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Tema 11: La mutación 1

Deberán quedar bien claros los siguientes puntos

Mutación en el DNA

Mutación vs daño genético


Espontánea vs inducida
Somática vs germinal
Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación
Tasas y frecuencias de mutación
Base molecular de la mutación espontánea
Mutagénesis química y física

Reparación del DNA

Mutación y cáncer 2
Daño y mutación en el DNA

3
Mecanismos de reparación del DNA

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•Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature 481, 287–294 (19 January 2012) doi:10.1038/nature10760
Mutación
Espontánea vs inducida

Somática vs germinal

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Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?
 Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück)

Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance.Genetics,
28:491-511. 6
Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?
 Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación

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Mutación
Tasas y frecuencias de mutación espontáneas
Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8)

Por nucleótido (10-8 - 10-9)

Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75


mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale
a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp.

Frec. Mutación: 2/8


Tasa mutación: 1/7
(número de divisiones celulares = número células finales - 1)
Mutación en el DNA
Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA:

 Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTAT


ACCAGCATA ACCAGTCATA
 Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATAT
ACCAGCATA ACCAGTATA
 Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G
 Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

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Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora

Cambio de sentido

Sin sentido

Desplazamiento
de marco

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Base molecular de la mutación espontánea
Errores espontáneos durante la replicación
• Las formas tautomérica (producen transiciones)

• Alineamiento incorrecto

Lesiones espontáneas del DNA


•Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)

•Desaminación (pérdida grupo amino)

•Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido


de hidrógeno
La tautomería
Emparejamiento entre las bases normales “ceto”

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La tautomería
Bases apareadas de manera incorrecta

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La tautomería
Bases apareadas de manera incorrecta

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La tautomería
Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

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Errores espontáneos durante la replicación
• Alineamiento incorrecto

C
C C
ATCCCCCCCCCCCCCTAC
ATCCC CCCCCCCTAC
TAGGG GGGGGGGATG

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Alineamiento incorrecto
Las mutaciones indel causan un desplazamiento del marco de lectura

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Lesiones espontáneas del DNA

Despurinización del DNA

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Lesiones espontáneas del DNA

Desaminación del DNA

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Lesiones espontáneas del DNA

Acción de los radicales libres sobre el DNA

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Mutaciones inducidas por agentes químicos

Análogos de bases

5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina


además de Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

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Mutaciones inducidas por agentes químicos
Análogos de bases

5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con


Guanina además de Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o


Citosina

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Mutaciones inducidas por agentes químicos
Agentes químicos

Modificación de bases inducidas químicamente (genera


emparejamientos incorrectos)

Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente


alquilante),…

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Mutaciones inducidas por agentes químicos
Agentes químicos

Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA

Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

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Mutaciones inducidas por agentes físicos
Agentes físicos
No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

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Mutaciones inducidas por agentes físicos

Agentes físicos

Radiaciones ionizantes

Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales)


Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

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Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa:

• DNA fotoliasa revierte dimerización

• Transferasas

Reparación por escisión

•Por escisión de bases modificadas

•Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los


aductos de dímeros timina, errores de más de una base)
•Emparejamientos incorrectos durante la replicación

Reparación postreplicativa

Reparación propensa a error (SOS en bacterias)

Reparación de roturas de doble cadena


Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa

DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación

Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados


por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

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Mecanismos de reparación del DNA

Síndrome de Werner
Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa que
participa en la estructura del tapón telomérico

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Genética del cáncer

El cáncer es una consecuencia fenotípica de mutaciones somáticas


Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural
entre células somáticas de un organismo que escapan al control del
organismos

Tipos:
•Leucemia (glóbulos blancos)
•Linfoma (linfocitos)
•Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos)
•Carcinoma (epitelio: piel, glándulas,
mama) 85% cánceres

Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión:


Mutaciones somáticas
Genética del cáncer
Metástasis
Genética del cáncer
Metástasis
Genética del cáncer
Causas genéticas

Tres tipos de genes:


•Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy
conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante

•Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón


autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta
de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA)

•Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto


del genoma

Metáfora del autobús


•Acelerador = protooncogén
•Freno = TS genes
•Saboteador = genes mutadores

•Causas ambientales