ADNdc Virus TRIF IRF3 e IRF7 Estado antiviral

TLR4 Membrana plasrnatlca LPS Bacilos Myd88 NF-KBAP-l lnflamaclon


gramnegativos TRIF IRF3 e IRF7 Respuesta
adaptativa
Estado antiviral

TLRS Membrana plasrnatlca Flagelina Bacterias Myd88 NF-KBAP-l lnflamaclon


Respuesta
adaptativa

TLR6 Membrana plasrnatlca l.lpopeptldos Micoplasmas Myd88 NF-KBAP-l lnflarnaclon


Respuesta
adaptativa

TLR7 Endosoma ADNmc Virus Myd88 NF-KBAP-l Estado antiviral

TLR8 Endosoma ADNmc Virus Myd88 NF-KBAP-l

TLR9 Endosoma ADNCpG Virus, Myd88 NF-KBAP-l Estado antiviral


bacterias, IRF7
protozoos

presencia de dominios CARD (caspase activation and recruitment domain) y mentos del complemento). La activacion del complemento por la via
NLR-P (por la presencia de domini os pirina). Las moleculas de la familia clasica (complejos inmunes) ya ha sido descrita someramente en los
NLRC reconocen estructuras bacterianas, mientras que NLRP3 participa en apartados previos.
la generacion de inflamasomas (v. cap. 10). Un mecanisme humoral. que desernpefia tambien una accion defensi-
Finalmente la familia RLR (retinoic acid-inducible gene-l [RIG] like recep- va importante, es la neutralizacion de las exotoxinas por inmunoglobulinas
tors) esta constituida por sensores citoplasmicos de ARN viral. La union del especificas.
ligando de estos receptores promueve la sintesis de facto res de transcripcion La iespuesta celular consiste en la generacion de linfocitos T especificos
especificos (IRF 3 Y 7) Y desencadena la sfntesis de interferones antivirales. frente a estructuras de los agentes causales. Dependiendo del tipo de agente
causal (intra- 0 extracelular) se produce una respuesta celular diferente. AsC
las bacterias intracelulares desencadenan respuestas basadas principalmente
.g Mecanismos de defensa
a:; en la generadon de linfocitos T colaboradores (helper) cuya accion destructiva
~ especificos 0 adaptativos se ejerce mediante la produccion de citocinas (principalmente interferon -y).
=> Estas citocinas activan a los macrofagos y hacen que se destruya el contenido
:D Este conjunto de elementos, que sera estudiado en detalle
extrafio que albergan. Estos tipos de respuestas son «Iimpias», no destruyen
,6
'o
en los capitulos 12-14, tiene como caracterfstica esencial el elementos del hospedador y se conocen con el termino generico de iespuestas
:!l reconocimiento exacto de la estructura qufmica 0 biologica celulares. Por el contrario, algunos virus y protozoos desencadenan principal-
'.=>8 extrafia. La respuesta inmune se produce en dos etapas prin- mente respuestas basadas en la generadon de linfocitos T citotoxicos que,
~ cipales: una fase de reconocimiento y una fase efectora. al destruir la celula diana, impiden el desarrollo del agente biologico. Sin
embargo, una consecuencia asociada es la lesion de estructuras del hospeda-
.~ La fase de reconocimiento tiene lugar en los 6rganos dor, por 10 que constituyen un tipo especial de respuesta inmunopatologica:
'§- linfoides secundarios (p. ej., bazo, ganglios linfaticos, es 10 que se conoce como «hipersensibilidad retardada».
~ tejido linfoide asociado a mucosas) a los que acceden
(5
LJ... los agentes extrafios que superan las barreras biologicas y los Relaciones entre inmunidad
s mecanismos de defensa naturales, Estos 6rganos linfoides innata yadaptativa
~ secundarios estan formados por linfocitos B, linfocitos T y
~ celulas presentadoras de antigenos. La interacci6n entre los Aunque se han expuesto las caracterfsticas de los sistemas
:8 elementos extrafios y las celulas inmunes da lugar a la fase de defensa de forma aislada existen multiples interacciones
.~ efectora, que puede ser de dos tipos: humoral 0 celular. entre los mismos, En la figura e6-1 se expresan de forma
:0 grafica algunas de ellas.
=>
:;- La respuesta humoral efectora consiste en la sfntesis de inmunoglobulinas
§ (anticuerpos) que se unen ffsicamente al agente causal. La destruccion del
.Yl mismo se produce por dos mecanismos no exciuyentes: la opsonizacion Partlclpaclon de los sistemas de defensa frente
:;j y la activacion del sistema del complemento a traves de la via clasica. La a los diferentes tipos de microorganismos
.~ opsonizacion consiste en incrementar la facilidad de adhesion del agente
m causal con los fagocitos (ya que estos poseen varios tipos de receptores, Una idea basica es que no todos los tipos de microorganis-
Q! tanto para la porcion constante de las inmunoglobulinas como para ele- mos son controlados por los mismos sistemas defensives.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

TABLA 6-5 Sistemas de defensa frente a los diferentes tipos de microorganismos )

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa


Bacterias y hongos Activaci6n del sistema de complemento Sfntesis de anti cuerpos:
extracelulares Colectinas y ficolinas - T independiente
Activaci6n de fagocitos (TLR,C-type lectin receptors) - T dependiente
Inflamaci6n Activaci6n de CD4 Th 17

Bacterias y hongos Activaci6n de fagocitos (NLR) Activaci6n de CD4 Th 1


intracelulares Natural killer Activaci6n de CD8 citot6xicos
r Virus Activaci6n de fagocitos (TLR3, 7, 8, 9 y RLR) Activaci6n de CD8 citot6xicos
Interferones antivirales
Natural killer

Parasites Inefectivos en general Protozoos y fases larvarias de helmintos:


- Activaci6n de CD4 Th 1
Fases adultas de helmintos:

I Activaci6n de CD4 Th2


- Producci6n de IgE y activaci6n de eosin6filos
-

En la tabla 6-5 se indican de forma esquematica los rneca- EI tercer tipo es el formado por las estrategias de diversi6n. En este caso,
nismos mas efectivos frente a los diversos tipos de agentes el patogeno promueve el desarrollo de respuesta inmune, aunque esta sea
inutil para el control de la infeccion. Son ejemplos representativos de esta
bio16gicos. estrategia la induccion de anticuerpos frente a la proteina principal del
circumsporozoito de Plasmodium, que evita la produccion de anticuerpos
frente a otras proteinas mas importantes.
MECANISMOS DE EVASION Finalmente, las estrategias de interjerencia con el sistema inmune atacan
DE LOS SISTEMAS DE DEFENSA directamente a los elementos de defensa. Asf, algunas bacterias como
Neisseria 0 Haemophilus inJluenzae liberan proteasas que destruyen las
Elcontacto prolongado (en muchos casos durante milenios) inmunoglobulinas. En otros casos (p. ej., Pseudomonas) se liberan elastasas
entre el ser humano y los agentes pat6genos ha permitido que destruyen proteinas del sistema del complemento. Otro mecanismo
que estos ultimos desarrollen y seleceionen estrategias para directo es la destruccion de los linfocitos T colaboradores ejercido por el
evitar los mecanismos de defensa. VIH. Finalmente, algunos patogenos emplean las proteinas del sistema in-
mune para su crecimiento (p. ej., interferon "y y Trypanosoma) 0 fecundidad
De forma simple estos mecanismos pueden agruparse (factor de necrosis tumoral exy Schistosoma).
en varios tipos: tacticas de evitacion, que impiden que los
sistemas de defensa se pongan en contacto con el agente
bio16gico; maniobras de disimulacion, que dificultan el re- PATOGENIA GENERAL
conoeimiento del pat6geno; mecanismos de diversion, que DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
evitan las respuestas eficaces, y estrategias de interferencia,
que implican la manipulaei6n activa de los elementos de- Teniendo en cuenta el elevado numero de agentes bio16gicos
fensivos. capaces de produeir enfermedad, es fadl comprender que
sus manifestaeiones sean muy variables. De esta forma, en
Las estrategias de evitaci6n son multiples y afectan a todos los elementos
defensivos. Asi, en 10 que respecta a las barrerasbiologicas,las especies de Schis-
la patogenia de las enfermedades infeceiosas,se han descrito
tosoma que afectan a los humanos desencadenan una escasa reaccion cutanea, todos los tipos de mecanismos de lesi6n.
mientras que las especies aviares producen una intensa reaccion «<dermatitis Un mecanismo caracterfstico de las infeceiones virales
por cercarias»]. En otros casos, los microorganismos generan una cubierta es la destruccion celular, bien por necrosis 0 apoptosis. Las
protectora que evita la accion de todos los sistemas de defensa tanto naturales infeceiones bacterianas clasicas (p. ej., Staphylococcus aureus,
como especificos (p. ej., produccion de slime por estafilococos coagulasa-
negativos en superficies extrafias). Un tercer mecanismo de evitacion consiste
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli) desencadenan
en eludir la accion del sistema del complemento (p. ej., inactivando proteinas, lesiones a traves de una respuesta infiamatoria (v. cap. 10).
bloqueando la activacion 0 adquiriendo proteinas inactivadoras), estos son Un tercer mecanismo patogenico de las enfermedades por
mecanismos caracteristicos de bacterias (p. ej., Pseudomonas spp.), protozoos seres vivos es la alteracion de la respuesta inmune.
(p. ej., Trypanosoma spp.) y helmintos (p. ej., Schistosoma spp.). Las diversas
fases de actuacion de los fagocitos profesionales son lugares caracteristicos de Son ejemplos de alteraciones inmunologicas inducidas por agentes infec-
evitacion, impidiendo la quimiotaxis (p. ej., Pseudomonas sp.], inhibiendo ciosos las siguientes:
lafagocitosis (p. ej., bacterias con capsula polisacarida), penetrando en los 1. Shock anajildctico. El paso a la sangre de lfquido del quiste, en la
fagocitos a tiaves de vfas que no estimulan la destrucci6n (p. ej., Leishmania hidatidosis, puede provocar este grave accidente.
spp.) 0 inhibiendo los mecanismos de destruccion intracelular (p. ej., varios 2. Lesiones pot complejos inmunes. EI deposito de estos complejos en
componentes de M. tuberculosis bloquean la generacion de radicales libres los pequefios vasos, a traves de la artivacion del complemento y de
de oxigeno). otros mecanismos amplificadores del fenomeno, es la explicacion
Entre las estrategias de disimulaci6n, las mas caracteristicas son la del desarrollo de algunas lesiones cutaneas, de artritis, vasculitis y
variacion antigenica y el mimetismo molecular. La variaci6n antigenica glomerulonefritis.
consiste en la modificacion de las moleculas superficiales del patogeno, 3. Autoinmunidad. En la enfermedad de Chagas, producida par Trypa-
de tal forma que cuando se genera una respuesta inmune es ineficaz en el nosoma auzi, las lesiones tardias (p. ej., megaesofago 0 megacolon)
momenta actual. Esta variacion puede suceder en el propio hospedador se deb en, en parte, a una destruccion autoinmune de los plexos
(p. ej., Borrellia reculTentis) 0 en la poblacion (p. ej., virus de la gripe). EI nerviosos.
mimetfsmo molecular consiste en la expresion por el patogeno de antigenos
similares a los del hospedador que, par la tolerancia inmune (v. cap. 14), Un mecanismo caracterfstico de las infecciones por
limitan la respuesta defensiva. rickettsiales, debido al tropismo de este tipo de bacterias

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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

por el endotelio, es la isquemia de los territorios afectados. Laenfermedad infecciosa fulminante se caracteriza por un
Finalmente, algunos microorganismos son capaces de indu- rapido inicio de las manifestaciones clfnicas que pronto
cir el desarrollo de neoplasias (p. ej., virus de Epstein Barr y superan un umbral crftico. En este caso, la gravedad de
linfomas, Schistosoma haematobium y carcinoma de vejiga 0 las manifestaciones suele deberse a la respuesta del hos-
herpesvirus tipo 8 y sarcoma de Kaposi). pedador frente a la agresi6n, mas que al propio pat6geno
Laaparici6n y la expresi6n de una enferrnedad infecciosa (v. cap. 11).
dependen 16gicamente del agente pat6geno, pero tambien La enfermedad infecciosa aguda es un modelo frecuente
influyen varias caracterfsticas del hospedador (raza, edad. en el que pueden describirse varias etapas. Asf, se denomi-
susceptibilidad individual, factores locales y factores sis- na peiiodo de incubaci6n al tiempo que transcurre entre el
temicos). contacto con el agente bio16gico y el inicio de las manifes-
En 10que respecta a la influencia de la raza, se ha demostrado que la raza taciones clfnicas. Muy frecuentemente las manifestacio-
negra es menos susceptible al paludismo que otras. Las razones de este nes clfnicas iniciales son inespecfficas (malestar general,
fen6meno son de dos tipos: a) por un lado, la mayor parte de individuos elevaci6n de la temperatura, mialgias), por 10 que esta
de raza negra no expresan en los hematfes las glucoprotefnas que determi- etapa se describe como petiodo prodr6mico. Lafase aguda
nan el grupo sangufneo Duffy. Como estas moleculas son los receptores
eritrocitarios de Plasmodium vivax, la parasitaci6n se ve limitada, y b) por
se caracteriza por dos tipos de manifestaciones: locales
otro lado, muchos sujetos de raza negra poseen un rasgo falciforme (es (p. ej., respiratorias, hepaticas, neuro16gicas, urinarias) y
decir, son heterocigotos para el gen patol6gico de la hemoglobinopa- sistemicas, caracterfsticas de la inflamaci6n (v. cap. 10).
tfa S). Este hecho dificulta la destrucci6n de los hernanes por Plasmodium Tras alcanzar la maxima intensidad, bien espontaneamente
[alciparum y, por 10tanto, estos individuos presentan una menor incidencia o debido al tratamiento, aparece la fase de resoluci6n que
de paludismo.
Laedad es un factor que modula la resistencia constitucional ala enfer- comprende el tiempo hasta que desaparecen las mani-
medad. Puede aparecer agresi6n a una determinada edad (habitualmente festaciones clfnicas. La fase de convalecencia aparece tras
infancia y senectud) y resistencia en edades intermedias. la desaparici6n de la clfnica y finaliza con el control de la
Adernas de las diferencias sefialadas, tam bien existen [actores indi- infecci6n.
viduales que dificultan la infecci6n. Entre los ejemplos clasicos de la
susceptibilidad individual se incluyen la limitada capacidad infectiva de
En la infecci6n cr6nica, las manifestaciones clfnicas y/o
la enfermedad pie-mano-boca (producida por el virus Coxsackie), ola de laboratorio persisten durante mucho tiempo. En general,
variable susceptibilidad a infecciones bacterianas (como la fiebre tifoidea se asume que la infecci6n cr6nica aparece cuando el agente
o la tuberculosis). persiste durante mucho tiempo 0 la respuesta inmunitaria es
Los[actores localesque modulan la infecci6n corresponden a las puertas insuficiente para eliminarlo. Son ejemplos caracterfsticosde
de entrada de los microorganismos (p. ej., las lesiones de la mucosa res-
piratoria dificultan el aclaramiento mucociliar 0 la detenci6n del flujo de infecciones cr6nicas las producidas por los virus B 0 C
la orina facilita la infecci6n del tracto urinario). de la hepatitis.
Entre los [actores generales deben mencionarse las alteraciones de los En algunos tipos de infecciones (p. ej., M. tuberculosis),
fagocitos (v. cap. 53) y los sindrornes de inmunodeficiencia (v. cap. 13) es posible la coexistencia del pat6geno en el individuo
que, por razones evidentes, facilitan la aparici6n de infecciones.
sin ocasionar manifestaciones clfnicas ni alteraci6n de las
pruebas complementarias, 10que permite su denominaci6n
como infecci6n subclinica.
FISIOPATOLOGiA Y MANIFESTACIONES Finalmente, en algunos casos, el intervalo entre la en-
trada del agente bio16gicoy la aparici6n de manifestaciones
DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS clfnicas es muy prolongado (afios). Estas infecciones se de-
Es posible identificar varios tipos de enfermedad infecciosa nominan lentas y el ejemplo caracterfstico son las encefalo-
atendiendo a su evoluci6n y a la intensidad de las manifes- patfas espongiformes, caracterizadas por una vacuolizaci6n
.g taciones clfnicas (fig. 6-7). fina del encefalo y producidas por priones.
"iii
'1J
C
::>
'"<lJ
C
'0
.~ FIG. 6-7. Tipos patocr6nicos
'8 de enfermedad infecciosa. Infeccl6n fulmlnante
::>
Infeccl6n aguda
'"c
'Vi Infecci6n cr6nica
:0 Infeccl6n subclfnlca
'0. lntacclon lenta
o
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o Umbralcrftico
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o
Vl
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c
'0
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ro
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:0 UmbralcUnico
::>
Q.

Pr6dromos Fase Resoluci6n Tiempo


aguda

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

La finalizaci6n de la enfermedad infecciosa no siempre Si se produce una alteraci6n de los mecanismos defensivos
se asocia con la eliminaci6n del agente causal. Asi, en al- (p. ej., por malnutrici6n, uso de inmunosupresores, etc.)
gunos casos persiste en el organismo replicandose, aunque estos microorganismos latentes pueden ocasionar manifes-
sin ocasionar enfermedad (p. ej., Salmonella typhi en la via taciones clinicas.
biliar 0 virus Bde la hepatitis en el higado). Estassituaciones Aunque con multiples excepciones, los diferentes grupos
de infecci6n persistente ocasionan un estado de portador, de de microorganismos ocasionan smdromes que comparten
importancia epidemiol6gica, ya que puede ser una fuente varias caracteristicas en 10 que respecta al inicio, evoluci6n,
de contagio. En otros casos, el microorganismo queda con- intensidad de la fiebre, afectaci6n cutanea, presencia e inten-
finado, sin replicarse, en determinadas zonas anat6micas sidad de la leucocitosis y tipo de leucocitosis. En la tabla 6-6
(p. ej., ganglios sensitivos en virus herpes, vertices pulmo- se expresan las principales caracterfsticas de las infecciones
nares en M. tuberculosis) y ocasiona una infecci6n latente. atendiendo al grupo de agente biol6gico causal.

TABLA 6-6 Manifestaciones generales de las enfermedades infecciosas

Tipode
Causa Inicio Evolucion Fiebre Lesion piel Leucocitosis leucocitos
Virus Moderado Aguda ++ ++ + Linfocitos/
monocitos

Rickettsias Brusco Aguda +++ +++ + Linfocitos/


monocitos

Micoplasmas Moderado Aguda ++ + + Linfocitos/


monocitos

Bacterias Brusco Aguda ++ + +++ Neutr6filos


claslcas

Micobacterias Lento (r6nica + + + Linfocitos/


monocitos

Hongos Lento (r6nica + + + Linfocitos/


monocitos

Parasites Lento (r6nica + + +++ Eosin6filos

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Autoevaluaci6n d. Neural
e. Canalicular
1. La capacidad de un microorganismo para ocasionar 0 no enferme- Correcta: c. La via linfatica se caracteriza por que los microorganis-
dad se denomina: mos penetran en los vasos linfaticos y progresan en ellos hasta los
a. Virulencia ganglios regionales. Emplean esta via de diserninacion algunos
b. Patogenicidad hongos (p. ej., Spotothrix schenkii) y micobacterias atipicas.
c. Simbiosis
d. Comensalismo 6. Las defensinas son moleculas con actividad antibacteriana que se
e. Ninguna de las anteriores localizan en:
Correcta: b. El termino patogenicidad implica un aspecto cualita- a. Liquido cefalorraquideo
tivo (capacidad 0 no para agredir a otro ser vivo), mientras que la b. Sangre
virulencia es un aspecto cuantitativo (mayor 0 menor cap acid ad c. Serosas
para generar lesiones). d. Mucosas
e. Ninguna de las anteriores
2. Ellugar que constituye el habitat natural de un microorganismo
Correcta: d. En las mucosas (digestiva, respiratoria y genitourinaria)
se denornina: se localizan dos tipos de moleculas denominadas defensinas y
a. Fomites catelicidinas que poseen actividad antimicrobiana. Ambas son
b. Fuente de infeccion sintetizadas por las celulas epiteliales (p. ej.. celulas de Paneth) y
c. Reservorio
por varios tipos de leucocitos. Su sintesis es modulada por divers as
d. Ninguno de los anteriores citocinas y por productos microbianos.
e. Cualquiera de los anteriores
Correcta: c. Se denomina fuente de infeccion a los seres vivos 0 7. No es una molecula soluble capaz de reconocer PAMP (Pathogen-
material inanimado a partir del cual el agente infeccioso accede associatedmolecular patterns):
inmediatamente al hospedador. Un concepto muy relacionado es el a. Lisozima
de reservorio, que puede identificarse como ellugar que constituye b. Lactoferrina
el habitat natural del microorganismo. En muchas infecciones, el c. Protein a C reactiva
reservorio y la fuente de infeccion son las mismas (p. ej., Mycobac- d. IFN-Ct
terium tuberculosis),mientras que en otras (p. ej., la fiebre amarilla), e. Manose binding lectin (MBL)
el reservorio esta constituido por animales salvajes, y la fuente de Correcta: d. Los principales receptores solubles de PAMP son la
infeccion son los animales dornesticos 0 el propio ser humano. lisozima, la lactoferrina, las pentraxinas (p. ej., proteina C reactiva),
las colectinas, las ficolin as y el sistema del complemento.
3. La molecula ICAM-l (intercellular adhesion molecule type 1) es el
receptor celular de: 8. El efecto principal de la activacion de TLR3 (toll like receptortype 3)
a. Leishmania spp. es:
b. Plasmodium vivax a. Sintesis de selectina
c. VIH b. Sintesis de citocinas proinflamatorias
d. Sarampion c. Expresion de moleculas coestimulantes
e. Rinovirus d. Sintesis de interferones antivirales
Correcta: e. Muchas moleculas de membrana, principalmente e. Sintesis de quimiocinas
relacionadas con la inrnunidad, acnian como receptores de mi- Correcta: d. TLR3 es estimulado de forma selectiva por dsRNA y su
croorganismos. Asi, por ejernplo, el virus de la inmunodeficiencia principal efecto es la sintesis de interferones antivirales.
humana (VIH) se une a la molecula CD4, el virus de Epstein-Barr 9. Una infeccion que nunca llega a alcanzar manifestaciones clinicas
al receptor del complemento CRl y los rinovirus a la molecula se denomina:
ICAM (intercellular adhesion molecule type 1). a. Fulminante
4. La toxina colerica es un ejemplo tipico de exotoxina: b. Aguda
a. TipoA-B c. Cronica
b. Citolisina d. Subclinica
c. Enzimatica e. Lenta
d. Moduladora directa de segundos mensajeros Correcta: d. En algunos tipos de infecciones (p. ej., M. tuberculo-
e. Ninguno de los anteriores sis), es posible la coexistencia del patogeno en el individuo sin
Correcta: a. Las exotoxinas ejercen acciones especificas, y pueden ocasionar manifestaciones clinicas ni alteracion de las pruebas
actuar por cuatro mecanismos generales: 1) toxinas «A-B», que complementarias, 10 que permite su denominacion de infeccion
presentan dos componentes, uno de ellos cuya funcion es fijarse subclinica.
a la celula diana y el otro capaz de catalizar reacciones celulares; 10. Un paciente con fiebre muy elevada y exanterna, con un recuento
son ejemplos de este tipo las toxinas difterica, colerica y tetanica: de leucocitos normal debe sugerir:
2) citolisinas, que destruyen la membrana plasmatica (p. ej., la a. Infeccion bacteriana clasica
estreptolisina 0); 3) toxinas que acnian a traves de segundos men- b. Infeccion por rickettsiales
sajeros (p. ej., la enterotoxina estable al calor deE. coli, que activa la c. Infeccion fungica
produccion de GMPc), y 4) toxinas con actividad enzimatica sobre d. Infeccion por helmintos
el material extracelular (p. ej.. hialuronidasa). e. Infeccion viral
S. La via de diseminacion caracteristica del hongo Sporothrixschenkii es: Correcta: b. Este patron es muy caracteristico de las infecciones
a. Local por rickettsiales.
b. Sanguinea
c. Linfatica

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Capitulo 6 Los agentes vivos como causa de enfermedad

Defensinas • • •• Catelicidinas

-----------------
••••••••••••••••• Mucosa

Plasma TeJido

Opsonlzacicn lnnamacion
Actlvacion del sistema de complemento Actlvaclon de la inmunidad adaptativa

FIG. e6-1. Interacciones entre los mecanismos de defensa.

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Factores end6genos
de la enfermedad (I):
Principios generales
de qenetica, Exploraci6n 7
En la aparicion de enfermedades intervienen, ademas de los los cromosomas se han duplicado completamente, y si solo 10han hecho
agentes extemos estudiados en los capftulos anteriores, facto- una vez. En el punta G2-M se evalua de nuevo si la masa celular es adecuada
y si existen alteraciones del ADN sin reparar. Finalmente, en el punta M se
res endogenos 0 propios del individuo. Los factores endoge- comprueba si todos los cromosomas estan alineados en el huso acromatico.
nos derivan, en ultimo termino, de la informacion genetica EI control en estos puntos es complejo y se efectua por la interacci6n de
contenida en los acidos nudeicos. La alteracion del material varios tipos de protefnas. Entre elias se encuentran las ciclinas (D y E en
genetico puede ser responsable directamente del desarrollo el punto R, A Y Ben eI punto G2-M), las cinasas dependientes de ciclinas
(cyclin dependent kinases [cdkJ), las enzimas que modifican las cdk (fosfori-
de la enfermedad 0 precisar de factores exogenos para que landolas 0 desfosforilandolas), los inhibidores de las cdk y otras protefnas
aparezca. En este sentido resulta util recordar dos terminos (p. ej., la protefna del retinoblastoma 0 la pS3). Las modificaciones de
ampliamente utilizados: fenotipo y genotipo. Elfenotipo in- todas elias por alteraciones hereditarias 0 adquiridas pueden incrementar
cluye las caracterfsticasexternas de una estructura biologica o bloquear la proliferaci6n celular (v. caps. 9 y 15).
[celula, tejido, organo 0 individuo) mientras que el termino Laduraci6n de las etapas descritas es bastante constante en tres fases:la
fase S (6-8h), fase G2 (3-4h) Y fase M (1 h). Sin embargo, la fase Gl es la
genotipo indica la informacion genetica presente. que presenta una mayor variabilidad en su duraci6n dependiendo del tipo
En este capitulo recordaremos inicialmente las bases celular. Atendiendo a las caracterfsticas de esta fase, las celulas se pueden
estructurales y funcionales del material genetico y, pos- clasificar en varios tipos: a) intermitoticas, como las celulas de los folfculos
teriormente, los metodos que permiten su exploracion en pilosos, las celulas germinales, los epitelios 0 las celulas hernatopoyeticas.
que nacen de una divisi6n y rapidamente entran en otra; b) las celulas
la practica clfnica. posmitoticas reversibles (p. ej., los parenquimas). que nacen de una mitosis
y pasan a una fase quiescente (GO) en la que no se dividen, excepto en
condiciones excepcionales, y c) posmit6ticas irreversibles,como las neuronas
BASES ESTRUCTURALES o las celulas del rmisculo estriado, que pasan a una fase GOy no vuelven
DE LA HERENCIA a entrar en mitosis. Desde el punto de vista practice, el conocimiento de
esta clasificaci6n permite entender algunos fen6menos patogenicos, Asi,
A 10largo del siglo xx, y debido al avance en las tecnicas de microscopia y es 16gicoque no existan neoplasias derivadas de neuronas ni de celulas del
a los estudios de genetica molecular, se ha avanzado notablemente en el rmisculo estriado (las neoplasias del sistema nervioso derivan de celulas
conocimiento de la localizaci6n de la informaci6n genetica, Asf, dentro de de la glfa 0 de neuroblastos; los rabdomiosarcomas derivan de celulas me-
la celula se localiza principalmente en el nucleo durante la interfase y en senquimales indiferenciadas). Por otro lado, los efectos de las radiaciones
los cromosomas durante la divisi6n celular. Tarnbien existe informaci6n o de la quimioterapia antineoplasica seran mas evidentes sobre las celulas
genetica, con una contribuci6n menor, pero esencial, en las mitocondrias intermit6ticas (alopecia, infertilidad, lesiones de mucosas y pancitopenia)
(v.mas adelante). Dentro del rnicleo 0 en los cromosomas, la informaci6n (v. cap. 4).
genetica se encuentra en la cromatina y, especificamente, en las moleculas
de acido desoxirribonucleico (ADN). Finalmente, no todas las secuen-
cias de ADN son portadoras de informaci6n hereditaria, localizandose NUCLEO CELULAR
esta en los genes. El micleo es una estructura que define a las celulas eucari6ticas y las dife-
rencia de los organismos procari6ticos (p. ej., las bacterias). Unicarnente
es posible su observaci6n durante la interfase, desapareciendo como tal
CICLO CELULAR durante la divisi6n celular. Los componentes fundamentales del micleo
El ciclo celular es un conjunto ordenado de procesos que culmina con el son la membrana nuclear, la lamina nuclear, los nucleolos y la cromatina
crecimiento de la celula y su divisi6n en dos celulas hijas (fig. 7-1). Incluye (fig. 7-2). La membrana nuclear, que separa al nucleo del citoplasma, posee
dos perfodos: la divisi6n celular (por mitosis 0 meiosis, denominada varios orificios (poros nucleares) que permiten el intercambio de sus-
fase M) y el perfodo interfasico, comprendido entre dos divisiones. La tancias. En el interior de la membrana nuclear se encuentra la lamina
interfase esta, a su vez, constituida por tres periodos: fase Gl, de crecimien- nuclear 0 nucleolema, formada por tres tipos de proteinas: lamina A, B Y
to, en la que se sintetiza nuevo material citoplasmico, sobre todo acido C, con una estructura similar a los filamentos intermedios del citoplas-
ribonucleico (ARN) y protefnas; fase S, en la que tiene lugar la duplicaci6n rna. Esta estructura proporciona estabilidad mecanica al nucleo, en la
de la mayor parte del ADN, y fase G2, en la que finaliza la duplicaci6n de organizaci6n tridimensional del nucleo interfasico y en los procesos de
material genetico (p. ej., cromosomas sexuales) y se reparan los errores divisi6n celular. Lasalteraciones geneticas de estas protefnas se denominan
de la fase anterior. laminopatias y cursan con diferentes alteraciones como distrofia muscular
En condiciones normales, el ciclo celular es un proceso muy regulado, (tipo Emery), progeria (tipo Hutchinson), neuropatfa periferica (p. ej.,
en el que existen tres puntos esenciales de control (checkpoints) en los cuales Charcot Marie Tooth tipo 2a) y lipodistrofias (tipo Dunnigan). Los nudeolos
se produce una comprobaci6n de las condiciones adecuadas para su pro- conceptualmente corresponden a ARN en penodo de maduraci6n, por
gresi6n. Los momentos principales de evaluaci6n son el punto R (al final 10 que su observaci6n indica actividad metab61ica celular. La cromatina
de la fase Gl), el punto S (al final de la fase S), el punto G2-M (antes de la es el principal constituyente del ruicleo y recibe esta denominaci6n por
entrada en la mitosis) y el punto M (entre metafase y anafase). En eI punta R su capacidad para fijar diferentes colorantes organicos. Atendiendo a su
el mas importante, las comprobaciones que la celula efectua se refieren a morfologta, se distinguen dos tipos: eucromatina (0 cromatina laxa) y he-
la masa celular y a las condiciones ambientales (p. ej., nutrientes, sales, terocromatina (cromatina densa). Laszonas de eucromatina corresponden
temperatura, factores de crecimiento). En el punta S se comprueba si todos a zonas activas del genoma, mientras que la heterocromatina es inactiva.
43
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.7-1. Ciciocelular.

'fiMj$ii

Existen dos tip os de heterocromatina: constitutiva (similar en todos los estudio 0 el tipo de division celular. El numero de cromosomas de cada
individuos de una especie) y facultativa (variable en los individuos de especie es constante. En el ser humano, al poseer una reproduccion sexual,
una especie). En la practica, la heterocromatina facultativa corresponde a este mimero es par (dotacion cromosomica diploide), denorninandose a
todos los cromosomas X de un individuo excepto uno (cromatina sexual cada componente del par cromosoma homologo, La dotacion genetica
o corptisculo de Barr). del ser humano esta formada por 46 cromosomas (23 pares), donde cada
uno de los de cada par es heredado de cada progenitor. De los 23 pares,
22 estan relacionados con la informacion sornatica (autosomas) y un par
CROMOSOMAS Y DIVISION CELULAR con la informacion relativa al sexo (gonosomas). El varon normal posee
Durante la division celular, suceden tres fenornenos importantes: a) desa- un cromosoma X y un cromosoma Y, mientras que la mujer normal po-
parecen la membrana nuclear y los nucleolos: b) se estructura el aparato see dos cromosomas X. Es tradicionalla referencia a la ubicacion de un
rnitotico (centrfolos y huso acromatico}, y c) la cromatina comienza un determinado gen en un cromosoma concreto, ya que es el momenta en
proceso de enrollamiento que culmina en la formacion de unas estructuras el que la «organizacion. del material genetico es mayor. Sin embargo,
visibles mediante microscopia optica denominadas cromosomas. debemos recordar que, especfficamente en los cromosomas, la actividad
Los cromosomas, por 10 tanto, corresponden a la condensacion de la funcional de los genes es nula. La moriologia de los cromosomas permite
cromatina y poseen varios datos de interes, Asi, su estructura es variable distinguirvarios elementos: centromere, brazos, telorneros y constricciones
dependiendo de la fase de la division celular (fig. 7-3). De esta forma, los secundarias. EIcentromere (tambien denominado constriccion primaria 0
cromosomas durante la profase 0 la metafase de la mitosis estan formados cinetocoro) sirvepara la union de los cromosomas al huso acromatico. Los
por dos hebras de ADN (crornatidas], ya que el material genetico se ha brazos son los fragrnentos en los que queda dividido el cromosoma por el
duplicado durante la fase S. Sin embargo, los cromosomas anafasicos de centromere. Atendiendo a su longitud relativa se distinguen dos brazos:
la mitosis estan formados tinicamente por una hebra de ADN. Por ello, corto 0 «p»y largo 0 «q».Lostelomeros son los extremos longitudinales de
es incorrecta la denorninacion de «crornosomas sin precisar la fase de los cromosomas, que mantienen la estabilidad de los mismos. Finalmente,

FIG. 7-2. Estructura esquernatica del


nucleo celular.

Membrana ......'------.....,~ ,.,,"::::jjIII~r-....


nuclear

'--------=:
Poro ......
nuclear

--------+
Lamina ..........
nuclear
Nucleolo .... 1--------.....
-,;;,.,.
__",

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Capitulo 7 Factores end6genos de la enfermedad (I): Principios generales de q e n e t lca. Exploraci6n

FIG. 7-3. Caracteristicas morfol6gicas


de un cromosoma.
Cromosoma rnetatasico Cromosoma anataslco

Brazo corto "P»

Centr6mero

Brazo largo "q»

------. Constricd6n secundaria _-----


Sateme
Tetornero

Crornatida Crornatida

en algunos cromosomas aparecen constricciones secundarias, delimitando a) reducir la dotaci6n genetica a la mitad, y b) aumentar la variabilidad
una regi6n denominada satelite. En estas regiones se encuentra el ADN de la especie. EI primer objetivo de la meiosis es el mantenimiento de la
que codifica la sfntesis de ARNr (ribos6mico), por 10 que tarnbien se constancia del material genetico, ya que en las especies con reproducci6n
denominan organizadores nudeolares (NOR, nucleolar organizing region). EI sexual se produce la fusi6n de los gametos masculinos y femeninos, de tal
tamafio relativo de ambos brazos permite una clasificaci6n morfol6gica forma que se duplicarfa el material genetico en cada generaci6n. Por ello,
de los cromosomas (fig. 7-4). Asf, si ambos brazos son de igual tamafio, en la meiosis, partiendo de una celula diploide (un par de cromosomas ho-
el cromosoma se denomina metacentrico; si existe una ligera diferencia m6logos) se producen gametos con una dotaci6n haploide (un cromosoma
entre los brazos el cromosoma es submetacentrico, si el brazo corto es muy de cada par). La segunda finalidad de la meiosis consiste en incrementar
pequefio, pero visible, se denomina aciocentrico y, finalmente, si el brazo la variabilidad genetica de la especie y, por 10tanto, facilitar la adaptaci6n
corto no es visible, el cromosoma se denomina telocentrico. al ambiente externo. Este aspecto se debe ados fen6menos diferentes: los
La divisi6n celular adopta dos formas diferentes: mitosis y meiosis, mecanismos de sobrecruzamiento (crossing over) y la distribuci6n al azar
que cumplen objetivos diferentes para la adecuada supervivencia de la de los cromosomas hom6logos.
especie. La meiosis consta de dos mitosis consecutivas que presentan algunas
La mitosis es el proceso por el cual se dividen las celulas somaticas. En diferencias con la mitosis clasica, Previamente a la meiosis, tiene lugar la
sintesis, es un proceso biol6gico por el cual de una celula somatica «<celula duplicaci6n del material genetico. En la primera diuisum mei6tica se distinguen
madre») se generan dos celulas «<hijas»)con una dotaci6n genetica identica las cuatto fasesenunciadas previamente: profase, metafase, anafase y telofase.
entre sf e identica a la de la celula madre. La mitosis es responsable del Laprofase de la primera divisi6n mei6tica es muy larga, debido a que en ella
crecimiento de los tejidos hasta alcanzar el desarrollo adulto y de la repa- tiene lugar el sobrecruzamiento de la informaci6n geneticaentre cromosomas
raci6n de las lesiones (siempre que sea posible). Desde un punto de vista hom6logos. En esta profase se distinguen cinco perfodos denominados
funcional, precisa de la duplicaci6n previa del material genetico (fase S) leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. En elleptoteno se
y la correcci6n de los errores cometidos (fase G2). Durante la mitosis inicia la condensaci6n de la cromatina y se forman cromosomas de apa-
inicialmente se separa el material nuclear (cariocinesis) y posteriormente riencia laxa. En el cigoteno tiene lugar el apareamiento entre crornatidas de
tiene lugar la divisi6n del citoplasma (citocinesis). La cariocinesis incluye cromosomas hom6logos. Como cada cromosoma esta constituido por dos
cuatto fases: profase (en la que se produce la desintegraci6n nuclear y se cromatidas, al conjunto de estasestructurasse las denomina tetrada, la cual se
inicia la formaci6n de cromosomas), metafase (donde la condensaci6n ve favorecidapor la uni6n de unas estructuras especialesdenominadas com-
es maxima, y en el ecuador celular se disponen los 46 cromosomas cons- plejos sinaptinemicos (fig. 7-5). En el paquiteno tiene lugar el intercambio
tituidos por dos crornatidas identicas unidas al huso acromatico}, anafase de material genetico entre cromatidas de cromosomas hornologos, involu-
.g (en la que cada una de las cromatidas de los 46 cromosomas se dirige a crando dentro de cada meiosis a diferentes cromosomas y dentro de cada
a:; los polos nucleares) y telofase (en la que se invierten los procesos de la cromosoma a diferentes porciones. En el diploteno se inicia la separaci6n
"1J
C
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profase). de los bivalentes, que en las zonas de enttecruzamiento permanecen unidos
La meiosis es otra forma de divisi6n celular propia de las celulas germi- formando quiasmas. En la diacinesis se produce la separaci6n final de los
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C nales (espermatogonias y ovogonias). La finalidad de este proceso es doble: bivalentes, y los quiasmas desaparecen. En la metafase de la primera divisi6n
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FIG. 7-4. Tipos de cromosomas
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(metafasicos).

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 7-5. Elementos caracteristicos de


la meiosis.

Tetrada

~Cinelocoro

Membrananuclear

Complejo slnaptlnemtco

meiotica se produce la maxima condensacion cromosornica. Laanafase de la realizacion al azar, las uniones entre genes proximos se rompen, de tal
primera division meiotica es muy especial, ya que se produce la separacion forma que, desde un punto de vista poblacional, la frecuencia con la que
de los cromosomas hornologos (a diferencia de la meiosis, en la que 10que dos genes concretos de locus proximos se encuentren juntos es similar
se separan son las cromatidas). Cada uno de los pares de cromosomas (for- (equilibrio del «linkaje»).
mados por dos cromatidas) viaja a un polo celular, donde la distribucion se
realiza al azar. En la telofase se produce la desespiralizacion de la cromatina.
La segunda division meiotica es similar a una mitosis normal (aunque sin CROMA TINA
duplicacion previa del material genetico), aunque las dos crornatidas se El hecho de que en la division celular desaparezcan la membrana nuclear y
separan en la anafase. La consecuencia final sera la forrnacion de cuatro los nucleolos y de que la cromatina forme los cromosomas es una prueba
celulas haploides (con la mitad de material genetico), suficiente de que en ella se encuentra el material genetico. Cuando se
Losfenomenos de la meiosis permiten entender dos aspectos: la trans- produce el desenrollamiento maximo de la cromatina, se observa que esta
mision de la informacion genetica en forma de «bloques», debido a que formada por una fibra de ADN que gira en torno a unas condensaciones
los genes se encuentran fisicamente unidos en los cromosomas. En este denominadas nucleosomas (fig.7-6). Estosnucleosomas estan formados por
sentido, a la informacion procedente de cada progenitor se la denomina histonas (proteinas basicas), en los que se distingue un mideo (constituido
hapiotipo. Por otto lado, debido a la aparicion de sobrecruzamiento y su por ocho subunidades de histonas H2A, H2B, H3, H4) Yun espaciador

FIG.7-6. Estructura de la cromatina.

