Inmuno Teos 2013 - 20151023 - 0001 PDF

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Resúmenes teóricos - 2013
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v Introducción a la Inmunología.
El sistemainmune (Sl) est¡í involucrado en la defensa y mantenimiento de la integridad de los tejidos.

Muchos microorganismos (m.o.) coexisten con sus hospederos, generalmente sin atravesar los epitelios de
-
_ recubrimiento (piel, mucosas), pero otros han desarrollado mecanismos para atravesar estas barreras
causando daño al hospederq y se les denomina potógenos. Éstos se clasifican en 5 grupos: virus, bacterias,
hongos, protozoarios y helmintos (gusanos). los últimos 2 grupos se agrupan como parásitos.
presente en organismos eucariotas a lo largo de todo el re¡no animal. organismos superiores

El Sl está
- comparten muchos mecanismos de defensa con organismos más primitivos (sistema inmune ancestral), ya
que evolucionaron de éstos. El Sl puede dividirse en:
. Sistema inmune innato (SIll: involucra mecanismos de reconocimiento y respuesta muy conservados
en la evolucién, eu€ se heredan como tales y están prontos para actuar. Ejemplos: fagocitosis
(presente desde esponjas hasta mamíferos) y otros receptores que han sido seleccionados en la
evolucién y que reconocen patógenos.
. Sistemo inmune odaptativo {SlA}; presente en los vertebrados, en los cuales es necesar¡o un
mecanismo de defensa más complejo por el mayCIr tiempo de vida {que implica mayores
posibilidades de encuentro con más diversidad de patógenos) y por la mayor cantidad y variedad de
posibles vías de entrada de patógenos. Tiene dos características principales: 1) funciona a partir de
receptores de reconocim¡ento expresados en células especializadas (linfocitos) que tienen
distribución clonal, 2) puede "memorizar" la forma de responder a un determinado patógeno para
agilizar la respuesta en un segundo encuentro con el mismo.
En los organismos superiores ambas respuestas están conectadas; pr¡mero se da la respuesta innata (en un
período de minutos-horas), la cual es efectiva la mayoría de las veces. Cuando ésta no es suficiente, se da la
respuesta adqu¡rida o adaptat¡va (en un período de días-semanas luego de la infección). Para que se dé la
\, respuesta adaptativa es necesaria la respuesta innata; a su vez, la respuesta adaptativa hace más.eficiente a
la innata.
Una diferencia importante entre ambas respuestas es que el Sl innato tiene un patrón de reconocimiento
definido y limitado. desarrollado a lo largo de la evolución, y que no se mod¡fica por el encuentro con
patógenos.
EIsl €stá compuesto por:

:
. Componentes so/ubles,' sistema complemento, defens¡nas, citoquinas, ant¡cuerpos. que se
encue¡tran en la sangre y líquido interst¡clal. Las citoquinas son cualquier proteína secretada que
afecta la conducta de las células cercanas que poseen receptores apropiados, y las quimioquinas son
proteínas se$etadas que atraen célu¡as d€sde la sangre al tej¡do infectado.
. Célulos: de or¡gen m¡elo¡de, que forman parte del Sl innato (neutrofilos, eosinófilos, basófilos,
macrófagos, mastocitos, células dendríticas), y de origen linfoide, que forman parte del Sl adaptativo
(linfocitos By T) e innato (células NK). Las células de origen mieloide se localizan en tejidos
periféricos (puertas de entrada de patógenos) y las de origen linfoide en ganglios linfát¡cos y
circulando por la sangre.
\
A partir de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea surgen tres grandes líneas de
células
T:-;ffi:: ertroide: da rugar a praqueras y eritrocitos.
. Progenitor mieloide: da lugar a neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos/macrófagos.
o Progenitor linfoide: da lugar a linfocitos B y T y células NK.
Algunas células migran a los tejidos donde se diferencian y permanecen como "células centinelas";
por ejemplo los monocitos que se diferencian en macrófagos y células dendríticas. También los
mastocitos, que completan su maduración en los tejidos periféricos.
El Sl debe cumplir ciertos requisitos para que sea efectivo en sus funciones:
1. Limitar lq entrada de patógenas al medio interno: la integridad de las barreras físicas es esencial
(epitelios de revestimiento: piel y mucosas). Los epitelios poseen elementos accesorios de defensa:
pelos en la piel, cilias en el epitelio respiratorio, secreciones {lisozima que degrada la pared celular,
enzimas proteolíticas, mucus). En los tractos génitourinario y digestivo, además del pH bajo, existe
una flora microbiana natural que controla la instalación y el crecimiento de patógenos.
2. Reconocimiento extenso y variado de patógenos: En el reconocimiento de patógenos participan

