JOURNAL READING

Mortality in Hospitalized Patients With Tuberculous Meningitis

Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum

Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing : dr. Ahmad Muzayyin, M.Kes, Sp. S

Oleh :
Rifqi Ramdhani Taniyo, S.Ked
J510170113

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RSUD IR. SOEKARNO SUKOHARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2019
 Mortalitas Pasien Rawat Inap dengan Meningitis TB

Jaime Soria1,6, Tatiana Metcalf2,6, Nicanor Mori3,6, Renee E. Newby6,7,8* , Silvia M.

Montano3 , Luz Huaroto1,4, Eduardo Ticona1,4 and Joseph R. Zunt5

Abstrak
Latar belakang: Untuk mengevaluasi angka mortalitas pada pasien rawat inap
dengan meningitis TB dan menjelaskan faktor-faktor yang terkait dengan
peningkatan risiko kematian.

Metode: Studi retrospektif pada pasien rawat inap dengan meningitis TB antara
2006 dan 2015 di Peru melakukan regresi linier umum untuk mengidentifikasi
faktor-faktor yang memprediksi kematian di rumah sakit.

Hasil: Dari 263 pasien, usia rata-rata adalah 35 tahun, 72,6% adalah laki-laki, 38%
positif untuk HIV setelah masuk, 24% memiliki infeksi TB sebelumnya dan 2,3%
memiliki infeksi MDR-TB sebelumnya. Mortalitas di rumah sakit adalah 30,4%
dari semua pasien penelitian dengan diagnosis akhir MTB. Ketika analisis
multivariabel diterapkan, hubungan yang signifikan dengan mortalitas di rumah
sakit terlihat di antara pasien dengan HIV (RR 2.06; confident interval 95% (95%
CI) 1,44-2,94), BMRC II (RR 1,78; 95% CI 1. 07- 2.97), BMRC III (RR 3.11; 95%
CI 1.78-5.45) dan kultur LCS positif (RR 1.95; 95% CI 1.39–2.74).

Kesimpulan: Mortalitas di rumah sakit lebih tinggi di antara pasien dengan infeksi
HIV, usia di atas 40 tahun, kultur TB LCS positif dan BMRC tahap II atau III.
Kata kunci: TBC, Meningitis, HIV

Latar Belakang

Meskipun merupakan penyakit yang dapat dicegah dan disembuhkan,

tuberkulosis (TB) adalah penyebab utama infeksi kematian di seluruh dunia [1].
WHO memperkirakan bahwa ada 37.000 kasus TB di Peru pada tahun 2016 [1].
Peru melaporkan kejadian 30.988 kasus tuberkulosis pada 2015 di mana, 5,9%
adalah multidrug-resistant (MDR) [1]. Sekitar 1% orang dengan TB
mengembangkan keterlibatan sistem saraf pusat (SSP), yang paling sering
bermanifestasi sebagai meningitis, TBC atau abses [2]. Meningitis tuberkulosis
adalah bentuk TB yang parah, yang sering kali mengancam jiwa dan dapat
menyebabkan cacat serius bagi mereka yang bertahan hidup.
 Infeksi HIV secara signifikan meningkatkan risiko pengembangan TB aktif,
tingkat perkembangan dari penyakit laten menjadi penyakit aktif, dan morbiditas
dan mortalitas terkait TB [3, 4]. Pada 2015, diperkirakan 10,4 juta orang
mengembangkan TB dan 1,7 juta meninggal karena penyakit ini termasuk 374.000
kematian akibat TB di antara orang dengan HIV [1]. Selain itu, orang yang
terinfeksi HIV dengan TB lima kali lebih mungkin mengembangkan keterlibatan
SSP, yang sering mengakibatkan morbiditas parah, jika bukan kematian [3-5].