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Capitulo 7 Factores end6genos de la enfermedad (I): Principios generales de q e n et lca. Exploraci6n

Por convenci6n intemacional, siempre se coloca en la porci6n superior la


hebra codificadora (sentido 5' a 3') yen la parte inferior a la hebra plantilla
Hebracodificadora Hebra molde
(5'-3') (3'-51
o mol de (template, en nomenclatura anglosajona), que servira de molde
para la transcripci6n (fig. 7-8). La ordenaci6n de los nucle6tidos no es al
azar, sino que constituye un c6digo (el c6digo genetico) mediante el cual
la informaci6n del ADN se transcribe a ARNy posteriormente se traduce
a aminoacidos que forman las protefnas. El c6digo genetico posee varias
caracterfsticasde interes: a) la informaci6n esta formada por tripletes de nu-
cle6tidos, cada triplete se denomina cod6n; b) posee holgura, en el sentido
de quevarios tripletes codifican un mismo arninoacido: c) es generalizado,
pero no universal (p. ej., en el ADN mitocondrial, el cod6n UGA es lefdo
de diferente manera); d) posee secuencias iniciadoras, habitualmente
AUGen eucariotas; e) posee secuencias finalizadoras, habitualmente UGA,
UAGYUAA,Yf) es un c6digo sin «comas», es decir, no existen secuencias
espaciadoras.
El conjunto del ADN de un individuo haploide se denomina genoma
y esta formado por varios tipos de secuencias atendiendo a su grado de
repetici6n: a) secuencias no repetitivas, que aparecen una sola vez en el
genoma. Son los genes, capaces de transcribir ARNm especffico para la
sfntesis de protefnas concretas; b) secuencias moderadamente repetitivas, que
incluyen los genes de las histonas y otras secuencias que se transcriben
pero no se traducen (intrones yARN ribos6mico), y c) secuencias altamente
repetitivas, que incluyen las responsables de la transcripci6n del ARN de
transferencia y otras secuencias de funcion desconocida.

GENES, SEUDOGENES, LOCUS YALELOS


Dssoxirrlbosa No existe una definicion un ani me mente aceptada de gen, ya que este
termino se ha utilizado con diferentes significados desde su denomina-
• Fosfato cion inicial hasta la actualidad. En el momenta actual, la mayor parte de
DBase purica definiciones indican que es aquel fragmento de ADN capaz de ser trans-
crito a ARN y en la mayor parte de casos traducido a un polipeptido. En
• Base pirimidfnica su forma mas clasica, la estructura de un gen que codifica un polipeptido
concreto esta formada porvarios elementos (fig. 7-9). La regi6n promotora
Enlace covalente se encuentra localizada en la region 5' y contiene algunos elementos
Enlace de hidr6geno estructurales «<cajas»TATAy CAAT)que permiten la union de la ARN
polimerasa precisa para el inicio de la transcripcion. Inmediatamente detras
se encuentran secuencias iniciadoras de la transcripcion (AUG)y dos tipos
FIG.7-7. Estructura y morfologia del ADN. de elementos: los exones y los intrones, en mimero variable dependiendo
del tipo de protefna. Los exones son secuencias que se transcriben y pos-
teriormente se traducen, mientras que los intrones son secuencias que se
(formado por Hi). Adernas de las histonas, en los cromosomas existen transcriben y desaparecen durante la maduracion del ADN. En el extremo 3'
otras protefnas como la topoisomerasa II, encargada de la uni6n de la del gen existe una seiial de poliadenilacion y, finalmente, una secuencia
cromatina al armaz6n protei co y responsable del grado de enrollamiento de terminacion. En posicion muy variable (anterior 0 posterior e incluso
de esta molecula. en otro cromosoma) existen secuencias intensificadoras (enhancers) que
incrementan la expresion de un determinado gen.
La presencia de intrones es caracterfstica de los genes de eucariotas.
ACIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (ADN) Sin embargo, se han detectado en mamfferos (incluyendo seres humanos)
El ADN es una doble helice dextr6gira compuesta por polinucle6tidos secuencias de ADN similares a las de genes concretos, pero en las cuales
unidos por enlaces fosfato (fig. 7-7). Cad a uno de los nucle6tidos esta no existen intrones. Estas secuencias no son funcionales (seudogenes 0
formado por un azucar (desoxirribosa), una molecula de fosfato y una \jf), y se especula que proceden de retrotranscripciones a partir de ARN
base nitrogenada. Las cuatro bases presentes en el ADN son dos puricas mensajero maduro.
(adenina y guanina) y dos pirimidfnicas (citosina y timina). Los enlaces Ellugar del genoma en el que se encuentra localizado un gen se de-
c
fosfato se establecen entre los carbonos fosfato 3' Y 5' de los azucares nomina locus (tarnbien en plural). Como el ser humano es diploide, cada
'0
'o
adyacentes, y las bases nitrogenadas ocupan el interior de la doble helice. persona poseera para cada polipeptido dos locus heredados de cada uno
'"
N Ambas hebras permanecen unidas por enlaces de hidr6geno (mas debiles) de sus progenitores. Estudiando un locus concreto en toda la poblacion
·c
B que se establecen, por razones estericas, entre las moleculas de adenina y podremos encontrar dos situaciones diferentes: que en todos los individuos
'" timina, por un lado, y entre las moleculas de citosina y guanina, por otro.
'"c
este ocupado por una unica forma del gen 0 que existan dos 0 mas formas
'Vi
:0
'0.
8 FIG.7-8. Convenciones de nomenclatura
~ de un fragmento de ADN. Hebra codificadora(ordende lectura)
LJ...

5' 3'

I
c G A T G C G A G C A A C

G C T A C G C T C G T T G

I I I I
3' 5'
Habra molde (orden invertido)

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Terminaci6n

de poliadenilaci6n

FIG.7-9. Estructura de un gen tfpico.

del gen. Evidenternente, el polipeptido 0 la proteina cumpliran el mismo y con la helicasa que separa en dos hebras la doble helice: b) es de tipo
tipo de funcion, aunque en el segundo caso existiran diferencias mas 0 semiconservativo, es decir, cada nueva cadena esta formada por una hebra
menos importantes en la forma de desempefiarla. A modo de ejemplo. el de ADN antiguo (que sirve como modelo) y una hebra de ADN nuevo;
locus de la transferrina unicarnente esta ocupado por una sola forma del c) es asincr6nica, en el sentido de que las porciones ricas en pares de bases
gen, mientras que el locus de cada una de las protein as del sistema mayor G-C se duplican antes que las ricas en enlaces A-T;d) es semidiscontinua, de
de histocompatibilidad (p. ej., HLA-A)puede estar ocupado por varias tal forma que mientras en una hebra se realiza de forma continua, en la
formas del gen. A las distintas «variantes»de un mismo gen, 0 en terrninos otra se forman fragmentos cortos (piezas de Okazaki) que posteriormente
mas precisos, a las distintas formas mutacionales de un gen se les denomina se fusionan; e) progresa en ambas hebras, en direcci6n 5'-3', y f) requiere de
alelos. Si aplicamos esta nomenclatura, un locus puede estar ocupado por varios sistemas enzimdticos (primasa, ADN polimerasas, ribonucleasa H y
un unico tipo de alelo, por dos tipos de alelos 0 por multiples tipos de ligasas) y de la presencia de sustratos (desoxirribonucleotidos),
alelos. Debemos recalcar que estos conceptos se aplican a la poblacion, Los procesoselementales de la duplicacion son los siguientes:
es decir, en cada individuo y en cada locus de cromosomas hornologos l. Desenrollamiento del ADN cromatinico (mediante enzimas de
unicamente existe un unico alelo. Si los dos aIelos situ ados en los loci corte-cierre) y apertura de la doble helice (mediante helicasas).
correspondientes de cromosomas homologos son identicos, el individuo 2. Duplicacion de la hebra codificadora (direccion 5'-3'). Inicialmen-
es homocigoto para ese gen, si por el contrario los aIelos son diferentes te la primasa sintetiza un ARN cebador para que, a continuacion,
hablaremos de individuo heterocigoto. mediante la «-polimerasa genere una hebra de ADN complemen-
tario. Una vez finalizada la duplicacion, la ARNsa H hidroliza el
fragmento de ARN cebador y se repara (probablemente gracias a
BASES FUNCIONALES DE LA HERENCIA la f3-polimerasa) el pequefio fragmento. Finalmente la ligasa sella
La conservacion, la transmision y la expresion de la informacion genetica los extremos.
constituyen la base de los denominados dogmas de la genetica molecular 3. Duplicacion de la hebra molde (direccion 3' -5'). Se produce de
(fig. 7-10). De esta forma, el ADN posee la capacidad de autorreplicarse, forma similar, pero discontinuamente. Asi, gracias a la primasa y
transcribirse a diversos tipos de ARNy traducirse a proteinas. En algunos la o-polimerasa, se van formando varios fragmentos de ADN com-
virus (retrovirus) se ha descrito la capacidad de sintetizar ADN partiendo plementario (fragmentos de Okazaki). La f3-polimerasarellena los
de una molecula de ARN (transcripcion inversa). En la actualidad, se huecos entre fragmentos, se destruyen los ARNcebadores mediante
conoce que el proceso es mas complejo (v. fig. e7-1). Por ejemplo, adernas la ARNsa H y se sella la hebra gracias a la ligasa.
de la secuencia de nucleotidos de un gen, la transcripcion es modulada
por su estructura tridimensional, la interaccion con protein as 0 ARNYlas TRANSCRIPCION Y MODIFICACIONES
modificaciones epigeneticas (p. ej., la rnetilacion de las bases puricas 0
pirimidinicas bloquea la transcripcion mientras que la acetilacion de las POSTRANSCRIPCIONALES
histonas la activa). Se denomina transcripci6n al proceso mediante el cual la informacion
gcnetica contenida en el ADN se transmite a una molecula intermedia, el
ARN. Existen tres tipos de ARN: mensajero (ARNm), ribosornico (ARNr)
DUPLICACION DEL ADN y de transferencia (ARNt). ElARNm es el menos abundante (3 % del total
La duplicacion del ADN previa a la division de la celula permite el mante- de ARN celular), y su funcion es aportar la informacion genetica en el
nimiento del material genetico propio de una especie. La duplicacion del ADN al citoplasma para la sintesis de proteinas especificas. EIADN que
ADN en mamiferos presenta varias caracteristicas de interes: a) requieie codifica ARNm se encuentra muy disperso en el genoma celular,y los genes
la desespiralizaci6n previa, 10 que se consigue con enzimas de relajacion que codifican este tipo de ARN poseen la estructura descrita previamente

FIG. 7-10. Dogmas de la qerietfca


Duplicaci6n molecular.

Transcripci6n Traducci6n
Polipeplido

Transcripci6n inversa

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Capitulo 7 Factores end6genos de la enfermedad (I): Principios generales de q e n e t lca. Exploraci6n

FIG. 7-11. Transcripci6n


y procesamiento del ARN mensajero.

Enzimas de corte-clerre

Splicing

_mgl1~ Cola de PoliA


J ARN mensajero
maduro

de intrones y exones. Como es evidente, existen tantos tip os de ARNm TRADUCCION Y MODI FICA ClONES
como polipeptidos diferentes sintetizados. El ARNr es el mas abundante
(75-80 % del total de ARN celular) y el responsable de la formaci6n de POsTRADUCCIONALEs
los ribosomas. EI ADN que codifica ARNr se encuentra en unas regiones Se denomina traducci6n 0 transducci6n al proceso de conversion del mensaje
caracteristicas del genoma denominadas NOR que, durante la division genetico (en forma de tripletes de nucleotidos] a secuencias ordenadas de
celular, se localizan en las regiones satelite de los cromosomas 13-15,21 amino acidos que forman un polipeptido. Este proceso, que se realiza en
Y22. ElARNt es el responsable de aportar amino acidos para la traduccion el citoplasma celular, tiene su manifestacion morfologica en la formacion
proteica. EI ADN que 10 codifica se encuentra disperso en el genoma, de polirribosomas (reticulo endoplasmico rugoso). Para que se realice de
aunque existen agrupaciones (<<clustef») en regiones concretas. Cada ARNt forma adecuada, son precisos los tres tipos de ARN:a) ARNm, que aporta
es especifico para cada arninoacido por 10 que, al menos, existen 20 tipos la informacion concreta para la sintesis proteica; b) ARNr,que constituye
de ARNt distintos. las dos subunidades ribosornicos: grande 0 «60s» y pequefias 0 «40s»,
La transcripci6n presenta varias caracteristicas de interes: a) reproduce y aporta ellugar preciso para la sintesis proteica (Iugares «A»y «P»},y
la informacion contenida en el ADN mediante la complementariedad de c) ARNt, que transporta aminoacidos activados para su union segun el
bases nitrogenadas (aunque complementando la adenina con uracilo en orden prefijado.
lugar de timina ); b) es un proceso asimetrico, es decir, solo se transcribe Los polipeptidos sintetizados deben sufrir, en muchos casos, modi-
c una hebra de ADN que es la hebra «molde» (3' -5'), de tal forma que el ficaciones postraduccionales, para llegar a formas proteinas funcionales.
::>
ARN sintetizado posee la misma secuencia que la hebra codificadora de Algunas modificaciones de interes son las siguientes: a) plegamientos
'"<lJ ADN; c) requiere de enzimas especificas, las mas importantes son las ARN para formar una adecuada estructura terciaria (en ocasiones mediada por
c
'0 polimerasas, de las que se han descrito en eucariontes tres tipos: tipo I (para proteinas denominadas chaperones); b) modificaciones de los aminoacidos
'o
'"
N
·c
ARNr), tipo II (para ARNm) y tipo III (para ARNt), y d) esta regulada por (p. ej., hidroxilacion en las cadenas de colageno]: c) proteolisis, 0 d) adicion
B multiples tipos de proteinas que, atendiendo a su estructura de union al de cadenas de glucidos,
::>
ADN, se clasifican en cuatro: helice-vuelta-helice, «dedos de zinc», «crema-
'"c
'Vi lleras de leucina» y helice-asa-helice.
:0 Todos los tipos de ARN deben sufrir modificaciones postranscripcionales ESTRUCTURA Y FUNCION
'g. para que sean totalmente funcionales. EIARNm transcrito inicialmente se DEL ADN MITOCONDRIAL
~ denomina ARNm precursor 0 ARN heterogeneo nuclear. Para que se forme
~ un ARNm funcional deben producirse los siguientes procesos (fig. 7-11): Es muy probable que las mitocondrias correspondan a organismos proca-
:Z a) la forrnacion de un gorro (capping) en el extremo 5' por metilacion de riotas que establecieron una relacion simbiotica con las celulas eucariotas.
~ guanina; b) la eliminacion de los intrones mediante formacion de «Iazos» Una de las razones que sustentan esta afirmacion es la dereccion de ADN
~ con corte (splicing) y la union de los diferentes exones, y c) la formacion de en su interior, capaz de replicarse, transcribirse y traducirse. En concreto,
~ una cola de poliadenina. ElARNr recien transcrito es de gran tamaiio (45s el ADN mitocondrial esta formado por una doble helice circular en la
:8 [s indica unidades Svedbergde sedimentacionj) y, habitualmente, presenta que se han identificado genes que codifican 13 proteinas (implicadas en
.~ un gran rnimero de copias. Inicialmente se divide en dos fragmentos de la fosforilacion oxidativa), 2 ARN ribosomicos y 22 ARN de transferencia.
:g 32s y 20s respectivamente que, tras perder una pequeiia porcion, dan lugar Como modelo de simbiosis, el ADN nuclear proporciona a la mitocon-
:;- a ARNr «rnaduro» de 28s y 18s. La acumulacion de ARNr en proceso de dria otros componentes necesarios para la fosforilacion oxidativa y la
§ maduracion constituye el nucleolo. La union del fragmento de ARNr sintesis de ATP.
'"
LJ.J
de 28s con proteinas y una pequeiia porcion de ARNr de 5s de origen ElADN mitocondrial se asocia mas frecuentemente a enfermedad por
extranucleolar constituira las subunidades mayores de los ribosomas que varias razones: a) presenta una tasa de mutacion espontanea 10vecesmayor
emigraran al citoplasma. Por otro lado, la union del ARNr (18s) y proteinas que el nuclear; b) no posee intrones, por 10 que las mutaciones afectan
dara lugar a las subunidades menores de los ribosomas. Lasmodificaciones a secuencias codificadoras, y c) no dispone de histonas ni de sistemas de
de los ARNt tienen menor interes practice. reparacion, por 10 que los errores cometidos se acumulan sin repararse.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Las enfermedades producidas por lesi6n mitocondrial presentan un Estudio de la cromatina sexual
patr6n caracteristico (v. cap. 8), debido a que el cigoto (micamente recibe
mitocondrias de la madre (oocito ). Aunque te6ricamente podria estudiarse su aparici6n en cualquier celula
corporal, es mas c6modo realizarlo en las celulas de la mucosa bucal.
Tras obtenerlas mediante raspado, y tefiirlas con un colorante nuclear, se
EXPLORACION DE LOS TRASTORNOS observan las preparaciones en el microscopio 6ptico.
Esta tecnica se emplea fundamentalmente para el despistaje de ano-
GENETICOS malias de los cromosomas sexuales. No obstante, como presenta muchos
Ante la sospecha de una enfermedad genetics. y para llegar a un diagn6s- falsos positivos y negativos, los hallazgos anormales deben ser confirmados
tico adecuado, disponemos en la actualidad de tres tipos de tecnicas que por estudio del cariotipo.
poseen un grade de complejidad creciente:
• Historia clinica. Cariotipo
• Tecnicas citol6gicas. Es el conjunto de los cromosomas humanos, ordenados segun una clasifi-
• Tecnicas de genetica molecular. caci6n estandar, tras haber sido fotografiados durante la mitosis.
Para su realizaci6n se pueden emplear diferentes tejidos (p. ej., fibro-
H/STOR/A CLiN/CA blastos, celulas de medula 6sea 0 linfocitos estimulados). Las celulas en
divisi6n son tratadas con colchicina (que inhibe la formaci6n del huso
Como es habitual en medicina, para el diagn6stico de un trastorno genetico
acromatico], destruyendose la membrana celular. El empleo de tecnicas
es fundamental realizar una historia clinica detallada que incluya una
especiales de tinci6n (colorantes, fluorocromos) permite la visualizaci6n
anamnesis completa, tanto del sujeto afectado (0 posiblemente afectado)
de bandas 0 franjas utiles en la identificaci6n de los defectos presentes. De-
como de todos los familiares, detallando adem as las causas del falleci-
pendiendo del metodo de tinci6n es posible la identificaci6n de diferentes
miento y los datos de posibles afecciones en todos los familiares de los
porciones de la cromatina (p. ej., bandas Q para zonas ricas en pares A-T0
que pueda obtenerse la informaci6n. Adernas, se realizara una exploraci6n
bandas C para zonas ricas en heterocromatina constitutiva).
fisica exhaustiva del enfermo y de los familiares accesibles al estudio.
El cariotipo normal que se representa en la figura 7-13, incluye siete
Finalmente, y dependiendo de los casos, se realizaran examenes com-
grupos de cromosomas clasificados de acuerdo con su tamafio y la posi-
plementarios para completar la informaci6n. Con estos datos, estaremos
ci6n del centr6mero. Existen varias convenciones en la descripci6n de un
en condiciones para realizar un arbol geneal6gico 0 «pedign. de la familia
cariotipo (normal 0 patoI6gico). Asi, ya conocemos que los brazos de cada
a estudio. La nomenclatura empleada en los arboles geneal6gicos sigue
cromosoma se denominan «p» y «q»; los signos « +» 0 « - » indican res-
una serie de convenciones que es preciso conocer y que quedan sefialadas
pectivamente ganancia 0 perdida de material cromos6mico, la letra «r.
en la figura 7-12.
indica la presencia de un cromosoma «en anillo» y la letra «t: se emplea
El estudio de los arboles geneal6gicos permiti6 la descripci6n de
en la denominaci6n de una translocaci6n.
enfermedades que seguian varios patrones hereditarios (denominados
El estudio del cariotipo esta especialmente indicado en presencia de
mendelianos), que estudiaremos en el capitulo 8.
sindromes plurimalformativos, retraso psicomotor, anomalias del desa-
rrollo sexual, asi como metodo complementario en la clasificaci6n de
ESTUD/OS C/TOGENET/COS algunas neoplasias.
Se incluyen en este apartado el estudio de la cromatina sexual, el cariotipo
yel estudio de los complejos sinaptinernicos. Estudio de los complejos slnaptlnemicos
Evidentemente, estas estructuras unicarnente pueden estudiarse en las celu-
las germinales. Su estudio se limita en la evaluaci6n de la infertilidad.

TECN/CAS DE B/OLOGIA MOLECULAR


En las ultimas decadas, se ha producido un espectacular avance en el es-
tudio del material hereditario gracias a un conjunto de tecnicas que reciben
D Hombresana
II Hombreafeclado la denominaci6n de biologia molecular. Aunque el estudio detallado de las
mismas excede los limites de este capitulo, sefialarernos algunas de las mas

0
0-0
Mujersana

Pareja
--
000
Mujerafectada

Abortode sexo
masculino,
femenino
o desconocido
interesantes. Debemos indicar que todas elias pueden emplearse tanto de
forma aislada 0 combinada en el estudio de la patogenia y la fisiopatologia
de todos los tipos de enfermedad.

Tecnicas de extracclon de acldos nucleicos


Una fase previa en muchas tecnicas de biologia molecular es la extracci6n

D=O Pareja
cosanquinea
II Propositus
o sujelo Indice
del material genetico (ADN 0 ARN) de las celulas humanas 0 de los mi-
croorganismos. Para ello, es preciso eliminar las cubiertas externas (p. ej.,
lisozima para la pared celular), solubilizar la membrana plasrnatica (con
<, detergentes como SDS 0 Trit6n), inactivar proteinas (mediante fenol) y
destruir el acido nucleico que no interese evaluar (p. ej., el ARN mediante
ARNsa). Finalmente, se efertua la precipitaci6n del tipo de acido nucleico

I~ Gemelos
dicigolos
0 Fallecido
que interesa estudiar (p. ej., etanol para el ADN).

Tecnicas de separaclen de acldos nucleicos


En ocasiones, es necesaria la separaci6n de los diferentes tipos de ADN 0

.r. Gemelos
monocigotos IJ
Helerocigolo
en herencia
autosornico
recesiva
de ARN. Aunque existen muchos metodos de separaci6n, solo citaremos
dos ejemplos. Asi, el metodo mas empleado en la separaci6n de ADN es
la centrifugaci6n en gradientes de cloruro de cesio. Por otro lado, puede
separarse el ARNm del resto de tipos de ARN presentes en una mezcla
haciendo que atraviese una columna en la que existan residuos de poli-T.
Como el ARNm posee una cola de poli-A, quedara retenido en la columna,
mientras que el resto de ARN atravesara libremente.

0
Portadorno afectado

0 Sexo no
especificado
o afectado
mlnimamente Tecnicas de fraqmentaclon de ADN
Lasrnoleculas de ADN poseen un gran tamafio, por 10que para su estudio
es preciso fragmentarlo en porciones menores. Una forma de fragmen-
FIG.7-12. Nomenclatura en un arbol geneal6gico. taci6n «ordenada» consiste en el empleo de un as enzimas especificas

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Capitulo 7 Factores end6genos de la enfermedad (I): Principios generales de q e n e t lca. Exploraci6n

FIG.7-13. Cariotipo normal.

IIIIII 1111 GrupoA


2 3 4

Grupo B
5

6 7 8 9 10 11 12 X

GrupoC

mm mm mm
13 14 15
~~
16
liI~ liI~
17 18
~
19
ffiffi
20
Grupo 0 GrupoE Grupo F

ffiiIi miD iDiD


21 22
Grupo G Y

denominadas endonucleasas de restricci6n. Estas enzimas son obtenidas de caci6n. Posteriarmente, por las tecnicas previamente descritas, se
bacterias (p. ej., Eco Rl) que las emplean para su defensa frente a bacte- recupera la secuencia amplificada. Los vectores de clonaci6n son
ri6fagos. Su caracterfstica basica es que reconocen secuencias especfficas elementos que poseen variascaracterfsticas:a) capacidadde replicarse
(habitualmente «palfndrornos» 0 secuencias constituidas par nucle6tidos de forma aut6noma; b) capacidad de introduccion de ADN extrano
que se leen igual en direcci6n 5' -3' que en direcci6n 3' -5') Ylas «cortan» en una celula, y c) posibilidad de identificad6n debido ala presencia
de una forma determinada y reproductible. Los fragmentos generados de marcadores especfficos.Los mas empleados son: plasmidos (se-
pueden ser «rornos», cuando las dos hebras poseen el mismo mimero de cuendas extracromos6micas), fagos (virus que infectan a bacterias)
nucle6tidos, 0 «complementarios»,si las dos hebras presentan un numero c6smidos (union de secuencias de plasmidos y fagos) y virus.
diferente de nucle6tidos.
Tecnicas de identificacion
.g Tecnicas de union del ADN de secuencias espedficas
{l Con diferentes prop6sitos, puede ser util la uni6n de dos fragmentos de Para identificar una secuencia especfficade ADN es preciso disponer de una
c ADN. Para ella pueden emplearse ligasasque unen extremos «rornos» (p. ej., «sonda» 0 fragmento deADN complementario marcado con un colarante,
~ ligasa del fago T4) 0 «complementarios» (p. ej., ligasa de Escherichia coli). un isotopo 0 un fluorocromo. La identificaci6n puede realizarse sobre
c muestras de tejidos (tanto en interfase como durante la division celular),
'0
'o Tecnicas de ampllficacion del material genetico y se conoce como hibridaci6n in situ. Otra forma consiste en aislar inicial-
'"
N
·c mente el acido nucleico (ADN 0 ARN), separarlo en diferentes tamaiios
B En general, puede realizarse por dos tipos de metodos: mediante electroforesis y transferirlo, en forma de cadena unica (en el caso
'"'"c
1. Tecnica de la reacd6n en cadena de la polimerasa (polimerasechain del ADN), a una membrana de nitrocelulosa. La incubaci6n con la sonda
'Vi reaction, PCR).Esta tecnica se inicia con la obtenci6n del ADN de la permitira identificar la secuencia de interes. Cuando esta tecnica se utiliza
:0 muestra par tecnicas habituales. En un segundo momenta se realiza para el estudio del ADN se denomina Southern blot, mientras que si permite
'0. una separacion de las dos hebras de ADN (habitualmente mediante
o
u identificar ARN se conoce como Northern blot.
o calor). Este ADN monocatenario se somete in vitro a un proceso
(5 que intenta reproducir su duplicaci6n fisiol6gica. Asf, se anaden
secuenclaclon del ADN
LJ..

:Z los desoxirribonucle6tidos que se incorporaran a la copia, unos Tecnicas de


o oligonucleotides cebadores 0 primers (complementarios de regiones
Vl Una vez aislado un gen, la identificaci6n de su secuencia nucleotfdica
~
:;;:
limftrofes a las secuencias estudiadas) y una polimerasa capaz de permitira una primera aproximaci6n a su estudio funcional. Para la se-
c actuar a temperaturas elevadas (p. ej., Taq polimerasa obtenida cuenciaci6n, el metodo mas empleado es el de Sanger.
'0
'u de Thermus aquaticus). La repetici6n del proceso lleva a la forrnacion,
ro en breve plazo de tiempo, de un gran mimero de copias del ADN
.!<
:0 que interesa analizar 0 demostrar. Existen multiples variedades de Tecnicas de estudio funcional de los genes
'"Q. la PCR cada una de las cuales aporta alguna caracteristicade interes, Tan importante como el conocimiento de la estructura de un determinado
'"C Por otro lado, tarnbien puede amplificarse ARN, para 10 que es gen es la evaluaci6n de su funci6n y la regulaci6n en los diferentes tejidos.
'""'
LJ.J
preciso obtener una copia de ADN (ADNcomplementario 0 ADNc) Por ello, en los ultimos anos se ha acuiiado una disciplina denominada ge-
:;j mediante el empleo de transcriptasa inversa y, a partir de esta copia, n6mica basada en el estudio de las funciones e interacciones del genoma.
's amplificarlo. Una forma de conocer la funci6n de los genes consiste en modificarlos
8< 2. Clonacion. Estosprocedimientos consisten en insertarun fragmento en animales experimentales 0 expresarlos en procariotas (p. ej., bacterias)
m
Q! de ADN concreto en un vector para que se produzca su multipli- o eucariotas (p. ej., Ifneas celulares, oocitos de Xenopus). Asf, es posible

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

construir animales knock-out en los que se ha anulado la expresi6n de un (habitualmente el del objeto de estudio con fluorescencia roja y el control
detenninado gen 0 sobreexpresarlo en determinadas condiciones (animales con fluorescencia amarilla). Ambos ADNcmarcados se incuban con el array
transgenicos) . y se mide la fluorescencia emitida. El color final (rojo, verde 0 amarillo)
La secuenciaci6n del genoma humano ha permitido disponer en indicara respectivamente si un gen esta mas, igual 0 menos expresado en
la actualidad de otro elemento de gran interes: el chip genetico 0 ADN la situaci6n de estudio 0 en la situaci6n control.
array. Esta metodologfa permite conocer que genes se expresan en un En este apartado pueden incluirse otras tecnicas muy utiles en el es-
tejido determinado y en una situaci6n determinada. Para ello, se parte de tudio de la fisiologfa y la fisiopatologfa que, aunque no estudian los acidos
ADN complementario de todos los genes conocidos, unido a un soporte nucleicos, aportan una gran informaci6n. Asi, se describe la ptoteomica,
ffsico (plastico, vidrio 0 silicona) agrupados de forma ordenada (filas y que estudia la expresi6n diferencial de protefnas en diferentes procesos
columnas) atendiendo a su funci6n (p. ej., receptores, hormonas, factores metab6licos 0 patol6gicos; la metabolomica, que estudia las pequefias
de transcripcion, etc.). Para el estudio se obtiene el ARNtotal del tejido con- rnoleculas (intermediarios metab6licos, hormonas, moleculas de sefia-
trol en condiciones basales y el ARN del tejido control en las condiciones lizaci6n y metabolitos secundarios), 0 la transcriptomica, que estudia el
de estudio. En un segundo paso, se obtiene el ADNc de ambos conjuntos conjunto de ARN mensajero resultante de la transcripci6n del genoma
de ARN y se marca, cada uno de ellos con un compuesto fluorescente bajo detenninadas condiciones.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Autoevaluaci6n Correcta: a. La cromatina esta formada por una fibra de ADN que
gira en torno a un as condensaciones denominadas nucleosomas.
1. lEn cual de las siguientes fases del ciclo celular tiene lugar la mayor
Estos nucleosomas estan formados por histonas (protefnas basi-
parte de la duplicaci6n del material citoplasmatico? cas), distinguicndose en ellos un nucleo (constituido por ocho
a. Fase M subunidades de histonas H2A, H2B, H3, H4) Y un espaciador
b. Fase Gl (formado por HI).
c. Fase G2
d. Fase S 6. lCual de los siguientes tipos de ARN es el mas abundante en la
e. Ninguna de las anteriores celula?
Correcta: b. El ciclo celular incluye la divisi6n celular (por mitosis 0 a. ARNm
meiosis, denominada fase M) yel periodo interfasico, comprendido b. ARNr
entre dos divisiones. La interfase esta. a su vez, constituida por c. ARNt
tres periodos: fase Gl, de crecimiento en la que se sintetiza nuevo d. ARNin
material citoplasmatico, sobre todo ARN y protefnas; fase S, en la e. ARNmi
que tiene lugar la duplicaci6n de la mayor parte del ADN, y fase Correcta: b. ElARNres el mas abundante (75-80 % del total deARN
G2, en la que finaliza la duplicaci6n de material genetico (p. ej., celular), yes el responsable de la formaci6n de los ribosomas. El
cromosomas sexuales) y se reparan los errores de la fase anterior. ADN que codifica ARNr se encuentra en unas regiones caracteris-
ticas del genoma denominadas organizadores nucleolares (NOR)
2. Con respecto al punto R del ciclo celular. .. que, durante la divisi6n celular, se localizan en las regiones satelite
a. Es el punto de control mas importante del ciclo celular de los cromosomas 13-15,21 Y 22.
b. Se localiza al final de la fase Gl
c. Esta controlado por las ciclinas DyE 7. En un cariotipo se indica la sigla «r», lQue significa?
d. Todas las anteriores son correctas a. Lesi6n del brazo corto
e. Todas las anteriores son falsas b. Lesi6n del brazo largo
Correcta: d. En condiciones normales, el ciclo celular es un proceso c. Translocaci6n
muy regulado, en el que existen tres puntos esenciales de control d. Formaci6n de un anillo
(checkpoints) en los cuales se produce una comprobaci6n de las con- e. Ganancia de material genetico
diciones adecuadas para su progresi6n. Los momentos principales Correcta: d. Existen varias convenciones en la descripci6n de un
de evaluaci6n son el punto R (al final de la fase Gl), el punto G2-M cariotipo (normal 0 patoI6gico). Asi, los brazos de cad a cromo-
(antes de la entrada en la mitosis) yel punto M (entre metafase y soma se denominan «p» y «q» ; los signos « + » 0 «-» indican res-
anafase). Las ciclinas DyE controlan el punto R. pectivamente ganancia 0 perdida de material cromos6mico, la letra
«r- indica la presencia de un cromosoma «en anillo» y la letra «t»
3. lCual de los siguientes tipos celulares es intermit6tico? se emplea en la denominaci6n de una translocaci6n.
a. Hematopoyeticas
b. Parenquimas 8. Las endonucleasas de restricci6n fragrnentan el ADN:
c. Neuronas a. En areas ricas en timina
d. Celulas musculares b. En formas CG
e. Ninguna de las anteriores c. En zonas metiladas
Correcta: a. La fase G1 es la que presenta una mayor variabilidad d. En regiones desacetiladas
en su duraci6n dependiendo del tipo celular. Atendiendo a las e. En zonas palindr6micas
caracterfsticas de esta fase, las celulas se pueden clasificar en varios Correcta: e. Una forma de fragrnentaci6n «ordenada» consiste en el
tipos: 1) intermit6ticas, como las celulas de los folfculos pilosos, empleo de unas enzimas especfficas denominadas endonucleasas
las celulas germinales, los epitelios 0 las celulas hematopoyeticas. de restricci6n. Estas enzimas se obtienen de bacterias (p. ej., Eco
que nacen de una divisi6n y rapidarnente entran en otra; 2) las Rl) que las emplean para su defensa frente a bacteri6fagos. Su
celulas posmit6ticas reversibles (p. ej., los parenquimas], que nacen caracteristica basica es que reconocen secuencias especfficas (habi-
de una mitosis y pasan a una fase quiescente (GO) en la que no se tualmente «palindromos» 0 secuencias constituidas por nucle6tidos
dividen excepto, en condiciones excepcionales, y 3) posmit6ticas que se leen igual en direcci6n 5'-3' que en direcci6n 3'-5') y las
irreversibles, como las neuronas 0 las celulas del rmisculo estriado, «cortan- de una forma determinada y reproductible.
que pasan a una fase GOy no vuelven a entrar en mitosis. 9. Un animal en el que se sobreexpresa un determinado gen se deno-
4. El sfndrome de Hutchinson se debe a una alteraci6n de: mina:
a. Membrana nuclear a. Transgenico
b. Lamina nuclear b. Singenico
c. Nucleolo c. Knock-out
d. Heterocromatina d. Paragenico
e. Eucromatina e. Ninguno de los anteriores
Correcta: b. Los componentes fundamentales del nucleo son la Correcta: a. Una forma de conocer la funci6n de los genes consis-
membrana nuclear, la lamina nuclear, los nucleolos y la cromatina. te en modificarlos en ani males experimentales 0 expresarlos en
En el interior de la membrana nuclear se encuentra la lamina nu- procariotas (p. ej., bacterias) 0 eucariotas (p. ej., lineas celulares,
clear 0 nucleolema, form ada por tres tipos de protefnas: lamina A, oocitos de Xenopus). Asf, es posible construir animales knock-out en
B Y C. Las alteraciones geneticas de estas protefnas se denominan los que se ha anulado la expresi6n de un determinado gen 0 sobre-
laminopatias y cursan con diferentes alteraciones como distrofia expresarlo en determinadas condiciones (animales transgenicos].
muscular (tipo Emery), progeria (tipo Hutchinson), neuropatfa 10. El estudio de los complejos sinaptinernicos es util en:
periferica (p. ej., Charcot Marie Tooth tipo 2a) y lipodistrofias (tipo a. Sfndromes plurimalformativos
Dunnigan). b. Alteraciones musculares
5. El espaciador internucleos6mico esta formado por: c. Polineuropatias
a. HI d. Infertilidad
b. H2A e. Ninguno de los anteriores
c. H2B Correcta: d. El estudio de los complejos sinaptinernicos unicamente
d. H3 puede hacerse en las celulas germinales y se limita a la evaluaci6n
e. H4 de la infertilidad.

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Capitulo 7 Factores end6genos de la enfermedad (I): Principios generales de q e n e t lca. Exploraci6n

RegulacI6n transcripcional Procesamiento y transcripci6n ARN rraduccten y procesamiento

Estructura
trtdimensional

ARNm 2 C=::::J •• t++--t.

Interacciones
protelnas-ADN
ARNm 3 iiil."-Hr---. o
Pequetias moleculas
deARN

• micro-ARN

o ARN de mtertsrencla

L_ G_e_n_o_m_a ~1 LI T_ra_n_s_c_r_iP_t_o_m_a _J1 LI p_r_o_teo


__ m
__a ~

FIG.e7-'. Nuevos paradigmas de la qenetica molecular.

.g
"iii
"1J
C
::>
'"<lJ
C
'0
'o
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N
'C
B
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C

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Factores end6genos
de la enfermedad (II):
Tipos de enfermedades qeneticas,
Constituci6n yenfermedad 8
En el capitulo anterior se han recordado los principios En este capitulo nos ocuparemos de los tres tipos princi-
basicos de la herencia y los metodos de exploracion de pales de enfermedades geneticas: monogenicas, poligenicas
las enfermedades geneticas. Dedicaremos este capitulo al y multigenicas (cromosomopatias).
estudio de los principios generales de las enfermedades
geneticas y, brevemente, a la constitucion y su importancia ENFERMEDADES MONOGENICAS
en el proceso de enfermar.
En este tipo de alteraciones, exclusivamente esta afectado
un gen. por 10 que se expresara siguiendo los principios de
ENFERMEDADES GENETICAS la genetica mendeliana.
Existentres conceptos totalmente diferentes que se emplean
de forma habitual como sinonimos: enfermedad genetica, MECANISMOS Y CAUSAS
enfermedad hereditaria y enfermedad congenita. Las lesiones monogenicas se deben a mutaciones, es decir,
Se denomina enfermedad genetica a aquella que afecta al cambios en la secuencia de nucleotidos del ADN que apa-
material hereditario, bien como trastorno unigenico (men- recen con una frecuencia < 1 % en la poblacion,
deliano), bien como trastorno poligenico 0 como lesion Las mutaciones pueden ser espontdneas, cuando se des-
cromosomica. conoce la causa que las produjo, 0 inducidas, si se identifica
Es tradicional estudiar en este capitulo las alteraciones geneticas de las el agente etiologico. Lafrecuencia de mutacion espontanea
celulas germinales y las transmisibles a la descendencia. Sin embargo, es de aproximadamente uno de cada 106 para cada locus
tarnbien puede alterarse el material gcnetico en las celulas somaticas.
Las consecuencias son de dos tipos no excluyentes: los mosaicismos y las y division celular. Las mutaciones inducidas se deben a
alteraciones geneticas en las celulas neoplasicas. agentes fisicos (p. ej., radiaciones), quimicos (p. ej., agentes
Asf,la «no disyunci6n» en la divisi6n mit6tica de una celula somatica alquilantes) 0 biologicos (virus oncogenicos).
provoca una aneuploidia de las celulas hijas, que se transmite a sus des- Atendiendo a los cambios de la secuencia de nucleotidos,
cendientes y es origen de mosaicismos, es decir, anormalidades en las que existen varios tipos de mutaciones (fig. 8-1). Lasmutaciones
coexisten en un mismo individuo dos a mas lfneas celulares diferentes en
cuanto a dotaci6n de mimero de cromosomas. puntuales consisten en la sustitudon de un nucleotide por
Sin embargo, el trastorno genetico de las celulas sornaticas mas im- otro; si ambas son del mismo tipo (p. ej., entre purinas 0
portante es la transformaci6n neoplasica, que estudiaremos en el capitulo pirimidinas) se denominan transiciones, mientras que si se
15. Probablemente, tambien son trastornos de este tipo los responsables produce entre diferente tipo (p. ej., cambio de una purina
de algunas malformaciones congenitas esporadicas.
por una pirimidina 0 viceversa) se conocen como trans-
Una enfermedad hereditaria es aquella que se transmite versiones. Las deleciones implican la perdida de uno 0 mas
ala descendencia, logicamente porque esta alterado el ma- nucleotidos, mientras que las inserciones corresponden a la
terial genetico, Sin embargo, no todas las enfermedades situacion contraria. Las transposiciones suponen un cambio
geneticas son hereditarias; de hecho la mayor parte de las de lugar de uno 0 varios nucleotidos y las inversiones, la dis-
cromosomopatias, como ocasionan esterilidad 0 infertili- posicion inversa de una determinada secuencia.
dad, no son hereditarias. Los efectos de las mutaciones van a depender de varios
Las enfermedades congenitas son aquellas que aparecen factores: a) la region del gen alterada; b) la alteracion de
ya en el momenta del nacimiento. Algunas tienen origen moleculas reguladoras, y c) el tipo de celula en la que se
genetico, pero en otros casos se deben a factores ambien- produce.
tales tanto fisicos (p. ej., radiaciones) como quimicos En 10 que respecta a la zona del gen afectado existen ejem-
(p. ej., empleo de dietilestilbestrol) 0 biologicos (p. ej., plos de mutaciones en cada una de sus regiones (fig.8-2).Asi,
embriofetopatia rubeolica 0 toxoplasmosis congenita). Las una mutacion en la region inductora disminuye la expresion
enfermedades congenitas pueden involucrar multiples sis- del gen (p. ej., algun caso de hemofilia B). Lasmutaciones en
temas (sindromes plurimalformativos), afectar a un unico la region promotora tambien disminuyen la expresion del gen,
organo (p. ej., estenosis pilorica) 0 unicamente consistir ocasionando, por 10 tanto, una disminucion de la cantidad
en minim as anomalfas (p. ej., pezones supernumerarios). de proteina sintetizada (p. ej., en algunas formas de j3-talase-
Finalmente, algunas enfermedades geneticas pueden rna- mia). Lasalteraciones de los exones son las mejor conocidas,
nifestarse mucho tiempo despues del nacimiento (p. ej., ya que modifican directamente la secuencia del polipeptido
corea de Huntington). (p. ej., hemoglobinopatias, errores del metabolismo). Las
S3
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 8-1. Tipos de mutaciones.

Secuencia original

.eooe.
Deleci6n Inserci6n

e•• o•• o.oeoe.