moléculas (receptores), que en el caso de la inmunidad innata reconocen un número finito de
ligandos, que están vinculados con señales de peligro discretas:
. PAMPs: patrones moleculares conservados en patógenos. Son estructuras que tienen
funciones vitales para los patógenos, por lo que no han podido variar sustancialmente a lo largo de
*''Tlirs
:' estructuras generadas por daño tisular. son componentes del organismo que
aparecen sólo cuando ocurre un daño en los tejidos.
Estos receptores están codificados a nivel de la línea germinal y son "no clonales".
En el caso de la inmunidad adquirida los receptores son altamente diversos. Los receptores de los
linfocitos B (BCR) y T (TCR) se generan en forma aleatoria. Además tienen una distribución clonal:
cada linfocito maduro expresa un receptor único, For lo que su especificidad difiere de la del resto
de linfocitos.
Los linfocitos B y T actúan de forma diferente:
Los BCR o la forma secretada del mismo {anticuerpos} reconocen antígenost de cualquier tipo
de estructura y en su forma nativa, de patógenos que se encuentran fuera de la célula
(anticuerpos=inmunidad humoral).
Los TCR necesitan de células presentadoras de Ag o APC, las cuales pueden internalizar los Ag,
degradarlos y exportar a la superficie complejos péptido-MHC2que son reconocidos por los TCR.
De esta manera los TCR reconocen los péptidos derivados del Ag.
1
Antígeno (Ag): motivo que es reconocido por el sistema inmune, principalmente por los linfocitos By T. El
reconocimiento se da por una o más regiones discretas delantígeno, que son llamados epítopes.
' MHC' complejo mayor de histocompatibilidad.
La especificidad de reconocimiento de los BCR y TCR deriva de la recombinación somática, un proceso
característico del desarrollo de los linfocitos B y T, mediante el cual se eliminan regiones del genoma
germinal, combinándose segmentos génicos y formándose nuevos exones que codifican las cadenas
polipeptídicas del receptor del linfocito. De esta manera cada célula tiene una especificidad única, obtenida
aleatoriamente y gue no está influenciada por el Ag. Por lo tanto el 5lA funciona sobre la base de la
distribución clonaf; los receptores de membrana de un linfocito tienen una única especificidad. Este proceso
tiene el riesgo de generar clones reactivos contra componentes propios, por lo tanto existen mecanismos de
tolerancia que eliminan estos clones autorreactivos (deleción clonal).
- Ellinfoc¡to es activado cuando se une a su Ag específico y comienza un proceso denominado selección clonol.
- Durante éste los linfocitos proliferan y se diferencian, generando células efectoras (contribuyen a la
- destrucción del agente agresor) y células de memor¡a (aseguran una rápida respuesta en caso de un nuevo
- encuentro con elAg),
Al reconocer a su Ag especffico, el linfocito pequeño indiferenciado deja de migrar y sufre camb¡os que lo
llevan a formar el linfoblasto activo; la cromatina se de¡condensa y aparecen nucléolos, aumenta el volumen
.-
del núcleo y del citoplasma, y comienzan a sintetizarse nuevos ARNm y proteínas, Sin embaBo los
- linfoblastos B y T siguen siendo muy similares y no pueden diferenciarce uno de otro, Más adelante los
-- linfoblastos proliferan y dan lugar a células efectoras.
- Células B efectoras o plasmocitos: algunos permanecen en los órganos linfoides secundarios pero la
- mayoría se dirigen a la médula ósea roja, desde donde vierten los Ac generados hacia el sistema
circulatorio.
Células T efectoras pueden ser: citotóxicas (que permanecen en el sitio de infección) o
colaboradoras (se localizan en tejidos linfoides).
Si un linfocito no recibe señales de superv¡vencia del Ag muere por apoptosis. Las células que mueren son
-
_ fagocitadas y degradadas en el hígado y bazo por macrófagos especializados.
" Los órganos linfoides primarios {médula ósea y t¡mo) generan linfocitos, mientras que los secundarios
.- (ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides de mucosas ¡ntestinal, de vías nasales, respirator¡as, urogenitales,
- etc.) contienen linfocitos vírgenes maduros, y son el sitio de inicio de las respuestas inmun¡tarias
- adaptativas. Los ganglioslinfáticos son órganos muy organizados localizados en los puntos de convergenc¡a
de los vasos del sistema l¡nfático. La l¡nfa es un líquldo extracelular que se produce continuamente por
-
.- filtración de la sangre. Los vasos linfáticos aferentes drenan líquido desde los tejidos hac¡a los ganglios
linfáticos.
\- Receptores Receptores en Ligandos