Gejala meningitis TB (MTB) sering meniru ensefalitis termasuk demam,

sakit kepala, muntah, dan tingkat kesadaran yang berubah, walaupun presentasi
klinis MTB umumnya serupa terlepas dari status HIV [5-8]. Beberapa penelitian
telah melaporkan gangguan kesadaran, keterlibatan kelenjar getah bening, dan TB
ekstra meningeal lebih sering pada orang yang terinfeksi HIV [3, 5, 9, 10].
Ensefalitis toksoplasma, meningitis kriptokokus, dan MTB adalah infeksi SSP
oportunistik yang paling umum pada pasien dengan infeksi HIV [11].

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi kematian pada pasien
rawat inap dengan meningitis TB dan menggambarkan fitur klinis dan laboratorium
yang terkait dengan peningkatan risiko kematian.

Metode

Peneliti melakukan penelitian kohort retrospektif, meninjau rekam medis

orang dewasa yang didiagnosis TB di Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM) di
Lima, Peru antara tahun 2006 dan 2015. HNDM berada di daerah dengan insiden
TB yang tinggi di Peru dan melayani populasi status sosial ekonomi rendah di Lima.
Kasus-kasus potensial diidentifikasi dengan meninjau basis data dari departemen
epidemiologi rumah sakit dan pendaftaran kepulangan dari departemen penyakit
menular.

Peneliti memasukkan semua kasus yang memenuhi definisi kasus MTB,

perkiraan atau kemungkinan: MTB pasti membutuhkan kultur positif untuk M.
tuberculosis atau basil tahan asam (BTA) dalam cairan serebrospinal (LCS).
Kemungkinan MTB didiagnosis pada pasien dengan gejala klinis meningitis plus
isolasi M. tuberculosis di luar SSP dan tidak termasuk kemungkinan penyebab
meningitis lainnya. Kemungkinan MTB didiagnosis pada pasien dengan gejala
klinis meningitis dan temuan LCS menunjukkan MTB dan pengecualian dari
penyebab potensial lainnya, tetapi tidak ada isolasi mikobakterium. Peneliti
mengecualikan pasien yang memiliki catatan tidak lengkap, pasien di bawah 18
tahun dan mereka yang memiliki diagnosis akhir selain MTB. Peneliti mencatat
informasi demografis dan klinis, hasil laboratorium, terapi obat dan hasil saat
dikeluarkan dari file klinis dan catatan departemen mikrobiologi. Informasi yang
terkait dengan pengobatan HIV diperoleh dari database Peruvian National
Antiretroviral Therapy Program.

Smear standar Ziehl-Neelsen digunakan untuk mendeteksi BTA dalam

LCS; Kultur LCS dilakukan dengan menggunakan media padat (Ogawa modified
medium) [12]. Pengujian kerentanan obat terhadap isolat mikobakterium terhadap
obat lini kedua dilakukan di laboratorium rujukan Peruvian Ministry of Health dan
Institut Kesehatan Nasional. Pemeriksaan makroskopik LCS, kuantifikasi protein
dan glukosa dan jumlah sel dilakukan di laboratorium rumah sakit. Level adenosine
deaminase (ADA) LCS ditentukan sesuai dengan paket yang dimasukkan
(Diazyme, Poway, CA). Status HIV ditentukan menggunakan tes ELISA HIV 1 +
2 (Wantai, Beijing, Cina) dengan uji imunofluoresen konfirmasi (Instituto Nacional
de Salud, Lima, Peru). Catatan pasien yang terinfeksi HIV ditinjau untuk
mendapatkan hasil viral load HIV kuantitatif dan jumlah CD4.

Tingkat keparahan penyakit saat masuk dinilai berdasarkan kriteria British

Medical Research Council (BMRC): kelas I; tingkat kesadaran normal dan tidak
ada tanda-tanda fokal, tingkat II; letargi atau perubahan perilaku, iritasi meningeal,
atau defisit neurologis minor seperti kelumpuhan saraf kranial, dan derajat III;
stupor atau koma, gerakan abnormal atau defisit fokus neurologis yang parah.