Transposici6n Inversi6n

ooeoeo
Mutaciones puntuales
v
Transici6n Transversi6n

.eGoe. 0.00 ••

consecuencias funcionales de las mutaciones dependen ejemplo clasico es la alteracion de los sistemas reparadores de
de la nueva secuencia nucleotfdica resultante. Asf, algunos las mutaciones que impide la correcci6n de los defectos y
cambios de nucle6tidos son irrelevantes, ya que dan lugar lleva a la acumulaci6n de errores en el genoma.
a la sfntesis del mismo aminoacido (mutaciones silentes). Esta situacion aparece en la xerodermia pigmentaria (en la que la piel es
En otros cases, el cambio de nucle6tido lleva ala sfntesis de muy sensible a lesiones por rayos ultravioleta) yen el sindrome ataxia-
otro aminoacido, por 10 que la estructura de la protefna se telangiectasia (v. cap. 13).
vera modificada en mayor 0 menor extensi6n. Finalmente, En otras enfermedades monogenicas existe un fallo en
es posible que la mutaci6n genere un cod6n de stop, por la modijicacion postraduccional.
10 que alllegar a ese punto finalizara la sfntesis proteica.
Las alteraciones de los intrones son menos conocidas y su Asi, por ejemplo en la deficiencia de a-I antitripsina, esta alterado el
transporte desde el reticulo endoplasmico al medio extracelular. Por ello,
modificaci6n dara lugar a anomalfas en el procesamiento disminuye la concentracion plasmatica de la protefna y se acumula en el
delARNm. hfgado. Tarnbien en el smdrome de Ehlers-Danlos (que cursa con hiper-
La alteracion de los intrones tiene lugar en una enfermedad hereditaria laxitud articular), la hidroxilacion del colageno es anormal, siendo menos
denominada ataxia de Friedrich. En esta entidad, se produce una expansion firme que el de las personas normales.
de tripletes de GM en un intron, por 10 que se altera eisplicing posterior Finalmente, las mutaciones tendran diferentes conse-
y la protefna sintetizada es anormal.
cuencias dependiendo del tipo de ceiuia afectada. Asf, las
Finalmente, tambien puede alterarse la formaci6n del mutaciones de las celulas somaticas daran mosaicismos
capping 0 de la region de poliadenilacum, como se ha com- o neoplasias, mientras que las de las celulas gerrninales se
probado en algunas formas de f>-talasemia. transmitiran a la descendencia.
En ocasiones, las consecuencias pato16gicasde las muta- Esinteresante sefialar que la frecuencia de mutaciones de las celulas germi-
ciones no se deben a alteraci6n directa de un deterrninado nales es mayor en los varones al aumentar la edad, hecho que, en general,
gen sino a las modificaciones de elementos reguladores. Un no sucede en las mujeres. Larazon es simple ya que en la espermatogenesis,

FIG.8-2. Lugaresde rnutaclon, a, region


inductora; b, region promotora; c, exones;
d, intrones; e, capping; t, polladenllaclon:
g, modificaciones postraduccionales .

Protefna inicial •
Proteina funcional
o

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Capftulo 8 Factores end6genos de la enfermedad (II): Tipos de enfermedades q e n e ti ca s. Constituci6n y enfermedad

FIG. 8-3. Patr6n caracterfstico de la


herencia autos6mica dominante.

el mimero de divisiones celulares es mayor que en la ovogenesis y, como pareja en ambos sexos). Por ello, es raro que se transmita a la descendencia
habiamos indicado, en cada divisi6n existe una tasa constante de mutaci6n y, por 10 tanto, la mayor parte de casos de acondroplasia corresponden a
espontanea. nuevas mutaciones.
Por otro lado, si la enfermedad es muy frecuente (p. ej., hipercoles-
terolemia familiar; v. cap. 64) se incrementa la probabilidad de que exista
TIPOS DE HERENCIA un homocigoto para el gen patol6gico. En esos casos, la enfermedad es
Las consecuencias especfficas de las mutaciones seran con- todavia mas grave que en heterocigosis.
templadas en el siguiente apartado. Practicamente todas las enfermedades autos6micas do-
Para comprender adecuadamente los patrones clasicos es preciso recordar minantes afectan a genes que codifican protefnas de gran
la nomenclatura empleada en su descripci6n (v.tarnbien cap. 7). Asi, si los trascendencia bio16gica como: a) receptores de membrana
dos alelos presentes en los locus correspondientes de los cromosomas ho- (p. ej. hipercolesterolemia familiar, v. cap, 64); b) enzimas
mologos son identicos, el individuo se considera homocigoto para ese gen. clave de procesos bioquimicos (p. ej., porfirias; v. cap. 66),
Por el contrario, si los alelos son diferentes, el individuo es heterocigoto
para ese gen. La presencia de un gen (alelo) patol6gico puede expresarse o c) polipeptidos esenciales para el funcionamiento de
fenotfpicamente en heterocigosis (es decir, es suficiente que uno de los dos protefnas multimericas (p. ej., osteogenesis imperfecta;
alelos sea patoI6gico); en este caso, hablaremos de herencia dominante. En v. cap. 81). Por ello, la disminuci6n del producto del gen a
otras ocasiones, es preciso que los dos aIelos sean patol6gicos para que se la mitad comporta alteraciones funcionales que se expresan
exprese fenotfpicamente el defecto; en estos casos la herencia sera recesiva.
El concepto de enfermedad recesiva es util, aunque incorrecto; es decir, fenotfpicamente.
existen enferrnedades que siguen este patr6n pero no hay genes recesivos.
Esta afirmaci6n deriva del hecho de que si se estudia en profundidad a los Herencia autos6mica recesiva
heterocigotos, en muchos casos presentan alteraciones detectables, aunque
insuficientes, para dar lugar a una enfermedad clfnicamente manifiesta. Por
Es aquel tipo de herencia en la que el gen pato16gico se
ello, aunque existen enferrnedades recesivas, no existen genes recesivos. encuentra en los autosomas y que se expresa clfnicamente
Por otro lado, la peculiar distribuci6n de los cromosomas sexuales hace solo en homocigosis.
que, si un gen patol6gico se encuentra en un cromosoma X (en cromoso-
mas Y no se ha descrito ningun tipo de gen patol6gico de importancia), EI estudio del arbol geneal6gico demuestra habitualmente las siguientes
el patr6n hereditario de la enfermedad sea diferente que si se encuentra caracterfsticas (fig. 8-4): a) los hombres y las mujeres se encuentran afec-
en un autosoma. tados en una proporci6n similar; b) si existe una descendencia suficiente
se observa un patr6n horizontal (hermanos afectados con padres apa-
rentemente sanos), y c) existe consanguinidad en los padres (en mayor
c
'0
'o
Patrones mendelianos claslcos o menor grado).
La mayor parte de los casos son enfermedades raras debido a la es-
'" Herencia autos6mica dominante
N
·c casa pertinencia biol6gica de los homocigotos, que termina por hacer
B desaparecer los genes afectados. En estos casos, la consanguinidad es la
'"'"c Es aquel tipo de herencia en la que el gen pato16gico se en- regIa. Sin embargo, en otros casos se trata de enfermedades muy comunes
'Vicuentra en los autosomas, y se expresa tanto en homocigosis (anemia de celulas falciformes, fibrosis qufstica). En esta situaci6n, la
.~ como heterocigosis. unica explicaci6n posible es que la baja pertinencia de los homocigotos
o
u es compensada por la alta pertinencia de los heterocigotos, ya que aporta
o EI estudio del arbol geneal6gico muestra habitualmente las siguientes
(5 caracterfsticas (fig. 8-3): a) afecta tanto a varones como a mujeres; b) si la ventajas biol6gicas. En algunos casos se ha comprobado en que radica esta
LJ...
:z enfermedad no afecta ala fecundidad, se observa un patr6n de transmisi6n ventaja (p. ej., el rasgo falciforrne dificulta la invasi6n por Plasmodium 0 la
~ vertical (abuelos-padres-hijos); c) existe transmisi6n patemofilial, tanto de alteraci6n del regulador transmembrana en la fibrosis qufstica disminuye
~ hombre a hombre como de mujer a mujer, y d) si ninguno de los padres las consecuencias del c6Iera), aunque en otros casos se desconoce el aspecto
~ esta afectado, ningun hijo 10 estara. Por terrnino medio, la mitad de la beneficioso del gen patol6gico.
:8 descendencia de un individuo con el gen anormal estara afectada. La mayor parte de estas enfermedades tienen su base en
.~ Existen algunas caracterfsticas especiales de la herencia autos6mica
:g dominante. AsC los individuos afectados tienen un progenitor que 10 la afectaci6n de genes que afectan a enzimas no claves de
:;- esta, excepto en tres casos: a) que la mutaci6n haya tenido lugar en las enzimas metab61icas (sobre todo en rutas catab6licas). De
§ g6nadas de uno de los progenitores; b) que haya existido un contacto esta forma, los heterocigotos «pueden funcionar» con la
"'
LJ.J
extramarital, 0 c) que la expresividad del trastorno en el progenitor sea mitad del producto, ya que el defecto podria ser compen-
baja (v. mas adelante).
Hay algunas enfermedades, por ejemplo la acondroplasia, en las que sado mediante efectos reguladores (p. ej., aumentando el
la pertinencia biol6gica de los individuos afectados es baja (dificultades sustrato). Sin embargo, los homocigotos, que no poseen la
para la concepci6n en las mujeres afectadas, dificultad para encontrar enzima deficitaria, presentarfan la enfermedad.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 8-4. Patr6n caracterfstico de la


herencia autos6mica recesiva.

Herencia recesiva /igada al cromosoma X Herencla dominante /igada al cromosoma X


Es aquel tipo de herencia en la que el gen patologico se Es aquel tipo de herencia en la que el gen patologico se
encuentra en el cromosoma Xy que se expresa clfnicamente encuentra en el cromosoma Xy que se expresa clfnicamente
solo en homocigosis. ya en heterocigosis.
EI estudio del arbol geneal6gico demuestra habitualmente las siguientes EI estudio del arbol geneal6gico demuestra habitualmente las siguientes
caracterfsticas(fig. 8-5): a) el mimero de varones afectados es muy superior caracterfsticas(fig. 8-6): a) existeuna relaci6n de mujeres/varones afectados
al de mujeres; b) el tipo de transmisi6n es oblicuo, en el sentido de que aproximadamente de 2:1; b) las mujeres afectadas transmiten la enferme-
los pacientes afectados son hijos de portadoras y practicamente nunca los dad a la mitad de la descendencia, mientras que los hombres enfermos
individuos afectados tienen padres enfermos, y c) los hijos de varones transmiten la enfermedad a la mitad de las hijas y a ninguno de los hijos,
enfermos siempre estan sanos. y c) los varones afectados presentan una enfermedad mucho mas grave
Losprocesos patol6gicos heredados de forma recesivaligada al cromo- que las mujeres.
soma X tienen en su base mecanismos similares a los mencionados para
la her encia autos6mica recesiva, pero presentan algunas peculiaridades Laescasez de enfermedades heredadas segiin este patron
derivadas de la hip6tesis de Lyon. (p. ej., seudohipoparatiroidismo) impide realizar cualquier
Lahip6tesis de Lyon, actualmente comprobada, incluye los siguientes generalizacion.
aspectos: a) en las celulas sornaticas de las mujeres solo uno de los dos
cromosomas X es activo, mientras que el otro esta condensado e in activo
constituyendo la cromatina sexual; b) La inactivaci6n tiene lugar en
fases embrionarias precoces, y c) el cromosoma X inactivo puede ser Patrones «atfpicos» de los trastornos
indistintamente el materna 0 el paterno (inactivaci6n al azar), pero
una vez inactivado este fen6meno persiste en todos los descendientes monoqenlcos
(inactivaci6n fija). En ocasiones, existe una evidencia razonable de que un
En 10 que respecta a la herencia recesiva ligada al cromosoma X, la
hip6tesis de Lyon condiciona que una mujer heterocigota pueda presentar
determinado trastorno es heredado pero el estudio fami-
manifestaciones clfnicas si la heterocromatizaci6n afecta a la mayor parte liar no sigue ninguno de los patrones «clasicos» descritos
de los cromosomas X sanos. previamente.

FIG. 8-5. Patr6n caracterfstico de la


herencia recesiva ligada al cromosoma X.

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Capftulo 8 Factores end6genos de la enfermedad (II): Tipos de enfermedades q e n eti ca s. Constituci6n y enfermedad

FIG. 8-6. Patr6n caracterfstico de la


herenciadominante ligadaal cromosoma X.

Aunque existen multiples posibilidades que pueden generar esta situaci6n L6gicamente,la expresividades una variable que se
(p. ej., la influencia del ambiente, ya que los familiares no solo comparten aplica principalmente a las enfermedades dominantes.
material genetico, sino que adem as viven juntos y comparten habitos
dieteticos 0 la herencia poligenica), hay que considerar siempre dos posibi- 3. Pleiotropia. Se denomina de esta forma al fen6me-
lidades: una herencia mitocondrial y la existencia de una herencia clasica no por el que un unico gen ejerce multiples efectos
influida por factores «modificadores». fenotfpicos. Asi, la fenilcetonuria clasica (v. cap. 65)
deriva de un unico defecto enzimatico que se mani-
Herencia mitocondrial fiesta fenotfpicamente por alteraciones del sistema
Las mitocondrias, y por 10tanto su ADN, son transmitidas nervioso central, alteraciones cutaneas, etc.
a la descendencia desde el oocito. Si existe una anomalfa 4. Heterogeneidad genica, Corresponderfa a la situaci6n
del ADN mitocondrial, iinicamente las mujeres podran inversaa la anterior,de tal forma que variasalteraciones
transmitir la lesi6n pero esta se manifestara de forma si- geneticas diferentes conducen a un mismo fenotipo.
milar en varones y mujeres. A este tipo de herencia se le En algunos casos, las diferentes mutaciones afectan a
denomina herencia de tipo mitocondrial y se ha descrito en un mismo gen (p, ej., j3-talasemias;v. cap. 52), por 10
algunas enfermedades (p. ej., la atrofia 6ptica de Leber 0 las que la protefna deficitaria 0 an6mala es la misma. En
encefalomiopatfas mitocondriales). otros casos, los genes afectados son diferentes, pero
las protefnas codificadas por ellos contribuyen en la
Factores modificadores de los «patrones dastcos»
misma funci6n (p. ej., la hemofilia puede deberse a
1. Penetrancia. Es la cap acid ad para expresarse que una mutaci6n del factor VIII 0 IXde la coagulaci6n;
posee un gen en un individuo determinado. Es un v. cap. 56).
fen6meno que, en cada individuo, siguela regla«todo- 5. Influencia de la edad (anticipaci6n genica], Existe
nada», pero que puede expresarse en forma de por- un grupo de enfermedades, autos6micas dominantes,
.g centaje en una poblaci6n. en las que la edad a la que debutan las manifestacio-
"'iii
"1J
C
Asi, si «a» es el mimero de individuos que expresan el efecto del nes clfnicas en los individuos afectados es muy va-
::> gen mutado claramente, «]» es el numero de individuos que ex- riable. Por ello, si el individuo es estudiado antes del
'"<1> presan el efecto del gen mutado debilmente y «c», el mimero de
C inicio de la acci6n genica serfa considerado «sano».
'0
'o individuos que no expresan el efecto del gen mutado, la pene-
'"
N trancia de una enfermedad genetica es: En estas entidades (p. ej., el sindrome del cromosoma X fragil, la
·c
B enfermedad de Huntington 0 la distrofia miot6nica de Steinert),
::> a+b se observa la presencia de tripletes de nucleotidos repetidos en los
p=-- .
'"c
'Vi a+b+c exones de los genes afectados. Estos tripletes se expanden de gene-
:0 radon en generacion, probablemente por alteraciones en la division
'0.
o
Lapenetrancia, en general, es completa en las en- celular, 10que se relaciona con una mayor gravedad de la enferme-
u
o fermedades de herencia autos6mica recesivae incom- dad y con la aparicion mas precoz del fenotipo patologico,
(5
LJ... pleta en las de herencia autos6mica dominante.
:Z 2. Expresividad. Es la fuerza con la que se expresa un 6. Influencia del sexo. Adernas de las enfermedades
o
Vl
determinado gen. Varios individuos, con un mismo ligadas al cromosoma X, en algunos trastornos he-
~
:;;: redados de forma autos6mica las manifestaciones
c
gen pato16gicopueden manifestar un amplio grupo de
'0 anomalfas, desde la expresi6n completa del sfndrome dependen del sexo.
'u
ro
.!< hasta mfnimas anomalfas.Seasume que la diferenteex- El ejemplo mas caracteristico es la hemocromatosis idiopatica,
:0
::>
Q.
presividad de un gen patologico depende de la influen- en la que la relacion varon/rnujer es de 9:1, ya que la perdida de
cia de otros genes, asf como de factores ambientales. hierro por la sangre menstrual protege del desarrollo de lesiones
'"::>
C
a las mujeres premenopausicas.
'"
LJ.J Empleando la misma nomenclatura que en el apartado anterior,
:;j la expresividad de una enfermedad genetica es: 7. Impronta genetica. Se denomina de esta forma a la
's
m
8<
a influencia que desempefia el origen paterno 0 ma-
Q> e=-- terno en el defecto genetico.
a+b

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

El ejemplo mas caracteristico aparece en la alteraci6n en una zona Carencia del producto final
concreta del cromosoma 15. Si el cromosoma lesionado es el pro-
cedente del padre, aparece un cuadro dinico denominado sindrome En este caso, las consecuencias de la deficiencia enzimatica
de Prader-Willi, mientras que si se afecta el materno, las manifesta- dependen de la ausencia del producto final.
ciones son diferentes constituyendo el sfndrome de Angelman.
Un ejemplo caracteristico es el albinismo, en el que la enzima deficitaria
(tirosinasa) da lugar a una disminuci6n de melanina.
CONSECUENCIAS Y MANIFESTACIONES
La fisiopatologfa de los trastornos monogenicos es una Acumulaci6n de metabolitos previos
forma particular de la fenogenesis, es decir, la transmisi6n al bloqueo enzimcitico
de la informaci6n (en este caso alterada) desde el ADN a las En algunos casos, el defecto enzimatico presente condicio-
protefnas. En algunos casos, la secuencia concreta desde la na la acumulaci6n de productos intermedios que ejercen
alteraci6n del gen hasta las manifestaciones clfnicas es bien directamente una acci6n t6xica.
conocida (p. ej., drepanocitosis; v. cap. 52). En otros cases, Un ejemplo de esta situaci6n aparece en las porfirias (v. cap. 66).
iinicamente se conoce uno de los dos extremos de la cadena:
la lesi6n del gen 0 las manifestaciones clfnicas. Finalmente, Generaci6n de productos t6xicos
en algunos casos solo se conocen algunos eslabones. por una via metab6lica secundaria
Teniendo en cuenta el elevado numero de genes (entre
50.000 y 100.000), es imposible indicar la fisiopatologfa y Una situaci6n particular del mecanismo anterior consiste
las manifestaciones especfficas de cada enfermedad 10 que, en la acumulaci6n de productos t6xicos por la activaci6n
por otro lado, escapa al objetivo de este texto. Sin embargo, de una via metab6lica secundaria.
pueden realizarse algunas generalizaciones atendiendo al Un ejemplo caracteristico de este mecanismo es la fenilcetonuria, en la que
tipo de protefna cuya sfntesis esta disminuida 0 alterada. A la deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa conduce inicialmente a la acu-
continuaci6n, se indican los cuatro tipos de consecuencias mulaci6n de fenilalanina que, por una via colateral, da origen a los acidos
fenilpinrvico, fenilacetico y fenilactico (v. cap. 65).
generales de las enfermedades monogenicas,
Fallo de la inhibici6n ejercida
Alteraci6n de proteinas funcionales sobre otro sistema enzimcitico
enzlmatlcas En otras situaciones, la deficiencia enzimatica ocasiona un
Este grupo de alteraciones recibe el nombre clasico, aunque estfmulo de otro sistema enzimatico,
en ocasiones incorrecto, de «errores congenitos del meta-
Asi, por ejemplo, en el sindrome de Lesch-Nyhan la deficiencia de la
bolismo» acufiado por Garrod en 1906. Las deficiencias enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa incrementa el aporte
enzimaticas pueden dar manifestaciones por varios rneca- de sustratos para la xantina oxidasa y, por 10 tanto, la sintesis de acido
nismos diferentes (fig. 8-7). urico (v. cap. 66).

o8.... ....
@c::0.... .... ~

++~
@c::0.... .". --<::0
®c::0 .... .... Producto
intermediario2
.".~

®~ ....
+
FIG. 8-7. Tipos de errores «conqenitos» del metabolismo. A, via normal; B,disminuci6n de producto; C, aumento de metabolitos intermediarios; 0, activaci6n
de vias metab61icassecundarias; E, desrepresi6n de efecto inhibidor. (Paraexplicaci6n, vease texto.)

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Capftulo 8 Factores end6genos de la enfermedad (II): Tipos de enfermedades q e n e ti ca s. Constituci6n y enfermedad

Deleciones Inversiones

Deficiencia Deleci6n
© H
G
E

Dobleoetecion
F

terminal(cromosorna
Inversion Inversion
perlcentncaparacentrtca
InversiOn
compleja
Inversion
compleja
«enanillo») independiente «en tandem»

Translocaciones

IntrarradiaJ ExtrarradiaJ

FIG.8-8. Cromosomopatfasestructurales que afectan a un unko cromosorr

Alteracion de protelnas funcionales ENFERMEDADES POLIGENICAS


no enzlmatlcas
Se denominan enfermedades poligenicas aquellas en las que
Otro grupo de alteraciones monogenicas depende de la dis- diferentes tipos de genes intervienen en su desarrollo, siendo
minucion de la cantidad 0 de la alteracion funcional de pro- mas dificil identificar un patron caracteristico de herencia.
tefnas no enzimaticas, Aunque existen muchos ejemplos, los En su patogenia, ademas de los factores hereditarios inter-
dos grupos principales son las modificaciones de proteinas vienen facto res exogenos, y la contribucion de cada uno
sanguineas y la variacion de moleculas de membrana. de los factores es muy variable. En este grupo se incluyen
Alteraci6n de proteinas sanguineas enferrnedades muy frecuentes (p. ej., hipertension arterial,
diabetes mellitus, obesidad).
Son ejemplos de este mecanismo las alteraciones cuantita-
.g tivas 0 cualitativas que tiene lugar por mutaciones de los
"'iii
~ genes encargados de la sintesis de hemoglobina (v. cap. 52) CROMOSOMOPATiAS
~ 0 los sindromes de inmunodeficiencia que aparecen en las Son las anorrnalidades de los cromosomas observables en el
~
'0
alteraciones geneticas del sistema del complemento 0 de la cariotipo. Teniendo en cuenta que en cada cromosoma existe
.~ sintesis de inmunoglobulinas (v. cap, 13). una asociacion fisica de diferentes genes, en estos trastomos
N
·c
B Alteraci6n de proteinas de membrana se alteran de forma conjunta aquellos que estan situados en
'"'"c regiones proximas (enfermedades multigenicas).
'Vi Sehan descrito multiples procesos en los que las mutaciones
.~ afectan a sistemas de transporte, receptores de membrana 0 CLASIFICACION
8 moleculas de adhesion.
o Las cromosomopatias se clasifican atendiendo ados cri-
(5
Deficiencia de protelnas estructurales
LJ...
terios: el tipo de cromosoma afectado (autosomopatfas 0
:Z
~ La alteracion de la cantidad 0 la calidad de varios tipos de gonosomopatias) y la alteracion presente [numerica 0 es-
~ protein as estructurales (p. ej., colageno) ocasiona tambien tructural). Las alteraciones estructurales son las autenticas
,15 alteraciones importantes, como la osteogenesis imperfecta, «mutaciones» de los cromosomas, ya que los trastornos
.~ en la que la densidad del tejido oseo es pobre y los hues os numericos 10 son del genoma, al modificar la masa de ma-
ii son fragiles. terial genetico del individuo.
'":g Acumulaclon de protein as estructurales
Q. Los tipos principales de cromosomopatias estructurales son:
delecion [perdida de material), adidon (gananciade material),
~ anormales inversion (cambio de sentido de un fragmento) y transloca-
.~ En algunas enfermedades hereditarias del musculo, se ha cion (intercambio de material entre cromosomas). Lasaltera-
~ demostrado la acumulacion de proteinas anormales de los ciones estructuralespueden involucrara un unico cromosoma
Q! microfilamentos (p. ej., desmina 0 actina). (fig. 8-8) 0 ados cromosomas diferentes (fig. 8-9).

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Cromosoma A Cromosoma B

Transposici6n simple Translocaci6n reciproca Translocaci6n robertsoniana


(deleci6n + adici6n)

FIG.8-9. Cromosomopatias estructurales que afectan ados cromosomas.

Lasdeleciones consisten en la perdida de un fragrnento de crornosorna, por cronica), y c) translocacion robertsoniana, que se debe a la translocacion
10 que la celula que presente este trastorno habra perdido una cantidad de un brazo completo entre dos cromosoma acrocentricos, 10 que lleva a la
variable de genes y, por 10 tanto, son causa de enfermedad. Se denominan formacion de dos cromosomas metacentricos: en humanos se ha descrito
con el sfrnbolo (- ) detras del brazo del cromosoma afectado. Un ejemplo la translocacion robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21.
caracterfstico es el smdrorne del «grito de gato» que se representa por 5q
(-); es decir, una delecion del brazo largo del cromosoma 5. Pueden ser de Las cromosomopatias numericas son aquellas en las que
tres tipos: deficiencias, si tienen lugar en la region terminal; deleciones propia- el mimero de cromosomas es diferente al definido para la
mente dicbas, si afectan a zonas interrnedias, y dobles deleciones terminales, especie humana. Se clasifican en dos grupos. El primero
que dan lugar a la formacion de cromosomas en anillo.
Las adiciones consisten en la ganancia neta de un fragmento cromo-
corresponde a las poliploidias, en las que el numero de cro-
sornico, En general, no ocasionan problemas en la celula portadora pero mosomas es un rmiltiplo exacto de la dotaci6n haploide
sf que alteran la descendencia, ya que impiden el normal apareamiento diferente a dos, es deck cuando existen mas de dos juegos
en la meiosis. Se denominan con el snnbolo (+) detras del brazo del completos de cromosomas homologos. Si existen 3n cro-
cromosoma afectado. mosomas, la celula es triploide, si existen 4n cromosomas
Las inversiones consisten en un cambio de sentido de un fragmento
dentro de un cromosoma. Implican, por 10 tanto, la rotura de dos puntos la celula es tetraploide y si n> 4, celula hiperploide. En el
crornosomicos y una rota cion de 180 del fragmento. En general, no
0
ser humano, la poliploidia suele ser letal y cursar como
afectan a la celula que sufre el proceso pero sf a su descendencia, ya que abortos espontaneos, El segundo grupo, las aneuploidias,
alteran la normal asociacion durante la division celular. Se clasifican en son ganancias 0 perdidas de cromosomas aislados y cons-
varios tipos: simples (en las que solo se invierte un segmento) y complejas
(en las que se invierte mas de un segmento). Las inversiones simples se
tituyen las cromosomopatias mas frecuentes. Pueden ser
subdividen en dos tipos: paracentricas (si no incluyen al centromere) monosomfas (si existe perdida de un cromosoma), triso-
y pericentricas (si 10 incluyen). Las inversiones complejas se clasifican mias (si existe ganancia de un cromosoma) 0 tetrasomias
en independientes (cuando entre cada fragmento invertido existe una (si existe ganancia de dos cromosomas). Las aneuploidias
zona que no ha sufrido cambio) y «en tandem» (cuando los segmentos mas frecuentes son las trisomias.
invertidos estan adyacentes).
Lastranslocaciones consisten en la presencia de deleciones en una region
crornosornica y adiciones en otras zonas. Se representan por t (cr: cr) y MECANISMOS Y CAUSAS
son las cromosomopatfas estructurales mas frecuentes. Las consecuencias
de las translocaciones pueden ser nulas, desencadenar la aparicion de una Desde el punto de vista etiol6gico, las cromosomopatias
neoplasia (por activacion de protooncogenes; v. cap. 15) 0 afectar a la des- aparecen par la interacci6n de factares ex6genos y de fac-
cendencia (p. ej., algunos casos de sindrorne de Down). Lastranslocaciones tores dependientes del paciente.
pueden ser: a) intracromosomicas, que reciben el nombre de intrarradiales
si se producen en el mismo brazo, y extrarradiales si cambian de brazo, 1. Factores del paciente. Los mas importantes son la
y b) intercromosomicas, que pueden ser de varios tipos: a) transposicion edad parental avanzada (en este caso sobre todo
simple, que consiste en una delecion del cromosoma A y una adicion al
cromosoma B; b) transposicion reciproca, que consiste en dos deleciones
de la madre, debido a la prolongada meiosis) y la
con adicion del material del otro cromosoma (un ejemplo clasico de trans- presencia en el seno de los cromosomas de zonas
locacion recfproca es el cromosoma Philadelphia en la leucemia mieloide fragiles. Estas regiones de fragilidad cromos6mica

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Capftulo 8 Factores end6genos de la enfermedad (II): Tipos de enfermedades q e n eti ca s. Constituci6n y enfermedad

mE
rn • rn mE
i
- rn
t
rn
• • r+ •rn rn• • -• • rn~• r+ - -
I I I

~ ~ ~ ~ ~

+ Cromosomaotro gameto
I I I
+ Cromosomaotrogameto + Cromosomaotrogameto

~ ~ ~ ~ tfl Bl I I I Bl ~ ~

Normal Trisomlas Monosomlas Trisomlas Normal

Situacion normal No disyuncion No disyuncion


Primera division Segunda division
meiOtica meionca

FIG. 8-' O. Mecanismos mas frecuentes de producci6n de aneuploidfas.

poseen varios datos en cormin: a) aparecen como ya que se afecta un numero mayor de genes. Sin embargo,
una zona no tefiida, de amplitud variable en ambas de forma general las consecuencias de las anormalidades de
crornatidas: b) ocupan la misma region en todas las los cromosomas son de varios tipos:
celulas de un individuo, y c) se heredan con patrones
1, Abortos. A juzgar por la frecuencia con la que son
mendelianos. La fragilidad se pone de manifiesto
comprobadas en embriones y fetos que no han lle-
en condiciones de cultivo adecuadas. En el genoma
gada a terrnino, las anormalidades cromosornicas
humano se han detectado 15 regiones fragiles (p. ej.,
deben de ser una causa frecuente de abortos.
16q22, llq23).
2, Alteraciones mentales y del crecimiento. Son fre-
2. Factores exogenos, Incluyen las radiaciones (rayos
cuentes tanto en las autosomopatfas como en las
cosmicos, rayosX,rayos 'Y y radiaciones ultravioletas),
gonosomopatias.
las sustancias qufrnicas (sobre todo los antineoplasi-
3, Esterilidad. Caracterfstica de las gonosomopatias,
cos y algunas sustancias ambientales) y determinadas
habitualmente se acompafia de hipogonadismo.
infecciones (sobre todo virales).
4, Malformaciones de diversos organos y sistemas.
,6
'o
Tiene interes sefialar de forma mas detallada los mecanis- Permiten la definicion fenotfpica del sfndrome y
.~ mos de produccion de aneuploidfas, ya que son las eromo- pueden afectar tanto a los rasgos externos como a
~ somopatfas mas frecuentes. organos internos.
'"c Los tres principales mecanismos son: 5, Transformacion neoplasica, En algunos cases. sobre
'Vi
:0 l. Asinapsis y desinapsis. Son fallos en el apareamiento de los todo translocaciones, se altera el control de la ex-
'0.
o cromosomas homologos durante la profase de la primera divisi6n presion genica, 10 que puede llevar a alteraciones del
u mei6tica. En la asinapsis el apareamiento no existe, mientras que
o
(5
crecimiento y diferenciacion celular.
LJ.
en la desinapsis los cromosomas hornologos se aparean pero de
:Z forma incompleta. Se forrnaran gametos con cromosomas en Sefialaremos tres ejemplos de cromosomopatias relativa-
o exceso 0 en defecto.
Vl mente frecuentes:
~
:;;:
2. Anafase lag. Consiste en un retraso de un cromosoma en la anafa-
c
se, por 10 que no alcanza ninguno de los polos celulares y aparecen Sindtome de Turner. Es la monosomfa de los cromosomas sexuales, pues las
'0
'u monosomfas. pacientes solo tienen un cromosoma X. Entre los datos fenotfpicos destaca
ro 3. No disyunci6n mei6tica. Es el mecanisme mas frecuente de la talla baja « 144cm), la hipoplasia cervical, con «cuello alado», cubito
.!<
:0 producci6n de aneuploidfas. La no disyunci6n puede aparecer valgo y cardiopatfa congenita (coartaci6n a6rtica). Ademas, se producen
::l
Q. en cualquiera de las dos divisiones mei6ticas, 10 que da lugar a alteraciones de la diferenciaci6n sexual y de la funci6n hormonal que seran
'"C
::l
monosomfas, trisomfas y sujetos normales (fig. 8-10). contemplados en los capitulos 60 y 6l.
"'
LJ.J
Sindrome de Klinefelter. En la forma mas frecuente, los pacientes poseen
:;j CONSECUENCIAS Y MANIFESTACIONES un cariotipo gonos6mico XXYy un fenotipo masculino. Este sfndrome
's se caracteriza por talla alta, retraso mentalligero, ginecomastia, venas
~ En general, la fisiopatologfa de las alteraciones crornosomi- varicosas en las extremidades inferiores y deficiencia del activador del
Q! cas es mas compleja que la de los trastornos monogenicos, plasmin6geno. 'Iambien en este smdrorne se producen alteraciones de la

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.8-11. Prineipales tipos


constitueionales.

Leptosomico Athltico Pfcnico

A B c

difereneiaei6n sexual y de la funei6n hormonal que estudiaremos en los T/POS CONST/TUC/ONALES


capftulos 60 y 61.
Sindrome de Down. La mayor parte de easos corresponden a trisornias Por definici6n, la constituci6n es espedfica para cada in-
del eromosoma 21 y el resto a translocaei6n robertsoniana entre el ero- dividuo y, por tanto, existen tantas constituciones como
mosoma 14 y el21. Se caracterizan por retraso mental variable, talla baja, individuos. Sin embargo, se han realizado multiples inten-
braquicefalia con occipucio plano, ojos con pliegues epicanticos, manos
cortas y anchas con un unico pliegue palmar, cardiopatfa congenita (en un tos de definir «tipos constitucionales», es decir, formas de
tercio de los casos) y capacidad reproductora ausente 0 dificultada. constituci6n comunes a muchos individuos. Unicamente
consideraremos la clasificaci6n mas aceptada (Kretschmer)
CONSTITUCION ya que es sencilla, capta los tipos morfo16gicos que tienen
realidad indiscutible e incluye satisfactoriamente su carac-
Laconstituci6n es la forma de sery reaccionar individual de terizaci6n psicologica, Los tres tipos constitucionales des-
cada persona, e incluye cuatro aspectos: el habito corporal critos por este autor son: leptos6mico 0 astenico, pfcnico y
o morfologfa externa, las caracterfsticas funcionales, el psi- atletico (fig. 8-11).
quismo y las peculiaridades reactivas. El tipo leptos6mico a astenico presenta un habito corporal en el que domina
Los dos factores que intervienen en el desarrollo de los relativamente la talla sobre el peso; tambien predomina la longitud sobre
rasgos constitucionales son la herencia, que se manifiesta las medidas transversales y anteroposteriores. En cuanto al psiquismo son
mediante el fenotipo, yel medio ambiente (paratipo). La esquizotfrnicos, es decir, sensibles, introvertidos, idealistas, ordenados y
participaci6n de la herencia es un dato muy importante en rfgidos.
En el tipo picnico, par el contrario, domina el peso sobre la talla y los dia-
la constituci6n. En los ultimos afios, los metcdos de biolo- metros transversal y anteroposterior sobre las medidas de longitud. Desde el
gfa molecular han permitido la detecci6n de polimorfismos punto de vistapsicol6gico, son ciclotimicos,es decir,exageradamente alegres
geneticos que estan en la base de la diferente forma de re- o tristes, actives, comunicativos, realistas, humoristas, intuitivos y flexibles.
accionar de los individuos a diferentes agentes. En el tipo atletico, 10 mas destacable desde el punto de vista ffsico es el
notable desarrollo osteomuscular. En cuanto a rasgos psicol6gicos suelen
Se denominan polimoriismos geneticos las variaciones en la secuencia de un ser viscosos, 10 que significa que perseveran en los temas; ademas son poco
lugar deterrninado del ADN que afectan al menos a un 1 % de la poblaci6n imaginativos, flematicos y de afectividad escasa, pero regular.
(a diferencia de las mutaciones). Existen varios tipos de polimorfismos Existen otros tipos constitucionales displasicos (eunucoide, acondro-
geneticos: SNP, STRYVNTR. Los SNP (single nucleotid polymorphisms), plasico), cuyo estudio escapa a los hrnites de este manual.
pronunciados «snips», tarnbien Ilamados polimoriismos de un solo nucle6-
tido, consisten en la variaci6n de una base nitrogenada. 'Iambien se los
denomina polimorfismos de nucle6tido simple, e incluyen ademas pequefias RELAC/ON ENTRE T/PO CONST/TUC/ONAL
inserciones 0 deleciones (indels). Los SNP son los polimorfismos mas Y ENFERMEDADES
frecuentes, aparecen cada 200-300 pb, Yla mayor parte constituyen sus-
tituciones de una C por una T. Los STR (short tandem repeats) tambien Laex:perienciademuestra que en los individuos de cada tipo
denominados microsatelites, son repeticiones de uno a cinco nucle6tidos constitucional son especialmente frecuentes ciertos padeci-
distribuidos por todo el genoma. Finalmente, los VNTR (variable number mientos. Asi, en los astenicos 10son la hipotensi6n arterial
of tandem repeats) 0 minisatelites son repeticiones de secuencias de nueve con reacciones ortostaticas anormales, las desviaciones de
a 100 pares de bases.
la columna vertebral (cifosis, escoliosis) y, desde luego, la
Sin embargo, los [actores adquitidos, como la alimenta- esquizofrenia, que es la exageraci6n hasta 10patologico del
ci6n, la actividad ffsica, la educaci6n 0 las enfermedades caracter esquizotimico: los pfcnicos padecen selectivamente
pasadas, tambien influyen en la forma de ser y reaccionar la asociaci6n obesidad-diabetes-gota y la psicosis maniaco-
del ser vivo. depresiva, expresi6n maxima del caracter ciclotfmico.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Autoevaluaclon 6. iCual de las siguientes afirmaciones acerca de la hip6tesis de Lyon


es correcta?
1. La embriofetopatfa rube61ica es una enfermedad: a. En las celulas sornaticas de las mujeres solo uno de los dos
a. Congenita cromosomas X es activo, mientras que el otro esta condensado
b. Hereditaria e inactive. constituyendo la cromatina sexual
c. Cenetica b. La inactivaci6n tiene lugar en fases embrionarias precoces
d. Todas las anteriores c. EI cromosoma X inactivo puede ser indistintamente el materna
e. Ninguna de las anteriores o el paterno (inactivaci6n al azar}, pero una vez inactivado, este
Correcta: a. Las enfermedades congenitas son aquellas que aparecen fen6meno persiste en todos los descendientes (inactivaci6n
ya en el momenta del nacimiento. Algunas tienen origen genetico, fija)
pero en otros casos se deben a facto res ambientales. d. Todas las anteriores
2. La mutaci6n que consiste en el cambio de una base purica por una e. Ninguna de las anteriores
pirimidina se denomina: Correcta: d. Todas las afirmaciones son correctas. Por ella una
a. Transici6n mujer heterocigota pueda presentar manifestaciones clfnicas si la
b. Transversi6n heterocromatizaci6n afecta a la mayor parte de los cromosomas X
c. Deleci6n sanos.
d. Inserci6n 7. Con respecto a la herencia mitocondrial:
e. Transposici6n a. Exclusivamente es transmitida por las mujeres
Correcta: b. Las mutaciones puntuales consisten en la sustituci6n b. Afecta exclusivamente a varones
de un nucle6tido por otro; si ambas son del mismo tipo (p. ej., c. Las enfermedades se relacionan con el metabolismo anaerobio
entre purinas 0 pirimidinas) se denominan transiciones, mientras d. Todas las anteriores son correctas
que si se produce entre diferente tipo (p. ej., cambio de una purina e. Ninguna de las anteriores es correcta
por una pirimidina 0 viceversa) se conocen como transversiones. Correcta: a. Las mitocondrias y, por 10 tanto, su ADN son trans-
Las deleciones implican la perdida de uno 0 mas nucle6tidos, mitidos a la descendencia desde el oocito. Si existe una anomalia
mientras que las inserciones corresponden a la situaci6n con- del ADN mitocondrial, unicarnente las mujeres podran transmitir
traria. Las transposiciones implican el cambio de lugar de uno 0 la lesion, pero esta se rnanifestara de forma similar en varones y
varios nucle6tidos y las inversiones, la disposici6n inversa de una mujeres. Las enferrnedades con herencia mitocondrial afectan prin-
determinada secuencia. cipalmente a la obtenci6n de energia por metabolismo aerobio.
3. La ataxia de Friedreich es un ejemplo caracterfstico de mutaci6n 8. EI fen6meno por el que una alteraci6n de un gen da lugar a multi-
por la alteraci6n de: ples efectos fenotfpicos se denomina:
a. Regi6n promotora a. Expresividad
b. Regi6n inductora b. Penetrancia
c. Exones c. Pleiotropismo
d. Intrones d. Impronta genetica
e. Formaci6n del capping e. Anticipaci6n genica
Correcta: d. La alteraci6n de los intrones tiene lugar en una enfer- Correcta: c. Se denomina pleiotropfa al fen6meno por el que un
medad hereditaria denominada ataxia de Friedreich. En esta enti- unico gen ejerce multiples efectos fenotfpicos. Asf, la fenilcetonuria
dad, se produce una expansi6n de tripletes de GAA en un intron, clasica deriva de un unico defecto enzimatico que se manifiesta
por 10 que se altera el splicing posterior y la protefna sintetizada fenotfpicamente por alteraciones del sistema nervioso central,
es anormal. alteraciones cutaneas, etc.
4. iEn cual de las siguientes enferrnedades es caracteristico un defecto 9. La acumulaci6n de metabolitos intermediarios previos al bloqueo
en la reparaci6n de las lesiones del ADN? genetico constituye la base patogenica de:
a. Hemofilia a. Albinismo
b. Talasemias b. Porfirias
c. Fenilcetonuria c. Fenilcetonuria
d. Albinismo d. Enfermedad de Lesch-Nyhan
e. Ataxia telangiectasia e. Ninguna de las anteriores
Correcta: e. Un ejemplo clasico de mutaci6n es la alteraci6n de los Correcta: b. En diversos tipos de porfirias, el defecto enzimatico
sistemas reparadores de las mutaciones que imp ide la correcci6n presente condiciona la acumulaci6n de productos intermedios que
de los defectos y lleva a la acumulaci6n de errores en el genoma. ejercen directamente una acci6n t6xica.
Esta situaci6n aparece en la xerodermia pigmentosa (en la que la
piel es muy sensible a lesiones por rayos UV) y en el sindrome 10. EI mecanismo principal de forrnaci6n de cromosomas en anillo es:
ataxia-telangiectasia. a. Doble adici6n
b. Doble deleci6n
5. NO es caracterfstico de las enfermedades con herencia autos6mica c. Translocaci6n
dominante: d. Alteraciones de la primera divisi6n mei6tica
a. Afecta mas a varones que a mujeres e. Alteraciones de la segunda divisi6n mei6tica
b. Si la enfermedad no afecta a la fecundidad. se observa un patr6n Correcta: b. Las deleciones consisten en la perdida de un fragmento
de transmisi6n vertical [abuelos-padres-hijos) de crornosorna, por 10 que la celula que presente este trastorno
c. Existe transmisi6n paternofilial, tanto de hombre a hombre habra perdido una cantidad variable de genes y, por 10 tanto, son
como de mujer a mujer causa de enfermedad. Pueden ser de tres tipos: deficiencias, si
d. Si ninguno de los padres esta afectado, ningun hijo 10 estara tienen lugar en la regi6n terminal; deleciones propiamente dichas,
e. Por termino medio, la mitad de la descendencia de un individuo si afectan a zonas intermedias, y dobles deleciones terminales, que
con el gen anorrnal estara afectada dan lugar a la forrnaci6n de cromosomas en anillo.
Correcta: a. La incidencia en varones y mujeres es similar. EI resto
de afirmaciones son correctas.