solubles células
INMUNIDAD Colectinas {MBL} TLRs, NLRs, RLRs Especificidad
INNATA Ficolinas Tipo lectina restringida
INMUNIDAD lnmunoglobulinas BCR 1012 motivos
ADqUIRIDA TCR diferentes
\-7
3. Destruir los patógenos uno vez que hon sído reconocidos: la primera respuesta es la ¡nnata, que se
activa por el reconocimiento de PAMPS o DAMPS. Los pr¡meros en actuar son los componentes que
se encuentran en las vías de entrada de patógenos:
. El s¡stema complemento: conjunto de proteínas (aprox. 30) que circulan de forma inactiva
en el plasma y que se activan por cascadas enzimáticas. son mayormente sintetizadas en el
hígado, aunque algunas pueden ser produc¡das en tejidos periféricos por células
endoteliales, epiteliales, fibroblastos y macrófagos. Ex¡sten diferentes vías de activación del
complementq durante las cuales se generan mediadores tóxicos e inflamatorios que
contribuyen en la erradicación del patógeno.
. Macrófagos: primeros fagocitos en contener la infección.
¡ Células dendríticas: actúan indirectamente reconociendo al patógeno y segregando
citoquinas, proteínas importantes en la respuesta inflamatorla. También están captando
cont¡nuamente matérial extracelular por macropinocitosis independiente de receptor. La
función principal de estas células no es la de destruir a los patógenos sino la de
transportarlos a los órganos linfoides secundarios donde los presentan a los l¡nfocitos T. para
activar a estos l¡nfoc'rtos deben expresar además moléculas coestimuladoras,
La activación de estos componentes €omienza un proceso inflamator¡o que perm¡te el pasaje de células de la
sangre al sitio de infección. Las primeras son los neutrófilos ya que están en mayor número en la sangre y
pueden responder a estímulos provenientes del sitio de infección; participan en la fagocitosis de m.o. y
células muertas.
La respuesta de la inmunidad adaptativa puede darse por:
Activación de linfocito B: se generan células efectoras {plasmocitos} que producen anticuerpos (Ac}.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas pueden: 1) neutralizar a los patógenos al unirse a ellos, 2)
opsonizar patógenos favoreciendo su fagocitosis por macrófagos y neutrófilos, 3) disparar la vía
clásica del complemento, o 4) mediar la actividad de citotoxicidad de las células NK y eosinófilos.
Activación de linfocito T: a diferencia de los linfocitos B, los T no secretan Ac sino que sólo presentan
receptores de membrana (TCR). Hay dos tipos de receptores: ap y V6. Los linfocitos T con receptores
ap reconocen complejos péptidos-MHC en la superficie de células propias del individuo, lo que lo
lleva a proliferar y diferenciarse, pudiendo dar lugar a tres tipos de células efectoras: linfocitos T
citotóxicos (CTL) que expresan CD8, Iinfocitos T inflamatorios {fHl} y linfocitos T colaboradores
{THz} que expresan CD4.
4. Mantener la integridad de los tejidos propios: en el caso de la inmunidad innata los motivos
reconocidos (PAMPs, DAMPs) están ausentes en células sanas, asegurando la tolerancia {sino el
individuo no sería viable).
Es un resultado de la evolución.
En el caso de la inmunidad adquirida, el proceso aleatorio de generación de BCR y TCR puede
producir autorreactividad. Por ello son necesarios mecanismos de tolerancia que ocurren durante la
maduración (eliminación de linfocitos autorreactivos en órganos linfoides primariosl y luego de la
misma (inactivación funcional en tejidos periféricos).
-
Le respuesta innata conduce a la inflamoción local: macroscópicamente se evidencia por aumento de