Statistik deskriptif dilakukan untuk fitur klinis, epidemiologi dan

laboratorium. Variabel kontinyu dibandingkan dengan menggunakan uji-t Student
atau uji Mann-Whitney U, dan variabel kategori dibandingkan dengan uji eksak
Fisher. Uji Shapiro-Wilk digunakan untuk menguji normalitas. Regresi log-
binomial digunakan untuk mengidentifikasi variabel yang memprediksi kematian
di rumah sakit. Risk Ratio (RR) dan 95% CI dilaporkan dan variabel diuji
menggunakan tingkat signifikansi 0,05. Analisis statistik dilakukan dengan STATA
versi 12.0 (College Station, Texas).

Hasil

Antara 2006 dan 2015, 3802 pasien dirawat dengan diagnosis tuberkulosis
di HNDM, 1495 (39,3%) di antaranya memiliki TB ekstra paru dan 434 (11,4%)
memiliki diagnosis keluarnya TB SSP. Peneliti menemukan 396 catatan pasien
dengan diagnosis TB SSP dan mengeluarkan 133 catatan karena alasan berikut: 37
memiliki diagnosis akhir selain MTB, 32 didiagnosis dengan MTB di lembaga lain
dan kemudian dirawat di HNDM karena alasan lain, 23 memiliki informasi yang
hilang (misalnya tidak ada analisis LCS), 20 lebih muda dari 18 tahun, 14 memiliki
lesi SSP fokal yang konsisten dengan granuloma TB tanpa bukti meningitis dan 7
memiliki temuan histopatologis atau LCS yang tidak sesuai dengan MTB. Secara
keseluruhan, 263 pasien dewasa dengan MTB diidentifikasi dan dimasukkan dalam
analisis ini. Mayoritas pasien adalah laki-laki (72,6%) dan usia rata-rata adalah 35
tahun (kisaran 18-84 tahun). Enam puluh tiga pasien (24,0%) memiliki riwayat TB
sebelumnya dan 6 (2,3%) memiliki riwayat TB-MDR sebelumnya. Alkoholisme
dan kecanduan obat dilaporkan pada 60 pasien (22,8%) (Tabel 1).

Seratus pasien (38,0%) terinfeksi HIV pada saat diagnosis, 32 (32,0%) di

antaranya tidak mengetahui status HIV positif mereka sebelum masuk. Di antara
mereka dengan jumlah CD4 yang diketahui, 64 (79,0%) dari 81 memiliki jumlah
CD4 <200 pada saat diagnosis MTB. Hanya 18 (18,0%) pasien yang terinfeksi HIV
yang memulai terapi antiretroviral (ART) dan 16 (88,9%) dari pasien yang
menerima ART memiliki viral load yang terdeteksi pada saat diagnosis MTB.
Pasien yang terinfeksi HIV secara bermakna lebih mungkin dibandingkan dengan
pasien yang tidak terinfeksi HIV dibandingkan yang pernah melaporkan penyakit
TB di masa lalu (34,0% banding 17,8%; p = 0,002) dan penyalahgunaan alkohol
atau obat-obatan (34,0% vs 15,9%; p = 0,001 ) (Tabel 1).
 Pada saat masuk, gejala yang paling umum adalah sakit kepala (79,1%),
demam (72,0%) dan tingkat kesadaran yang berubah (68,1%). Pasien yang tidak
terinfeksi HIV secara signifikan lebih cenderung memiliki tanda-tanda neurologis
fokal (38,9% vs 31,3%; p = 0,020) dan tingkat kesadaran yang berubah (74,2% vs
58,0%; p = 0,013). Durasi gejala bervariasi dari beberapa hari hingga beberapa
bulan. 199 (76,1%) melaporkan gejala selama lebih dari 7 hari sebelum masuk
rumah sakit. Dengan BMRC stadium klinis saat masuk, 61 (61,0%) pasien yang
terinfeksi HIV berada pada tahap klinis II atau III, dibandingkan dengan 109
(66,9%) pasien yang tidak terinfeksi HIV (p = 0,502).