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Lesi6n y muerte celular 9
En los capitulos anteriores hemos revisado los facto res defectos enzimaticos}, excesivo (sustancias habitualmente presentes en baja
etiol6gicos de las enfermedades, tanto ex6genos (ffsicos, concentraci6n intracelular) 0 sustancias exogenas (parnculas de polvo, meta-
les, etc.). El estudio de los aspectos morfol6gicos de los diferentes tip os de
quimicos y biologicos) como end6genos [genetica y consti- acumulaciones intracelulares escapa a los objetivos de este capitulo.
tuci6n). A partir de este capitulo, estudiaremos los mecanis- A modo de ejemplo, indicaremos algunas caracteristicas de un tipo
mos generales par los que estos agentes causales ocasionan de acumulaci6n celular anormal: la degeneraci6n grasa. En primer lu-
lesiones de los diferentes 6rganos y tejidos dando lugar a gar, debe distinguirse conceptual mente la acumulaci6n de grasa en las
celulas parenquimatosas (degeneraci6n grasa) del excesode grasa en celulas
enfermedades. especializadas (adipocitos) 0 de la fagocitosis de lfpidos por las celulas del
En este capitulo consideraremos los diferentes tipos sistema mononuclear fagocftico. En general, la degeneraci6n grasa es la
de respuesta de las celulas a la agresi6n. Basicamente exis- consecuencia de tres mecanismos biol6gicos que pueden actuar de for-
ten tres modelos de interaccion entre agresion y respues- ma aislada 0 combinada: el aumento del aporte al tejido, la insuficiente
ta celular: las lesiones reversibles, la adaptacion celular y metabolizaci6n 0 la deficiente eliminaci6n de lfpidos. Varias situaciones
constituyen ejemplos de estos mecanismos, que llevan a la degeneraci6n
las lesiones irreversibles. Las lesiones reversibles aparecen grasa (principalmente hepatica). Asi, muchos t6xicos, al alterar los sistemas
cuando la agresion es moderada 0 de corta duracion, y apa- energeticos celulares conducen a una utilizaci6n deficiente de los acidos
recen cambios morfologicos que se denominan degeneraci6n grasos. Por otro lado, en la diabetes mellitus, el defecto absoluto 0 relativo
celular. Si la agresion es constante pero subletal, las celulas de insulin a (hormona lipolftica) promueve la acumulaci6n intracelular
de grasa. Finalmente, existe un defecto en la eliminaci6n tisular de grasa
ponen en marcha mecanismos de adaptacion que modifican en deficienciasproteicasgraves(debido a la disminuci6n de lasproteinas trans-
su forma y funcion, Finalmente, si la agresion es prolongada portadoras) yen el alcoholismo (debido ala alteraci6n de proteinas micro-
o grave se producen cambios irreversibles que llevan a la tubulares hepaticas).
muerte celular.

DEGENERACION CELULAR ADAPTACION CELULAR


La degeneraci6n es un proceso regresivo en el que existe un deterioro de La respuesta celular a un estfmulo persistente da lugar a
las celulas junto a cambios bioquimicos y morfol6gicos mas 0 menos diferentes tipos de cambios morfologicos y funcionales, que
caracteristicos. Esta situaci6n puede evolucionar hacia la normalidad, si la reciben el nombre de adaptaci6n celular. Aunque el termino
causa de la degeneraci6n cede, 0 hacia la muerte celular si la agresi6n persis- «adaptadon» se interpreta habitualmente como algo positivo,
teoDesde un punto de vista morfol6gico se distinguen dos grandes tip os,
atendiendo al producto acumulado dentro de la celula: la degeneraci6n no siempre estos cambios suponen ventajas biologicas.
hidr6pica y las acumulaciones intracelulares anormales. Los principales cambios adaptativos de las celulas son
los siguientes: atrofia, hipertrofia, hiperplasia y metaplasia
DEGENERACION HIDROPICA (v. fig. e9-1).
Practicamente todos los tipos de lesi6n llevan, al menos inicialmente, ala
acumulaci6n de agua intracelular. Como consecuencia, la celula adopta ATROFIA
un aspecto edematoso, que corresponde al aumento de agua y sodio en
el citoplasma 0 en las cistemas del reticulo endoplasmico, Este fen6meno
Consiste en la disminucion del tamafio y de las funciones ce-
se debe ala alteraci6n de la bomba Na+-K+-ATPasa producido por la dis- luiares, que se interpreta como un esfuerzo de la celula para
minuci6n de ATP.La consecuencia directa es la retenci6n de sodio y agua disminuir el consumo de nutrientes. Laatrofia es un mecanis-
en la celula. mo de adaptacion muy habitual en respuesta a los siguientes
Antes del empleo del microscopio electr6nico se utiliz6 en la des- factores: a) desuso (p. ej., la atrofia muscular por denerva-
cripci6n macrosc6pica de este fen6meno el termino «degeneracion turbia»
debido al aspecto «cocido. que presentaban los tejidos. Aunque en el cion en el sindrome de primera motoneurona; v. cap. 73);
contexte de la degeneraci6n hidr6pica pueden aparecer estos cambios b) isquemia (p. ej., en estenosis arteriales; V. cap. 34); c) mal-
(causados por el edema mitocondrial que aumenta la granulosidad cito- nutrici6n (v.cap. 70); d) disminuci6n de hormonas estimulantes
plasmica y da lugar a un efecto Tyndall), otros procesos diferentes pueden (v.parte 7); e) lesi6n persistente (p. ej., en tejidos sometidos a
llevar a la misma apariencia macrosc6pica.
inflamadon cronica), y f) envejecimiento (v. cap. 16).
ACUMULACION INTRACELULAR DE SUSTANCIAS HIPERTROFIA
En ciertas circunstancias puede producirse la acumulaci6n excesiva 0 anor-
mal de determinadas sustancias en los tejidos. De forma esquernatica, el Se denomina hipertrofia al aumento del tamafio celular
producto acumulado puede ser un constituyente normal (grasa, gluc6geno que se acompafia de un incremento de su funcion. Es un
o protemas). anormal (p. ej., productos del metabolismo intermediario en mecanismo habitual en las celulas posmitoticas irreversibles
63
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

[basicamente el musculo estriado). Un ejemplo claro de


hipertrofia como mecanismo fisiopatol6gico es la modi-
ficaci6n del miocardio en respuesta a las sobrecargas de
presi6n (v. cap. 33).

HIPERPLASIA
Se incluye bajo esta denominaci6n al aumento del mimero
de celulas en respuesta a diversos estfmulos. Existen tres
tipos de situaciones en las que aparece hiperplasia: a) una
lesi6n persistente, como en las anemias hemoliticas, en las
que se produce una proliferaci6n de los precursores eri-
troides (v.cap. 52); b) el efecto excesivode hormonas sobre
el6rgano diana (v. parte 7), y c) la irritaci6n cr6nica de las
celulas epiteliales (p. ej., «callos» cutaneos).

METAPLASIA
Consiste en la sustituci6n de un tipo de celula diferenciada
por otro (p. ej., epitelio columnar por epitelio plano polies- FIG. 9-1. Tipos de muerte celular.
tratificado). Es una respuesta caracterfstica de los epitelios
(piel y mucosas). Mecanismos y causas
Losdos mecanismos generales que condicionan la aparici6n
MUERTE CELULAR de necrosis son la limitaci6n de energfa celular y la lesi6n
Existen tres formas principales de muerte celular en los directa de la membrana plasmatica. Los efectos depend en
vertebrados: necrosis, apoptosis y autofagia, cuyas relaciones del dana de dos estructuras clave: las mitocondrias y la
se indican en la figura 9-1 y la tabla e9-1. membrana plasmatica, La lesi6n mitocondrial priva a la
En la actualidad, todas las definiciones de los diversos tipos de muerte celula de energfa para el mantenimiento de la homeostasis
celular son morfol6gicas, existiendo formas «puras» y formas mixtas. En normal, mientras que la lesi6n de la membrana plasmatica
10 que respecta a los facto res etiol6gicos, no existe una relaci6n estricta altera su capacidad osmorreguladora y, como consecuencia,
con las distintas formas de muerte celular, de tal forma que, por ejemplo, la celula sufre un edema y finalmente estalla. El contenido
determinadas citocinas a bajas concentraciones inducen apoptosis, y a celular se vierte al tejido poniendo en marcha una respuesta
dosis elevadas dan lugar a necrosis.
inflamatoria que, en terminos biol6gicos es deseable, ya que
tiene por objeto la eliminaci6n de los detritos, iniciandose
NECROSIS un proceso de reparaci6n.
El concepto de necrosis hace referencia a los cambios morfo-
16gicosque sufren las celulas cuando mueren debido a una Exploracion
lesi6n grave y subita por cualquiera de los agentes lesivos
ya descritos (p. ej., isquemia, hipertermia sostenida, trauma Adernas de la visualizaci6n microsc6pica, existen datos
ffsico 0 qufmico). Por esta raz6n, el terrnino necrosis se indirectos que pueden indicar la presencia de necrosis ti-
hace sin6nimo de muerte accidental. El termino gangrena sular. Estos datos se deben a la liberaci6n del contenido
se aplica cuando una masa considerable de tejido sufre celular al tejido intersticial y desde este al plasma. Los mas
necrosis. importantes son:
1. Elevaci6n de la concentraci6n plasmatica de enzi-
Aspectos morfoloqfcos y tipos de necrosis mas. Lasmas caracterfsticasson la lactato deshidroge-
Un dato caracterfstico de la necrosis es la afectaci6n de nasa (LDH) y la transaminasa glutamica oxaloacetica
celulas que estan en contigiiidad. Desde un punto de vista (GOT) presentes en muchos tejidos (v. cap. 40).
morfologico, la forma mas caracterfstica de necrosis es la 2. Aumento de la concentraci6n plasmatica de iones.
denominada oncosis (fig. 9-2), en la que aparece edema Teniendo en cuenta que el espacio intracelular es rico
celular, con cari61isis (disoluci6n del nucleo}, cariorrexis en potasio y fosfatos. la destrucci6n importante de
(fragmentaci6n de la cromatina al azar) y picnosis [conden- las celulas lleva a su elevaci6n plasmatica.
saci6n de la cromatina), edema de los organulos y rotura 3. Aumento en la producci6n de acido urico. Lalibera-
de la membrana citoplasmica, ci6n de acidos nucleicos, y su degradaci6n posterior,
tiene como consecuencia el aumento en la concen-
Atendiendo a la evoluci6n del tejido necrosado, se distinguen tres tipos traci6n de este catabolito (v. cap. 66).
principales: necrosis por licuefacci6n, necrosis coagulativa y necrosis caseo-
sa. La necrosis por licuefacci6n tiene lugar cuando la muerte celular aparece
antes de la destrucci6n de enzimas cataliticas, que acnian sobre los tejidos Papel de la necrosis en la enfermedad
circundantes. El ejemplo caracterfstico de necrosis por licuefacci6n es la
que tiene lugar en el centro de los abscesos. La necrosis por coagulacion se Lanecrosis es un mecanismo muy habitual de lesi6n de los
debe al efecto desnaturalizante de la acidosis sobre las enzimas y proteinas tejidos y 6rganos en respuesta a agentes ftsicos, qufmicos
estructurales. Tfpicamente aparece necrosis por coagulaci6n en areas is- y biol6gicos. Las consecuencias dependeran del tipo de
quernicas (en concreto en los infartos). La necrosis caseosa se debe a la
presencia de sustancias lipidicas en el foco de la necrosis, que dan lugar celula lesionada (p. ej., posmit6tica reversible 0 irrever-
a un aspecto cremoso de la lesi6n. De forma tipica la necrosis caseosa se sible; v. cap. 7) y de la alteraci6n del tejido conjuntivo
asocia a la enfermedad tuberculosa. adyacente.

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Capitulo 9 Lesion y muerte celular

Gelula nonnal

Lesi6n

Edema de Autotaqosorna Usosoma


cttoplasrna y
orpanuios

Necrosis (oncosis) Apoptosis Autofagia

FIG.9-2. Morfologia de los tipos de muerte celular.

APOPTOSIS Aspectos rnorfoloqlcos de la apoptosis


La muerte celular por apoptosis es un proceso mas sutil Los cambios morfol6gicos observados durante la apoptosis
desde el punto de vista morfol6gico. A menudo se equipara son claramente diferentes a los descritos en la necrosis. Asi,
el concepto de apoptosis al de muerte programada, aunque a diferencia de la necrosis, es frecuente que los cambios
.g no es estrictamente cierto. Asi, aunque en vertebrados la apopt6ticos afecten a celulas aisladas 0 a pequefios agre-
{l muerte celular puede ser un fen6meno aceptable e incluso gados celulares. Las alteraciones morfol6gicas comunes
3 ser previsible a nivel de poblaciones celulares, no es un de la apoptosis afectan a todas las estructuras subcelulares
~ fen6meno que pueda ser previsto exactamente en celulas (v. fig. 9-2):
:§ individuales. Por 10 tanto, la apoptosis, de forma aparen- 1. La membrana plasmdtica sufre un proceso denornina-
'"
.~ temente parad6jica, es un proceso a la vez programado y do zeiosis, y aparece al microscopio con un aspecto
~ estocastico. «burbujeante». A diferencia del proceso de necrosis,
'"c
'Vi Un ejemplo claro de este concepto es la evolucion de las celulas B dentro en el que se pierde la capacidad de la membrana
.[ del foliculo linfoide. Se considera que e195 % de las celulas generadas su- para mantener un gradiente osmotico, las celulas que
8 friran un proceso de apoptosis (aspecto «programado»), pero es imposible sufren apoptosis mantienen, incluso tras su fragmen-
~ a priori determinar males seran las celulas que sigan este destino (caracter
estocastico). Por otro lado, dos tipos de datos abogan en contra del con- taci6n, la capacidad de control osm6tico.
s
LJ...

cepto de muerte programada. El primero de estos datos es que la apoptosis


~ frementemente es inducida por la ausencia de un factor exogeno (hormona
Entre los factores responsables de este fenomeno se serialan la inte-
gridad del citoesqueleto y la activaci6n de determinadas enzimas
:;;: 0 factor de crecimiento) producida por otra estirpe celular por 10 que, en (p. ej., transglutaminasas) .
.15 el caso de existir un «programa», este se encontrarfa fuera de la celula. Por
.~ otro lado, aunque diversos estirnulos fisiologicos sean capaces de activar Otro fen6meno importante es la externalizaci6n de
ii la apoptosis (p. ej.. accion de los glucocorticoides sobre los timocitos), las las moleculas de fosfatidilserina (habitualmente pre-
i5. mismas celulas pueden ser activadas para iniciar un proceso apoptotico sentes en la cara interna de la membrana). Estehecho
:g identico por agentes patologicos (p. ej., radiaciones ionizantes).
::l
facilita el reconocimiento de las celulas apopt6ticas
"'
LJ.J Par todo ello, puede entenderse la apoptosis desde el par los fagocitos (v. mas adelante).
.~ punto de vista biol6gico como un «suicidio celular» volun- 2. Disminuye notablemente el volumen citoplasmico, y
~ tario 0 inducido, en aras a preservar la integridad funcional en la microscopia electr6nica aparece anormalmente
Q! del conjunto del arganismo. electrondenso. Estefen6meno se atribuye a la perdida

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

isoosm6tica de agua e iones. En general, no se ob- Y 10) Ylas caspasas ejecutoras (3, 6 Y7). Las acciones mejor
servan alteraciones morfo16gicas de los organulos caracterizadas corresponden a las caspasas 8, 9, 10 Y3.
citoplasmicos, Lascaspasas iniciadoras poseen dos subunidades funcionales y una region
3. Elnudeo celular sufre importantes cambios morfo16gi- reguladora larga, en la que se encuentran los dominios sobre los que
cos durante el proceso de apoptosis. Inicialmente dis- actuan los estimulos inductores de apoptosis. Las caspasas 2 y 9 poseen
minuye de tamafio, incrementandose la densidad de un as secuencias reguladoras denominadas death-effector domains (OED),
mientras que los de las caspasas 8 y 10 se conocen como caspase-recruiting
la cromatina, que aparece de forma parcheada. Pos- domains (CARD).
teriormente la cromatina adopta aspecto de semiluna Las caspasas ejecutoras presentan una estructura similar, formada por
y se localiza en contacto con la membrana nuclear. dos subunidades funcionales y una region reguladora cotta. Las caspasas
Finalmente, el micleo se fragmenta en una 0 varias ejecutoras se encuentran en condiciones normales como proenzimas
inactivas. Su activacion puede producirse de forma directa 0 a traves de
esferas dens as. Estos cambios morfo16gicos se acorn- las caspasas iniciadoras.
pafian de la fragmentaci6n del ADN en subunidades Finalmente, existen unas moleculas denominadas inhibitors of apoptosis
regulares, como resultado de la rotura de las hebras proteins (lAP), como la sobrevivina, que inhiben a los diferentes tipos de
de ADN en la regi6n de los lazos internucleos6micos. caspasas (inductoras y ejecutoras) y promueven su proteolisis.
Este ADN fragmentado presenta extremos 3' libres Una vez activadas, las caspasas ejecutoras dan lugar a los
que pueden ser identificados. cambios morfo16gicos y funcionales propios de la apopto-
sis, al modificar diferentes moleculas, Asf,entre otros fen6-
Mecanismos y causas de apoptosis menos: a) se libera un factor que lleva a la fragmentaci6n
Conceptualmente, existen dos modelos de apoptosis: el caracterfstica del ADN (DNA fragmentation factor, DFF);
modelo inductivo, por cuallas celulas ponen en marcha un b) se activan proteasas (gelsolina) que destruyen la actina y
programa de destrucci6n al recibir un estfmulo, y el modelo alteran el citoesqueleto; c) se produce la uni6n cruzada de
de liberaci6n, en el cuallos sistemas represores de la apop- protefnas mediante la transglutaminasa, y d) se destruye la
tosis presentes en una celula son anulados al no recibir un j3-catenina (alterando la uni6n intercelular).
estimulo (soluble 0 por contacto).
En este apartado revisaremos inicialmente los principales ViA MITOCONDRIAL DE LA APOPTOSIS
mecanismos de apoptosis y posteriormente el sistema de Las celulas requieren para su adecuado funcionamiento la
regulaci6n de la eliminaci6n de las celulas que han sufrido producci6n de energfa, principalmente a traves de la pro-
este proceso. ducci6n de ATPen las mitocondrias. Por ello, es razonable
que la lesi6n funcional de las mitocondrias sea un elemento
clave en la inducci6n de apoptosis. En la practica, la lesi6n
Mecanismos de apoptosis
mitocondrial se manifiesta por la liberaci6n del citocromo
Laapoptosis es un proceso que tiene lugar de forma bifasica: «c»que accede al citoplasma y, en uni6n a varias moleculas
a) tres tipos de rutas iniciadoras denominadas via mitocon- (dATP, una protefna adaptadora denominada APAF-l y
drial, via de los «receptores letales» y via directa, y b) una procaspasa 9), forma el «apoptosoma», constituyendose cas-
via final comun a todas las anteriores (fig. 9-3). pasa 9 que pone en marcha la via final comun (fig. 9-5).
La liberaci6n de citocromo c al citoplasma puede ser
Via final comun debida a una acci6n directa (p. ej., 6xido nftrico) 0 a modi-
Lavia final cormin de la apoptosis esta mediada por un con- ficaciones de una familia de protefnas (familia Bcl-2).
junto de enzimas denominadas caspasas (Cytosolic Aspartate Las proteinas de esta familia son de tres tip os, que se diferencian por sus
Specific Proteases) (fig. 9-4). Se han descrito 13 enzimas, de caracterfsticas estructurales y funcionales: a) grupo 1: aneladas en la mem-
brana mitocondrial y con funcion antiapoptotica (p. ej., BeI-2y Bcl-x):
las cuales solo la mitad participan en el proceso apopt6tico, b) grupo II: tambien aneladas en la membrana mitocondrial y con funcion
y la funci6n del resto consiste en la regulaci6n de la sfntesis proapoptotica (p. ej., Baxy Bak), y c) grupo III: no necesariamente unidas
de citocinas. Dentro de las caspasas implicadas en la apop- a membranas y con actividad proapoptotica (p. ej., Bad, Bid).
tosis se distinguen dos tipos: las caspasas iniciadoras (2, 8, 9 La actividad proapoptotica de algunas protefnas (p. ej., Bax) se debe
principalmente al incremento de la permeabilidad de la membrana mito-
condrial, mientras que la principal accion de varias proteinas antiapopto-
ticas se debe al secuestro de las proteinas apoptoticas (p. ej., BeI-2se une
a Bax;Bel-XLse une a APAF).

I -Via de los receptor'es letaies La activaci6n de la apoptosis por la via mitocondrial


se pone en march a por multiples agentes causales como
la hipoxia, la radiaci6n 0 los farmacos alquilantes (que
activan la protefna p53), la supresi6n de factores tr6ficos
(p. ej., nerve growth factor [NGF] en tejido nervioso) 0 la
translocaci6n cromos6mica (p. ej., t 14:18 en los linfomas B
de bajo grado de malignidad) (fig. 9-6).
Activacion de la protefna pS3. Aparece esta situation en condiciones de
hipoxia, radiacion 0 farmacos alquilantes. El aumento de pS3 «<elguardian
del genorna»}. entre otras acciones, incrementa la expresion de Bax y
disminuye la expresion de BeI-2,por 10que Baxse transloca a la membrana
mitocondrial y promueve la liberacion de citocromo «0>.
Supresion de factores troficos. Laausencia de NGFinicia una cascadade
eventos mediados por cinasas intracelulares que !levan a la desfosfonlacion
de Bad. Esta molecula desfosforilada se une a Bel-XLinhibiendo su funcion,
FIG.9-3. Esquema general de la apoptosis. y permite, por 10tanto, que el apoptosoma desempefie sus acciones.

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Capitulo 9 Lesi6n y muerte celular

DED CARD
n I I
Procaspasa8 Procaspasa9

l l
c'~'11811
~__I_.
Caspasa9

Procaspasa3

!
8
~ II
Caspasa3
4

I
Fragmentaci6n
I
Alteraci6n
I 1
Perdidade uni6n
Enlaceproteinas
delADN del citoesqueleto intercelular

FIG. 9-4. Via final cornun de la apoptosls, CARD, caspase-recruiting domains; caspasa, cytosolic aspartate specific proteases; OED, death-effector domains;
lAp,inhibitors of apoptosis proteins,

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Hipoxia Radiaciones r-armecce alquilanles

Translocaci6n 14:18

FIG. 9-6. Ejemplosde apoptosis inducida par via mitocondrial.

Alteraci6n de la regulaci6n de Bcl-2. En los linfomas B centrofoli- Via directa (granzimas)


culares, la translocaci6n cromos6mica caracteristica lleva a una alteraci6n
genetica en la que se incrementa la sintesis de Bcl-2. EI aumento de esta El ejemplo mas caracteristico es el producido por las gran-
proteina inhibe la actividad de Baxy, por 10tanto, se inhibe la apoptosis. zimas presentes, junto a las citoperforinas, en los granulos
Por ello, este tipo de linfomas, mas que un proceso linfoproliferativo, de los linfocitos T citot6xicos y en las celulas natural killer
constituyen una situaci6n de linfoacumulaci6n. (fig. 9-8). Lasgranzimas penetran en las celulas diana, tanto
a traves de los poros inducidos por las citoperforinas como
Via de los receptores «Ietales» mediante receptores especfficos. En el interior de la celula
La segunda via de inducci6n de apoptosis es la interacci6n diana, las granzimas estimulan la conversi6n de procaspasa 3
de elementos extracelulares (solubles, como el factor de en caspasa 3 activando, tanto directamente como a traves
necrosis tumoral alfa [TNF-a1, 0 unidos a la membrana, de la caspasa 10, la via final comun.
como la molecula Fas) con receptores celulares (fig. 9-7).
Estos receptores poseen unas regiones que, tras la uni6n con Destino de las celuta« apoptoticas
sus ligandos, generan sefialesintracelulares relacionadas con El destino de las celulas que sufren un proceso de apoptosis
la muerte celular (death domains 0 dominios letales). En el es diferente al de las celulas necr6ticas. Este proceso ha sido
caso de la molecula Fas (CD95), tras la uni6n a su ligando bien estudiado en el casode los leucocitospolimorfonucleares
(CD95L) se facilita la uni6n a una proteina adaptadora (fas y probablemente pueda ser aplicado a otros tipos celulares
associated death domain [FADD)), formando un complejo (fig. 9-9). En general, el proceso consiste en la expresi6n por
que promueve la activaci6n de la procaspasa 8. En el caso parte de las celulas apopt6ticas de ligandos que son reconoci-
del receptor del TNF-a, el proceso es similar, ya que tras la dos por las celulasdel sistema mononuclear fagocitico,proce-
uni6n de la molecula soluble, se produce la uni6n a una diendo estasa su ingesti6n y degradaci6nulterior. Elelemento
proteina adaptadora (TNF-receptor associated death domain claveen la celula apopt6tica es la exposici6n en membrana de
[TRADD))que promueve la activaci6n de la procaspasa 8. residuos ani6nicos, habitualmente confinados a la superficie
EI TNF-a, dependiendo de varios facto res, puede desencadenar apop-
interna de la membrana (sobretodo fosfatidilserina).La uni6n
tosis (como hemos sefialado en el apartado anterior) 0 sintesis de entre estos residuos ani6nicos y los macr6fagos parece estar
proteinas proinflamatorias (v. cap. 11), si la proteina TRADD se une a mediada por la protefna trombospondina, para la cual existen
otros facto res. al menos dos tipos de receptoresmacrofagicos:las citoadhesi-
La caspasa 8 activa la via final comun de dos formas: nas (integrinas 133) (v.cap. 53) y la molecula CD63.
estimulando directamente la procaspasa 3 y a traves de la
via mitocondrial. Asf, la caspasa 8 es capaz de activar la Exploracion
proteina Bid, que se une a Baxy promueve su inserci6n en Ademas de los estudios morfo16gicosy de la demostraci6n de
la membrana mitocondrial. los mediadores sefialados en los tejidos (p. ej., expresi6n

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Capitulo 9 Lesi6n y muerte celular

uga~ DTNF-c<

II
Fas (CD95) II Receptordel TNF-c<
II

TRADD
CADDr-J ,- T_RA
__ D_D_Lr-'

Procaspasa 8 ---
1 ...~~ Caspasa 8
~
Bax ..... Activaci6nBid Acclon proinflamatoria
(9

(9
Caspasa3 ..

FIG. 9-7. Via de receptores letales en la apoptosls.

de Bd-2, p53, caspasas,etc.), puede ex:plorarsela presencia de As!, el empleo simultaneo de dos sustancias que tiiien
apoptosis par varios metodos, el ADN (yoduro de propidio y Hoechst 33342) permite
distinguir entre celulas vivas, necr6ticas y apopt6ticas. Las
Tecnicas que estudian las modificaciones celulas vivas eliminan ambos colorantes, las celulas muertas
de membrana captan ambos colorantes y las apopt6ticas solo eliminan el
Lasmas interesantes son las que emplean tinciones del ADN yoduro de propidio.
y la detecci6n (p. ej., por citometria de flujo) de los cambios Por otro lado, la modificaci6n de la estructura de la
de estructura de la membrana plasmatica, membrana plasmatica hace que se exponga fosfatidilserina.

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""iii FIG. 9-8. Via directa de la apoptosis.
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG.9-9. Reconocimiento de las celulas


apoptotlcas.
Neutr6filo apoptottco

Lugar ani6nico

Macrofago

Este hecho puede demostrarse empleando anexina V, que se proceso lesivo. Finalmente, la apoptosis esta implicada en
unira a las celulas apoptoticas y no a las celulas normales. la inmunomodulacion fisiologica por los glucocorticoides
endogenos,
Tecnicas que estudian las modificaciones del ADN La apoptosis esta implicada en procesos patol6gicos de dos
formas: por defecto 0 por exceso.
Las dos mas empleadas son la electroforesis de ADN y las
Se ha observado una disminuci6n de la apoptosis en enfer-
tecnicas que identifican los extremos de ADN.
medades virales, autoinmunes y neoplasias.
Laelectroforesisde ADN de las celulas apoptoticas demues-
tra un patron caracterfstico (<<enescalera» 0 ladder) debido Asi, muchos virus sintetizan protefnas que, al inhibir la apoptosis. evitan la
a que la fragmentacion tiene lugar a intervalos caracterfs- destruccion por los linfocitos T citotoxicos. Un ejemplo caracterfstico es el
herpes virus tipo 8 que fabrica una protefria (FLIP)que bloquea la union
ticos (zonas internucleosomicas), por 10 que los fragmentos de Fas con la protefna FADD,evitando de esta forma la apoptosis.
tienen un tamafio multiple. En algunas enfermedades autoinrnunes, existe un fallo en la apoptosis
La presencia de extremos 3' libres en el ADN fragmen- de los linfocitos autorreactivos (v. cap. 14), por 10 que estos ocasionan
tado puede demostrarse por la tecnica TUNEL (Terminal agresion a los tejidos. Esta situacion se ha observado en algunas enferme-
dades autoinmunes organoespecfficas, como la diabetes autoinmune 0 la
deoxinucleotidil transferase mediated dUTP biotin Nick End tiroiditis de Hashimoto.
Labelling), que se basa en su cap acid ad de unirse a nu- 'Iambien se ha demostrado una deficiente apoptosis en algunas neo-
cleotidos que posteriormente se identifican mediante un plasias en las que se encuentra una perdida de la protefna p53 (p. ej., cancer
marcador qufmico. de colon) 0 la sobreexpresion de Bcl-2 en linfomas B.
Una situacion muy rara (el sfndrome de Canale-Smith}, en la que existe
una mutacion del gen [as, ejemplifica las consecuencias de la alteracion
Papel de la apoptosis en la salud de la apoptosis. ya que sus manifestaciones clfnicas son un aumento de
y en la enfermedad fenornenos autoinmunes y la aparicion de neoplasias (sfndrome linfo-
proliferativo ).
La apoptosis es un mecanismo esencial para entender
multiples fen6menos biol6gicos fundamentales como la em- Se ha demostrado que una apoptosis excesiva desempefia
briogenesis, el recambio celular en tejidos formados por un papel importante en algunas enfermedades degenerati-
celulas intermitoticas (mucosa digestiva, cutaneo 0 celulas vas, en infecciones virales y en la isquemia.
hematopoyeticas), la atrofia mamaria tras la lactancia 0 la Asi, se ha observado un incremento en la actividad de las caspasas en
atrofia prostatica. enferrnedades degenerativas del sistema nervioso central (p. ej., enfermedad
Por otro lado, la apoptosis desempefia un papel funda- de Huntington y esclerosis lateral arniotrofica).
mental en la respuesta inmunologica e inflamatoria. Asf, Tambien en algunas enferrnedades infecciosas, como la infeccion por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la deplecion de linfo-
interviene en dos procesos fundamentales de la generacion citos CD4 se debe, en parte, a la estimulacion de los mecanismos de
de celulas inmunocompetentes: la delecion donal tfrni- apoptosis.
ca y la seleccion de linfocitos B hipermutantes en orga- Finalmente, la induccion de apoptosis (ademas de la necrosis) es un
nos linfoides secundarios durante la respuesta secundaria importante mecanisme de produccion de lesion durante la isquernia.
(v.cap. 54). Por otro lado interviene en la respuesta dtotoxica,
de tal forma que las celulas natural killer y los linfocitos T A UTOFAGIA
inducen una respuesta apoptotica en las celulas diana (tanto La autofagia es un proceso altamente conservado en la evo-
por via directa como a traves de la union Fas-Fasligando) lucien, que OCUITe virtualmente en todas las celulas eucario-
(v. cap. 10). Adernas interviene en la resolucion de la in- tas, en el cual citoplasma y organulos son secuestrados en
flamacion, evitando que la Iiberacion de sustancias protea- vesiculas liberando su contenido dentro de lisosomas, para
sicas por los polimorfonudeares neutrofilos amplifiquen el su degradacion y recidaje de macromoleculas,

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Capitulo 9 Lesi6n y muerte celular

Aspectos morfoloqicos de la autofagia Papel de la autofagia en la salud


Se han descrito tres forrnas principales de autofagia: a) la y en la enfermedad
macroautofagia, en la cual una estructura de doble mem- En muchas circunstanciasla autofagia es un mecanismo adap-
brana (autofagosoma) rodea las estructuras a destruir que tativo que perrnite recuperarprotefnas de estructuras dafiadas,
se fusiona con los lisosomas (v.fig. 9-2); b) microautofagia, Sin embargo, en otras situaciones ejerceun papel patologico.
en la que invaginaciones de la membrana lisosomal engle- Por ejemplo, en la enfermedad de Huntington, parece que existe una au-
ban a las estructuras citoplasmicas, y c) autofagia mediada tofagia deficiente, ya que el uso de estimulantes de este proceso degrada
por chaperones, en la que las protefnas del shock termico la proteina t6xica huntingtina 0 el empleo de analogos de la rapamicina
dirigen a los sustratos a los lisosomas. disminuye la concentraci6n de poliglutaminas.
Por otro lado, en algunos tumores digestivos se observa la activaci6n
de oncogenes que promueven la autofagia.
Mecanismos y causas
Los mecanismos que regulan la autofagia son menos co- OTRAS FORMAS DE MUERTE CELULAR
nocidos. Uno de los principales desencadenantes de es- Adernas de las tres formas principales de muerte celular se han descrito
te fen6meno es la limitaci6n de nutrientes 0 factores de otros tipos como la piroptosis (muerte celular relacionada con la caspasa 1,
crecimiento. En estas circunstancias se activan diferentes en relaci6n con la sintesis de IL-l; v. cap. 10), la paraptosis (vacuolizaci6n de
enzimas que promueven la formaci6n de autofagosomas organulos no dependiente de caspasas), la catastroje mit6tica (en relaci6n
con un fallo de los sistemas de cbequeo del cido celular) 0 la necroptosis
(p. ej., fosfatidilinositol 3 cinasa 0 la bedina 1). Por otro (con caracteristicas mixtas de necrosis y apoptosis que tiene lugar cuando
lado, se inhibe el efecto de protefnas antiautofagicas como interaccionan los receptores letales y sus ligandos en presencia de inhibi-
target of rapamicine (TOR). dores de las caspasas) .

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Capitulo 9 Lesi6n y muerte celular

Autoevaluaci6n 5. La zeiosis es un dato morfol6gico caracteristico de:


a. Necrosis
1. lCUaJ de los siguientes mecanismos esta involucrado en la dege- b. Necroapoptosis
neraci6n grasa? c. Apoptosis
a. Malnutrici6n proteica d. Autofagia
b. Alcoholismo e. Piroptosis
c. Diabetes mellitus
Correcta: c. Las alteraciones morfol6gicas comunes de la apoptosis
d. Toxicidad celular afectan a todas las estructuras subcelulares. La membrana plas-
e. Todos los anteriores matica sufre un proceso denominado zeiosis, y aparece al micros-
Correcta: e. Varias situaciones llevan a la degeneraci6n grasa (prin- copio con un aspecto «burbujoso».
cipalmente hepatica). Asi, muchos t6xicos, al alterar los sistemas
energeticos celulares conducen a una utilizaci6n deficiente de los 6. lCual de las siguientes caspasas es la principal implicada en la via
acidos grasos. Por otro lado, en la diabetes mellitus, el defecto final de la apoptosis?
absoluto 0 relativo de insulina (hormona lipolnica) promueve la a. 1
acumulaci6n intracelular de grasa. Finalmente, existe un defecto b.3
en la eliminaci6n tisular de grasa en deficiencias proteicas graves c. 8
(debido a la disminuci6n de las proteinas transportadoras) y en el d. 9
alcoholismo (debido a la alteraci6n de protemas microtubulares e. 10
hepaticas) . Correcta: b. Dentro de las caspasas implicadas en la apoptosis se
distinguen dos tipos: las caspasas iniciadoras (2, 8, 9 Y 10) Y las
2. La oncosis es la manifestaci6n morfol6gica mas frecuente de la caspasas ejecutoras (3, 6 Y 7). Las acciones mejor caracterizadas
muerte por: corresponden a las caspasas 8, 9, 10 Y3.
a. Apoptosis
b. Necrosis 7. NO forma parte del apoptosoma:
c. Autofagia a. Citocromo c
d. Piroptosis b. Proteina adaptadora APAF
e. Cualquiera de las anteriores c. dATP
Correcta: b. Desde un punto de vista morfol6gico, la forma mas d. Caspasa 8
caracteristica de necrosis es la denominada «oncosts», en la que e. Caspasa 9
aparece edema celular, con cariolisis (disoluci6n del nudeo], cario- Correcta: d. El citocromo «(» en uni6n a dATP,una protema adapta-
rrexis (fragmentaci6n de la cromatina al azar) y picnosis (conden- dora denominada APAF-l y pro-caspasa 9 forman el «apoptosorna»,
saci6n de la cromatina), edema de los organulos y rotura de la que genera caspasa 9 y pone en marcha la via final cornun.
membrana citoplasrnatica. 8. El reconocimiento y el adaramiento de las celulas apopt6ticas se
3. La necrosis por licuefacci6n es caracterfstica de: facilita por la uni6n de estas a la siguiente molecula:
a. Abscesos a. bd-2
b. Infartos b. p-53
c. Tuberculosis c. Trombospondina
d. Cualquiera de los anteriores d. Bax
e. Ninguno de los anteriores e. Bid
Correcta: a. La necrosis por licuefacci6n tiene lugar cuando la muer- Correcta: c. El elemento dave en la celula apopt6tica es la exposici6n
te celular aparece antes de la destrucci6n de enzimas catalfticas, en membrana de residuos ani6nicos, habitualmente confinados a
que actuan sobre los tejidos circundantes. El ejemplo caracterfstico la superficie intema de la membrana (sobre todo fosfatidil-serina).
de necrosis por licuefacci6n es la que tiene lugar en el centro de La uni6n entre estos residuos ani6nicos y los macr6fagos parece
los abscesos. estar mediad a por la proteina trombospondina.

.g 4. En las necrosis extensas es caracteristica la elevaci6n plasmatica de 9. Se emplea en la detecci6n de celulas apopt6ticas:
"'iii todas las sustancias siguientes excepto: a. Captaci6n de colorantes especfficos
"1J
C a. LDH b. Formaci6n de ladders en la electroforesis de ADN
::>
'"<lJ b. GOT c. Uni6n a la anexina V
C
'0 c. Potasio d. Tecnica TUNEL para detectar extremos 3'
'o d. Calcio e. Todas las anteriores
'"
N
·c
e. Acido urico Correcta: e. Todas las anteriores son tecnicas utiles en la detecci6n
B
::> Correcta: d. Existen datos indirectos que pueden indicar la pre- de celulas apopt6ticas.
'"c
'Vi sencia de necrosis tisular. Estos datos se deben a la liberaci6n del 10. La presencia de dobles membranas en el citoplasma que engloban
:0 contenido celular en el tejido intersticial y desde este al plasma. Los organulos es el dato caracteristico de:
'0.
o
u
mas importantes son: 1) elevaci6n de la concentraci6n plasmatica a. Necrosis
o de enzimas; las mas caracterfsticas son la lactico deshidrogenasa
(5
LJ...
b. Necroapoptosis
(LDH) y la glutarnico-oxaloacetico transaminasa (GOT) presentes c. Apoptosis
Z
o en muchos tejidos; 2) aumento de la concentraci6n plasmatica de d. Autofagia
Vl
~ iones. Teniendo en cuenta que el espacio intracelular es rico en e. Piroptosis
:;;: potasio y fosfatos, la destrucci6n importante de las celulas lleva
c Correcta: d. La macroautofagia se caracteriza por una estructura de
'0
'u
a su elevaci6n plasmatica, 3) aumento en la producci6n de acido doble membrana (autofagosoma) que rodea las estructuras a des-
ro urico. La liberaci6n de acidos nudeicos, y su degradaci6n posterior,
.!< truir y que se fusiona ulteriormente con los lisosomas.
:0 tiene como consecuencia el aumento en la concentraci6n de este
::>
Q.
catabolito.
'"::>
C

'"
LJ.J
:;j
's
8<
m
Q!

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Atrolia Hipertrolia

I.I.I~ ~~tllIJ
,.,.,.,.,

•.' li._• .~
/ T~ __ ~

II
,,: .- ,.,., = --
Hiperplasia Metaplasia

FIG. e9-1. Tipos de adaptaclon celular.