temperatura y adquisición de un color rojizo, por aumento de la c¡rculación sangulnea, además se produce
._-
hinchazón y dolor debido a la acumulación de células y líquido. las células de la inmunidad innata y el
.- sistema complemento residentes en el tejido Beneran productos con capac¡dad citotóxica y moléculas con
* propiedades inflamatorias, que aumentan la circulación sanguínea y la permeabilidad de los vasos,
- facilitando la extravasación al tejido de neutrófilos, monoc¡tos, linfocitos y plasma, que contiene proteínas
- del complemento.
A su vez el exceso de líquido genera presión en el sitio inflamatorio, lo que lleva al transporte de moléculas y
- células por los vasos linfáticos afe¡entes a los ganglios linfáticos próximos, donde se encuentran los linfocitos
- B y T que reconocerán los elementos extraños. De esta manera la inflamación constituye el puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
_
La tarea del Sl comprende la eliminación del pakágeno y la reparación del tejido que resulté dañado por el
mismo. Los mecanismos de reparación también se desencadenan en casos de daño tisular en ausencia de
infección.
SISTEMA INMUNE
INNATO ADQUTRTDO O ADAPTATTVO
Presente en organismos sencillos y complejos Presente en organismos complejos
Reconocimiento específico de un número Reconocimiento específ¡co de motivos muy
restringido de motivos (PAMPs, DAMPs) diversos
Receptores invariables, comunes a var¡os Receptores var¡ables, distribuidos
tipos celulares clonalmente
Respuesta inmediata Respuesta no inmediata
Activacién en el sitio de la infeccién Activación en los ganglios
Discriminac¡ón propio-no propio perfecta Discriminación propio-no propio imperfecta
No genera memoria Genera memoria
-
Inmunidad Innata.
Está presente en todos los organismos desde las esponjas. El mecanismo más primitivo es el de fagocitosis,
mientras que otros mecanismos aparecen más adelante en la evolución. Por ejemplo el sistema
complemento aparece sólo en los cordados.
- Ia respuesta se da rápidamente luego de la entrada del patógeno o del daño tisular (minutos-horas), ya que
- los componentes que participan son const¡tutivos (centinelas) o rápidamente ¡nducidos {síntesis o
- movilización al foco infeccioso). Los mecanismos de defensa de la respuesta innata limitan la ent¡ada,
- proliferación y diseminación de patógenos, y en la mayoría de los casos son suficientes para erradicarlo y
-- evitar la enfermedad, por lo que no se llega a una respuesta inmune adaptat¡va. La enfermedad ocurre
cuando el patogeno logra evadir o superar las defensas innatas del hospedador estableciendo un sitio de
_ infección.
-- Los componentes de la respuesta innata están mayormente distribuidos en las vías de ehtrada de patógenos
- {piel, mucosas}, y los mecanismos efectores dependen mucho del tipo de patógeno. La piel posee una capa
-- córnea que la hace más resistente a la entrada de patógenos que los ep¡telios mucosos (internos).
Los principales tipos celulares encontrados en los tejidos adyacentes a los epitelios son: mastocitos,
macrófagos y células dendríticas. Además está presente el sistema complemento.
La proliferación de bacterias es especialmente rápida, por lo que se neces¡tan más células efectoras de las
que están presentes normalmente en e¡ tejido. Esta es la razón por la cualsiernpre existe un proceso
inflamatorio en la respuesta innata. Los macrófagos al interactuar con patógenos liberan citoquinas y
quimioquinas, que atraen neutrófilos y proteínas plasmáticas al sitio de infección.