Tabel 1 Demografi, clinical dan karakteristik LCS berdasarkan HIV status

Mengenai fitur LCS, pleositosis (> 5 sel / mm3) ada di 233 (88,6%) dan
tingkat protein lebih besar dari 45 mg / dL di 227 (92,7%) dari 245 pasien (Tabel
1). Nilai LCS untuk protein, glukosa dan ADA tidak berbeda secara signifikan
antara pasien yang terinfeksi HIV dan yang tidak terinfeksi atau pada pasien dengan
MTB yang mungkin, mungkin atau pasti. Jumlah sel lebih rendah pada pasien yang
terinfeksi HIV dengan kemungkinan MTB daripada pada pasien yang tidak
terinfeksi dengan kemungkinan MTB (p = 0,010) (Tabel 2). LCS ADA lebih tinggi
pada pasien dengan kultur LCS positif (16.2. Vs 10.0; p <0.001), pada

Tabel 2 karakteristik LCS berdasarkan status HIV pada Meningitis Tuberkulus

yang mungkin, belum pasti dan Pasti

pasien yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi HIV dibandingkan dengan
pasien dengan kultur LCS negatif. Ketika membandingkan LCS di antara pasien
yang hidup dan yang meninggal, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
protein LCS atau hipoglikemia, tetapi median jumlah leukosit LCS secara
signifikan lebih rendah di antara pasien yang meninggal (p = 0,027) (Tabel 3).

Diagnosis MTB dikonfirmasi oleh kultur LCS pada 68 pasien (25,9%): 28

(28,0%) terinfeksi HIV dan 40 (24,5%) tidak terinfeksi HIV. 70 (35,0%) dari 200
memiliki kultur positif dalam sampel dari luar SSP. Dari 68 kultur TB SSP, 45
memiliki tes kerentanan obat, 25 (55,6%) rentan terhadap kanker dan 8 adalah TB-
MDR, dengan 5/8 (62,5%) pada pasien yang terinfeksi HIV dibandingkan 3/8
(37,5%) pada pasien yang tidak terinfeksi HIV (p = 0,699). Usia di atas 40 (p =
0,002), BMRC kelas III (p <0,001) dan status HIV (p <0,001) secara bermakna
dikaitkan dengan kematian di antara 68 kasus TB yang pasti.

Pengobatan yang diberikan kepada 240 pasien (91,3%) termasuk kombinasi

standar dari empat obat (isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol); 230
(87,4%) juga menerima steroid; terutama deksametason.
 Delapan puluh pasien (30,4%) meninggal selama dirawat di rumah sakit;
setengahnya dalam 14 hari pertama penerimaan. Kematian selama rawat inap secara
bermakna dikaitkan dengan koinfeksi HIV, dengan 42 kematian (52,5%) pada
pasien yang terinfeksi HIV dan 38 (47,5%) pada pasien yang tidak terinfeksi HIV
(Rasio Risiko (RR) 1,80; p = 0,001), usia> 40 tahun ( RR 1,59; p = 0,010), skala
koma Glasgow <14 (RR 2,30; p <0,001), defisit neurologis fokal (RR 1,48; p =
0,036), BMRC tahap II (RR 1,88; p = 0,015) atau tahap III (RR 3,30; p <0,001),
meningkatkan nilai ADA (RR 1,17; p = 0,426), dan kultur positif dalam LCS (RR
2,11; p <0,001) (Tabel 4). Waktu dari masuk rumah sakit ke pengobatan (5,1 hari
vs 5,0 hari; RR 1.0, p = 0,850), tidak secara signifikan lebih lama untuk pasien yang
terinfeksi HIV daripada pasien yang tidak terinfeksi HIV.

Model multivariabel untuk memprediksi kematian di rumah sakit

dikembangkan menggunakan regresi log-binomial. Mortalitas di rumah sakit secara
bermakna dikaitkan dengan status HIV (RR 2.06; 95% CI1.44–2.94; p <0.001),
BMRC II (RR 1.78; 95% CI 1.07–2.97; p = 0.027), BMRC III (RR 3.11 ; 95% CI
1,78-5,45; p <0,001) dan kultur LCS positif (RR 1,95; 95% CI 1,39-2,74; p <0,001)
(Tabel 4).