TABLA e9-1 Tipos de muerte celular

Necrosis Apoptosis Autofagia


Sinonimos Muerte accidental, «asesinato Muerte programada, «suicidio
celular» celular»

Agentes causales Exoqenos Endogenos l.imltacion de nutrientes


Exogenos

Cambios celulares

- Membrana plasrnatlca Perdida del control osmotlco Zeiosis


Rotura Mantenimiento del control
osmatico
Modlflcaclon de fosfolipidos

- Citoplasma Expansion por entrada de agua Contraccion por salida de agua Estructura de doble membrana
yelectrolitos (autofagosoma)

- Orgiinulos Lesion profunda inicial Escasalesion inicial


Liberacion de componentes al
citoplasma

- NLicleo Lesiones secundarias Heterocrornatizacion


Fragmentacion

Resoluclon Respuesta inflamatoria Reconocimiento por los Variable


fagocitos

Significado bloloqlco Patoloqlco Sistema de control Sistema de control


Respuesta patoloqlca Respuesta patoloqica

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Formas de reacci6n inespecffica (I):
Inflamaci6n y reparaci6n.
Inmunidad innata
10 frente a los virus

Ademas de la lesi6n y muerte celular,el organismo responde a Agentes vivos, que son la causa mas caracterfstica de in-
la agresi6npor los diferentesagentes causales,mediante varias flamaci6n, tanto directamente como a traves de la liberaci6n
formas inespecificas de reacci6n. El termino inespecifico no de toxinas.
debe hacer pensar que se trata de formas «desordenadas»,sino Reacciones inmunol6gicas, cuya via final cornun es la acti-
que hace relaci6n a la independencia del agente concreto. vaci6n de los mediadores inflamatorios (v. caps. 12-14).
De forma algo arbitraria, ya que es relativamente comun Sin embargo, otras formas de lesion, como la isquemia 0
la asociaci6n de los procesos que estudiaremos, estas formas algunas neoplasias, tambien pueden evocar respuestas infla-
de reacci6n inespecifica son de dos tipos: local y general. La matorias (p. ej., reacci6n inflamatoria tras un infarto visceral
infiamaci6n -y la reparaci6n de los dafios causados- es una o el componente linfocitario en algunas neoplasias).
forma de reacci6n predominantemente local, mientras que
lafiebre y la reacci6n general de la agresi6n son formas de reac- MECANISMO GENERAL: INFLAMASOMAS
ci6n con manifestaciones predominantemente sistemicas,
En este capitulo vamos a estudiar los aspectos generales En los ultimos afios se han descrito una serie de complejos
de la inflamaci6n y la reparaci6n de las lesiones. Ademas, multimericos denominados infiamasomas, ya que son respon-
revisaremos al final del capitulo los principales mecanismos sables del inicio de la respuesta inflamatoria. Estoscomplejos
de la inmunidad innata frente a los virus multimericos estan constituidos por receptores de PAMP 0
DAMP(v.cap. 6) cuya activaci6n da lugar a la sintesis de cas-
pasa 1 (fig. 10-1). La caspasa 1 transform a prointerleucina 1
INFLAMACION y prointerleucina 18 en las formas activasde estas moleculas,
En general, la infiamaci6n puede definirse como una reacci6n Ambas interleucinas (I1-113 e IL-18)tienen acciones pleiotro-
del tejido conjuntivo-vascular,desencadenada por cualquiera picas (v. cap. 11) que desencadenan una respuesta inflama-
de los agentes etiol6gicos conocidos, estereotipada desde el toria completa. Laactivaci6n de los diferentes inflamasomas
punto de vista morfologico, mediada principalmente por tiene lugar por estimulos especificos.
agentes qufrnicos, que cursa clinicamente con manifestacio- Tres de los cuatro inflamasomas principales tienen como «nucleo» protei-
nes localesy un numero variable de manifestaciones sistemi- nas de la familia NLR (NOD like receptors; v. cap. 5) y el otro una rnolecula
cas, en la que existen sistemas amplificadores y redundantes, denominada AIM-2 (absent in melanoma). Adernas, algunos poseen una
molecula adaptadora ASC (apoptosis speck proteina with CARD). En la ta-
sometida a un importante control tanto a nivellocal como a bla elO-1 se indica la estructura principal y los principales activadores
nivel general, y modificada por factores individuales. de cada uno de los tipos de inflamasoma. Como puede observarse, el
La respuesta inflamatoria es una reacci6n caracterfstica inflamasoma que se forma por un mayor numero de esnmulos es el que
del tejido conjuntivo-vascular, no de los epitelios ni de los contiene NLRP-3.
parenquimas. Como se indicara mas adelante, la reacci6n
inflamatoria precisa de forma inexcusable de la presencia de FASESDE LA INFLAMACION
vasos y leucocitos, por 10 que los tejidos avasculares (p. ej., La inflamaci6n aguda es una reacci6n estereotipada desde
la c6rnea 0 el cartflago), para reaccionar con este mecanismo el punto de vista morfol6gico que cursa en tres fases: fase
patogenico. deben ser neovascularizados previamente. vascular, fase leucocitaria precoz y fase leucocitaria tardia
Lanomenclatura habitual de la inflamaci6n de un tejido (fig. 10-2). La evoluci6n ulterior puede ser de tres tipos:
se forma con la rafz de este y el sufijo -itis (p. ej., meningitis, la resoluci6n total del proceso, la cronificaci6n (con acu-
peritonitis ). mulaci6n de linfocitos, macr6fagos y fibroblastos en el
foco inflamatorio) y la destrucci6n tisular, con reparaci6n
CAUSAS posterior.
La inflamaci6n puede producirse en respuesta a todos los Aunque el estudio detallado de las caracteristicasmorfol6gicas corresponde
agentes etiol6gicos conocidos. Los agentes desencadenantes a la anatomia patol6gica, en este apartado revisaremos brevemente algunos
clasicos de respuestas inflamatorias son: aspectos esenciales que tienen trascendencia clinica.
Agentes fisicos (p. ej., traumatism os, frio 0 calor, radia-
ciones). Fase vascular
Agentes quimicos, tanto ex6genos (p. ej., acidos 0 alcalis) En los momentos inmediatos a la agresi6n, e independientemente de su
como end6genos (p. ej., sangre extravasada 0 bilis). naturaleza, tiene lugar una respuesta vasoconstrictora de breve duraci6n.
72
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Capitulo 10 Formas de re acclo n inespecifica (I): lnfl am acio n y re p ar acio n , Inmunidad innata frente a los virus

I NLRP-3

Dominio NACHT

Domm. I0 pmna
.. Regl6n rica en leucinas
~
ASC Procaspasa 1

CARD
~

Pro·IL-ll:! Pro·IL-18

Caspasa 1

u-ta IL-18

FIG. 10-1. Forrnacion de un inflamasoma.

A continuacion, se produce una dilatacion arteriolar, con apertura de los leucocitos se disponen en la periferia. Estos fenomenos se resumen en la
esfinteres precapilares, 10 que condiciona dos fenomenos sirnultaneos: figura 10-3.
un incremento de flujo en los capilares previamente funcionales y la
apertura de lechos capilares, que se encontraban cerrados antes del inicio
del proceso inflamatorio. La consecuencia de ambos fenornenos es el Fase leucocitaria precoz (fig. 10-4)
desarrollo progresivo de hiperemia, a la que se asocia un aumento de Los leucocitos (principal mente los polimorfonucleares neutrofilos y rno-
la permeabilidad de los capilares y las venulas, El escape de liquido rico nocitos), confinados en la periferia del vasa por los fenornenos vasculares,
en protein as aumenta la viscosid ad de la sangre, 10 que supone un re- sufren un proceso de adhesi6n a las superficies endoteliales.
traso de su flujo. La suma de estos fenomenos -incremento en el aporte En los ultirnos afios se han aclarado considerablemente los rneca-
sanguineo y disrninucion de la evaruacion-> conduce a un aumento de nismos moleculares de la adhesion entre los leucocitos circulantes y el
la presion hidrostatica, que tambien contribuye a la exudacion de liquido endotelio. De forma simplificada, estos mecanismos se basan en la ex-
hacia el espacio extravascular. Por 10tanto, se desarrollan tres fenornenos: presion de diferentes moleculas de adhesion en la superficie de estos dos
.g a) hiperemia; b) exudacion proteica (por la lesion de la permeabilidad y tipos celulares y su modificacion temporal (fig. 10-5). Las principales
"iii el aumento de la presion hidrostatica), y c) alteracion de la relacion es- rnoleculas son las selectinas, las integrinas y varios tipos de sustancias
'1J
C pacial de las celulas sanguineas ya que, al ralentizarse el flujo sanguineo, quimiotacticas, asf como los receptores de las mismas. Las caracteristicas
::> estructurales de estas moleculas se indican en el capitulo 53, por 10 que
los eritrocitos adoptan una posicion central en el vaso. mientras que los
'"<lJ serialarernos brevemente en este los aspectos funcionales basicos.
C
'0
'o Las selectinas (p. ej., Lselectina. expresada en leucocitos) son las res-

,,
'"
N ponsables de la ralentizacion de los leucocitos circulantes mediante un
·c
B proceso de adhesion debil (rolling). De esta forma, los leucocitos circulantes
::> son «frenados. por la interaccion entre selectinas y sus ligandos. Aunque
Agente inflamatorio
'"c
'Vi en el endotelio normal no se expresan estos ligandos, la accion de los
:0 mediadores inflamatorios, que estudiaremos posteriormente, induce la
'0. Fase vascular expresion de los contrarreceptores.

,
o
u
o Si el estfrnulo desaparece, los leucocitos acceden de nuevo al torrente
(5 sanguineo. Sin embargo, si persiste el efecto de los mediadores, las celulas
LJ...
:Z Fase leucoeitaria preeoz endoteliales expresan moleculas quimioatractantes (p. ej., platelet activating
o
Vl factor [PAP]0 IL-8)en la membrana celular (no segregadas), capaces de unirse
~
:;;:
a sus receptores leucocitarios.
Fase leueoeitaria tardla Launion de ambos componentes activa otras moleculas denominadas
c
'0
'u integrinas, que de esa forma pueden unirse a sus receptores especificos,

,
ro mediando la adhesion fuerte entre endotelio y leucocito.
.!<
:0
::>
Q.
Resoluci6n Cronifieaei6n
t
Destrucci6n tisular
Finalmente, tiene lugar la extravasacion de los leucocitos hacia el
tejido conjuntivo.
'"::>
C Una vez en el tejido, los leucocitos polimorfonucleares y los rna-
'"
LJ.J
crofagos se dirigen hacia ellugar donde se ha producido la lesion, a favor
:;j Reparacion de un gradiente de concentracion de sustancias con capacidad para inducir
's la migracion (atractantes). Este proceso se denomina quimiotaxis y su base
8< es la interaccion entre sustancias quimioatractantes con sus receptores
m
Q! FIG. 10-2. Esquema general de la lntlamaclon/reparaclon. celulares.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Arteriola Esffnter Lecho Venula


precapilar capilar
Situacl6n basal Vasoconstrlccl6n Vasodllatacl6n
Apertura de estfnteres precapllares


Apertura de lechos capilares

..
Disminuci6n de la evacuaci6n venosa Aumenlo de la permeabilidad
Aumento de la presion hldrostatlea Exudacion proleica
Alteraclon de la relacl6n poslclonal de las celulas

FIG.10-3. Fasevascular de la inflamaci6n.

Tarnbien se ha producido un notable avance en el conocimiento de con la quimiotaxis se denominan quimiocinas. Esta denominaci6n deriva de
las moleculas que atraen de forma selectiva hacia un determinado foco la contracci6n de dos rerminos: quimiotaxis y citocinas, es decir, moleculas
inflamatorio a diferentes tipos de leucocitos. Aunque muchas sustancias liberadas por celulas inflamatorias e inmunes que modulan la movilidad
poseen capacidad quimioatractante (p. ej., fragmentos C3a y C5a del com- celular. Las quimiocinas son proteinas basicas de bajo peso molecular,
plemento, biolipidos, citocinas, etc.), las principales molecules relacionadas de las que se han descrito mas de 45 tipos (tabla 10-1). Desde un punto

HLA-II

~T'P'
Agente biol6gico

Tejido

._

Macr6fago

Endolelio

Sangre

Adherencia Quimiotaxis Fagocitosis • Destrucci6n • Procesamiento


inlracelular • Presenlaci6n
• Muerte de antigenica
neulr6filos

FIG. 10-4. Funciones basicas de los fagocitos.

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Capitulo 10 Formas de re a cclo n inespecifica (I): lnfl am a cio n y re p a ra cio n , Inmunidad innata frente a los virus

FIG. 10-5. Adhesion entre leucocitos y celulas endoteliales.

de vista estructural, las quimiocinas se clasifican en dos grupos principales: monosacaridos manosa-fucosa de la pared bacteriana) 0 a determinadas
quimiocinas a (con un aminoacido entre las dos primeras cisteinas: CXC) proteinas del individuo (p. ej., receptor FC de las inmunoglobulinas, frac-
y quimiocinas i3 (con las dos primeras cisteinas adyacentes: CC). Las ciones del sistema de complemento). En este ultimo caso, estas moleculas
quimiocinas a se subclasifican en dos grupos: a) aquellas que tienen una del individuo acnian como «detectores»de la inflamacion, convirtiendo al
secuencia glutimico-leucina-arginina (p. ej., IL-8),que atraen selectivamen- agente causal en mas apto para ser reconocido. Este proceso se denomina
te a neutrofilos, y b) aquellas que no poseen esta secuencia y tienen una opsonizacum y, en el caso de las inmunoglobulinas, requiere un contacto
accion quimiotactica sobre linfocitos T activados (p. ej., IP-lO, interferon previo del agente inflamatorio con el individuo, ya que es necesaria la
inducible protein) 0 linfocitos T no activados (p. ej., stromal derived factor, puesta en marcha de una respuesta inmunologica.
SOF-I). Lasquimiocinas i3 acnian principalmente sobre monocitos (p. ej., Uno de los elementos mas importantes en la opsoriizacion es
monocyte chemottractant protein, MCP;macrophage inflammatory protein, MIP), la presencia de C3b 0 sus derivados en las superficies atacadas por el
linfocitos (regulated on activation normal T expressed and secreted, RANTES), complemento. En el capitulo 6 se indican las tres vias por las que se ge-
o eosinofilos (p. ej., eotaxina 0 RANTES). nera esta rnolecula en la superficie de las celulas extraiias. Esta rnolecula
Las quimiocinas pueden interaccionar con dos tipos de moleculas: puede continuar la activacion de la via cormin. ser degradada por sistemas
aquellas que inducen seiiales intracelulares (receptores para quimioci- inhibidores a iC3b (C3 inactivo) 0 permitir la union al receptor para el
nas) y moleculas que no generan respuestas tras su union. Los receptores complemento tipo I CRI (CD 35) (fig. 10-6). El CRI es una molecula
para quimiocinas tarnbien se clasifican en dos tipos principales: recep- muy importante en el control de la inflarnacion, ya que se expresa en la
to res para quimiocinas a (CXCR) y para quimiocinas i3 (CCR). Estos mayor parte de las celulas circulantes (incluyendo los hematies), 10 que
receptores pueden aparecer de forma constitutiva en determinadas estirpes permite eliminar el exceso de inmunocomplejos del foco inflamatorio. La
(p. ej., CXCRI en neutrofilos, CCR3 en eosinofilos 0 CCRSen monocitos) degradacion de C3b a iC3b tiene lugar por la accion coordinada de dos
o expresarse de forma diferente dependiendo de la diferenciacion 0 activa- componentes: un componente «fijador»yun componente efector (factor I).
.g cion celular. Los receptores para quimiocinas poseen siete dominios trans- El componente fijador puede ser soluble (factor H) 0 rnoleculas unidas a
"iii membrana y se encuentran acoplados a proteinas G. La activacion de estos la membrana, como CRI 0 la proteina cofactora de membrana (MCP 0
"1J
C receptores pone en marcha varios sistemas de senalizacion intracelular que C046). El iC3b facilita la opsonizacion de los inmunocomplejos al unirse
::>
dan lugar a la quimiotaxis y/o activacion celular. Ademas, las quimiocinas a los receptores para el complemento tipo 3 y 4 (CR3 0 COllb/COI8 Y
'" pueden unirse a moleculas acidas (proteoglucanos) quedando adheridos
<lJ
CR4 0 COllc/COI8), presentes en las celulas del sistema mononuclear
C
'0
'o a celulas (p. ej., endotelio) 0 a elementos de la matriz extracelular. Final- fagocitico. Los mismos sistemas encargados de la degradacion de C3b a
'"N mente, la union al grupo Duffy de los eritrocitos permite el aclaramiento
·c iC3b pueden continuar la degradacion de esta molecula a C3dg. Esta mo-
B de las quimiocinas de la circulacion. lecula permite la union del inmunocomplejo al receptor del complemento
::>
En el foco inflamatorio, las celulas inflamatorias se adhieren a los tipo 2 (CR2 0 C021), presente en la membrana de los linfocitos By celulas
'"
c
'Vi agentes patogenos debido a que reconocen elementos extraiios (p. ej., de la nasofaringe, sobre las que ejerce una activacion,
:0
'0.
o
u
o
(5
LJ...
:Z TABLA 10-1 Principales quimiocinas y receptores
o
Vl
~
:;;:
Quimiocinas Receptores Celulas diana
c
'0 Grupo a (CXC) Secuencia ELR IL-8 CXCR1,CXCR2 Neutrofllos
'u
ro
.!< No secuencia ELR IP-l0 CXCR3
:0 LinfocitosT
::> SDF-l CXCR4
Q.

'"::>
C Grupo i3 (CC) MCPl CCR2
Monocitos
'"
LJ.J
MIP-la CCR1,CCR5
:;j
's RANTES CCR1,CCR3,CCR5 Variostipos
8<
m Eotaxina 1 CCR3 Eoslnofllos
Q!

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 10-6. Tipos de receptores para el


complemento .


Aclaramiento
de inmunocomplejos

Opsonizaclon

Actlvaclon
de lintocitos B

Adernas de estos mecanismos receptoriales, los leucocitos pueden a) macr6fagos «activados», caracterizados por el aumento en organulos
ingerir los agentes causales de forma inespecifica. Esta fase, la ingestion de citoplasmicos. intensa expresion de receptores para la fraccion FC de
los agentes causales en el foco inflamatorio, se denomina fagocitosis. Una las inmunoglobulinas y para fragmentos del complemento y una gran
vez fagocitado el agente lesivo por los leucocitos, se produce el vertido de capacidad fagocftica; b) celulas epitelioides, de morfologfa poligonal, con
enzimas lisosomales (sistema oxigeno-independiente) y la artivacion del un ruicleo oval, un retfculo endoplasmico rugosa y un aparato de Golgi
complejo enzirnatico generador de radicales de oxigeno (sistema oxigeno- intensamente desarrollado, -en general, expresan pocos receptores de
dependiente) en el seno de la vacuola de fagocitosis que lIevan, en la mayor membrana y ejercen una escasa funcion fagocitica, sin embargo, segregan
parte de los casos, a la destruccion del agente causal de la inflamacion. un gran mimero de enzimas, 10 que hace suponer su pape! activo en la
destruccion de los irritantes que generaron el granuloma-, y c) celulas
multinuc1eadas, cuyo principal mecanisme de formacion es la fusion de
Fase leucocitaria tardia macrofagos uninucleados debido al intento de ingestion por varios ma-
Los leucocitos polimorfonucleares neutrofilos sucumben en el foco in- crofagos del mismo material 0 al efecto de citocinas (p. ej., interferon 'Y).
flamatorio, liberando sus componentes al medio extrace!ular. Muchos de De esta ultima variedad se distinguen morfologicamente dos tipos: celulas
estos productos poseen capacidad para lesionar al propio organismo, cir- gigantes (que aparecen en los granulomas «tipo cuerpo extrafio») y celu-
cunstancia que amplifica la respuesta inflamatoria. En terminos mercantiles las de Langhans (que aparecen en los granulomas tipo hipersensibilidad).
seria el «precio a pagan>para destruir al agente causal. Los macrofagos, sin Sin embargo, ambos tipos son similares funcionalmente a las celulas
embargo, no son destruidos y amplifican el proceso inflamatorio gracias epitelioides, ya que poseen escasa capacidad fagodtica y elevada capacidad
a su participacion en la respuesta inmune. Asf, tras la fragmentacion del secretora.
agente causal «<antfgeno»),generan epttopos que son exteriorizados a la
membrana unidos con los antfgenos de histocompatibilidad de clase II
(v.cap. 12). A estos procesos se les denomina, en terminos inrnunologicos. MEDIADORES DE LA INFLAMACION
procesamiento y presentaci6n antigenica. El reconocimiento por los receptores Excepto la fase inicial de la inflamadon (vasoconstriccion),
para el antfgeno de las celulas T de estos epitopos, unido ala produccion
de citocinas por los macrofagos, pone en marcha la respuesta inmune. que esta condicionada pOI factores neurogen os, el resto de
Las dos form as principales de respuesta inmune son la produccion de fenornenos inflamatorios se debe a sustancias qutmicas
inmunoglobulinas especificas (respuesta humoral) y la generacion de lin- (mediadores de la inflamacion). En condiciones normales
focitos activados (respuesta celular) (v.cap. 12). Ambos tipos de respuestas estos mediadores son inactives, bien porque circulan en
pueden lIevar a la destruccion total del agente causal de forma directa 0 a
traves de la activacion de los macrofagos. forma de precursores en la sangre (mediadores plasmaticos),
bien porque se encuentran «empaquetados» en organulos 0
son sintetizados de novo durante la inflamacion (mediadores
Inflamaci6n cr6nica celulares) .
Existen tres razones fundamentales por las cuales la res- Los principales mediad ores, tanto plasmaticos como
puesta inflamatoria se perpenia, apareciendo un patron celulares, se indican en el cuadro 10-1.
de enfermedad cronica: la persistencia del agente causal Los mediadores plasmdticos forman sistemas con multi-
(p. ej., virus Bye de la hepatitis), la dificultad para la de- ples funciones biologicas, que se activan «en cascada» por
gradacion del agente inflamatorio (p. ej., cuerpos extrafios) mecanismos enzimaticos. Algunas caracteristicas basicas
o la insuficiencia de la respuesta inmune. del sistema del complemento han sido descritas en parte en el
El patron caracterfstico de la inflamacion cronica es la acurnulacion de capitulo 6 y, previamente, en este capitulo. Una descripcion
linfocitos y macrofagos, que puede adoptar dos formas principales: distri- completa del sistema de la coagulaci6n y de la fibrin6lisis se
bucion en el area lesionada, al adoptar patrones intersticiales (infiltrarion encuentra en el capitulo 55, por 10 que iinicamente nos
por «celulas redondas»], 0 disposicion de forma ordenada (sgranulomas.
constituidos por varios tipos celulares).
referiremos al sistema de las cininas. Un elemento de co-
El granuloma puede definirse como la acumulacion local de celulas nexion entre estos sistemas es el representado pOI el factor
inflamatorias, sobre todo de estirpe mononuclear fagocitica,que tiene lugar Hageman (factor XII), que activa tanto la via extrinseca
como respuesta cronica a estfmulos persistentes. Aunque existen formas de la coagulacion como la fibrinolisis y el sistema de las
mixtas, la mayor parte de los granulomas pueden incluirse en uno de estos cininas.
dos grandes tipos: granulomas «tipo cuerpo extrafio. y granulomas «tipo
hipersensibilidad». El sistema de las cininas posee dos tipos de elementos: un componente
Independientemente de su causa, las celulas que predominan en plasmatico (constituido por dos precursores que circulan unidos: el cini-
los granulomas son las de la serie mononuclear fagocftica. Atendiendo nogeno de alto peso molecular (HMWK) y la precalicrefna) y un sistema
a sus caracterfsticas morfologicas pueden distinguirse tres variedades: tisular (formado por cininogeno de bajo peso molecular y precalicrefna).

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Capitulo 10 Formas de re a cclo n inespecifica (I): lnfl am a cio n y re p a ra cio n , Inmunidad innata frente a los virus

vasoactivas e incluyen la vasodilatacion, el aumento de la permeabilidad


capilar, la irritaci6n neural responsable del dolor y la conrraccion del mus-
CUADRO 10-1 Mediadores quimicos culo lisa extravascular.
de la inflamaci6n
El otro grupo de sustancias quimicas implicadas en la
Plasmatlcos respuesta inflamatoria, los mediadores celulares, incluye las
Sistema del complemento aminas vasoactivas (histamina y serotonina, descritas con
Sistema plasrnatlco de la coagulaci6n detalle en el capitulo 13), los biolfpidos (que considerare-
Sistema plasmatlco de la fibrin61isis mos a continuaci6n), los radicales libres de oxigeno (su-
Sistema de las cininas per6xido e hidroxilo, descritos en el capitulo 53), el 6xido
nftrico (v. cap. 29), las enzimas lisosomales (v. cap. 53) y
Celulares
las citocinas proinflamatorias (revisadas con detalle en el
Aminas vasoactivas (histamina, serotonina)
capitulo 11),
Biolipidos
Eicosanoides Los dos grupos de biolfpidos que poseen un mayor interes biologico en la
PAF(factor activador de las plaquetas) inflamaci6n son los eicosanoides (metabolitos del acido araquid6nico) y
el factor activador de las plaquetas (fig. 10-8).
Radicales libres de oxfgeno En la membrana plasmatica de la mayor parte de las celulas, los fos-
Oxide nftrico folfpidos poseen en su estructura quimica acido araquid6nico, que cons-
Enzimas lisosomales tituye el elemento precursor de los eicosanoides. La liberaci6n de acido
Citocinas proinflamatorias araquid6nico al citoplasma es mediada por diversas fosfolipasas, de las
cuales la mas importante es una fosfolipasa A2 citos6lica. Este proceso
libera tarnbien lisofosfolfpidos, que pueden ser transformados en PAF.Una
vez liberado al citoplasma, y dependiendo de la dotaci6n enzimatica de
cada tipo celular, el acido araquid6nico puede seguir dos vias metab6licas
EIsistema plasmatico se inicia por la accion del factor XIIde la coagulacion principales, denominadas de acuerdo a la enzima inicial: via de la ciclo-
activado sobre la precalicreina a la que transforma en calicreina. Estaenzima oxigenasa y via de la lipooxigenasa.
aetna sobre el cinin6geno de alto peso molecular convirtiendolo en bradici- Las ciclooxigenasas (COX) catalizan inicialmente la conversi6n de
nina, una de las sustancias activas del sistema. EIsistema tisular se inicia por acido araquid6nico a prostaglandina G2 (PGG2) y posteriormente a pros-
la acci6n de diversassustancias (calicreinaplasrnatica, enzimas tisulares,plas- taglandina H2 (PGH2). Esteultimo compuesto es inestable, y se transforma
mina) sobre la precalicreina generando calicreina tisular. La calicreinatisular por sintasas especfficas a varios prostanoides: prostaglandina E2(PGE2),
acnia sobre el cininogeno de bajo peso molecular, asfda lugar a la sintesis de prostaglandin a D2 (PGD2), prostaglandina F20 (PGF2a), prostaciclina
lisil-bradicinina (tarnbien denominada calidina) (fig. 10-7). La bradicinina (PGI2)y tromboxano A2(TXA2)'Asi, la prostaglandina E2 es sintetizada por
(un nonapeptido) y la calidina (lisil-bradicinina) son transformadas por las celulas del sistema mononuclear fagocitico, mucosa gastrointestinal y
la cininasa I y la cininasa II, generando metabolitos sin arginina (des-Arg rifi6n. Las acciones de la PGE2en la inflamacion son multiples: ocasiona
bradicinina y des-Arg-calidina),que tambien poseen actividad biol6gica. Es vasodilataci6n, relajacion del musculo lisa extravascular y potencia la
interesante sefialar que la actividad cininasa II es ejercida por la enzima de accion de otros mediadores (histamina, cininas) sobre la permeabilidad
conversi6n de la angiotensina. vascular y la aparici6n de dolor. Por otro lado, la PGE2desempefia un
Las cininas actuan sobre dos tipos de receptores especfficos deno- papel importante en la citoproteccion de la mucosa digestiva (v.cap. 37) Y
minados B1 y B2. La mayor parte de los efectos biologicos derivan de la en la regulacion de varias funciones de la nefrona (v. cap. 45) y modula el
interacci6n de los productos originales (bradicinina y calidina ) con los remodelamiento oseo. La prostaglandina D2 comparte algunas acciones de
receptores B2. Estos efectos son similares a los producidos por las aminas la PGE2 (p. ej., potencia la nocicepcion e induce la vasodilatacion] yejerce

Sistema plasmatlco Sistema tlsular

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Q! FIG.10-7. Sistema de las cininas.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Alquil-fosfolipidos Membrana plasmatlca

Fosfolipasa A2 I
'f
Acido araquid6nico LiSO-PAF'" PAF

PGH2
115 LOX

I
~~i ~l
PGE2 II PGF,. I I PGD2 I~ ~
15-HPETE

1 15-HETE 1 LipoxinaB,

FIG. 10-S. Biolipidos de interes medico.

algunas acciones particulares (p. ej., la induccion de suefio 0 la inhibicion EIfactor activador de las plaquetas (PAP) no es una molecula aislada, sino
de la agregacion plaquetaria). Laprostaglandina PGP2" desempefia acciones un conjunto de al menos 16 especiesmoleculares, que comparten un mismo
vasculares (vasoconstriccion] y posee acciones fisiologicas en otros te- esquema estructural (I-alquil- 2-acetil-glicero-2 fosfocolina). Aunque puede
rritorios (p. ej., control del tone ocular 0 contraccion del miometrio). ser sintetizada de novo, en la respuesta inflamatoria, la produccion de PAP
La tromboxano sintasa, presente en las plaquetas convierte PGH2 en tiene lugar a traves de la via de remodelamiento (partiendo de los lipidos
tromboxano A2 (TXA2) una molecula con una potente accion vasocons- de membrana), en todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y en
trictora y proagregante plaquetaria. Las celulas endoteliales y el musculo las celulas del sistema mononuclear fagocitico.
lisa (vascular y extravascular) poseen prostaciclina sintasa, una enzima El PAPinterviene de forma esencial en multiples procesos biologicos
que convierte PGH2 en prostaciclina (PGI2), una rnolecula con una potente esenciales como la reproduccion, la trombosis, la inflarnacion 0 la respues-
accion vasodilatadora y antiagregante. Existen dos isoformas de la enzima ta inmune. En 10que respecta a las acciones en la inflamacion y respuesta
inicial de esta via: COX! y COX2 con diferente regulacion y funciones. Asf, inmune, este biolipido ejerce multiples efectos en las celulas inflamatorias
COX!es una enzima constitutiva, presente en la mayor parte de los tejidos, y endoteliales (p. ej., promoviendo la adhesion, activando a los leucocitos y
responsable de procesos homeostaticos como la citoproteccion gastrica. a las plaquetas, aumentando la permeabilidad vascular y estimulando la
la agregacion plaquetaria 0 la funcion renal. Sin embargo, COX2 es una Iiberacion de citocinas inflamatorias).
enzima inducible, principalmente por los estimulos inflamatorios, que
se expresa en macrofagos y otros tipos celulares. Las consecuencias de su
activacion en la respuesta inflamatoria son las descritas previamente. MANIFESTACIONES LOCALES
Las lipooxigenasas (LOX) son un grupo de enzimas que catalizan la DE LA INFLAMACION
insercion de una molecula de oxigeno en los acidos grasos poliinsaturados
en diferentes atornos de carbono (principalmente en posicion S y IS). La Los sfntomas y signos clasicos de la inflamacion se conocen
S-lipooxigenasa, en colaboracion con la FLAP (5-lypoxigenase activating desde la antiguedad y son los siguientes:
factor), convierte al acido araquidonico en S-HPETE(hidroxiperoxieicosate- Tumor. Consiste en el aumento de tamafio de la re-
traenoico) y posteriormente este metabolito en leucotrieno A. (LTA,).EI
LTA,puede ser hidrolizado enzimaticamente a LTB,0 convertido en LTC,
gion 0 el organo inflamados y es la consecuencia de
mediante una sintasa. Este ultimo compuesto sirve para la sintesis secuen- la acumulacion de sangre y de exudado en el foco in-
cial de LTD, y LTE,.La IS-lipooxigenasa transforma acido araquidonico flamatorio.
en IS-HPETE,molerula precursora de IS-HETE(hidroxieicosatetraenoico) Rubor. Corresponde al color rojo de la zona inflamada
y de lipoxina B,. La via de la lipooxigenasa esta restringida a las celulas y se debe a la acumulacion de sangre.
inflamatorias, donde los productos generados son diferentes. Asi, los eosi-
nofilos producen predominantemente IS-HETEy LTC"los neutrofilos y los Calor. Expresa el aumento de sangre en la zona inflama-
macrofagos liberan LTB,y los mastocitos sintetizan LTC,.Las acciones de da, asf como el aumento del metabolismo.
estas moleculas son muy numerosas y se ejercen a traves de cuatro tip os Dolor. Es atribuible a la irritadon de fibras sensitivas por
de receptores: B leukotriene receptor (BLT)1 Y2 Ycysteinilleukotriene receptor el agente inflamatorio, por el aumento de tension dentro
(CysLT)tipos 1 Y2. De forma esquematica indicaremos que el LTB4es un
potente quimioatractante para leucocitos, los leucotrienos LTC" LTD,Y
del foco y por algunos mediadores de la inflamacion,
LTE,(conocidos de forma global como slow reacting substance of anaphylaxis, lmpotencia funcional. Es la consecuencia obligada de la
SRS-A)son potentes constrictores del musculo lisa (sobre todo bronquial), lesion.
incrementan la produccion de moco y aumentan la permeabilidad vas-
cular y las lipoxinas inhiben las funciones de los neutrofilos (adherencia, Naturalmente que estas manifestaciones son evidentes
migracion y activacion). cuando el foco inflamatorio es superficial (tejido celular

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Capitulo 10 Formas de re a cclo n inespecifica (I): lnfl am a cio n y re p a ra cio n , Inmunidad innata frente a los virus

subcutaneo, articulaciones, etc.), mientras que si es profun- existeuna defidenda aislada (congenito 0 adquirido) de algun
do no seran perceptibles. factor que, en general, no tiene consecuencias letales.
Algunas form as de inflamacion tienen caracteristicas peculiares:
Mucosas. La inflamacion de las mucosas puede dar lugar a ulceras CONTROL DE LA RESPUESTAINFLAMATORIA
y a hemorragias, si estas erosionan la pared de los vasos. EI exudado es
expulsado al exterior por los orificios naturales, en forma de esputo 0 La respuesta inflamatoria habitualmente esta sometida a un
incorporado a la orina y a las heces. Adernas, la irritacion local pone importante control, tanto a nivellocal como a nivel general.
en marcha reflejos locales (p. ej., despierta el reflejo de la tos en las vias Aunque estos sistemas de control son multiples, iinicamente
respiratorias 0 la diarrea en el tracto digestivo). mencionaremos algunos a modo de ejemplo. A nivellocal,
Serosas. EI exudado se acumula en la cavidad correspondiente y, ade-
mas de manifestarse mediante sintomas y signos caracteristicos (p. ej., muchos quimioatractantes para neutr6filos, tambien reclutan
los de derrame pleural [v.cap. 24], derrame pericardico [v.cap. 29] yascitis eosin6filos hacia el foco inflamatorio. La desgranulad6n de
[v.cap. 43 D, puede ser obtenido por puncion para proceder a su anal isis. estas celulas lleva a la liberaci6n de sustancias (histaminasa,
EI estudio macroscopico y rnicroscopico delliquido obtenido permite arilsulfatasa, etc.) que destruyen varios mediadores qufrnicos
distinguir, en general, si se trata de un exudado (inflamatorio) 0 de un de la inflamaci6n. Un ejemplo del control a nivellocal-general
trasudado (dependiente del desequilibrio entre presiones hidrostaticas y
oncoticas). La irritacion de la serosa, aparte de ocasionar dolor, pone en 10 constituyela elevaci6ntermica provocada por las interleuci-
marcha reflejos como el responsable de la contraccion de los musculos de nas, que incrementa de forma inespecfficala activad6n de los
la pared abdominal en la peritonitis (v. cap. 43). linfocitos ByT. Finalmente, el control general es ejemplificado
Endotelios. Su inflamacion ocasiona una endotelitis cuya consecuencia por las interleudnas inflamatorias que ejercen «asas»de con-
inicial es la formarion de trombos de menor 0 mayor tamano (v. cap. 55).
Dependiendo de la localizacion pueden ocasionar isquemia local 0 liberarse trol negativo. Asi, por ejemplo, ocasionan la liberaci6n de
ala circulacion (p. ej., en las endocarditis), dando lugar a emboles. ACTH que, a traves de la liberaci6n de cortisol, ejerce una
Inflamaci6n difusa de 6rganosprofundos. En estos casos no es posible apre- acci6n antiinflamatoria 0 libera reactantes de fase aguda que
ciar el rubor ni el calor, aunque puede aparecer dolor debido a la irritacion ejercen acciones antiinflamatorias.
de las fibras dolorosas del organo 0 de su capsula. Mediante procedimientos
diversos es posible demostrar el aumento de volumen (estudios de imagen)
y la impotencia funcional (exploracion funcional). MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA
Inflamaci6n localizada de 6rganos profundos. En estos cases. las mani- INFLAMATORIA POR FACTORES
festaciones clinicas indicaran la zona afectada, siendo en muchos casos
indistinguibles de las producidas por masas de otra naturaleza (p. ej., he- DEL INDIVIDUO
matomas 0 neoplasias). Dos formas particulares de inflamacion localizada La respuesta inflamatoria puede ser modificada, en sentido
son el absceso,es decir, la coleccion de pus en un tejido solido y el empiema, positivo 0 negativo, por factores del individuo. Entre los
o acumulacion de pus en una cavidad. En ambos casos, pueden vaciarse al
exterior a traves de fistulas que los comunican con la superficie cutanea 0 [aaoies generales destacan la nutrici6n, las alteraciones he-
con un conducto natural (p. ej., arbol bronquial 0 via biliar). matol6gicas y las alteraciones hormonales.
Lanutrici6n, en especial el aporte proteico, vitaminico y de elementos traza
MANIFESTACIONES SISTEMICAS (zinc), posee una especial importancia en la reparacion de las lesiones. Las
DE LA INFLAMACION aheraciones de las diu las sanguineas (sobre todo los leucocitos), impiden el
desarrollo normal del proceso inflamatorio y, por 10 tanto, predisponen al
Aunque la inflamaci6n es una reacci6n predominantemente individuo a infecciones sisternicas. Ladiabetes mellitus interfiere claramente
local, se acompafia frecuentemente de manifestaciones el proceso inflamatorio por varios mecanismos: altera los mecanismos
generales, tanto clinicas como modificaciones en los exa- quimiotacticos, de fagocitosis y bactericidas de neutrofilos y macrofagos.
incrementa la supervivencia -debido al aumento de glucosa- de algunos
menes complementarios. Estas manifestaciones sistemicas agentes inflamatorios (sobre todo bacterias) y conduce a lesiones vasculares
son estudiadas en el capitulo 11. (micro- y macroangiopatia), que alteran el aporte sanguineo al area de
lesion. Otras alteraciones hormonales de especial importancia son las
INTEGRA CION DE LA RESPUESTA que afectan a los glucocorticoides, que poseen una clara accion antiin-
.g flamatoria.
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INFLAMATORIA
3 El proceso inflamatorio posee numerosos sistemas amplifi- Entre los [actotes locales, son de especial trascendencia el
~ cadores y redundantes. Losprincipales sistemas amplificadores aporte sanguineo local, la presencia de cuerpos extrafios y
:§ localesson evidentesal conocer las multiples interacdones en- la inmovilizaci6n de la regi6n afectada.
.~ tre los sistemasdel complemento, la hemostasia, la fibrin6lisis EI adecuado aporte de sangre a una region es esencial para el desarrollo de
~ y las cininas, mientras que la amplificaci6n a nivel general es la respuesta inflamatoria. Asi, lesiones arteriales graves, al impedir una
~ mediada prindpalmente por las diversas citodnas. Un aspecto adecuada reaccion inflamatoria, pueden favorecer la diserninacion del
'Vi agente causal provocando, por tanto, consecuencias clinicas importantes.
:0 muy importante de la amplificaci6n de la inflamaci6n es su
Lapresencia de cuerpos extrafios impide la adecuada reparacion de la lesion
'§-
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intima conexi6n con la respuesta inmune, 10 que lleva a la hasta que el organismo consiga su elirninacion. Los dos mecanismos
~ producd6n de inmunoglobulinas y celulas activadas,capaces habituales por los que el organismo intenta solventar este problema
~ de destruir al agente inflamatorio. Laredundancia en el proceso son la digestion enzirnatica y el secuestro en el interior de las celulas
~ inflamatorio se produce ados niveles. Por un lado, varios multinucleadas. Finalmente, la inmovilizaci6n de la zona lesionada posee
especial importancia en la reparacion, al evitar desplazamientos del tejido
~
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mediadores de la inflamaci6n llevan a un mismo fen6meno conjuntivo.
.15 biol6gico (p. ej., vasodilataci6n inducida por aminas vasoacti-
.~ vas, bradicinina, prostaglandinas y factores del complemen-
ii to; quimiotaxis indudda porfactores solublesdel complemento, REPARACION
5.. leucotrienos, quimiocinas y peptidos bacterianos, etc.). Por
§ otro lado, es bastante (amlin que los sistemas biol6gicos MECANISMOS GENERALES. FIBROGENESIS
.Yl implicados en la respuesta inflamatoria puedan activarsede YFIBROSIS
.~ dos 0 mas formas (p. ej., las vias del sistema plasmatico de la La fase final de la inflamaci6n consiste en la eliminaci6n
~ coagulaci6n 0 del complemento). La importanda biol6gica de causal (si es posible) yen la reparaci6n de las lesiones tisu-
Q! esta redundancia de fen6menos se pone de manifiesto cuando lares. En general, deben repararse las lesiones producidas