lnflamación: Está inducida por diversos mediadores inflamatorios liberados por macrófagos activados.
Pueden ser lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas), o citoquinas (como el
factor de necrosis tumoral a o TNF-a). También pueden derivarse de la activación del complemento.
la inflamación tiene 3 funciones esenciales: suministrar moléculas y células efectoras adicionales al sitio de
- infección, inducir la coagulación local de la sangre y promover la reparación del tejido dañado. Los vasos
-- sanguíneos locales deben sufrircambios para que se dé una respuesta ¡nflamatoria:
- lncremento del diámetro vascular, que aumenta el flujo sanguíneo loeal y reduce la velocidad del
* mtsmo.
- Activación de las células endoteliales que revisten al vaso sanguíneo, las cuales van a éxpresar
moléculas de adhesión celular (selectina E, I-CAM, lL-8) que promueven la unión de leucocitos
ayudando en su extravasación (migración al tejido). Los primeros leucocitos atraídos son los
- neutrófilos, seguidos por los monocitos (los cuales se diferencian a macróftgos o células
- dendríticas). Más adelante van a entrar también eosinófilos y linfocitos.
- Aumento de la permeabilidad vascular, ya que las células endoteliales se separan entre sí
- permitiendo la salida de llquidoy protelnas desde la sangre, acumulándose en eltejido.
Coagulación en microvasos en el sitio de la infección, evitándose la diseminación del patógeno por
medio de la sangre.
-' 6
Las superficies epiteliales constituyen las primeras líneas de defensa contra la infección, e incluyen barreras
de diferentes tipos:
7. Barreras físicos:
a) Epitelios de revestimiento: las uniones entre las células son muy fuertes, evitando que los patógenos
puedan entrar atravesando espacios intercelulares.
b) Elementos accesorios de defensa: pelos, cilias.
2. Borreros químicas:
a) Mucus: evita el contacto directo entre los patógenos y el epitelio, y facilita el arrastre y eliminación
de los agentes extraños a través delflujo de mucus impulsado por el movimiento de las cilias.
b) Sustancias potencialmente antirnicrobianas: lisozima y fosfolipasa A en lágrimas y saliva, enzimas
digestivas en la parte alta deltubo digestivo, defensinas. Las defensinas son péptidos catiónicos
secretados por una variedad de células epiteliales en respuesta al reconocimiento de cierto
patógeno, QU€ tienen actividad microbicida frente a una amplia variedad de m.o., posiblemente
porque se intercalan en las rnembranas lipídicas desestabilizando su estructura, función o generando
poros que podrían conducir a la lisis osmótica.
c) pH: en el estómago el pH ácido elimina muchas bacterias.
3. Barreras microbiológicas: la flora microbiana natural de los tractos digestivo y génito-urinario controla la
instalación y el crecimiento de patógenos al competir con ellos por sitios de unión al epitelio y
nutrientes.
Cuando un m.o. atraviesa el epitelio, en la mayoría de los casos es reconocido por los macréfagos
residentes. Éstos maduran continuamente a partir de los monocitos que abandonan la sangre, y tienen una
vida media relativamente larga. Los macrófagos son especialmente abundantes en: tejido conjuntivo, capa
submucosa deltubo digestivo, pulmones, bazo y algunos vasos sanguíneos del hígado. Luego son reclutados
neutrófilos en grandes cantidades desde la sangre.
Los macrófagos y neutrófilos reconocen patógenos por medio de receptores de superficie celular, por
ejemplo:
Receptor de manosa (macrófagos)