Pembahasan

Dalam penelitian ini, mortalitas di rumah sakit adalah 30,4% selama 10

tahun, dan tertinggi pada pasien dengan infeksi HIV, usia lebih tua dari 40 tahun,
infeksi stadium lanjut pada presentasi (BMRC kelas II atau III) dengan skala koma
Glasgow kurang dari 14 dan kultur M. tuberculosis positif.

Konsisten dengan penelitian sebelumnya, MTB dalam penelitian kami

dikaitkan dengan prognosis yang buruk, terutama di antara pasien yang terinfeksi
HIV [5, 8, 13]. Faktor-faktor yang sebelumnya terkait dengan prognosis MTB yang
buruk pada pasien yang terinfeksi HIV termasuk penyakit yang lebih parah saat
presentasi, jumlah CD4 <50, dan kehadiran TB-MDR [5, 14]. Satu penelitian kohort
multisenter juga memasukkan diabetes mellitus, hidrosefalus, dan vaskulitis
sebagai faktor prognostik (skala HAMSI), dan satu kategori termasuk pasien HIV
dengan jumlah CD4 rendah [15]. Penelitian kami mengkonfirmasi temuan lain yang
dilaporkan sebelumnya termasuk tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
karakteristik LCS (protein, jumlah WBC dan glukosa) antara pasien dengan dan
tanpa koinfeksi HIV, kemungkinan yang lebih tinggi untuk pasien yang terinfeksi
HIV yang memiliki TB extra paru, dan persentase ekstrapulmoner yang lebih tinggi
TB ditampilkan sebagai MTB [6, 16]. Walaupun TB paru secara bersamaan lebih
umum pada pasien yang terinfeksi HIV (32,6% vs 29,3%; p = 0,4), itu tidak
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas atau dengan tingkat imunosupresi, yang
diukur dengan jumlah CD4, meskipun harus diambil mempertimbangkan bahwa
mayoritas pasien pada kelompok yang meninggal dan yang hidup memiliki jumlah
CD4 kurang dari 200.

Dibandingkan dengan pasien tanpa infeksi HIV, pasien koinfeksi dengan

HIV secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk meningkatkan jumlah sel
darah merah, perubahan tingkat kesadaran atau defisit neurologis, yang kami
dalilkan adalah karena penurunan respon inflamasi dan pembentukan granuloma
pada pasien yang terinfeksi HIV. terinfeksi TB seperti yang ditunjukkan oleh Orme
dan Basaraba pada 2014 [17]. Hampir semua pasien yang terinfeksi HIV, bahkan
mereka yang melaporkan menerima terapi antiretroviral,

Tabel 3 fitur LCS berdasarkan survival

 Tabel 4 Faktor yang terkait dengan kematian selama rawat inap

memiliki viral load HIV yang terdeteksi pada saat diagnosis dengan MTB,
sehingga tidak mungkin bahwa sindrom pemulihan kekebalan berkontribusi pada
kematian yang lebih tinggi dalam penelitian kami, ini lebih sering mencerminkan
kepatuhan dibandingkan dengan resistensi terhadap ART.

Secara global, 4,1% dari kasus baru dan 19,0% dari kasus TB yang
sebelumnya diobati diperkirakan memiliki TB-MDR pada 2016 [1]. Orang yang
hidup dengan infeksi HIV dan infeksi TB-MDR memiliki angka kematian yang
sangat tinggi dan memerlukan perawatan yang lama dan rumit [13, 18]. Dari 45
isolat M. tuberculosis yang tersedia untuk tes kerentanan dalam penelitian kami,
delapan (17,8%) adalah TB-MDR dan lima di antaranya adalah HIV-positif.
Sebagian besar pasien (91,3%) dalam penelitian kami memulai pengobatan lini
pertama. Meskipun profil kerentanan antimikroba tidak tersedia selama beberapa
minggu setelah sampel diperoleh, 20 pasien (7,6%) menerima pengobatan dengan
obat lini kedua karena kecurigaan resistensi terhadap satu atau lebih obat lini
pertama mengingat riwayat dan faktor risiko. Tiga pasien tidak menerima terapi
karena mereka meninggal lebih awal setelah dirawat di rumah sakit.