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

en los dos componentes tisulares: las celulas parenquima- formaci6n de otras celulas, Estos mecanismos se resumen
tosas y el tejido conjuntivo. La reparaci6n de las diu las en la figura 10-9.
parenquimatosas es posible en la mayor parte de los tejidos, Estos fenornenos biologicos estan mediados por sustancias denominadas
con excepci6n de aquellos constituidos por celulas pos- factores fibrogenicos. En sentido generico, puede considerarse como factor
mit6ticas irreversibles (miocardio y sistema nervioso). La flbrogenico cualquier rnolecula con capacidad para favorecer el desarrollo
forma habitual de reparaci6n del tejido conjuntivo es la fi- de fibrosis. En la practica, todos ellos son proteinas 0 biolipidos producidos
por varios tipos de celulas (rnacrofagos, linfocitos, fibroblastos 0 celulas
brogenesis, formandose una cicatriz.Ademas de la adecuada musculares). Aunque el mirnero de potenciales factores fibrogenicos es muy
reconstrucci6n de cad a uno de estos elementos [celulas elevado, no todos poseen la misma importancia. Por ello, recientemente se
parenquimatosas y tejido conjuntivo), es preciso que exista han planteado unos postulados, inspirados en los de Koch,para seleccionar
un equilibrio entre ambos. Asf, por ejemplo, en la cirrosis la importancia de un determinado factor fibrogenico. De esta forma, para
hepatica, aunque cuantitativamente la reparaci6n de las que una rnolecula pueda ser considerada como factor fibrogenico debe:
a) estimular in vitro la produccion de colageno, aumentar el mirnero de
lesiones es adecuada, la distorsi6n de la estructura hepatica fibroblastos y/o inhibir la colagenolisis: b) encontrar un incremento de esa
lleva a consecuencias funcionales nocivas. En este apartado molecula -0 de la expresion del gen que la codifica- en el tejido de
revisaremos los mecanismos de fibrogenesis, ya que cons- individuos con fibrosis, y c) comprobar que la inhibicion de la funcion
tituyen un mecanismo general de enfermedad. de ese factor disminuye la fibrosis en model os animales. En la actualidad,
los tres principales factores en los que al menos se cumplen dos de estos
Lafiorogenesis puede definirse de forma simple como criterios son el factor de crecimiento transformante i3(TGF-i3),el factor
el proceso de sustituci6n de un parenquima normal por de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de necrosis
una acumulaci6n de fibroblastos y productos derivados de tumoral a (TNF-a). EI TGF-i3actua principalmente sobre la cantidad
los mismos. Este material no solo se encuentra en mayor de colageno (aumentando su sinresis y disminuyendo su destruccion),
cantidad, sino que ademas presenta alteraciones cualitativas mientras que el PDGF acnia principalmente sobre el reclutamiento y la
proliferacion celular. EIpapel del TNF-a es indirecto, al favorecerla sfntesis
que distorsionan la arquitectura y, en ocasiones, la funci6n de TGF-i3y de PDGF.
del tejido. Es importante no confundir la fibrogenesis (pro-
ceso dinamico y potencialmente reversible) con la fibrosis
(incremento no reversible del contenido de colageno en CONSECUENCIAS
un 6rgano). La fibrogenesis tiene cierto significado defensivo y pruebas
En la fibrogenesis existe un aumento de la can tid ad de ella son la encapsulaci6n de los abscesos 0 la posibili-
de colageno en los tejidos, que puede producirse por dos dad de que se alberguen bacilos de Koch inactivos en el seno
tipos de mecanismos: una mayor producci6n 0 una menor de ganglios linfaticos fibrosados. Sin embargo, la fibroge-
degradaci6n de esta protefna. A su vez, el incremento en nesis, principalmente, es un proceso reparador y curativo,
la producci6n puede deberse a: a) un incremento en el aunque no exento de consecuencias negativas.
ruimero de celulas productoras (p. ej., fibroblastos, celulas La fibrosis irreversible puede ocasionar diversas con-
de Ito hepaticas, celulas mesangiales), y b) un aumento de secuencias nocivas, que dependeran del tejido afectado.
la sfntesis de colageno y otras protefnas de la matriz extra- Asf, la afectaci6n de 6rganos tubulares u orificios naturales
celular, por cada una de las celulas. El aumento del mimero puede ocasionar estenosis de los mismos (p. ej.,valvulopatfas
de celulas productoras de colageno en un tejido puede tener en la inflamaci6n de las valvulas cardfacas, estenosis del
lugar por tres mecanismos: a) el reclutamiento (quimiota- aparato respiratorio, digestivo 0 urinario). La afectaci6n
xis) de estas celulas: b) la proliferaci6n local, y c) la trans- de las serosas (p. ej., pleura 0 pericardio) condiciona sin-

FIG. 10-9. Mecanismos basicos de la


flbroqenesls y factores flbroqenlcos.
Aumento de col age no

t
t
Producci6n ..[L t
Destrucci6n

DSrntesis
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N? de celulas productoras

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Reclutamiento
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Proliferaci6n
t
T ransformaci6n

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Capitulo 10 Formas de re acclo n inespecifica (I): lnfl am acio n y re p ar acio n , Inmunidad innata frente a los virus

dromes restrictivos de los 6rganos adyacentes (p. ei. atelectasia por fibroblastos y celulas de los epitelios, y c) interferon
pulmonar 0 pericarditis constrictiva), En tercer lugar, la inmune (0 IFN-,),),producido por linfocitos T activados. Pos-
afectaci6n del tejido parenquimatoso y su sustituci6n par teriorrnente, se observ6 que mientras los interferones a y [3,
tejido fibroso condiciona la insuficiencia de ese 6rgano (p. conocidos globalmente como interferones tipo I, ejercfan
ej., fibrosis pulmonar, cirrosis hepatica, miocardiopatia 0 principalmente actividad antiviral, el interfer6n ')' era una
nefroesclerosis). Finalmente, la afectaci6n de los tejidos citocina, Por ello, en este capitulo, unicamente revisaremos
transparentes, en concreto la cornea. da lugar a ceguera, las caracteristicas de los dos prim eros,
Los interferones antivirales presentan varias caracteristi-
cas comunes de interes: a) su ptoduccum es mucho mas rdpida
INMUNIDAD INNATA FRENTE que las inmunoglobulinas, 10 que es util como mecanismo
A LOSVIRUS inicial de defensa; b) el ejercicio fisico disminuye su ptoduccion
Los dos mecanismos principales de la inmunidad innata (10 que podna sustentar la recomendaci6n empirica por
frente a los virus son los interferones antivirales y las celulas la cual se aconseja el reposo a personas con infecciones
natural killer, virales), y c) son especies especiiicas, pero virus inespecificos y
tinicamente activos frente a la fase intracelular del virus,
La sintesis de interferones tipo I (a y [3) es inducida por
INTERFERONES ANTIVIRALES acidos nucleicos virales debido a la interacci6n con recep-
El concepto de interferon (0 mejor interferones) nacio de los estudios viro- tares de los endosomas (TLR3, 7, 8 Y 9) Ycitoplasmicos
l6gicos, al observar que, si un cultivo de celulas era previamente infectado
por un determinado virus, al cabo de un cierto tiempo se volvia resistente (RIG like receptors),
a la infecci6n tanto por ese tipo de virus como por otros tipos virales, Losinterferones antivirales se liberan e interaccionan con
Adernas, esta interferencia en la proliferaci6n viral residia en factores las celulas pr6ximas a traves del mismo tipo de receptor
solubles presentes en el sobrenadante del cultivo a los que se denomin6 (IFNAR),empleando como vias de sefializaci6nSTATle IFR9,
interferones.
Las consecuencias son de varios tipos (fig, 10-10): a) estado
La primera clasificaci6n de los interferones se bas6 en antiviral par bloqueo de la transcripci6n 0 degradaci6n de los
las celulas que los producfan. Asf, se definieron tres tipos de acidos nucleicos; b) inmovilizacion de las celulas en los gan-
interferones: a) interferon leucocitario (conocido actualmente glios linfaticos: c) aumento de la expresi6n de HLAde claseI;
como IFN-a), producido principalmente por las celulas d) estimulaci6n de la citotoxicidad de las celulasNKy linfocitos
dendrfticas linfoplasmocitoides (y, en menor medida, par T citot6xicos,y e) diferenciaci6n de T helper virgenes a Th1,
las celulas del sistema mononuclear fagocftico); b) interferon El estado antiviral se debe, por un lado, a la disminuci6n de la trans-
fibrobldstico (denominado actualmente IFN-[3), producido cripci6n y traducci6n de acido nucleicos (por acci6n de la PKR, proteina

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Estado antiviral Acnvacton de LT eitot6xieos y NK
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Retenei6n linfoeitaria en ganglio Aumento expresi6n HLA-I Difereneiaei6n LT virgenes a LT 1
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~ FIG. 10-10. Efectos de los interferones antivirales. HLA-I, antfgenos de histocompatibilidad de clase I; IFRARl e IFNAR2, cadenas del receptor para interfer6n
Q! antiviral; LT,linfocito T; NK, natural killer; PKR,proteina cinasa serina-treonina dependiente de ARN bicatenario; 51PR1,sphingosine 1phosphate receptor.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Celula autoloqa Celula autoloqa Celula autoloqa


infectada por virus normal nsoplasica

Molecula HLA-I
activadora

1 NK
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NK
® 0

1 , ~

0
NK

ACTIVACION NO ACTIVACION ACTIVACION

• Granzimas y citoperforinas
• Interferon y

FIG. 10-11. Activaci6n de las celulas natural killer.

cinasa serina-treonina dependiente de ARN bicatenario) y, por otro, a se caracterizan por una cola citoplasmica con dominios
la degradaci6n de acidos nucleicos virales (por la acci6n combinada de immunoreceptors tyrosine based inhibition motifs (ITIM) con
2'-S'-0Iigoadenilato sintetasa y la ARNsa L). La retenci6n de los linfoci-
tos T vfrgenes en el ganglio linfatico se debe a la expresi6n de la molecula actividad fosfatasa, mientras que los receptores activadores
CD69 que se une y degrada la molecula SlPRl (sphingosine 1 phosphate poseen dominios immunoreceptors tyrosine based activation
receptor). motifs (ITAM)con actividad cinasa.
Los principales receptores inhibidores son de tres familias: killer cell
CELULAS NATURAL KILLER immunoglobulin-like receptors (KIR),lectinas tipo C (p. ej., CD94) y leukocyte
Las celulas natural killer (NK) son celulas derivadas de Ig-like receptors (LIR),y reconocen moleculas HLAde clase I. Entre los re-
ceptores activadores se incluyen la molecula CD16 (receptor FC-ytipo III),
la medula osea que se diferencian de los linfocitos By NKG2/DAPlOYnatural cytotoxic receptors (NCR).
T por varias caracterfsticas: a) constituyen el 1O-1S %
de los linfocitos circulantes y esplenicos, coricentran- En contacto con celulas autologas normales, las celulas
dose en algunos tejidos como el hfgado y el utero; NK reciben ambos tipos de sefiales activadoras e inhibi-
b) morfologicamente son de tamafio grande y con nume- doras, predominando el efecto de estas ultirnas por 10
rosos granules citoplasmicos (large granular lymphocytes); que no se generan sefiales que llevan a la destruccion. En
c) desde un punto de vista fenotfpico expresan la molecula celulas infectadas por virus 0 estresadas, la disrninucion
CDS6, pero no las moleculas CD3 ni CD19 (caracterfsticas de la expresion de HLA-Ievita la respuesta inhibitoria por
respectivamente de los linfocitos T y B), y d) son capaces 10 que se generan sefiales activadoras en las celulas NK.
de destruir celulas sin necesidad de expansion clonal y Una situacion similar tiene lugar cuando la celula neo-
diferenciacion, plasica 0 estresada incrementa los ligandos para receptores
Una pequefia poblaci6n de celulas CDS6( +) tambien expresan receptores
activadores que sobrepasan la accion de los inhibidores.
de las celulas T (TCR) a/13, aunque con una diversidad muy limitada, En la figura 10-11 se sefialan esquernaticamente estos
denominandose celulas NKT Esta varied ad posee dos caracterfsticas de procesos. Las principales citocinas de la respuesta innata
interes: reconocen antfgenos lipfdicos (p. ej., micobacterianos) unidos a (interferones tipo I, IL-12 elL-IS) son activadoras de las
moleculas CDl y sintetizan rapidamente citocinas tipo IL-4 0 IFN--yen la celulas NK.
zona marginal de los 6rganos linfoides.
Los efectos de las celulas NK se ejercen por dos mecanis-
Lasfunciones principales de las celulas NK son la defensa mos principales: la liberacion de granzimas y perforinas
frente a celulas infectadas por virus y celulas tumorales. que ponen en marcha la respuesta apoptotica (v. cap. 9)
La activaci6n de las celulas NK se debe al efecto neto y la produccion de )I-IFN, que activa a los macr6fagos y
de receptores inhibidores y activadores, modulados por promueve la diferenciacion de linfocitos T virgenes a lin-
citocinas de la inmunidad innata. Losreceptores inhibidores focitos Th 1.

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Capitulo 10 Formas de reacci6n inespecifica (I): Inflamaci6n y reparaci6n. Inmunidad innata frente a los virus

Autoevaluaci6n 6. lCual de los siguientes eicosanoides es inductor del suefio?


a. Prostaciclina
1. EI efecto neto de los diferentes inflamasomas es la generacion de: b. Tromboxano A2
a. Caspasa 1 c. Prostaglandina E2
b. Caspasa 3 d. Prostaglandin a D2
c. Caspasa 8 e. Prostaglandina F2a
d. Caspasa 9 Correcta: d. La prostaglandina D2 comparte algunas acciones de la
e. Caspasa 10 PGE2 (p. ej., potencia la nocicepcion e induce la vasodilatacion) y
Correcta: a. Estos complejos multimericos estan constituidos por ejerce algunas acciones particulares (p. ej., la induccion de suefio
receptores de PAMP 0 DAMP cuya activacion da lugar a la sinresis o la inhibicion de la agregacion plaquetaria).
de caspasa 1.
7. lCual de los siguientes factores fibrogenicos aumenta la cantidad
2. lCual de las siguientes moleculas esta implicada en la adhesion
de colageno al aumentar sus sfntesis y disminuir su degradacion?
debil (rolling) durante la inflamacion? a. TNF-a
a. Integrinas b. TGF-i3
b. Catelicidinas c. PDGF
c. Selectinas
d. Todos los anteriores
d. Ficolinas e. Ninguno de los anteriores
e. Pentraxinas Correcta: b. En la actualidad, los tres principales factores fibrogeni-
Correcta: c. Las selectinas (p. ej., 1-selectina, expresada en leuco- cos son el factor de crecimiento transformante B (TGF-B), el factor
citos) son las responsables de la ralentizacion de los leucocitos de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) yel factor de
circulantes mediante un proceso de adhesion debil (rolling). De esta necrosis tumoral a (TNF-a). EI TGF-B aetna principalmente sobre
forma, los leucocitos circulantes son «frenados. por la interacdon la can tid ad de colageno (aumentando su sfntesis y disminuyendo
entre selectinas y sus ligand os. su destruccion) mientras que el PDGF actua principalmente sobre
3. lCual de las siguientes quimiocinas atrae de forma selectiva poli- el reclutamiento y la proliferacion celular. EI papel del TNF-a es
morfonucleares neutrofilos al foco inflamatorio? indirecto, favoreciendo la sintesis de TGF-B y de PDGF.
a. RANTES 8. lCual es el tipo celular que sintetiza en condiciones norm ales la
b. IL-6 mayor parte de IFN-a?
c. IL-8
a. Epitelio
d. MCP (Monocyte chemottractant protein) b. Fibroblasto
e. IP 10 (interferon inducible protein 10) c. Macrofago
Correcta: c. Las quimiocinas se clasifican en dos grupos principales: d. Linfocito T colaborador
quimiocinas a (con un aminoacido entre las dos primeras cistefnas: e. Celula dendntica linfoplasmocitoide
CXC) y quimiocinas i3 (con las dos primeras cistefnas adyacentes: Correcta: e. La primera clasificacion de los interferones se base
CC). Las quimiocinas a se subclasifican en dos grupos: a) aquellas en las celulas que los producfan. Asi, se definieron tres tipos de
que tienen una secuencia glutamico-leucina-argirina (p. ej., la 11-8),que interferones: 1) interferon leucocitario (conocido actual mente
atraen selectivamente a neutrofilos, y b) aquellas que no poseen esta como IFN-a) producido principalmente por las celulas dendn-
secuencia, que tienen una acdon quimiotactica sobre linfocitos T. ticas linfoplasmocitoides (y, en menor medida, por las celulas
4. lCual de los receptores para fragmentos del complemento es el del sistema mononuclear fagocftico); 2) interferon fibroblastico
encargado del aclaramiento de inmunocomplejos? (denominado actualmente IFN-B) producido por fibroblastos y
a. CRI celulas de los epitelios, y 3) interferon inmune (0 IFN-,,/)producido
b. CRl por linfocitos T activados.
c. CR3 9. No es una consecuencia de la accion de los interferones antivirales:
d. CR4 a. Inhibicion de la replicacion de acidos nucleicos virales
e. Ninguno de los anteriores b. Estimulacion de los linfocitos citotoxicos
Correcta: a. La molecula C3b puede continuar la activacion de c. Estimulacion de la diferenciacion de T helper vfrgenes a T helper
la via cornun, ser degradada por sistemas inhibidores a iC3b tipo 2
(C3 inactivo) 0 permitir la union al receptor para el complemento d. Estimulacion de las celulas natural killer
c tipo 1 CRI (CD 35). EI CRI es una molecula muy importante en el
'0 e. Estfmulo de la expresion de HLA-I
'o control de la inflamacion, ya que se expresa en la mayor parte de
'"
N
·c
las celulas circulantes (incluyendo los hematfes), 10 que permite
Correcta: c. Las efectos de los interferones antivirales son: 1) estado
B antiviral por bloqueo de la transcripcion 0 degradacion de los
'"'"c eliminar el exceso de inmunocomplejos del foco inflamatorio. acidos nucleicos; 2) inmovilizacion de las celulas en los ganglios
.~ 5. Con respecto a la calidina: linfaticos: 3) aumento de la expresion de HLA de clase I; 4) estimu-
'0. a. Se denomina tambien lisil-bradicinina lacion de la citotoxicidad de las celulas NK y linfocitos T dtotoxicos,
o
u
o b. Actua principalmente sobre los receptores B1 y 5) diferenciaclon de T helper vfrgenes a Th 1.
(5 c. Se genera por la accion de la calicrefna sobre el cininogeno de
LJ... 10. lCual de los siguientes efectos es responsable de la accion antiviral
:Z alto peso molecular y antitumoral de las celulas natural killer?
o
Vl d. Todas las anteriores son correctas
~ a. Produccion de IL-11
:;;: e. Ninguna de las anteriores es correcta b. Liberacion de IL-12
c
'0
Correcta: a. EI sistema tisular de las cininas se inicia por la accion c. Liberacion de IL-15
'u
ro de diversas sustancias (calicrefna plasmatica, enzimas tisulares,
.!<
d. Todos los anteriores
:0 plasmina) sobre la procalicreina, generando calicrefna tisular. La e. Ninguno de los anteriores
'"Q. calicrefna tisular acnia sobre el cininogeno de bajo peso molecular Correcta: e. Los efectos de las celulas NK se ejercen por dos mecanis-
y da lugar a la sintesis de lisil-bradicinina [tambien denominada mos principales: la liberacion de granzimas y perforinas, que ponen
calidina).Las cininas actuan sobre dos tipos de receptores es- en marcha la respuesta apoptotica. y la produccion de IFN-,,/,que
pecfficos, denominados Bl y B2. La mayor parte de los efectos activa los macrofagos y promueve la difcrenciacion de linfocitos T
biologicos derivan de la interaccion de los productos originales vfrgenes a linfocitos Th1.
(bradicinina y calidina) con los receptores B2.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

TABLA e1 0-1 Tipos principales de inflamasomas*

Ligando de
PAMPoDAMP Adaptador Activadores
NLRP-3 ASC Hongos (p. ej., Candida sp.)
Bacterias
(p. ej., Listeria
monocytogenes,
S.aureus)
Virus (adenovirus,
influenzavirus)
Componentes de las
celulas lesionadas
(p. ej., ATPextracelular,
acldo hlaluronlco)
Cristales organicos (acldo
urko)
Cristales inorganicos
(sriice, asbesto)
Rayos UVB
Sustancias qufmicas (p. ej.,
dinitrofluorobenceno)

NLRP-l NO Bacillusanthracis
Muramil dir>efltido
IPAF(NLRP-4) ASC Salmonella typhimurium
NAIP Shigella flexneri
Legionella pneumophila
Pseudomonasaeruginosa

AIM-2 ASC ADNdc (viral)

*Wase texto para siglas.

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Formas de reacci6n inespecffica (II):
Sfndrome febril y sfndrome
de respuesta sisternica
a la agresi6n 11
En el capitulo anterior hemos revisado los aspectos funda- proinflamatorias por las celulas del sistema mononuclear
mentales de una de las formas de reaccion inespecffica -la fagocftico (fig. 11-2). Estas moleculas se conocfan colecti-
inflamadon=; que presenta manifestacionsesdinicas locales. vamente con la denorninacion de pirogeno]» endogeno]s en
Concluimos, en este capitulo, el estudio de las otras formas contraposicion a los pir6genos ex6genos caracterfsticos de las
de reaccion inespecffica-el sindrome febrily el sindrome de infecciones.
respuesta sistemica a la agresion-> cuyasmanifestaciones son En la patogenia general de la fiebre conviene considerar
generales. Frecuentemente, las manifestaciones de estas tres dos aspectos principales: la produccion de citocinas proin-
formas de reacdon aparecen en el mismo enfermo, 10 que no flamatorias y el mecanismo de elevacion del punto de con-
tiene nada de particular, ya que varios de sus mediadores pa- trol del termostato hipotalamico,
togenicos son similares. Ademas de estos sfndromes clfnicos,
los mediadores mencionados dan lugar a alteraciones de los
examenes complementarios que constituyen la denominada Producclon de citocinas proinflamatorias
respuesta de fase aguda. En la figura 11-1 representamos es- Un elemento esencial en la produccion de fiebre (asi como
quematicamente estos conceptos. en la induccion de una respuesta de fase aguda y en algunas
formas de sindrome de respuesta sistemica a la agresion) es
SiNDROME FEBRIL la produccion de citocinas proinflamatorias. Lasmas impor-
tantes son la interleucina (IL)-l, el TNF-a y la IL-G,aunque
Se denomina fiebre al aumento de la temperatura del micleo otras sustancias como los interferones (v. cap. G) 0 la IL-2
corporal (v.fig. 3-1) por encima de la variacion diurna dia- (v. cap. 12) tambien pueden inducir fiebre, pero no compar-
ria, ocasionada por una elevacion del punto de control del ten el resto de caracterfsticascomunes a estos mediadores.
centro termorregulador. El sindrome febril incluye, ademas Los datos comunes de las citocinas proinflamatorias son:
de la fiebre, varias manifestaciones clinicas asociadas. 1. Pueden ser sintetizadas y liberadas por multiples estirpes celulares
Aunque los aspectos fisiologicos del control de la tem- (inmunologicas y no inmunologicas), aunque su principal fuente
peratura corporal ya han sido descritos en el capitulo 2, son las celulas del sistema mononuclear fagocftico.
debemos sefialar en este momenta algunos datos de interes. 2. En condiciones basales son indetectables, se liberan en respuesta
a estfmulos exogenos (p. ej., microbianos) 0 endogenos (tejido
Asi, en Espana, en donde la temperatura central se mide necrotico, inmunocomplejos, citocinas linfocitarias 0 antfgenos
(en el adulto) en la region axilar, se debe considerar fiebre tumorales) .
a partir de los 38 °C (dato conocido desde los estudios 3. Adernas de su accion proinflamatoria, modulan diversas fases de
del siglo XIX por Wunderlich), y se denomina febricula a la la maduracion y activacion linfocitaria.
4. No solo participan en la inflamacion, sino tambien modifican
temperatura comprendida entre 37,5 y 38 °C e hiperpirexia otras funciones biologicas,
a la temperatura superior a 41 °C. 5. Su sfntesis es inhibida por algunas citocinas linfocitarias (particu-
Por otro lado, un elemento esencial en la definicion de larmente por lL-4, lL-1Oe lL-I3) y por glucocorticoides.
fiebre es el mantenimiento de la funcion del centro termo-
rregulador, aunque «fijado»a un nivel mas elevado. Este he- Las caracteristicas especiales de las citocinas inflamato-
cho permite diferenciar desde un punto de vista conceptual rias son las siguientes:
la fiebre de la hipertermia. En la practica, la diferenciacion El sistema de la IL-l incluye varios componentes: dos tipos de lL-I (lL-ia
entre ambos sindromes es sencilla (tabla 11-1). e lL-I!3), dos tipos de receptores (tipos I y II) Yuna rnolecula denominada
antagonista del receptor de la IL-l (lL-IRA).
Cada uno de los tipos de IL-l (lL-ia e lL-I!3), esta codificado por
MECANISMOS Y CAUSAS un gen diferente. La sfntesis de ambas protefnas tiene lugar en el cito-
plasma en forma de precursores que, posteriormente, son fragmentados
Las causas de la fiebre son multiples e incluyen todos los por la caspasa 1 para dar lugar al peptido activo (v. cap. 10). La lL-ia
estfmulos inflamatorios estudiados en el capitulo anterior, queda adherida a la membrana celular, mientras que la lL-I!3 es liberada
la necrosis tisular (p. ej., infartos de parenquimas 0 herno- al medio extracelular. Ambas formas de lL-I ejercen sus acciones por
lisis), algunas neoplasias (sobre todo linfoides, hepaticas union ados tip os de receptores especiiicos (tip os I y II). EI receptor tipo I,
y renales) y varias alteraciones metabolicas (p. ej., gota 0 que se encuentra principalmente en los linfocitos T, celulas endoteliales,
hepatocitos y fibroblastos, parece ser el responsable de la mayor parte de
algunos tipos de porfirias). los efectos biologicos de esta citocina. Adernas de estos receptores para
En todos los casos, el mecanismo general que pone en lL-1 localizados en la superficie celular, se ha demostrado la presencia in
marcha el sindrome febril es la liberacion de citocinas vivo de receptoressolubles generados por la rotura proteolftica de la porcion
83
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 11-1. Relacionentre lasformas de


Agresion reacclon inespecffica.

extracelular del receptor tipo II. Estos receptores solubles se unen a la IL-l, 6sea los principales estimulos son los factores de crecimiento (IL-3, fac-
evitando por 10 tanto la union de esta citocina a las celulas. Finalmente tor estimulador de colonias de granulocitos-macr6fagos [GM-CSF]). De
el IL-lRA es una molecula que presenta una considerable homologfa es- cualquier forma, globalmente los esnmulos para la producci6n de IL-6
tructural con IL-IC\le IL-lj3y es producida por los mismos tipos celulares son similares a los de las otras citocinas macrofagicas: el lipopolisacarido
que aquellas. EI IL-lRA es capaz de unirse a los dos tipos de receptores y otras interleucinas.
de IL-l, pero incapaz de desencadenar efectos biologicos. La presencia La IL-6 actua por uni6n a receptores especfficos, presentes en un gran
en el plasma de receptores solubles y de IL-l RAen sujetos con diferentes numero de tipos celulares, ocasionando los efectos que se resumen en la
enfermedades sugiere que estos sistemas forman parte de la respuesta figura 11-5.
biologica de la enfermedad y, por 10 tanto, de la defensa biologica del
arganismo frente a esta citocina. Las acciones biologicas de la IL-l se
resumen en la figura 11-3. Elevacion del punto de control
Existen dos formas del factor de necrosis tumoral: TNF-C\l(tambien de- del termostato hipotalamlco
nominado en ocasiones caquectina), producido por las celulas del sistema Las tres citocinas indicadas en el apartado anterior son ca-
mononuclear fagocitico y el TNF-j3sintetizado por los linfocitos. Ambas
protefnas estan codificadas por genes localizados en el cromosoma 6, paces de inducir fiebre si se inoculan de forma experimental
en la region de los antfgenos de histocompatibilidad. Aunque multiples en humanos.
facto res son capaces de estimular la sfntesis y la liberacion de TNF-C\l,
EI papel relativo de cad a una de elias es controvertido, ya que la IL-l
el estfmulo mas potente es el Iipopolisacarido a traves de los toll-like
y el TNF-C\lson pirogenicos en el rango de ng/kg, mientras que la IL-6
receptors (TLR).
ocasiona fiebre en el rango de fLg/kg.Sin embargo, parece probable que
EI TNF-C\lse sintetiza inicialmente como una protefna transmem-
la principal citocina proinflamatoria responsable de la fiebre sea la IL-6,
brana tipo II (con el extremo carboxflico extracelular). Por proteolisis de
ya que en animales en los que se ha eliminado el gen que la codifica
este precursor se generan mon6meros y al unirse tres moleculas (homo-
no desarrollan fiebre tras la administraci6n de pir6genos. EI papel de la
trfmeros) constituyen la principal forma circulante del TNF-C\l. Lasacciones
IL-l y el TNF-C\lserfa indirecto al desencadenar una gran liberaci6n de
del TNF-C\l se ejercen a traves de la interacci6n con dos tipos de receptores
IL-6 (fig. 11-6).
especificos (p55 y p75). Lasvias de sefializaci6n intracelular tras la uni6n
a estos tipos de receptores son diferentes. Asf,la uni6n a p55 desencadena El mecanismo por el que la IL-6 eleva el punto de con-
apoptosis mediada por la activaci6n de TNF-receptor associateddeath domain
(TRADD) (v. cap. 9), mientras que la uni6n a p75 desencadena la sfnte- trol del termostato hipotalarnico no es directo, ya que esta
sis de protefnas proinflamatorias a traves de las moleculas TNF-receptor citocina no atraviesa la barrera hematoencefalica. Los es-
associated factor (TRAF). tudios actuales sugieren que esta citocina actuarfa sobre el
Los efectos del TNF-C\ldescritos en la literatura medica son relativa- endotelio de una zona muy vascularizada (organo vascu-
mente confusos debido a que en muchos casos no se ha tenido en cuenta lar de la lamina terminal) proxima al hipotalamo, Laaccion
la concentraci6n, dato fundamental para entender los aspectos clave de la
biologfa de esta molecula. Por ello, sistematizaremos las acciones del TNF-C\l de la IL-6 sobre el endotelio darfa lugar a la produccion de
atendiendo a las concentraciones del mismo en la figura 11-4. prostaglandina E2,que difunde libremente hacia el sistema
En el individuo sano, la mayor parte de la IL-6 es producida por las nervioso central. Lainteraccion de prostaglandina E2(PGE2)
celulas del sistema mononuclear fagocitico, aunque otros tipos celulares con un receptor especffico (E prostaglandin receptor tipo 3,
(p. ej., linfocitos By To las celulas foliculoestrelladas de la hip6fisis)
pueden sintetizarla. EP-3) en el centro termorregulador aumentaria el AMPcy
Losprincipales estfmulos para la sfntesis de esta citocina son diferentes se elevarfa el punto de control.
atendiendo a la celula productora. AsCpor ejemplo, en los fibroblastos EI papel pirogenico de la PGE2 se sustenta en varios datos. AsC se ha
el principal estfrnulo es la IL-l, mientras que en las celulas de la medula observado en animales de experimentaci6n, que la administraci6n de
PGE2 induce fiebre. Par otro lado, tanto en humanos como en ani-
males de experimentaci6n con fiebre, se ha encontrado un aumento
de este biolfpido en ellfquido cefalorraqufdeo. Finalmente, todos los
farrnacos con acci6n antipiretica actuan inhibiendo la sfntesis de pros-
TABLA 11-1 Diferencias entre fiebre e hipertermia taglandinas.

Fiebre Hi~ertermia La elevacion del punto de control de la temperatura cor-


Temr>eraturadel nucleo Siemr>re< 41 O( Puede ser > 41 O(
poral tiene un limite, evitando efectosdeletereos, En este sen-
tido, se han descrito varias sustancias endogenas que acnian
Sudaclon Presente Ausente como antipireticos, Las mas importantes son la hormona
Ritmocircadiano Sf No antidiuretica (ADH), la hormona melanocito-estimulante,
los glucocorticoides y algunas hormonas digestivas (p. ej.,
Respuesta a antiterrnlcos Sf No
bombesina).

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Capitulo 11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sind rome febril y sind rome de respuesta sl ste m lca a la agresi6n

FIG. "-2. Etiopatogenia general de la


fiebre.
lntlarnacion Necrosis Tumores Metabolopatias
- Agentes fisicos -Infartos = Solldcs -Gota
- Agentes quimicos - Hem6lisis - Hematol6gicos - Portirias
- Agentes biol6gicos
- Autoinmunidad

l J I j

[ Celulasdel sistema
mononuclearlagocltico
J
• • •
IL-t TNF-a IL-6

CONSECUENCIAS Y MANIFESTACIONES palida, Escaracteristico el aspecto de «piel de gallina» debido


En el sfndrome febril es posible identificar estos tres perfo- a la contracci6n de los musculos piloerectores, para evitar
dos sucesivos: perdidas de calor. Por otro lado, si la fiebre se instaura rapida-
mente, aparecen escalofrfos,que consisten en contracciones
musculares bruscas responsables de la generaci6n de calor.
Periodo de comienzo El escalofiia esta regida por el hipotalamo posterior. Su base fisiopatol6gica
La elevaci6n del punto termorregulador por los pir6genos es un aumenta del tone muscular y de la sensibilidad de los husos mus-
end6genos hace que para el nuevo «ajuste» el organismo se culares suficientemente intense para que sus terminaciones nerviosas se
activen espontaneamente.
encuentre frio. Por ello, se ponen en marcha los sistemas de
ahorro de calor y se estimula la termogenesis. Asf, aparece Si la fiebre se establece lentamente se ponen en marcha
una vasoconstricci6n cutanea que da lugar a una piel fna y los mismos mecanismos, pero con menor intensidad y, por

Intlamaclon Celulas hematopoyeticas


Fibroblastos
Endotelio

.g
""iii
IL·6 I
Actividad
/.
1
Coestimulanle diferenciaci6n
(hemopoyetinat )

"1J IL-8 Fibroqenesls


C procoagulante
::> Coestimulanteprollteraclon
Expresi6n
'"<lJ de adhesinas
C
'0
'o
'"
N
·c
B
::> Ceestimulanteactlvaclon
IL-6
'"c
'Vi IL-8
Pollmcrtonucleares
:0 neutr6filos
'0.
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LJ...
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C

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LJ.J
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m
Q! FIG. "-3. Accionesde la IL-113.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

10-' M

INHIBICIONdlterenclaclon

~~.'
Coestimulante proliferaci6n
(+ debit que IL-t) V
~ Reactantes
de tase aquda

Coestimulanle actlvacion
(+ debil que IL-t)
Activaclon de
la eoag ulaci6n
(inhibiei6n de
trombomodulina)

Dlsmlnucion de masa
magra
Activaci6n de sistemas de Disminuei6n de masa
defensa intracelulares grasa (inhibe
(radicales libres de 0,) lipoproteina-lipasa)

~
HLA-I

FIG_"-4. Acciones del TNF-a.

Celulas inflamatorias e inmunes Celulas no inrnunotcqicas

Maduraci6n serie mieloide


Difereneiaci6n timocitos Reparaci6n neural

Progenttores

• Fases finales de la dnerenciaei6n Estlmulo queratinocitos

(.) Fases inieiales de la activacion

Prollteracion mesangial

~ Act lvacion macrolaqica

FIG. "-5. Acciones de la 1L-6.

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Capitulo 11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sind rome febril y sind rome de respuesta sl ste m lca a la agresi6n

FIG. 11-6. Fisiopatologia de la fiebre.

Centro
termorregulador

1
~= J
PGE,

--+--~ u-s 1
Organovascular
de la laminaterminal

tanto, no se desarrolla el fenorneno mas significative, es Consecuencias dependientes de las citocinas


decir, el escalofrio. proinflamatorias
Se incluyen en este apartado alteraeiones inespecfficascomo
Perlodo de estado astenia, anorexia, perdida de peso, malestar general. Es
En esta fase se encuentran en equilibrio la termogenesis y la habitualla alteracion del ritmo suefio-vigilia, con tendeneia
termolisis, aunque incrementadas respecto a 10 normal. Las a la somnoleneia. Tambien aparecen mialgias y artralgias,
manifestaeiones clinicas son de dos tipos: a) dependientes y la masa muscular se pierde si la duracion del sindrome
de la termorregulacion, y b) efectos colaterales de los piro- febril es muy prolongada.
genos endogenos.
Perlodo de decllnaclon
Consecuencias dependientes En esta fase predomina la termolisis sobre la termogenesis,
de la termorregulaci6n hasta que se elimina el exceso de calor acumulado. Si la
El incremento simultaneo de terrnogenesis y terrnolisis defervesceneia es brusca, la forma habitual de perder calor
se manifiesta por modificaciones de varios organos y es la sudacion profusa, ocasionalmente acompafiada de
sistemas: poliuria (urina spastica).
1. Piel. Aparece vasodilatacion cutanea -origen de VALOR SEMIOLOGICO DE LA FIEBRE
la sensacion de bochorno y de la faeies febril, ru-
Es tradieional realizar un registro de la temperatura en una
bicunda- indice de que la eliminacion de calor es
grafica,incluyendo las determinaeiones realizadas al menos
.g supranormal.
en tres momentos del dia. Este registro se denomina curva
"iii 2. Aparato circulatorio. Aumenta el gasto cardiaco y
'1J
febril 0 curva termica. El examen de la misma puede aportar
C
::> expresion de ella es una taquicardia de 10-15 latidos
'"<lJ
algunos datos orientadores de su causa,
por eneima de 10 normal para cada grado de eleva-
C Los prineipales aspectos de interes son la intensidad, la
'0
'o cion de la temperatura (el aumento del gasto cardiaco
forma de inicio, la evolucion temporal y la finalizacion,
'"
N
·c tiene como finalidad proveer a los tejidos del exceso
B
::> de oxfgeno que preeisan). 1. Intensidad. En un apartado anterior ya hemos de-
'"c
'Vi
3. Rifion, Laorina es escasa y concentrada -muy colo- finido febricula, fiebre e hiperpirexia. Tiene interes
:0 reada- porque el agua se pierde por otras vias, sobre sefialar que es excepeional que la hiperpirexia sea
'0.
o
u
todo en forma de sudor. Otro detalle interesante es la produeida por pirogenos, correspondiendo habitual-
o proteinuria febril, por cambios de la hemodinamica mente a un sindrome de hipertermia (v. cap. 3).
(5
LJ..

:Z
renal (v. cap. 47). 2. Comienzo. Algunas enfermedades infeceiosas co-
o
Vl
4. Sistema nervioso. Si la fiebre es muy alta pueden mienzan con fiebre de forma brusca (p. ej., la neu-
~
:;;:
aparecer convulsiones, por disfuncion de la corteza monia lobular), mientras que en otras se establece
c
'0
cerebral (v. cap. 77). de forma progresiva (p. ej., la fiebre tifoidea).
'u
ro 5. Metabolismo y equilibrio acido-base, El meta- 3. Evoluci6n. De acuerdo con el curso del sindrome
.!<
:0 bolismo aumenta un 15 % por cada grado de ele- es posible difereneiar los siguientes tipos de fiebre
::>
Q. vacion de la temperatura. El paeiente esta expues- (fig. 11-7):
'"::>
C to a la deplecion de sodio y de agua por el sud or a. Continua. Caracterizada por oseilaeiones diarias
'"
LJ.J (300-500mLjm2;oCjdia). En cuanto al equilibrio inferiores a 1 ° C.
:;j
's acido-base, es caracteristica la alcalosis respiratoria b. Remitente. Las oseilaeiones diarias son superiores
m
8< ya que el aumento de la temperatura de la sangre es a 1 0C. En ningun momenta se alcanza la tempe-
Q! un estfrnulo para el centro respiratorio. ratura normal.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 11-7. Patrones evolutivos


de fiebre.

Fiebre continua Fiebre mtermaente Fiebre nectica

Fiebre remitente Fiebre recurrente Fiebre ondulante

c. Intermitente. Cuando se alteman fases con fiebre y Sin embargo, la fiebre tarnbien ocasiona efectos perjudicia-
temperatura normal. Lafiebre hectica es una varie- les. Asf,somete al arganismo a una sobrecarga funcional del
dad de este tipo, en la que se producen diferencias aparato circulatorio, facilita la deshidratacion y si persiste
de temperatura muy grandes a 10 largo del dfa. mucho tiempo se asocia a efectos catabolicos musculares.
d. Recurrente. Si alteman perfodos de tiempo con Una complicaci6n del smdrome febril es la reactivaci6n de la infecci6n
fiebre continua con otros de temperatura normal. herpetica en la mucosa oral, con aparici6n de vesiculas y costras. Se asocia
Una variedad de este tipo es la fiebre ondulante, en particularmente a algunas infecciones (p. ej., neumoc6cica y meningoc6-
la que el ascenso y descenso termico se producen cica), por 10 que es probable que, adernas de la elevaci6n termica, inter-
vengan otros factores.
de forma suave.
e. Irregular. Es la fiebre que no tiene ninguna carac- En resumen, parece que des de un punto de vista po-
terfstica especial. blacional, la fiebre es un mecanismo defensivo en presencia
Aunque determinadas curvas termicas se han asocia- de agresion leve 0 moderada, superando en este contexto
do a procesos concretos (p. ej., la fiebre hectica 0 de los efectos beneficiosos a sus aspectos perjudiciales. Sin
Charcot a colangitis; la fiebre ondulante a brucelosis, embargo, en agresiones graves 0 mantenidas, la fiebre (y la
etc.), en la actualidad su valor orientador es muy produccion de citocinas proinflamatorias) puede ocasionar
limitado. consecuencias nocivas para la salud del individuo.
4. Terminaci6n. Lafiebre puede finalizar de forma brus-
ca (crisis) 0 progresiva (lisis).
SiNDROME DE RESPUESTA SISTEMICA
SIGNIFICADO BIOLOGICO DE LA FIEBRE A LA AGRESION (ESTRES)
El significado biologico de la fiebre es controvertido, ya que Es un hecho conocido desde hace muchos afios que la
ocasiona tanto efectos beneficiosos como perjudiciales. agresion al organismo, tanto si tiene lugar de forma aguda
Los efectos beneficiosos de la fiebre sobre el organismo [reaccion fight or flight, es decir, lucha 0 huida) como de
enfermo son de varios tipos. Asi, el aumento de la tempera- forma continuada, desencadena cambios fisiologicos y
tura inhibe el crecimiento de algunos microorganismos. En psicologicos importantes.
segundo lugar, el incremento termico estimula la actividad
EI abordaje te6rico de este problema se inici6 con los estudios de
de las celulas inflamatorias e inmunes, facilitando de esta Walter Cannon que, en una monografia clasica describe la reacci6n
forma la defensa frente al agente agresor. Por otro lado, en «simpatico-adrenergica» a las situaciones de emergencia. Posteriormente,
estudios con animales de experimentacion, la fiebre mejora el clinico aleman Ferdinand Hoff desarroll6 el concepto de «esquema
la supervivencia en algunas infecciones. Finalmente, en circular de cambios vegetativos de fase», en el que oscila la simpatico-
tonia, al inicio, y la parasimpaticotonia, posteriormente. En tercer lugar,
humanos, la presencia de fiebre se asocia con una mejor Hans Seyle acufia el termino de «sindrome general de adaptacion» y em-
evolucion de la infeccion, Esta afirmacion se basa en es- plea la denominaci6n de estres a los agentes agresores, incluyendo al eje
tudios de la etapa preantibiotica en los que se observe que hipotalamo-hipofisis-corteza suprarrenal entre los mecanismos efectores.
la fiebre era beneficiosa en la sffilis y en otras infecciones. En los ultirnos afios, McEwen ha popularizado el concepto de alostasis
Tambien en la actualidad, se ha observado en pacientes con como la capacidad para alcanzar la estabilidad a traves del cambio que, si
no es adaptada por el organismo, supone una sobrecarga.
diferentes infecciones (p. ej., sepsis par bacilos gramnega-
tivos, peritonitis bacteriana) que la presencia de fiebre se Desde un punto de vista clfnico, RC Bone ha propuesto
asocia a un mejor pronostico de la enfermedad. una definicion del «sfndrome de respuesta inflamatoria

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Capitulo 11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sind rome febril y sind rome de respuesta sl ste m lca a la agresi6n

FIG. 11-8. Causas del sind rome de


respuesta inflamatoria slsternlca (SIRS).