CD14 o receptor de lipopolisacárido {macrófagos y monocitos}: El LPS está presente en bacterias
gram negativas
Receptores fagocíticos: reconocen numerosos ligandos que poseen carga negativa, como los ácidos
lipoteicoicos de las paredes celulares de bacterias gram positivas.
El sistema inmune innato reconoce señales de peligro discretas que se agrupan en dos clases:
1. PAMPs: estructuras altamente conservadas en patógenos (virus, bacterias, parásitos, hongos). Son
patrones que presentan un alto grado de repetición, y de esta forma se asegura una discriminación de
componentes propios y no propios perfecta.
a) Lipopolisacáridos (LPS) de las paredes de las bacterias gram negativas.
b) Peptidoglicanos y ácido teicoico de las paredes bacterianas.
c) Flagelina, proteína que forma parte del flagelo de bacterias.
d) ARN doble hebra y ADN no metilado ricos en secuencias CG en el caso de virus.
e) Glúcidos r¡cos en mananos y glucanos en paredes de levaduras.
2, DAMP,: patrones moleculares asoc¡ados a daño tisular,

a) Las enzimas bacterianas o la ruptura celular por necrosis pueden provocar la hidrólisis de polímeros
presentes en la matriz extracelulár, como son el hialuronano y la fibronectina, generando ácido
hialurónico y fragmentos de fibronectina, Estos productos son reconocidos por los receptores de la
inmunidad innata.
b) La necrosis celular libera componentes intracelulares, algunos de los cuales actúan como DAMps
(ATP, cristales de ácido úrico).
c) Proteínas sintetizadas durante la infección que amplifican la respuesta innata, como defensinas y
oléculas de shock térmico-
Receptores del sistema inmune innato: PRRs.

Están codificados por la línea germinal, por lo que tienen especificidad restringida a un conjunto f¡nito de
señales de peligro. La local¡zac¡ón del patógeno determina qué receptores son capaces de censar su
presencia; receptores de membrana, receptofes de vesículas endosomales, etc., y qué respuesta puede ser
desencadenada.
- Los PRRS pueden ser:
1. Extracelulares: colectinas (ej: MBL) yf¡colinas.

Celulares: TLRs, NLRs, RLRs, receptores t¡po lectina y receptores barrenderos.
1. P.ij{ +pt.ür'e} extraceiü¡*rr,'t: rliectinas y firiitinas.

Las colectinas y ficolinas
tienen una estructura similar con varios dominios: una región N-term¡nal rica en Cys
que forman puentes disulfuro intercatenarios, un dominio coláge¡o, un dominio con estructura c-hélice que
se asocia con !a oligomerización de la proteína, y un extremo C-terminal responsable de la unión del ligando,
un carbohidrato.
Sr¡bu¡idad Leclir¡c dc r¡ri6ft

o nonosq (ftBL)
üorninio rico en Cisteína
§s
=
$om¡nio asocrcdo
a lo irimen¿ación
§utrino de
reeonqeiqdgnto
de carbohidrúto
Adonoso panad de bctterias
6lcNAc
L-Fucoso
- La colectina más conocida es la lectina de unión a manosas (MBL). La formación de oligómeros aumenta la
fuerza de un¡ón a l¡Sandos pol¡valentes que poseen una d¡str¡buc¡ón espacial adecuada. La fuerza de unión
- entre eloligómeroy el ligando se asemeja a la de la unión Ag-Ac.
--l
La MBL reconoce mananos, glúcidos complejos con cadenas ramificadas ricas en manosa. Puede actuar de
dos formas:
Opsonización de bacterias: los fagocitos poseen receptores que reconocen el dominio colágeno de la
MBL lo que facilita la fagocitosis de la bacteria.
Activación del complemento (vía de las lectinas): la MBL tiene unidas a nivel del dominio colágeno
proteasas de tipo serina (MASP), que se activan cuando la MBL se une de forma estable a su ligando.
Las MASP hidrolizan algunas proteínas del sistema complemento, generándose fragmentos que
pueden unirse a Ia superficie del patógeno y disparar efectos nocivos para esa célula, o pueden
activar a otros componentes del complemento.
2. Receptores celulares.
Los PRRs celulares están presentes en: granulocitos, monocitos/macrófagos, células dendríticas y células NK.
La localización del patógeno determinará qué PRR son capaces de censar su presencia, y qué efectos tóxicos
pueden ser desencadenados.
Estas células reconocen señales de peligro {PAMPs y DAMPs}. Las primeras en detectar por ejemplo el
ingreso de una bacteria son las células centinela, gu€ se encuentran censando permanentemente los
componentes del tejido. Principalmente estas células son los macrófagos y las células dendríticas, que
poseen receptores en sus membranas plasmáticas, vesículas y citosol. Como consecuencia del
reconocimiento se activa la producción de citoquinas capaces de iniciar la respuesta inflamatoria, y también
la fagocitosis del patógeno especialmente por los macrófagos y más adelante por los neutrófilos. Las células
dendríticas también pueden realizar la fagocitosis pero tienen un menor potencial efector, sin embargo son
importantes generadoras de citoquinas.
Receptores fagocíticos: La fagocitosis es el proceso de internal¡zación activa de un elemento