Studi sebelumnya telah melaporkan pengobatan sebelumnya untuk

tuberkulosis, infeksi HIV, tinggal di pusat kota, tuberkulosis kavitas paru, BTA
smear sangat positif sebagai faktor risiko untuk TB-MDR [19, 20]. Faktor risiko
yang paling umum yang diidentifikasi dalam penelitian kami adalah riwayat
pengobatan TB, setelah menyelesaikan pengobatan TB pada tahun lalu, riwayat
lebih dari satu episode tuberkulosis, dan riwayat TB-MDR. Dalam kondisi ini,
beberapa pasien menerima terapi lini kedua. Terapi standar diresepkan untuk pasien
dengan suspek TB sensitif tanpa faktor risiko MDR-TB yang diketahui. Pengobatan
dimodifikasi dalam kasus MDR-TB setelah hasil sensitivitas tersedia - rata-rata 90
hari setelah masuk. Karena keterlambatan ini dan karena kami hanya dapat
memperoleh sensitivitas untuk 45 pasien, ada kemungkinan bahwa beberapa kasus
TB-MDR terlewatkan yang mungkin menyebabkan peningkatan mortalitas.

Dua puluh pasien dalam penelitian ini memulai pengobatan untuk dugaan
TB-MDR. Dari mereka, sepuluh memiliki tes kerentanan yang menunjukkan lima
dengan TB-MDR dan 5 dengan TB rifampisin sensitif. Kematian di antara mereka
yang memiliki TB-MDR tidak lebih tinggi daripada di antara mereka yang memiliki
TB sensitif selama dirawat di rumah sakit. Tahap BMRC pada saat presentasi tidak
secara signifikan lebih buruk untuk pasien dengan TB-MDR dibandingkan pasien
tanpa TB-MDR.

Keterbatasan utama dari studi retrospektif ini adalah kurangnya informasi

tentang hasil jangka panjang setelah dipulangkan, sebagian besar karena
persyaratan pedoman pengobatan Peru yang mengharuskan pasien menerima
pengobatan untuk TB dari pusat kesehatan di daerah asal mereka. Keterbatasan ini
mencegah kami memeriksa faktor yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas
jangka panjang yang terkait dengan faktor-faktor seperti koinfeksi HIV dan infeksi
TB-MDR. Selain itu, kami tidak dapat mengakses gambar untuk banyak pasien dan
dengan demikian data ini tidak dianalisis. Penelitian ini tidak memasukkan anak-
anak di bawah 18 tahun dan kami tahu bahwa ini mewakili banyak kasus di rumah
sakit kami. Diagnosis MTB dibatasi oleh kurangnya teknik diagnostik yang sensitif.
Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa kasus tambahan MTB tidak
teridentifikasi. Demikian juga, pengujian untuk MDR-MTB tidak dilakukan untuk
semua pasien dan mungkin telah memainkan peran yang lebih besar dalam
mortalitas daripada yang kita sadari.
Kesimpulan

Hubungan dengan mortalitas di rumah sakit yang lebih tinggi menekankan

pentingnya memastikan pasien dengan satu atau lebih faktor risiko yang dijelaskan
dalam penelitian ini untuk peningkatan mortalitas menerima terapi segera.
Mortalitas dari MTB selama rawat inap adalah tertinggi pada pasien HIV yang tidak
menerima ART atau tidak mematuhi ART pada saat diagnosis. Penelitian ini
menyoroti pentingnya deteksi dini HIV dan pengembangan strategi untuk
mendukung kepatuhan terhadap ART terutama di negara endemis HIV / TB dalam
upaya untuk meminimalkan morbiditas dan mortalitas dari penyakit menular yang
terjadi bersamaan. Penelitian ini juga menunjukkan pentingnya diagnosis cepat dan
pengobatan yang tepat pada pasien HIV-positif dengan dugaan meningitis TB yang
tidak hanya akan mati tanpa pengobatan yang tepat tetapi juga akan sering terus
menyebarkan TB karena infeksi TB paru yang terjadi bersamaan.