Slndrome
Infecclon
sisterntca

Aomlnlstracon
exoqsna de
medladores
de lainflamacion

sisternica» (SIRS),que incluirfa la respuesta organica a di- Otros neurotransmisores modulan el sistema del estres. Asf, la ADH,
ferentes agresores (fig. 11-8). En esta concepcion, se define producida por el nudeo paraventricular potencia los efectos de la hormona
liberadora de ACTH (corticotropin-releasing hormone, CRH). Por otro lado,
sepsis como el SIRSsecundario a una infecci6n. Los criterios ambos componentes del sistema del estres son estimulados por neurotrans-
de SIRSincluyen la presencia de dos 0 mas de los siguientes misores colinergicos y serotoninergicos e inhibidos por GABAy opioides
datos: a) temperatura superior a 38°C 0 inferior a 36°C; end6genos.
b) frecuencia cardfaca superior a 90 latidos por minuto; De cualquier forma los dos sistemas mediadores del
e) frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones por estres son las hormonas del sistema hipotalamo-hipofisis-
minuto, y d) recuento leucocitario superior a 12.000/(-11, in- suprarrenal (CRH, ACTH Ycortisol) y las catecolaminas
ferior a 4.000/(-110 porcentaje de cayados superior allO %. (noradrenalina y adrenalina).
En este capitulo emplearemos la denominaci6n de sin-
drome de respuesta sistemica a la agresion, ya que integra los
conceptos previos, como la respuesta endocrino-metab6lica CONSECUENCIAS Y MANIFES TAClONES
a la amenaza corporal. Los efectos de los mediadores del estres, sumados a los
de las citocinas proinflamatorias en las formas de estres
MECANISMOS Y CAUSAS organico, se manifiestan en multiples sistemas organicos,
.g Los agentes estresantes son de dos tipos fundamentales: que se indican a continuaci6n .
{l organicos y psicol6gicos. Dentro de los agentes organicos
3 se incluyen los desencadenantes de inflamaci6n y fiebre Sistema nervioso central
:D (traumatismos graves, hipertermia 0 hipotermia, electro- Se producen modificaciones conductuales que mantienen
c
:§ cuci6n, t6xicos, infecciones), asi como otras situaciones la defensa del individuo frente a la agresi6n. Asf,el paciente
.~ graves (p. ej., hipovolemia 0 acidosis intensas). Los factores se encuentra en estado de alerta, vigilante, atento y ansioso.
~ psicol6gicos que pueden desencadenar estres son el miedo, Por el contrario, disminuyen las actividades de alimentaci6n
~ la sensaci6n de peligro, la sobrecarga laboral, etc. (falta de apetito) y reproductivas .
.~ Los efectos de estos estimulos presentan diferencias
'§- individuales atendiendo a tres aspectos: factores geneticos, Sistema cardiovascular
~ percepci6n de la agresi6n por el individuo y grado de salud
previo a la agresi6n.
LJ...
La liberaci6n de catecolaminas estimula el gasto cardfaco
:Z
~ Lainformaci6n que desencadena el sindrome de respues- (aumentando la contractilidad miocardica y la frecuencia
~ ta sistemica a la agresi6n accede al sistema nervioso central cardfaca). Adernas, se produce una redistribuci6n de la san-
~ de dos formas: humoral (p. ej., las citocinas inflamatorias, gre por vasoconstricci6n de algunos territorios (piel y sis-
:~ los t6xicos ex6genos 0 las variaciones del medio interno) y tema esplacnico}, 10 que ocasiona palidez cutanea, Tambien
ii nerviosa (aferencias desde centros superiores 0 receptores aumenta la tensi6n arterial (principalmente la sist6lica).
5. perifericos). Ambos tipos de estimulos actuan sobre dos
§ sistemas: el eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal y el corn- Metabolismo
.Yl plejo loeus eeruleo/sistema nervioso aut6nomo. Estos dos Las consecuencias metab6licas derivan del aumento inicial
.~ sistemas se activan de forma reciproca, de tal forma que de hormonas catab6licas (cortisol, catecolaminas) y de
8< aunque el estimulo inicial activa solo uno de estos sistemas, las modificaciones que estas inducen en otros sistemas
~ inmediatamente se estimula el otro. hormonales (p. ej., inhibici6n de la liberaci6n de insulina,

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

incremento de glucagon). Ademas, las propias citocinas el factor agresor es de intensidad moderada, la respuesta
ejercen efectos directos sobre el metabolismo de los prin- general del organismo sera eficaz en su control. Si, por el
cipios inmediatos. Las consecuencias mas notables sobre contrario, se trata de una persona desnutrida y la agresion es
el metabolismo de los ghicidos es la hiperglucemia, que se muy intensa y/o persistente las consecuencias de la reaccion
debe inicialmente a la glucogenolisis y, posteriormente, a pueden ser mas perjudiciales que las de la propia agresion.
la gluconeogenesis a partir de sustratos como amino acidos
o glicerol. En los tejidos perifericos aparece resistencia a REACCION DE FASE AGUDA
la insulina, por 10 que se redirige el consumo de glucosa
hacia aquellos tejidos que no requieren insulina para su En un sentido amplio, la reacdon de fase aguda es el conjun-
utilizacion (sistema nervioso, rifton 0 zonas inflamadas). to de consecuencias de la liberacion de citocinas proinfla-
Tambien se incrementa la lipolisis, se proporciona glicerol matorias, 10 que incluirfa la fiebre, el sfndrome de respuesta
para la sfntesis de glucosa y aumenta la cantidad de acidos sistemico a la agresion y otras manifestaciones clfnicas ya
grasos libres. Por el efecto inhibidor del TNF-a sobre la descritas (astenia, mialgias, etc.). Sin embargo, este termino
lipoproteina-lipasa aparece hipertrigliceridemia. El meta- se emplea tambien de forma mas restrictiva para designar a
bolismo proteico se altera en dos sentidos: aumento del las alteraciones de las pmebas complementarias que apare-
catabolismo proteico muscular y sfntesis de protefnas de cen como consecuencia de la liberacion de citocinas proin-
fase aguda. El aumento del catabolismo muscular no es flamatorias. Las dos modificaciones principales afectan al
debido a razones energeticas (cubiertas por glucosa y lipi- mimero y la distribucion de las celulas sangufneas, asf como
dos), sino para aportar aminoacidos a la gluconeogenesis a la sfntesis de algunas protefnas.
y proporcionar aminoacidos concretos (p. ej., glutamina)
necesarios para la amoniogenesis y la renovacion rapida de MODIFICACIONES HEMATOLOGICAS
algunos tejidos (mucosa digestiva, celulas inmunes).
La principal alteracion de la serie roja es la aparicion de
Un mecanismo defensivo es el aumento de la sfntesis de las protefnas una anemia normocftica y normocromica cuya patogenia
del estres (0 heat shock proteins) para mantener la integridad celular. Son estudiaremos en el capitulo 52. En la serie blanca es carac-
unas protefnas muy abundantes y bien conservadas en la evoluci6n con
funciones reparadoras diversas,como modular la conformaci6n espacial de terfstica la leucocitosis (aumento global de leucocitos) con
otras protefnas y regular el transporte de moleculas entre compartimientos neutrofilia y desviacion izquierda (en las infecciones por
intracelulares. bacterias clasicas), linfomonocitosis (en las enfermedades
virales) 0 eosinofilia (en las inflamaciones alergicas 0 por
Sistema endocrino helmintos). No es infrecuente que tenga lugar un aumento
Inicialmente se aprecia un aumento de hormona de creci- del numero de plaquetas (trombocitosis) durante la in-
miento (GH) y, en menor medida, de prolactina, aunque flamacion,
en fases posteriores existe una supresion de la GH, debido a
la elevacion de glucocorticoides. Por otro lado, el aumento PROTEiNAS DE FASEAGUDA
de CRH inhibe profundamente el eje hipofiso-gonadal, por Los reactantes de fase aguda son una serie de protefnas
10 que puede aparecer amenorrea en mujeres y descenso de sintetizadas por los hepatocitos, cuya concentracion plas-
testosterona en varones. Tambien se altera el metabolismo matica se modifica al menos un 25 % como consecuencia
tiroideo, siendo comun el sfndrome de eutiroidismo con de la accion de las citocinas proinflamatorias.
T3 bajo (v. cap. 58).
Tipos de reactantes de fase aguda
Inflamaci6n e inmunidad Atendiendo al sentido de la modificacion (positivo 0 nega-
Los glucocorticoides y algunas protefnas de fase aguda tivo], el grado de aumento con respecto a los valores basales
ejercen efectos antiinflamatorios. disminuyendo la sin- yel perfil temporal, los reactantes de fase aguda se clasifican
tesis de citocinas proinflamatorias, asf como evitando la en cinco gmpos:
actuacion, sfntesis 0 liberacion de otros mediadores de
la inflamacion, 1. Reactantes de fase aguda positivos can incremento elevado
Adernas, los glucocorticoides ocasionan linfopenia (ya (100-1.000 veces) y cinetica rdpida (detectable a las
que inducen apoptosis linfocitaria) y dan lugar a atrofia 4-6 h. retorno ala normalidad en 3-4 dias). Se inclu-
tfmica (pues los timocitos son especialmente sensibles). yen en este gmpo la protefna C reactiva y la protefna
En resumen, a la fase «inflamatoria» que caracteriza el SAA (serum amyloid A).
sfndrome de respuesta sistemica a la agresion sigue una fase 2. Reactantes de fase aguda positivos can aumento moderado
antiinflamatoria, de inmunosupresion generalizada, que (2-4 veces) y cinetica media (detectable a las 12h,
algunos autores denominan compensatory anti-inflammatory retorno ala normalidad en una semana). Elprototipo
response sindrome (CARS). de este gmpo es la al-antiquimotripsina.
3. Reactantes de fase aguda positivos can aumento moderado
(2-4 veces) y cinetica lenta (detectables a los 3-4 dias,
SIGNIFICADO BIOLOGICO con retorno a la normalidad en 15 dfas). Se incluyen
Sin duda, el significado biologico de esta reaccion es poner a en este gmpo la al-antitripsina, la al-glucoprotefna
disposicion de los tejidos agredidos y de los encargados de la acida [tambien denominada orosomucoide), el fi-
defensa (p. ej., el hfgado que debe sintetizar protefnas de fase brinogeno y la haptoglobina.
aguda) los sustratos que precisan en la situacion excepcional 4. Reactantes de fase aguda can aumento leve (50 %) Y
por la que atraviesa el individuo. Si este proceso tiene lugar cinetica lenta. Adoptan este patron el factor 3 del com-
en una persona con un estado de salud previo adecuado y plemento y la cemloplasmina.

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Capitulo 11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sind rome febril y sind rome de respuesta sl ste m lca a la agresi6n

FIG. 11-9. Regulaci6n de la sintesis de


reactantes de fase aguda.

Corticoides

Hepatocito
Insulina

Prole ina C reactiva Fjbrinoqeno


Prolelna SAA "1·anlnripsina
"l-glucoprotefna acida Haploglobina
Factor 3 del complemento Hemopexina
Ceruloplasmina

5. Reactantes de fase aguda negativos. En este caso se pro- ribonucleoprotefnas; la haptoglobina, que fija la hemoglobi-
duce un descenso de la concentracion plasmatica de na circulante; la ceruloplasmina, que posee una importante
estas protefnas. Los mas importantes son la albumi- accion antioxidante y la proteina SAA, que al desplazar a la
na, la prealbumina (transtirretina) y la transferrina. apo-1 de la HDL3permite transportar el colesterol excesivo
Se considera que este descenso se debe a que el organismo puede de los macrofagos al hfgado.
prescindir de estas moleculas transportadoras para sintetizar el
resto de protefnas. Funci6n transportadora El orosomucoide (a]-glucoprotefna
acida) es una protefna muy importante en el transporte de
Sintesis de reactantes de fase aguda hormonas y farmacos.
La produccion de reactantes de fase aguda tiene lugar en
los hepatocitos en respuesta a las citocinas inflamatorias Funci6n inmunorreguladora La sfntesis de facto res del sis-
.g (fig. 11-9).LaIL-6es capaz de inducirtodos los reactantes de tema del complemento evita en parte el consumo de estas
""iii protefnas durante la inflamacion. La protefna C reactiva,
~ fase aguda, mientras que la IL-1y el TNF-a solo estimulan la
~ produccion de un grupo de protefnas. Los glucocorticoides
~ estimulan la sfntesis de todos los reactantes de fase aguda,
:~ mientras que la insulin a inhibe ambos tipos. Causas psicologicas
N
·c
B Tiene interes resefiar que esta situaci6n hormonal (aumento de corticoides
'"'"c puesta sisternica a la agresi6n (fig. 11-10).
con disminuci6n de insulina) es la que tiene lugar en el sfndrome de res-
'Vi Hipotalamo
:0
.~ Funciones de los reactantes de fase aguda
o Tronco del encelalo
(5 Estas moleculas poseen diversas funciones biologicas que
LJ..
Hip6fisis
:z pueden resumirse en cinco grupos:
o
V1

~ Funci6n antiproteasica La arantitripsina y la arantiquimo-


.15 tripsina son capaces de neutralizar diversas enzimas proteo- Suprarrenal
Sistema nervioso
simpatico
.~ liticas (elastasa, catepsina G) liberadas por los neutrofilos y
.!<
:g las celulas del sistema mononuclear fagocitico.
Q.

§ Funci6n depuradora Durante la inflamaci6n se generan rmil-


.Yltiples desechos celulares y productos toxicos que deben Cortisol
.~ ser eliminados para la normal reparacion de los tejidos,
~ Ejercen esta funcion la ptoteina C reactiva, capaz de unirse FIG. 11-10. Patogenia general del sind rome de respuesta slstemlca a la
Q! a fosfolfpidos de membrana, cromatina, histonas (H 1) Y agresi6n.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

adernas de su funcion depuradora, es capaz de incrementar ello, suelen emplearse dos metodos indirectos mas sencillos
la actividad quimiotactica y fagocftica de las celulas fagocf- que traducen su elevacion: la velocidad de sedimentacion
ticas, activar el sistema del complemento por la via clasica, globular y el proteinograma.
incrementar la actividad natural killery la actividad tumori- Lavelocidad de sedimentaci6n globular (VSG) se mide colo-
cida de los macrofagos e inactivar el PAE Por otro lado, la cando sangre anticoagulada en un tubo especial. Elprincipal
proteina SAAinhibe la tiebre e induccion de PGE2 inducida factor determinante de la VSGes la formacion de agregados
por 1L-ll3y TNF-cxasi como la activacion del estallido res- de hematies, que depende de dos facto res principales: el
piratorio de los neutrofilos, mimero de hematies (con el que tiene una relacion inversa)
y la presencia de rnoleculas plasmaticas «asimetricas» que
Funci6n reparadora El fibrinogeno forma la matriz de fi- evitan la repulsion entre los eritrocitos. Por ello, la VSG
brina, que sirve para el anclaje de otras sustancias. Por aumenta en la anemia (menor repulsion entre los hematies)
otro lado, el orosomucoide favorece el crecimiento de yen la inflamadon (ya que muchos reactantes de fase aguda
los fibroblastos y se fija sobre el colageno. Finalmente. contrarrestan la repulsion de los eritrocitos).
la cx1-antitripsina Yla cxrantiquimotripsina se depositan El proteinograma (v. cap. 65) permite comprobar la pre-
sobre las tibras elasticas, controlando la remodelacion del sencia de reactantes de fase aguda de forma global, ya que
tejido conjuntivo. la mayor parte son cx-y l3-g10bulinas,y, por 10tanto, estas
fracciones aumentan.
Utilidad clinlca de los reactantes de fase aguda Ademas de esta informacion global (indice de actividad
En la practica, la medida de estas proteinas se utiliza como inflamatoria), se ha identiticado una molecula, procaicitoni-
indice de actividad inflamatoria. Sin embargo, no suelen na, cuya elevacion plasmatica traduce un agente etiologico
medirse todas las proteinas indicadas, 10 que seria muy concreto, las bacterias clasicas, 10 que permite en algunas
costoso y poco util (ya que no en todos los procesos existe situaciones clinicas una orientacion sobre la naturaleza del
una elevacion proporcional de todas estas proteinas). Por factor agresor.

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Capitulo 11 Formas de reacci6n inespecffica (II): Sind rome febril y sind rome de respuesta sl ste m lca a la agresi6n _

Autoevaluaci6n c. Fiebre intermitente


d. Fiebre ondulante
1. l Cual de las siguientes citocinas proinflamatorias tiene una accion e. Fiebre recurrente
inhibitoria sobre la hemopoyesis? Correcta: c. La fiebre intermitente se describe como aquella forma
a. IL-1 de sindrome febril en la que altern an fases con fiebre y otras con
b. IL-6 temperatura normal. La fiebre hectica es una variedad de este tipo,
c. TNF-ex
en la que se producen diferencias de temperatura muy grandes a
d. Ninguna de las anteriores 10 largo del dia.
e. Todas las anteriores
Correcta: c. Aunque las citocinas proinflamatorias comparten mu- 7. En el sindrome de respuesta sisternica a la agresion establecido NO
chas de sus acciones, con respecto a la hemopoyesis, IL-1 e IL-6 son es caracteristico:
estimulantes mientras que TNF-exes inhibidora. a. Elevacion de hormona del crecimiento
b. Disrninucion de testosterona
2. La IL-6:
c. Amenorrea
a. Tiene un efecto protector neural d. Aumento de glucocorticoides
b. Estimula el crecimiento de queratinocitos e. Disrninucion de T3
c. Incrementa la proliferacion del mesangio
Correcta: a. En el SRIS inicialmente se aprecia un aumento de
d. Todas las anteriores hormona de crecimiento (GH) y, en menor medida de prolactina,
e. Ninguna de las anteriores aunque en fases posteriores existe una supresion de la GH, debido a
Correcta: d. La IL-6 ejerce acciones extrainflamatorias sobre el tejido la elevacion de glucocorticoides. Por otro lado, el aumento de CRH
nervioso, los queratinocitos y el mesangio. inhibe profundamente el eje hipofiso-gonadal, y puede aparecer
3. Inhibe la lipoproteinlipasa: amenorrea en mujeres y descenso de testosterona en varones. Tam-
a. IL-1 bien se altera el metabolismo tiro ideo, siendo cormin el sindrome
b. IL-6 de eutiroidismo con T3 bajo.
c. TNF-ex
8. La transtirretina es:
d. Ninguna de las anteriores a. Reactante de fase aguda positivo con incremento elevado y
e. Todas las anteriores cinetica rapida
Correcta: c. EITNF-exinhibe la lipoproteinlipasa, 10 que condiciona b. Reactante de fase aguda positivo con incremento moderado
una perdida de masa magra y un aumento de los triacilgliceridos y cinetica media
circulantes. c. Reactante de fase aguda positivo con incremento moderado y
4. lCual de los siguientes receptores esta implicado en el control del cinetica lenta
centro termorregulador? d. Reactante de fase aguda positivo con incremento leve y cinetica
a. Receptor para IL-6 lenta
b. Receptor para prostaglandina E2 e. Reactante de fase aguda negativo
c. Receptor para IL-12 Correcta: e. Los reactantes de fase aguda negativos son aquellos
d. Todos los anteriores que descienden durante la inflamacion, Los mas importantes son
e. Ninguno de los anteriores la albumina. la prealbumina (transtirretina) y la transferrina.
Correcta: b. EI mecanisme por el que la IL-6 eleva el punto de con- 9. NO estimula la sintesis de reactantes de fase aguda:
trol del termostato hipotalamico no es directo, ya que esta citocina a. 11-1
no atraviesa la barrera hematoencefalica. Los estudios actuales b. 11-6
sugieren que esta citocina actuaria sobre el endotelio de una zona c. TNF-ex
muy vascularizada (organo vascular de la lamina terminal) proxima d. Glucocorticoides
al hipotalarno. La acdon de la IL-6 sobre el endotelio dana lugar e. Insulina
a la produccion de prostaglandina E2, que se difunde libremente Correcta: e. La produccion de reactantes de fase aguda tiene lugar
.g hacia el sistema nervioso central. La interaccion de PGE2 con un en los hepatocitos en respuesta a las citocinas inflamatorias. La
"'iii
"1J
receptor especifico (EP-3, E prostaglandin receptor tipo 3) en el cen- 11-6 es capaz de inducir todos los reactantes de fase aguda, mien-
C
::>
tro termorregulador aumentaria el AMPc y se elevaria el punto de tras que la IL-1 y el TNF-exsolo estimulan la produccion de un
'"<lJ control. grupo de proteinas. Los glucocorticoides estimulan la sintesis de
C
'0 todos los reactantes de fase aguda, mientras que la insulina inhibe
'o 5. No es un dato caracteristico del sindrome febril:
'"
N
·c a. Acidosis respiratoria ambos tipos.
B b. Oliguria
::> lO'lCual es la principal funcion del orosomucoide (ex1-glucoproteina
'"c
'Vi
c. Taquicardia
acida)?
d. Proteinuria a. Antiproteasica
:0
'0. e. Convulsiones b. Depuradora
o
u
o Correcta: a. EI dato caracteristico del estado acido-base del sin- c. Transportadora
(5 drome febril es la alcalosis respiratoria, relacionada con la hiper-
LJ... d. Inmunorreguladora
Z ventilacion. e. Reparadora
o
Vl
~ 6. La fiebre hectica es una forma peculiar de: Correcta: c. EI orosomucoide es una proteina implicada en el trans-
:;;: a. Fiebre continua porte de hormonas y farmacos,
c
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'u b. Fiebre remitente
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Mecanismos inmunol6gicos
de la enfermedad (I): Principios
generales yexploraci6n 12
En terminos amplios, la respuesta inmune puede definirse celulas «nobles- similar al sistema nervioso central 0 al higado. Lascelulas
como el conjunto de procesos biologicos que se producen que constituyen este sistema se encuadran en dos grupos principales: las
celulas presentadoras de antigenos (de las que constituyen el paradigma
cuando una sustancia extrafia al organismo entra en con- las celulas dendriticas) y los linfocitos (fig. 12-1). Las celulas linfoides
tacto con los tejidos de un ser vivo adulto. En la definicion poseen un rasgo peculiar dentro de la estructura del organismo ya que,
anterior destacan tres elementos fundamentales: el caracter a diferencia de otros tejidos, se originan y adquieren sus caracteristicas
complejo de la respuesta inmune, el factor iniciador de la funcionales (proceso denominado maduraci6n) en organos diferentes en
los que ejercen su funcion,
misma (<<sustanciaextrafia»]y la no cion del caracter «rnadu- Los organos encargados del origen y la maduracion de la mayor parte
ro» del individuo respondedor. Lafinalidad de la respuesta de las celulas inmunologicas se denominan 6rganos linfoides primaries 0
inmune es la neutralizacion y eliminacion de elementos centrales y, en el ser humano, estan representados por la rnedula osea y el
extrafios y, por 10 tanto, mantener su integridad. time (v. cap. 54). En estos organos se generan celulas inmunologicamente
maduras, es decir, celulas capaces de desencadenar una respuesta inmune.
Larespuesta inmune guarda una intima relacion con los sistemas de defen- Para ello, adquieren varias propiedades funcionales, en concreto la ex-
sa naturales (v. cap. 6), tanto en la fase inicial (disminuyendo la entrada de presion de varios tip os de moleculas que se expresan en su membrana y
sustancias extrafias) como en la fase final (destruyendolas 0 neutralizando- la capacidad de produccion de multiples sustancias (p. ej., citocinas). En
las). Ambos sistemas de defensa comparten dos propiedades: la movilidad estudios realizados en animales se describio la existencia de dos tipos de
(definida como la posibilidad de circular en el organismo, tanto de los linfocitos atendiendo a su origen: linfocitos T (cuyo organo de rnaduracion
elementos solubles como de las celulas que los componen) y la cooperacion es el timo) y linfocitos B (que maduraban en la bolsa de Fabricio en las
entre ambos sistemas (v.tabla e12-1). Sin embargo, el sistema inmune se aves y en la medula osea de la mayor parte de mamiferos). La diferencia
diferencia de los sistemas naturales en varios aspectos: a) es especfico, en el fundamental entre ambos tipos de linfocitos no radica unicamente en su
sentido de que reconoce exactamente al antigeno (0 mas exactamente re- origen y rnaduracion, sino en la presencia de dos tipos de receptores para el
giones concretas del mismo) debido a la existencia de receptores especificos antigeno (inmunoglobulinas de membrana en los linfocitos B [sIg]y recep-
en los linfocitos; b) posee memoria, es decir, la exposicion al antigeno hace tor para el antigeno de la celula T [TCR])(v. cap. 14). Debemos sefialar en
que la nueva respuesta (respuesta secundaria) sea de mayor intensidad, este momenta que otra funcion esencial de los organos linfoides centrales
mas rapida, mas especifica y cualitativamente diferente; c) estd sometido a es el establecimiento de la tolerancia a antigenos propios (v. cap. 14).
una regulaci6n fina, y d) discrimina 10 propio de 10 extraiio. Lascelulas inmunologicas procedentes de los organos linfoides prima-
rios son de tres tip os fundamentales: celulas presentadoras de antigenos
En este primer capitulo dedicado a los mecanismos (CPA), linfocitos Ty linfocitos B. Las CPA son las encargadas de presentar
inmunologicos de la enfermedad, recordaremos los prin- los epitopos a los linfocitos T helper. Las principales CPA son las celulas
cipios basicos de la respuesta inmune y los metodos para dendriticas, aunque tarnbien los macrofagos y los linfocitos B pueden
su exploracion, En los proximos capftulos estudiaremos los desempefiar esta fundon. Lascelulas dendriticas (CD) derivan de la medula
osea de un precursor mieloide comun relacionado con la serie mononu-
tres principales tipos de alteracion de la inmunidad: la dis- clear fagocitica (v. cap. 53). Existen dos tipos principales de celulas den-
minucion de su funcion (inmunodeficiencia), la reaccion driticas: convencionales, que a su vez se subdividen en epiteliales 0 celulas
exagerada a los agentes externos (hipersensibilidad) yel de Langerhans y dermicas/intersticiales localizadas en los tejidos, y linfo-
ataque a estructuras propias (autoinmunidad). plasmocitoides implicadas en la defensa antiviral (v. cap. 10). Las celulas
dendriticas convencionales inmaduras se localizan en los tejidos y poseen
multiples receptores, cuyo objetivo es la captacion de los antigenos (p. ej.,
receptores FC,receptores tipo lectinas). Tras el procesamiento antigenico y
RECUERDO ANATOMICO Y FISIOLOGICO la accion de citocinas proinflamatorias, las CD expresan receptares CCR7
DE LA RESPUESTA INMUNE y pierden su adherencia, viajando a los ganglios linfaticos y localizandose
en las zonas T (v. mas adelante) que expresan citocinas especificas para
En este apartado revisaremos inicialmente la organizacion general del CCR7 (CCL19, CCL21). En esta region se colocalizan con los linfocitos T
sistema inmune, sefialando los organos y las celulas que 10 componen. helpervirgenes. No debe confundirse este tipo celular (celulas dendriticas)
En la segunda parte, indicaremos los tres grupos de elementos solubles con las celulas foliculares dendriticas, de origen extramieloide, que se locali-
necesarios para su funcion: antigenos, inmunoglobulinas y citocinas. zan en los centros germinales de los organos linfoides secundarios. Estas
Finalmente, sefialaremos brevemente los tipos moleculares de membrana ultirnas poseen multiples prolongaciones citoplasmicas y captan antigenos
esencialespara su actividad, haciendo una mencion especial a los antigenos recubiertos de inmunoglobulinas 0 complemento, capaces de estimular la
de histocompatibilidad. proliferacion de linfocitos B.
Con esta informacion previa indicaremos las principales caracteristicas Los linfocitos T (LT)son celulas que reciben esta denorninacion ya que
de la maduracion y de la activacion linfocitaria. maduran en el timo. Constituyen una poblacion heterogenea en multiples
aspectos. Asf, atendiendo a la estructura del TCR se distinguen dos tipos:
linfocitos T (a/i3), que constituyen la poblacion mas abundante y linfocitos
ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA INMUNE T ('y/&), que poseen una ontogenia y distribucion tisular diferente (v. ta-
El sistema inmune no posee, en terminos generales, un sustrato morfo- bla e12-2). Lapresencia de dos moleculas accesorias (CD4 0 CDS) permite
logico tan claramente establecido como otros sistemas corporales. Sin dividir funcionalmente los LTen dos tipos: CD4( +) que poseen acciones
embargo, en term inos cuantitativos, esta farmado por un mimero de colaboradoras (helper) con otros tipos linfocitarios y linfocitos CDS( +)
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93
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 12-1. Tipos de linfocitos.


Tipos de receptores para el antigeno

Zona marginal Foliculares I coal


Patron de cttocinas
+
Contacto con el antlgeno

que poseen acciones citot6xicas 0 supresoras. Los linfocitos T, atendiendo glios linjaticos, en los que tiene lugar el encuentro con el sistema inmune
al contacto con el antigeno, se clasifican en virgenes (naive], si no han para los antigenos que viajan por via linfoide y el bazo, donde las celulas
tenido contacto con el antigeno, y memoria 0 efectores, tras el contacto con inmunes interaccionan con los antigenos que viajan por via hematica.
el mismo. Varias caracteristicas fenotipicas (tamario, patr6n de migraci6n Aunque no poseen caracteristicas anat6micas de «organo». el sistema
o moleculas de membrana) permiten la diferenciaci6n entre ambos tipos linfoide asociado a mucosas (mucosal associated lymphoid tissue, MALT)
(tabla 12-1). El estudio de la producci6n de citocinas permite distinguir y las acumulaciones linfoides intratisulares presentes en la mayor parte
dentro de los linfocitos T colaboradores varios tipos: ThO (T iniciales), Th1 de los 6rganos (con excepci6n del sistema nervioso central) poseen un
(defensa frente a microorganismos intracelulares), Th2 (defensa frente a los significado biol6gico similar a los 6rganos linfoides secundarios clasicos.
helmintos) y Th 17 (defensa frente a bacterias y hongos extracelulares). La Debido a su importancia biol6gica, dentro del sistema linfoide asociado a
diferenciaci6n y las funciones de estos subtipos se indican en la tabla 12-2. mucosas adquieren especial relevancia eI tejido linfoide asociado al arbol
Otros subtipos que seran considerados en capitulos posteriores son los Thf bronquial (bronchial associated lymphoid tissue, BALT)y el tejido linfoide
(foliculares) (v. cap. 54) yThreg (reguladores) (v. cap. 14). asociado al aparato digestivo (gut associated lymphoid tissue, GALT).
Los linfocitos B (LB)son celulas que madman en la bolsa de Fabricio,
en aves, y en la medula 6sea, en el ser humano. Se subdividen en dos
tipos principales: B1 y B2, atendiendo al origen (B1 en higado fetal, B2
en medula 6sea). Los linfocitos B1 poseen un repertorio reducido de ELEMENTOS SOLUBLES DEL SISTEMA INMUNE
genes V y se localizan principalmente en el peritoneo y las mucosas. Los Los principales elementos solubles del sistema inmune son los antigenos,
linfocitos B2 se dividen en dos tipos: foliculares (con un repertorio y las inmunoglobulinas y las citocinas.
localizaci6n amplios) y de la zona marginal (con un repertorio reducido
y localizados en la zona marginal del bazo). La expresi6n de la rnolecula
CDS penmite identificar los linfocitos B1 en ratones, pero no en humanos. Antlgenos y epltopos
Los linfocitos B1 y B2 de la zona marginal estan implicados en las res- Se denomina antfgeno a cualquier sustancia capaz de estimular la respuesta
puestas timoindependientes. inmune (generaci6n de anticuerpos 0 linfocitos T especfficos) y de unirse
Las celulas inmunes descritas viajan hacia los 6rganos linfoides secun- a linfocitos T especfficos 0 anticuerpos, tanto en la superficie de las celu-
darios 0 perijericos (v. cap. 54) de los que forman una parte esencial de las como en los liquidos biol6gicos. Esta definici6n lleva implicitos dos
su estructma. Los principales 6rganos linfoides secundarios son los gan- conceptos: antigenicidad (capacidad de uni6n especffica) e inmunogenicidad

TABLA 12-1 Tipos de linfocitos atendiendo al contacto con el antfgeno

Caracteristicas T virgenes (naiVe) Tefectores Tmemoria


Morfologfa Pequerios Mayores (citoplasma visible) Pequenos

Emlqracion Oesde el time a los orqanos Hacia los tejidos inflamados Hacia los tejidos inflamados
linfoides secundarios y mucosas

CD25 (IL-2 R) Baja Alta Baja

CD127 (IL-7 R) Alta Baja Alta

CD44 (adhesion) Baja Alta Alta

L-selectina Alta Baja Variable


((R7 Alta Baja Variable

Isoforma (045 (045 RA CD45RO CD45RO

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Capitulo 12 Mecanismos inmunol6gicos de la enfermedad (I): Principios generales yexploraci6n

TABLA 12-2 Tipos de linfocitos The/per efectores

Factores de Seliales de Citocinas


Subtipo diferenciacion transduccien producidas Efectos
Th1 IL-12(M0YDC) STAT4 INF-'Y Activaci6nmacrofaqlca
IL-18* STAT1 Sintesis de inmunoglobulinas
IFN-'Y (NK) T-bet
Th2 IL-4 (mastocitos) STAT6 IL-4 Producci6n IgE
GATA-3 IL-S Activaci6neosin6filos
IL-13 Aumento de secreciones
Th17 IL-1,IL-6(DC) STAT3 IL-17 Reclutamiento neutr6filos
IL-21** RORgT IL-22 Aumento de defensinas
IL-23*** Estabilidadepitelial
Las citocinas marcadas en neg rita tienen una acci6n autocrina estimuladora e inhibidora de los otros subtipos.
*IL-18 tiene una acci6n sinerqica y es estimulada en las infecciones virales.
**IL-21 desempena un papel fundamental en la acci6n de los IinfocitosT helperfoliculares.
***IL-23 desernpena un papel en la estabilizaci6n de los linfocitos Th17.
M0: celulas del sistema mononuclear fagodtico; DC: celulas dendriticas.

(capacidad de inducir la respuesta inmune). Ambos conceptos son diferen- por los linfocitos T. Los neoepitopos 0 epttopos crfpticos son regiones an-
tes, ya que una sustancia puede ser inmunogenica y no antigenica (p. ej., los tigenicas que aparecen una vez la molecula ha sido desnaturalizada, pero
adyuvantes) yviceversa, puede ser antigenica pero no inmunogenica (p. ej., que no existen en la molecula original.
haptenos). Los antfgenos pueden clasificarse atendiendo a varios criterios.
Atendiendo a un criterio estructurallos antfgenos pueden ser solubles 0
particulados (celulas, bacterias 0 virus). Atendiendo a un criterio genetico, Inmunoglobulinas
los antigenos se dividen en: xenoantigenos (antigenos procedentes de otras Lasinmunoglobulinas son un conjunto de glucoprotefnas producidas por
especies);aloantigenos, denominados en ocasiones isoantigenos (antigenos varios elementos de la serie linfocitaria B, capaces de reconocer y unirse
de otros individuos de la misma especie), y autoantfgenos (antfgenos de de forma no covalente pero especifica con los antfgenos. Debido a su
un mismo individuo, habitualmente modificados). movilidad electroforetica, tarnbien se denominan gammaglobulinas.
Los antigenos reales poseen porciones verdaderamente antigenicas Todas las inmunoglobulinas poseen una estructura qufmica similar;
mientras que el resto de la molecula actua como transportador para esas la unidad basica es un mon6mero formado por dos cadenas pesadas
regiones. Laszonas de un antfgeno que dan lugar a una respuesta inmune (cadenas H; heavy) identicas entre sf y dos cadenas ligeras identicas entre
especificafrente a elias se denominan epitopos, determinantes antigenicos 0 sf (cadenas L;light) (fig. 12-2). Cada cadena ligera esta unida a una cadena
haptenos. EIresto de la molecula tiene una acci6n transportadora (carrier) pesada mediante un puente disulfuro y ambas cadenas pesadas se unen
para los epitopos, entre sf mediante un mimero variable de puentes disulfuro. EI estudio
Los epftopos son de tres tipos fundamentales: conformacionales, se- de la secuencia de aminoacidos de las diversas cadenas (tanto pesadas
cuenciales y neoepftopos. Los epftopos conformacionales son aquellos cuya como ligeras) permite distinguir dos zonas fundamentales: una regi6n
especificidad reside en su naturaleza espacial. La mayor parte de los constante (C), similar en cada uno de los tip os 0 subtipos de inmuno-
antfgenos conformacionales son reconocidos por los linfocitos B. Los epf- globulinas, localizada en el extremo carboxiterminal, y una regi6n variable
topos secuenciales son aquellos cuya especificidad reside en su secuencia de (V) diferente dentro de cada tipo 0 subtipo de cadenas, localizada en el
aminoacidos, Lamayor parte de los antigenos secuenciales son reconocidos extrema aminoterminal. En las regiones variables (tanto de las cadenas

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C FIG. 12-2. Estructura de una
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inmunoglobulina monomerlca,
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

ligeras como de las pesadas) existen tres zonas concretas denominadas


regiones hipervariables 0 regiones determinantes de complementariedad (com-
Clasificaci6n funcional de las citocinas
plementary-determining regions, CDR) que confluyen espacialmente y cons-
tituyen la zona de union al epftopo. En la cadena ligera unicamente existe
un unico dominio constante (Ccl, mientras que en las cadenas pesadas Funci6n Citocinas
existen tres dominios constantes (CH" CH2 y CH3) en IgG, IgA e IgD y
Hemopoyesis GM-CSF,G-CSF,M-CSF
cuatro dominios en IgM e IgE. En estas regiones constantes residen las
IL-3,IL-S,IL-7e IL-ll
propiedades biol6gicas diferenciales de cada tipo de inmunoglobulina
(p. ej., la capacidad de activar 0 no al complemento 0 la propiedad de Proinflamatoria IL-l,TNF-a,IL-6
unirse a receptores de membrana).
Los diversos tipos de inmunoglobulinas que posee un determinado Quimiotaxis IL-8,IL-6
individuo difieren y, por 10 tanto, se dasifican atendiendo a la estrurtura de
sus cadenas pesadas y sus cadenas ligeras. Existen cinco tipos «mayoress r Antiinflamatoria IL-l0
de cadenas pesadas ("I, a, [L, 8, E) que definen los cinco tipos principa- ActlvaclonT inicial IL-2
les de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE). En human os, a su
vez, dentro de las cadenas "I se distinguen cuatro variedades ("11,"12, Dlferenclaclona Th1 IL-12,IL-18,IFN-'Y
"13Y"14)que definen subtipos de la inmunoglobulina G (IgG" IgG2,IgG3
e IgG4) y dos variedades de cadenas a (o l y a2) que definen subtipos de Dlferenclaclona Th2 IL-4
la inmunoglobulina a. Por otro lado, existen dos tipos de cadenas ligeras Diferenciaci6na Th17 IL-l,IL-6,IL-21,IL-23
(K y A). Las posibilidades de combinaci6n entre estas cadenas estan res-
tringidas por razones geneticas, de tal forma que cada clase de inmuno- Efectorade Th1 IFN-"1
globulina unicamente posee un tipo de cadena pesada ("11,"12,"13,"14,[L,
..........
o l , a2, 8, E) Yun unico tipo de cadena ligera (K 0 A).Teniendo en cuenta Efectorade Th2 IL-4,IL-13,IL-S,IL-9
las posibilidades existentes, se encuentran 18 tipos (isotipos) diferentes Efectorade Th17 IL-17,IL-22
de inmunoglobulinas en un individuo. En la tabla eI2-3 se indican las
principales propiedades de los diferentes isotipos.
Existen inmunoglobulinas en cuatro localizaciones corporales:
a) membrana de los linfocitos Bmaduros (en donde actuan como recepto-
res para el antfgeno ); b) plasma y, en menor extension, en ellfquido inters- con la inmunidad (p. ej., endotelio, celulas del tejido conjuntivo) y que
ticial, en donde ejercen acciones efectoras; c) secreciones externas (p. ej., sus efectos biol6gicos se ejercen, ademas de sobre otros leucocitos, sobre
leche 0 moco) en las que protegen de la entrada de antfgenos, y d) unidas a otros tipos celulares (p. ej., hepatocitos, celulas del sistema endocrino). Por
receptores para la fracci6n FCde varias estirpes celulares (celulas del sistema ello, el termino mas adecuado (y altamente inespecffico, por otro lado)
mononuclear fagocftico,natural killer 0 mastocitos) mediando la fagocitosis para este grupo de moleculas es el de citocinas, incluyendo en este grupo
inmune, la citotoxicidad y las reacciones de hipersensibilidad. las clasicas interleucinas, los interferones, los factores de necrosis tumoral
Las inmunoglobulinas presentes en las localizaciones mencionadas y los factores estimulantes de colonias.
difieren en su esttuctura (v. tabla eI2-4). Asf, todas las inmunoglobulinas En la actualidad se han descrito mas de 30 tipos de interleucinas, tres
unidas a membranas son monomericas. La presencia de una cola de ami- tipos de interferones, dos tipos de factores de necrosis tumoral y multiples
noacidos en la cadena pesada de las inmunoglobulinas A y M condiciona factores estimulantes de colonias.
la posibilidad de formacion de polfmeros (dfmeros 0 pentameros). En Los efectos de las citocinas se ejercen a traves de receptores especfficos
estos casos. la propia celula plasrnatica sintetiza un polipeptido (cade- que se dasifican en «farnilias». Los receptores de cada familia habitualmen-
na J=joining) que estabiliza el polfmero mediante puentes disulfuro. La te son heterodimericos, con una cadena comun y una cadena propia en
mayor parte de la IgMserica es pentamerica. LaIgAserica es principalmente cada receptor. Lavfa de seiializaci6n intracelular tras la uni6n de citocinas
monomerica, aunque hasta un 20 % del total puede ser dimerica e incluso con sus receptores emplea dos elementos caracterfsticos comunes: JAK
trirnerica. La principal inmunoglobulina encontrada en las secreciones (Janus kinases), de las que existen cuatro tipos y STAT(signal transducers
internas es la IgG, mientras que en las secreciones externas es la IgA (yen and activators of transcription), de las que existen siete tipos.
menor grado IgM). Las inmunoglobulinas segregadas al exterior poseen Existenmultiples clasificacionesde las citocinas atendiendo a su estruc-
una pieza 0 componente secretorio, sintetizado por las celulas de la mucosa tura, tipo de receptor utilizado, etc. En este apartado unicamente citaremos
que las protege de la prote6lisis. En el suero predomina la IgA, mien- una clasificacion funcional, asumiendo que los lfrnites no son estrictos
tras que en las secreciones predomina la IgA2'10 que se explicapor la mayor (p. ej., varias citocinas proinflamatorias modulan la hematopoyesis). Los
resistencia a la prote6lisis de este tipo de inmunoglobulina. principales grupos son los siguientes (tabla 12-3):
Las inmunoglobulinas corporales poseen un significado diferente Citocinas implicadas en la hemopoyesis. Se incluyen en este grupo
atendiendo a su localizaci6n. Asf, las localizadas en la membrana sirven los factores estimulantes de colonias (GM-CSF,G-CSF,M-CSF),IL-3, IL-5,
como receptores antigenicos de los linfocitos B,mientras que las inmuno- IL-7e IL-ll. Son contempladas en mas detalle en la parte de «Fisiopatologia
globulinas presentes en los liquidos biol6gicos presentan un caracter del sistema hernatopoyetico».
bifuncional. Inicialmente «rnarcan: al antfgeno que, de esta forma, es con- Citocinas proinflamatorias. Las principales (IL-I, TNF-a e IL-6) han
siderado como un elemento extraiio al que interesa desttuir. Este«marcaje» sido revisadas en el capftulo 11.
se produce por la union de la regi6n variable de la inmunoglobulina al Quimiocinas. Se incluyen en este grupo la IL-8 (una quimiocina des-
epitopo concreto. Una vez marcado el epftopo. la inmunoglobulina pone crita en el capftulo 10) y la IL-I6. La IL-I6, producida por los linfocitos
en marcha sus acciones efectoras, que llevaran a la desttucci6n antigenica T ejerce una accion quimioatractante sobre todos los tipos celulares que
o al menos a su anulacion funcional. expresan la molecula de membrana CD4: linfocitos T colaboradores,
monocitos y algunos eosinofilos.
Citocinas antiinflamatorias. La mas caracterfstica es la IL-IO, pro-
ducida por monocitos y linfocitos T de varios tipos, capaz de inhibir la
Citocinas produccion de citocinas por linfocitos ThI, Th2, monocitos y celulas natural
Desde hace decadas, es bien conocido que las celulas de la respuesta in- killer, asf como la expresion de moleculas de membrana por las celulas
mune son capaces de producir y segregar sustancias activas con capacidad presentadoras de antfgenos.
efectora, reguladora 0 de crecimiento sobre otros tipos celulares. Atendien- Citocinas activadoras de los linfocitos T iniciales. La principal es
do a su origen inicialmente se denominaban monocinas (producidas por la IL-2, responsable de la activaci6n inicial de los linfocitos T y capaz de
los monocitos) y linfocinas (producidas por los linfocitos), denorninandose activar las celulas natural killer convirtiendolas en celulas LAK(lymphokine
las que acnian sobre las celulas hemopoyeticas como factores estimulantes activated killer), mas activas. Otras moleculas con accion similar a la IL-2
de colonias (colony stimulating factors, CSF). La introducci6n de las tecni- son IL-I5 e IL-21.
cas de biologfa molecular en el estudio de estas moleculas permitio su Citocinas implicadas en la diferenciaci6n de los subtipos de linfoci-
separacion, identificacion y obtenci6n en condiciones de pureza con 10 tos T. Promueven la diferenciacion de linfocitos T iniciales a linfocitos Th]
que emergi6 una nueva denominaci6n generica: intetleucinas (IL), ya que las siguientes citocinas: la IL-I2, producida por los monocitos; la IL-I8,
la mayor parte eran sintetizadas por leucocitos y actuaban sobre otros sintetizada por multiples estirpes celulares, y el interferon "I. Por otro
leucocitos. Estudios ulteriores han demostrado que la sfntesis de estas lado, induce una diferenciacion de los linfocitos T iniciales a linfocitos Th2
moleculas puede ser realizada por celulas no relacionadas clasicarnente la IL-4 producida por basofilos. Finalmente, varias citocinas contribuyen

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Capitulo 12 Mecanismos lnmunol o qlco s de la enfermedad (I): Principios generales y e xpl o raclo n

ala diferenciacion de los linfocitos Th17: las citocinas proinflamatorias HLA-A,HLA-BY HLA-C,asi como otros tipos peor caracterizados como
(IL-1 e IL-6) producidas por celulas dendriticas, TGF-i3que inhibe a Th1 HLA-E,HLA-FY HLA-G)Y HLAde c1aseII (entre los que se encuentran HLA-
y Th2 Y de esta forma indirecta activa los Th17, IL-21que actua de forma OF,OQ YDR). Desde un punto de vista estructural, los HLAde c1aseI estan
autocrina y IL-23 que estabiliza las celulas Th17. compuestos por dos cadenas polipeptidicas (cadena a y cadena 13). La cadena
Citocinas efectoras de los Iinfocitos Thl. La principal es el interfe- 13 (i32-microglobulina) es invariante, es decir, identica en todos los HLAde
ron 'I, entre cuyas funciones se incluyen la estimulacion de la expresion c1aseI. LosHLAde c1aseII estan compuestos por dos cadenas polipeptidicas
de HLA de c1ase II por multiples estirpes celulares y la activacion de los (a y 13) muy similares entre sf desde el punto de vista estructural.
sistemas destructivos intracelulares de las celulas del sistema mononuclear Las protefnas que forman los antfgenos del sistema mayor de his-
fagocitico. tocompatibilidad estan codificadas por genes que se encuentran en dos
Citocinas efectoras de los Iinfocitos Th2. Son IL-4, IL-13, IL-5e IL-9. regiones: la mayor parte en una region amplia (3.500 pb) del brazo corto
La IL-4 aumenta la capacidad presentadora de los linfocitos B, promueve del cromosoma 6, denominada region MHC y la i3rmicroglobulina en el
el cambio de isotipo de IgM a IgE (v. mas adelante), induce la expresion cromosoma 15 (fig. 12-3). En la region MHC se distinguen tres grupos de
de VCAM (vascular cell adhesi6n molecule) en el endotelio, por 10 que se genes: a) genes que codifican la cadena a de los HLAde c1aseI; b) genes
reclutan hacia la zona inflamada eosinofilos, linfocitos T y monocitos, y que codifican la sfntesis de HLAde c1aseII (cuatro para HLA-OP,dos para
activa los mastocitos. Lasacciones de la IL-13son similares a las de la IL-4, HLA OQ Ycuatro para HLA-OR);en esta region tambien se encuentran
aunque no promueve la diferenriacion de los ThOa Th2 ni activa a los mas- varios seudogenes (DO, OX Y OZ); tres tipos de genes importantes en
tocitos. Adernas, la IL-13 estimula el peristaltismo intestinal y la secrecion el procesamiento y presentacion de antfgenos unidos a HLA de c1aseI:
de moco. La IL-5 promueve la eosinofilopoyesis, estimula la quimiotaxis tapasina (que transporta peptidos en el reticulo endoplasmico), TAP(trans-
de eosinofilos y la adhesion de eosinofilos al endotelio. Finalmente, la porter associate protein), que codifica un transportador asociado a ATP,y
IL-9 aumenta la expresion de receptores en los eosinofilos para eotaxina LMP (low mass polypeptides) que codifican proteosomas involucrados en la
y la IL-5, acnia de forma sinergica con la IL-4, en el cambio de isotipo, y fragmentacion antigenica y una molecula denominada OM implicada en
con la IL-5, en la produccion de eosinofilia. el procesamiento de los HLA-II, Y c) genes que codifican la sfntesis de otras
Citocinas efectoras de los Iinfocitos Th17. Las dos principales son moleculas (genes tipo III). Estos ultimos se localizan entre los dos grupos
IL-17, que estimula la quimiotaxis de neutrofilos y la produccion de de- anteriores y codifican varias proteinas invariantes: factores C2, B, C4 del
fensinas, y la IL-22, que estabiliza los epitelios. complemento, linfotoxina yTNF-a y la enzima 21 hidroxilasa (una enzima
esencial en la esteroidogenesis). Debemos insistir en este momenta en que,
aunque existen tres c1asesde genes de histocompatibilidad, tinicamente
MOLECULAS DE MEMBRANA existen dos tipos de antfgenos de histocompatibilidad, ya que los genes
de c1aseIII, codifican protefnas que 0 son segregadas (p. ej., los factores
DEL SISTEMA INMUNE del complemento 0 los factores de necrosis tumoral) 0 se localizan in-
Las proteinas de membrana presentes en las celulas inmunes pueden tracelularmente (21 hidroxilasa).
c1asificarseen tres grupos diferentes: receptores para el antigeno (ya sefia- La expresion de antfgenos de histocompatibilidad de c1aseI clasicos
lados previamente], antfgenos de histocompatibilidad y otras moleculas (HLA-A,HLA-BYHLA-C)tiene lugar en practicamente todas las celulas nu-
funcionales. deadas (exceptoen neuronas, celulas de los nibulos renales y citotrofoblasto).
LosHLA-Gse expresan principalmente en las celulas del citotrofoblasto y los
HLA-Een celulas leucernicas y activadas. La expresion de HLAde c1aseI por
Antfgenos de histocompatibilidad una celula se incrementa tras su exposicion a interferones (tanto antivirales
Los antigenos de histocompatibilidad son glucoprotefnas de membrana como 'I-interferon) y factores de necrosis tumoral (TNF-a y linfotoxina).
encargadas de la presentacion de antfgenos a los linfocitos T helper. Su Los antfgenos de histocompatibilidad de clase II no se expresan en
denorninacion procede del papel que desempefian estas moleculas en todas las celulas. Asi, en condiciones basales solo poseen HLAde c1ase II
el rechazo 0 la aceptacion de tejidos extrafios, en concreto de leucocitos las celulas del sistema mononuclear fagocitico, las celulas de Langerhans
(histocompatibility leucocyte antigens, HLA). de la piel, las celulas dendnticas de organos linfoides y los linfocitos B.
En humanos existen dos tipos de antfgenos de histocompatibilidad Por ello, estas celulas se denominan celulas presentadoras de antigenos pro-
«mayo res» (ya que otras moleculas peor conocidas poseen similares fesionales. La expresion de HLA de clase II esta regulada por factores que
propiedades): HLAde c1aseI (de los que existen tres tipos fundamentales: se unen a la region promotora del gen (en concreto la region X) llamados

.g Tapasina OM TAP LMP Cromosoma 6 21 Cromosoma 15


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Reticulo
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Membranas


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Q! FIG.12-3. Genes de hlstocompatlbllldad.

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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 12-4. Procesamiento y


---- Epitopo unido a HLA-I presentacion antiqenlca mediante
HLA-I. LMp,low mass polypeptides; TAp,
transporter associateprotein.
Vesicula
secretora

~ Ap_',G",;

Reticulo
endoplasrnlco

.~
TAP

Protelna cnosojtca
® 7
Peptidos

RFX(regulatory factor X) y por otras rnoleculas activadoras (class II trans- HlA de clase II son de origen exogeno, estas moleculas tambien pueden pre-
activator, CIITA). sentar epftopos de origen endogene. Lapresentacion de epftopos mediante
Desde un punto de vista[uncional, los HlA de clase I y de clase II juegan HlA-II se resume en la figura 12-5. Los antfgenos de histocompatibilidad
un papel diferente en la presentacion antigenica: de dase II se sintetizan en el reticulo endoplasmico permaneciendo unidas
Los HLA de clase I son el elernento de restriccion de los linfocitos T las cadenas Cl y 13 con la cadena del peptide invariante (CLIP). Launion de
citotoxicos. En otros terminos, para que un linfocito T citotoxico destruya estos tres elementos es transportada al compartimento intermedio, desde
una celula es preciso que los epitopos de esta sean presentados por HlA donde las moleculas de HlA de clase II pueden salir a la superficie celular,
de clase I. La mayor parte de epftopos presentados por los HlA de clase I unirse a los endosomas iniciales 0 fusionarse con las estructuras encargadas
son de sfntesis intracelular (p. ej., virus). La presentacion antigenica a los del procesamiento antigenico (lisosomas tubulovesiculares de macrofagos
linfocitos Tcitotoxicos tendrfa lugar de la siguiente forma (fig. 12-4). Ini- o compartimento de procesamiento de los linfocitos B). En estos ultimos
cialmente se producirfa la sfntesis de moleculas HlA de clase I en el reticulo organulos se produce la separacion de la cadena invariante por accion de
endoplasmico que, en ausencia de peptidos, se fijarfan a varias protefnas la protefna DM y la union de peptidos (de mayor tamafio que en el caso
(p. ej., calnexina 0 calreticulina). Por otro lado, las protefnas de sfntesis de los unidos a HlA-I) a las cadenas Cl y 13. El complejo epftopo-HlA de
endogena (p. ej., partfculas virales) serfan fragmentadas por proteosomas clase II es finalmente exteriorizado.
(LMP2, LMP7) generando peptidos. Los peptidos con un tarnano (8-10
aminoacidos) y estructura adecuados serfan transportados a traves del TAP
hasta el reticulo endoplasrnico, transportando la tapasina el peptide a los Otras molecules funcionales.
HlA de clase I y debilitando la union a la calnexina. Larnolecula completa
serfa transportada hacia el aparato de Golgi y finalmente liberada en una Clases de diferenciaci6n (CD)
vesfcula secretoria hasta la membrana celular. Las celulas mononucleares, y en especial los linfocitos, poseen escasas
Los HLA de clase II son el elemento de restriccion de los linfocitos T caracterfsticas diferenciales desde el punto de vista morfologico. Inicial-
colaboradores. Esto quiere decir que para que un LThelper coopere con una mente los diferentes tipos de linfocitos pudieron identificarse y separarse
celula presentadora de antfgenos, el epitopo debe ser presentado por los basandose en dos caracterfsticas peculiares: la presencia de inmunoglobu-
HlA de clase II. Aunque la mayor parte de los epftopos presentados por los linas de membrana (tfpica de los linfocitos B) y la formacion de rosetas

FIG. 12-5. Procesamiento y


pre sentaclon antiqenlca mediante

)~~~_M

Lisosomas tubulovesiculares (macrOfagos)


Compartimento de procesamiento (linfocnos B) *
Retfculo endoplasrnico
_

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Capitulo 12 Mecanismos lnmunol o qlco s de la enfermedad (I): Principios generales y expl o raclo n

con hematies de camero (propia de los linfocitos T). Lascelulas que no se Respuestas humorales
marcaban con estas tecnicas se denominaban celulas nulas.
La introduccion de los anticuerpos monoclonales (AcMo) permitio Se caracterizan porque el mecanisme efector es la produccion de anti-
descubrir la presencia de diferentes antigenos en la membrana plasmatica cuerpos (inmunoglobulinas circulantes) que a traves de la neutralizacion,
identificables por AcMoespecfficos.La dlfusion de la tecnologfa de sintesis la opsonizacion 0 la activacion del sistema del complemento evitan los
de AcMopor varias casas comerciales y laboratorios de investigacion llevo efectos del antigeno.
ala obtencion de multiples moleculas, cada una denominada por el grupo Existen dos tipos diferentes de respuesta humoral: independiente
que las creo sin un criterio univoco, de tal forma que muchos anticuerpos y dependiente del timo. La respuesta independiente del timo no requie-
monoclonales reconodan a la misma proteina de la superficie celular. Por re la cooperacion de linfocitos T. Los antfgenos T-independientes son
ello, se impuso la realizacion de varias reuniones de trabajo con el objetivo sustancias polirnericas (polisacaridos, glucolfpidos, acidos nucleicos)
de dasificar los diversos anticuerpos monoclonales. AI emplear poblaciones reconocidas por linfocitos B1 Y linfocitos B2 de la zona marginal. Estos
purificadas de celulas linfoides y mieloides, normales y patologicas en anngenos multivalentes ocasio nan la union cruzada de los receptores
diferentes estados de activaciony diferenciacion, se describieron los diversos de la celula B, 10 que genera la activacion de las mismas en ausencia de
grupos 0 clases de diferenciacion CD (cluster differentiation). Estrictamente celulas T helper. Adernas, muchos antigenos T-independientes activan
una clase de diferenciacion se define como el conjunto de anticuerpos mo- el complemento por la via aiterna, y generan C3d que contribuye a la
noclonales, estudiados por un taller intemacional de trabajo en el cual, la activacion de CR2.
reactividad, en terminos de distribucion tisular, no ha podido ser disociada. La mayor parte de las respuestas humorales son dependientes del timo,
En la practica, y debido a la especificidad de los anticuerpos monoclonales, es decir, requieren de la participacion de los linfocitos T. La estimulacion
cada CD define una molecula de membrana «<moleculaCD xx»).EImirnero de los linfocitos B tiene lugar en los organos linfoides secundarios y su
atribuido a cada clase es totalmente arbitrario. Este enfoque de clasificacion traduccion morfologlca es la transforrnacion de los folfculos primarios
ha resuitado mucho mas util que una clasificacion basada en la estructura en secundarios (v. cap. 54). Desde un punto de vista funcional incluye
qufrnica, la distribucion celular 0 la funcion ya que, por ejemplo, determi- varios procesos: a) activaci6n, que consiste en la evolucion dellinfocito B
nadas moleculas pertenecientes a un grupo ejercen funciones diferentes 0 maduro (con IgM e IgD en la superficie) desde la fase GOhasta G1 inicial-
poseen una distribucion celular radicalmente distinta. mente y posteriormente hasta la fase S; b) proliferaci6n, incrementandose
Desde un punto de vista funcional, las moleculas de membrana, pue- notablemente el mirnero de linfocitos B a partir del/de los estimulados
den incluirse en varios grupos: inicialmente; c) maduraci6n de la afinidad, es decir, acoplado al proceso de
Adhesinas. Son moleculas implicadas en la adhesion intercelular 0 en proliferacion, se producen mutaciones espontaneas que, desde un punto
la adhesion de celulas a elementos del tejido conjuntivo. Desde el punto de de vista funcional, pueden llevar a receptores antigenicos con una afinidad
vista estructural, corresponden a tres grandes familias: selectinas, integrinas por el antfgeno tanto similar, como mayor 0 menor que la de la inmuno-
y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Algunos aspectos globulina de superficie inicial; debido ala persistencia del antigeno en las
funcionales de estas moleculas han sido contemplados en el capitulo 10y celulas del folfculo, se producira un rescate de la apoptosis preferentemente
los aspectos estructurales se detallan en el capitulo 53. de los linfocitos B que expresen receptores de mayor afinidad; y d) cambio
Moleculas relacionadas con la recirculacion linfocitaria. En marnf- de isotipo, atendiendo a la localizacion de la respuesta inmune y a otros
feros, algunas celulas linfoides deben viajar desde la medula osea hasta factores (p. ej., tipo de citocinas liberadas por las celulas T), se produce un
el timo para su maduracion, Posteriormente, los linfocitos T y B maduros cambio en la inmunoglobulina por reordenamiento de la fraccion cons-
deben viajar desde el time y la medula osea hasta los organos linfoides se- tante, que deja de ser C[1y se sustituye por C-y,Co;0 CE,ye) diferenciaci6n:
cundarios. Finalmente, los linfocitos «memoria» recirculan constantemente las celulas B localizadas en los folfculos primarios sufren modificaciones
entre organos linfoides secundarios, logrando que la respuesta inmune morfologicas que lIevan a la formacion del folfculo secundario; el elemento
secundaria sea sistemica e independiente de la via por la que el antfgeno final de este proceso de diferenciarion es la celula plasmatica. Adernas de
penetro por primera vez. Algunas moleculas participan de forma esencial estas celulas efectoras se generan celulas «memoria» responsables de la res-
en la recirculacion linfocitaria. puesta secundaria, de tal forma que la produccion de inmunoglobulinas
Receptores para sustancias solubles. Losprincipales son los receptores es mas rapida, intensa, con anticuerpos de mayor afinidad y con isotipos
para la fraccion FCde las inmunoglobulinas, para las fracciones de comple- mas eficaces en la respuesta efectora.
mento, para citocinas y para otras moleculas solubles (p. ej., transferrina). Para que se desarrollen estos fenomenos es preciso que los linfocitos B
Moleculas reguladoras. Las mas interesantes son las que regulan la reciban varias seiiales: a) la informacion espedfica del epitopo que se unira a
activacion del sistema del complemento e impiden la actuacion del mismo la inmunoglobulina de superficie y mediante el sistema de traduccion (ini-
sobre las celulas humanas. Algunos ejemplos ya han sido seiialados en el ca- cialmente CD79) activara diferentes cinasas; b) moleculas correceptoras (p. ej.,
pitulo 10.Otras rnoleculasreguladoras son CD55, CD46 YCD59. La proteina CD19 y CD21); c) seiiales de los linfocitos Thf proporcionadas por citocinas,
CD55, tambien conocida como decay activating factor, regula la formacion principalmente IL-21como por el contacto intercelular (principalmente
de las convertasas de ambas vias. Lamolecula CD46, tambien denominada el de la rnolecula CD40 de los linfocitos B con sus contrarreceptores de
proteina cofactora de membrana (MCP) es responsable junto al factor I de linfocitos), y d) seiiales de las celulas presentadoras (IL-l, IL-6,TGF-j3).En la
la degradacion parcial del C3b (v. cap. 10). Finalmente, la proteina CD59 figura 12-6 se indica de forma esquematica este proceso.
C
::l
(protectina) evita los efectos del complejo de ataque (via final cornun).
'"
<lJ
Moleculas relacionadas con la activaci6n linfocitaria. De forma es-
c
'0
'o quematica, los factores involucrados en la activacion linfocitaria pueden Respuestas celulares
'"N dividirse en cuatro grupos: moleculas receptoras, encargadas de la interac-
·c Se caracterizan porque el mecanisme efector es la generacion de celu-
B cion con el antigeno; rnoleculas encargadas de la transduccion de la seiial; las inmunocompetentes especfficas, Ademas de la respuesta supresora
::l
moleculas correceptoras, y rnoleculas coestimuladoras.
'"
C
'Vi En el caso de los linfocitos T, la molecula receptora es el RCT,que aporta
(v. cap. 14), las dos formas de respuesta inmune celular se describen a
continuacion.
:0 la especificidadde la activacionlinfocitaria, el complejo de transduccion esta
"g. constituido por las cadenas que forman el CD3, las moleculas correceptoras
:5 son respectivamente CD4 y COB mientras que las moleculas coestimulado- Mediada por linfocitos T colaboradores
(5 ras son Ias proteinas de adhesion CD2 y la rnolecula B7 (CD80).
s
LJ...

v>
La rnolecula receptora de los linfocitos B es la inmunoglobulina de
superficie, el complejo de transduccion esta formado por las cadenas Iga
La activacion in vivo requiere dos tipos de estirnulos principales (<<dos
seriales»}. La primera de elias es el contacto entre el TCR y el epitopo
unido a HLAde clase II (fig. 12-7). La segunda seiial se debe a diferentes
~ ~~f9~~~~~;Yc~~~~~li~)
;,~'~~~~~~p~~r:~~lc~:a~;~S~i~U~~:r!~e~~ tipos de moleculas coestimuladoras. La mas importante es el contacto
:8 la proteina CD40. de la molecula CD28 presente en la superficie de los linfocitos T con las
'"
.!< moleculas CD80 0 CD86 de las celulas presentadoras de antigenos. Otros
:0
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factores involucrados en este proceso son: a) la activacion de la protefna
Q. CD45; b) la produccion de citocinas por las ceIulas presentadoras de
RESPUESTASINMUNOLOGICAS antigenos (sobre todo IL-l e IL-6), y c) la adhesion intercelular mediada
Los antigenos penetran a traves de la piel y las mucosas, accediendo a los por la molecula CD2 (linfocitos) con su contrarreceptor CD58 en las
organos linfoides secundarios directamente 0 vehiculados por las celulas celulas presentadoras.
accesorias. Un aspecto muy importante que debe indicarse en este contexte es
Existen dos grupos clasicos de respuestas inmunologicas: humorales que si un linfocito T en reposo recibe solo una de las dos seiiales, en
y celulares. vez de activacion linfocitaria se produce anergia, es decir, ellinfocito no

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.. PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

FIG. 12-6. Estfmulosnecesarios para la


activaci6n llnfocitaria B.

ceruta
p resenladora
de antigenos

responde a una segunda estimulaci6n con el antigeno. Por el contrario, desarrollo de neoplasias son los datos esenciales que deben hacer sospechar
en presencia de ambas sefiales tiene lugar la activaci6n linfocitaria T, en la una alteraci6n de la respuesta inmune. Ademas, existen varias pruebas de
que la molecula CD3 (sistema de traducci6n de sefiales del TCR) y varias lab oratorio utiles en la clasificaci6n de las alteraciones. Tradicionalmente
cinasas (p. ej., ZAP-70) son dos elementos esenciales. Un evento inicial se clasifican en cuatro grupos que veremos a continuaci6n.
es la producci6n de IL-2, que de forma autocrina lleva a la proliferaci6n
linfocitaria. El destino de estos linfocitos es doble: convertirse en celulas
memoria 0 diferenciarse hacia celulas efectoras Th1, Th2, Th17. TECNICAS QUE EVALUAN LA FUNCION
DE LOS FAGOCITOS
Mediadas por linfocitos citotoxicos Son estudiadas en detalle en el capitulo 53.
Los linfocitos T citot6xicos son capaces de reconocer a celulas extrafias
(cargadas de virus 0 tumorales). En estos casos, los epitopos son presen- TECNICAS QUE EVALUAN
tados a los linfocitos citot6xicos unidos a HLA de clase I. La destrucci6n EL SISTEMA INMUNE INNATO
de la celula diana se realiza por dos metodos: la liberaci6n de granzimas
y citoperforinas, asf como la estimulaci6n de receptores letales. En ambos Las principales pruebas accesibles en la practica clinica evaluan exclusi-
casos se induce la apoptosis 0 necrosis de la celula diana (v. cap. 9). vamente el sistema del complemento e incluyen dos tipos de metod os:
la actividad hemolftica total (CHso 0 AHso)Yla medida de componentes
individuales. La evaluaci6n de los receptores de PAMPy DMAPse realiza
exclusivamente en laboratorios de investigaci6n y se basa en estudios de
EXPLORACION DE LA RESPUESTA biologia molecular.
INMUNE
Como es habitual en medicina, la historia clinica es basica en la sospecha Actividad hemolitica total
inicial de una alteraci6n de la respuesta inmune. Como sefialaremos de for- Consiste en mezclar el suero del paciente con un sustrato (hematies de
ma mas detallada en el capitulo 13, el aumento de la frecuencia de infeccio- camero unidos a anticuerpos en la medida de CHso;hematfes de camero
nes, el tipo de infecciones, las manifestaciones de la hipersensibilidad 0 el no sensibilizados en AHso)Yevaluar la presencia de hem6lisis.

FIG. 12-7. Estfmulosnecesarios para la


activaci6n llnfocitariaT.

Celula presentadora de antigenos

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Capitulo 12 Mecanismos inmunol6gicos de la enfermedad (I): Principios generales y exploraci6n ..

Si todos los factores de la via clasica (de CI a C9) son normales, tanto Respuesta de linfocitos B a estimulos
en 10 que respecta a su cantidad como a su funci6n, la CHsosera normal.
Por el contrario, si alguno de los componentes de la vfa clasica se encuen- Para estudiar la capacidad proliferativa de linfocitos B (en presencia de lin-
tra disminuido, funciona anormalmente 0 existen inhibidores, el CHso focitos T) puede emplearse el mitogeno Pokeweed (fitolaca americana).
estara alterado.
EIAHsoes una prueba equivalente en la que se mezcla suero humane TECN/CAS QUE EVALUAN
con hematfes extrafios, en presencia de un inhibidor de la vfa clasica
(EGTA).Sus resultados deben ser interpretados de forma similar a los del LA RESPUESTA CELULAR
CHso,de tal forma que un AHsoanormal, con un CHsonormal sugiere un Incluyen la cnantificacion del numero total y las diferentes subpoblacio-
defecto de los elementos exclusivos de la vfa clasica (factor 0, factor B 0 nes de linfocitos T, asf como pruebas funcionales realizadas tanto in vivo
properdina) . (pruebas cutaneas) como in vitro.

Medida de componentes individuales Numero y tipo de linfocitos T


La concentraci6n de los diversos factores individuales puede medirse En el hemogram a convencional, la me did a del ruimero total de linfo-
mediante diversas tecnicas (nefelometrfa, inmunodifusi6n radial, ELISA). citos circulantes aporta una informacion indirecta sobre el mirnero de
EIdescenso de un determinado factor (p. ej., C3 0 C4) puede deberse a una linfocitos T. Ademas, empleando la metodologfa indicada previamente
deficiencia en su sfntesis 0 a un exceso de su consumo (p. ej., enfermedades (anticuerpos marcados con sustancias fluorescentes y citometrfa de flujo)
por inmunocomplejos). puede conocerse de forma mas precisa el mimero total de linfocitos T y
de las diferentes subpoblaciones. Asi, la expresion de la molecula C03
permite determinar el mimero total de linfocitos T. EI empleo de anti-
TECN/CAS QUE EVALUAN cuerpos monoclonales frente a C04 y COS permite conocer el rnimero
de linfocitos T colaboradores y citotoxicos/supresores respectivamente.
LA RESPUESTA HUMORAL Adernas, el empleo conjunto de anticuerpos permite estudiar diferentes
Incluyen la evaluacion de la concentracion de los diferentes isotipos de subpoblaciones. Asi, la coexpresion de C04 y C045RO evahia el mimero
inmunoglobulinas, la respuesta de produccion de anticuerpos a diferentes de linfocitos colaboradores de memoria, mientras que la coexpresion de
antfgenos, la cantidad de linfocitos B y la respuesta de linfocitos B a es- C04 y C045RA mide el mirnero de linfocitos colaboradores vfrgenes.
tfmulos.
Reacciones cutaneas a antigenos
Inmunoglobulinas serlcas EIfundamento de estas pruebas consiste en la adrninistracion de diversos
EIestudio de la fraccion "y del proteinograma proporciona una idea global antfgenos por via intradermica. Losantfgenos son procesados y presentados
de la concentracion y distribucion de las inmunoglobulinas (v. cap. 65). por las celulas de Langerhans a los linfocitos T, que posteriormente dan
Adernas, puede medirse directamente la concentracion total de IgG, 19A lugar a un reclutamiento y activacion de macrofagos. Una prueba intracu-
e IgM mediante nefelometrfa 0 inmunodifusion radial. La medida de los tanea positiva indica la eficacia de la respuesta celular, mientras que una
subtipos de IgG (lgGI, IgG2, IgG3 e IgG4), subtipos de 19A(lgAI, 19A2), respuesta negativa indica un fallo en alguno de sus elementos.
IgO e IgE, cuyas concentraciones son menores, se determinan mediante Oesde un punto de vista practice se emplean, de forma aislada 0
ELISA0 radioinrnunoanalisis. Un aspecto esencial en la evaluacion de combinada, antfgenos frente a los que el individuo ha sido expuesto,
los resultados de inmunoglobulinas es la comparacion con los valores tanto de forma natural como por vacunacion. Los mas habituales son
normales para la edad del paciente. el toxoide tetanico, el antfgeno de virus de la parotiditis, la tuberculina,
la candidina, la histoplasmina, Trichophyton y Proteus sp. A las 4S-72h se
evahia la presencia de induracion (no el eritema), y se considera positivo
Producci6n de anticuerpos si es superior a 5 mm.
La respuesta humoral se puede evaluar de forma dinarnica administrando En algunos casos, y debido a determinadas enfermedades (p. ej., in-
un antfgeno y evaluando la produccion de anticuerpos. Habitualmente fecciones virales 0 sarcoidosis), puede desaparecer la respuesta cutanea a
se utilizan dos tipos de antfgenos: proteicos (toxina tetanica y difterica) estos antfgenos. En este contexto, interesa evaluar la respuesta celular de
y polis acaridos (capsula de neumococo y de Haemophilus injluenzae) que novo, para 10 cual se emplea el test del dinitroclorobenceno (ONCB). Este
estimulan la produccion de diferentes isotipos de inmunoglobulinas. test consiste en la pincelacion cutanea con este antfgeno, con 10 que, en el
Se deben realizar dos determinaciones, antes de la adrninistracion y 2-4 individuo normal se consigue sensibilizar frente a esta sustancia.
semanas despues .
.g
a:; Respuesta de linfocitos T a estimulos
"1J
C
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Numero de linfocitos B Son tecnicas mas complejas que consisten en la incubacion de linfocitos T
'"<lJ La cantidad total de linfocitos B puede determinarse en sangre periferica con diversos agentes que inducen su proliferacion, Laactivarion de linfoci-
C
'0 o en tejidos (principalmente ganglios linfaticos). El metodo mas habitual tos T puede producirse in vitro mediante dos metodos diferentes: mitogenos
'o es el empleo de anticuerpos frente a antfgenos caracterfsticos de la estirpe, (lectinas vegetales que se unen a rnoleculas de membrana y desencadenan
'"
N
·c marcados con una sustancia fluorescente, y la deteccion mediante citome- sefiales proliferativas) 0 anticuerpos que dan lugar a la union cruzada de
B
::> trfa de flujo. Los antigenos de superficie que se emplean en la medida del antfgenos de membrana. Los mitogenos mas utilizados son la fitohema-
'"c mirnero de linfocitos Bson COI9 y C020, asf como las inmunoglobulinas
'Vi
glutinina y la concanavalina A, mientras que los anticuerpos mas utilizados
de superficie (lgM, IgO, IgG e 19A). se dirigen frente a C03 0 C02.
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PARTE 2 ETIOLOGiA Y PATOGENIA GENERAL

Autoevaluaci6n 6. No esta implicado en el procesamiento de los HLA de clase I:


a. Tapasina
1. lCual es la principal celula presentadora de antigenos en la res- b. TAP-1
puesta inmune? c. HLADM
a. Linfocito B d. Calnexina
b. Linfocito T e. LMP2 y LMP7
c. Natural killer
Correcta: c. En el procesamiento de antigenos de sintesis end6gena,
d. Macr6fago inicialmente se produce la smtesis de moleculas HLA de clase I en
e. Celula dendntica el reticulo endoplasmico que, en ausencia de peptidos, se fijan a
Correcta: e. Las CPA son las encargadas de presentar los epitopos varias proteinas (p. ej., calnexina 0 calreticulina). Por otro lado,
a los linfocitos T helper. Las principales CPA son las celulas dendn- las proteinas de smtesis end6gena (p. ej., particulas virales) son
ticas; esta funci6n tambien la pueden desempefiar los macr6fagos fragmentadas por proteosomas (LMP2, LMP7) generando pepti-
y los linfocitos B. dos. Los peptidos con un tamafio (S-1O amino acid os ) yestructura
2. lCua! de los siguientes tipos de linfocitos T colaboradores 0 helper adecuados son transportados a traves del TAP hasta el reticulo
es el principal responsable de la respuesta frente a bacterias y hon- endoplasmico, transportando la tapasina el peptido a los HLA de
gos extracelulares? clase I y debilitando la uni6n a la calnexina.
a. Th1 7. La principal funci6n de las selectinas en la respuesta inmune es:
b. Th2 a. Recepci6n del antigeno
c. Th17
b. Coestimulaci6n linfocitaria
d. Thf c. Regulaci6n del sistema de complemento
e. Threg d. Procesamiento intracelular
Correcta: c. EI estudio de la producci6n de citocinas permite dis- e. Adhesi6n intercelular
tinguir dentro de los linfocitos T colaboradores varios tipos: ThO Correcta: e. Las adhesinas son moleculas implicadas en la adhesi6n
(T iniciales), Th1 (defensa frente a microorganismos intracelula- intercelular 0 en la adhesi6n de celulas a elementos del tejido
res), Th2 (defensa frente a los helmintos) yTh17 (defensa frente conjuntivo. Desde el punto de vista estructural, corresponden
a bacterias y hongos extracelulares). Otros subtipos son los Thf a tres grandes familias: selectinas, integrinas y miembros de la
(foliculares) y Threg (reguladores). superfamilia de las inmunoglobulinas.
3. Estan implicados en respuestas timoindependientes: S. La interacci6n entre las moleculas CD40 y CD40L es esencial en:
a. Linfocitos Treg a. Activaci6n y cambio de isotipo de los linfocitos B
b. Linfocitos B1 b. Funci6n de los linfocitos T citot6xicos
c. Linfocitos B foliculares
c. Adhesi6n al endotelio
d. Todos los anteriores d. Destrucci6n celular mediada por natural killer
e. Ninguno de los anteriores e. Ninguna de las anteriores
Correcta: b. Los linfocitos B (LB) son celulas que maduran en la Correcta: a. La interacci6n de las moleculas CD40 expresadas por
bolsa de Fabricio, en aves, y en la medula 6sea, en el ser humano. Se los linfocitos By su contrarreceptor CD40L es esencial en el cambio
subdividen en dos tipos principales; B1 YB2, atendiendo al origen de isotipo durante la sintesis de inmunoglobulinas.
(B1 en higado fetal, B2 en medula 6sea). Los linfocitos B1 poseen
un repertorio reducido de genes V y se localizan principalmente en 9. EI empleo de Pokeweed es util en la evaluaci6n de:
peritoneo y mucosas. Los linfocitos B1 y B2 de la zona marginal a. Sistema del complemento
estan implicados en las respuestas timoindependientes. b. Funci6n de los fagocitos
c. Activaci6n de los linfocitos B
4. Existen cuatro variedades de: d. Activaci6n de los linfocitos T
a.IgG e. Ninguna de las anteriores
b.IgM Correcta: c. Para estudiar la capacidad proliferativa de linfocitos B
c. IgA
(en presencia de linfocitos T) puede emplearse el mit6geno Pokeweed
d.IgD (fitolaca americana).
e. IgE
Correcta: a. Existen cinco tipos «mayores» de cadenas pesadas 10. La molecula CD45 RO se expresa en:
('ya, 1-1, 8, e) que definen los cinco tipos principales de inmuno- a. Linfocitos T citot6xicos
globulinas (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE). En humanos, a su vez, dentro b. Linfocitos T virgenes
de las cadenas 'I se distinguen cuatro variedades ('11, '12, '13 Y'l4) c. Linfocitos T activados
que definen subtipos de la inmunoglobulina G (IgG1, IgG2, IgG3 d. Linfocitos T memoria
e IgG4) Y dos variedades de cadenas a ( a 1 y (2) que definen e. Linfocitos B
subtipos de la inmunoglobulina A. Correcta: d. La expresi6n de la molecula CD3 perrnite deterrninar el
ruimero total de linfocitos T. EI empleo de anticuerpos monoclona-
5. lCual de las siguientes citocinas tiene una funci6n predominante- les frente a CD4 y CDS permite conocer el numero de linfocitos T
mente quimiotactica? colaboradores y citotoxicos/supresores respectivamente. Adernas,
a. IL-3 el empleo con junto de anticuerpos permite estudiar diferentes
b.IL-5 subpoblaciones. Asi, la coexpresi6n de CD4 y CD45RO evalua el
c. IL-11
numero de linfocitos colaboradores de memoria, mientras que
d. IL-16 la coexpresi6n de CD4 y CD45RA mide el numero de linfocitos
e. IL-17 colaboradores virgenes.
Correcta: d. La IL-16, producida por los linfocitos T, ejerce una
acci6n quimioatractante sobre todos los tipos celulares que ex-
presan la molecula de membrana CD4: linfocitos T colaboradores,
monocitos y algunos eosin6filos.

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Capitulo 12 Mecanismos lnmunol o qlco s de la enfermedad (I): Principios generales y e xpl o r aclo n

TABLA e12-1 Comparaci6n entre inmunidad innata TABLA e12-2 Diferencias entre linfocitos T ex/l3 y '{1'6
yadquirida
ex/13 "I/o
Innata Adquirida Fenotipo CD3(+) CD3(+)
Movilidad sr Si CD40CD8

Cooperaclon Sf Si Aparicion Tardia (rnedula osea) Precoz (higado fetal)


en la ontogenia
Especificidad No Si
Repertorio qenico Amplio Limitado en la practlca
Memoria No Si
Distrlbucion tisular Circulantes Epitelios
Regulacion fina No Si 6rganos linfoides
secundarios
Discrimina 10propio de 10extraiio No Si
Funciones Colaboradoras Reconocimiento de
Supresoras antfgenos concretos
Cltotoxlcas

TABLAe12-3 Caracterfsticas diferenciales de las inmunoglobulinas

IgG IgM IgA IgO


IgG2 IgG3 gAl IgA2
Cadenas pesadas :\,1 ,/2 :\,3 al a2 0

DominiosCH 3 3 3 3 4 3 3 4

Cola (formas solubles) No sr Si No No

Region bisagra movll ++ +++ ++++ ++ No ++ ++ No


CH1-CH2

Union H/L L-H-H-L L-H-H-L L-H-H-L L-UH-H* L-H-H-L L-H-H-L

Puentes disulfuro 2 4 15 2 2 2 2

Pesomolecular 146 146 170 146 146 160 184 188


(rnonornero kD)

Concentraclon 9 3 0,5 1,5 3 0,5 0,D3 0,0005


serlca (mg/mL)

Vida media (dias) 21 20 7 21 10 6 6 3 2

Dlstribucion 45 45 45 45 80 42 42 75 50
intravascular (%)

.g P