particulado (una partícula, una bacteria o una célula muerta), mediado por el reconocimiento por un
receptor, y posterior digestión del mismo en vesículas especializadas. El reconocimiento por los receptores
también puede inducir otro tipo de respuestas como la producción de citoquinas que favorecen el proceso
de inflamación, aunque en general estas señales son menos intensas en comparación con otras células.
La fagocitosis de las bacterias puede ser mediada por dos vías diferentes:
o Por receptores poro PAMP,: promueven la unión e internalización de m.o. o pártículas, reconociendo
estructuras ricas en manosa o glucanos, Están presentes en todas las células fagocíticas. Poseen
dominios repetidos porque requieren la unión de estructuras poliméricas para la formación de
complejos estables; esto funciona como un mecanismo de control ya que no cualquier motivo
monovalente puede desencadenar la fagocitosis, sino que son necesarios motivos que en general se
encuentran en patógenos. Ejemplos: receptores barrenderos (reconocen LPS y ácido llpoteicoico),
receptores lect¡na tipo C (reconocen mananos, pglucanos).
o Por opsoninos.' moléculas que se unen al patógenq facilitando la fagoc'rtosis ya que también tienen
dom¡nios de un¡ón a la célula fagocftica. Las opsoninas (MBLyfragmentos derivados del
complemento) son producidas si el patógeno activa el sistema complemento por la vía de las lectinas
ylolavía alternativa.
Durante la fagocitosis la partícula es internalizada por las células fagocíticas, formándose elfagosoma, en el
cual hay una disminución del pH. Luego éste se fusiona con uno o más lisosomas, formándose el
fagolisosoma.
"L
grri*uhs fqasome fogolisosorna
En la membrana del fagolisosoma se ensamblan los componentes de la NADPH oxidasal y ocurre el estallido
respiratorio, un aumento transitor¡o del consumo de oxígeno, Esta enzima reduce moléculas de O2 para
formar iones superóxido (O2-) y otros radicales libres de oxígeno. La superóxido dismut¡sa conv¡erte el 02- en
peróxido de hidrógeno {H2OJ, el cual es tóxico para los m.o., y también puede ser convertido mediante otras
enz¡mas en otras especies qulmicas tóxicas del hierro o cloro.
Laactivación de la NADPH ox¡dasa genera también una acidificación del pH en elfagolisosoma, que
contribuye a la activación de enzimas proteolíticas que se encuentran en los gránulos pr¡marios asociadas a
proteogl¡canos. La activación de estas proteínas contribuye a la degradación delcontenido delfagosoma. En
neutrófilos estos procesos son más intensos que en células dendríticas ya que el pH se acidifica más.
En otras condiciones pueden producirse no solo especies reactivas dél oxígeno sino también del nitrógeno,
por la inducción de la óxido nítrico sintasa. El óx¡do nítrico puede atravesar las bicapas lipídicas, Las especies
reactivas de nitrógeno y oxígeno modifican irreversiblemente proteínas y lípidos, alterando estructuras
vitales para el patógeno.
Receptores no fagocít¡cos: El reconocim¡ento de PAMPS por parte de estos receptores provoca la

activación celular y la consecuente producción de sustanc¡as ant¡microbianas, citoquinas proinflamatorias, y
expresión de enzimas y moféculas en la membrana plasmática que son necesar¡as para la cont¡nuación de la
tespuesta inmune. Además se activa la expresión en la membrana de receptores involucrados en la
migración y en la comunicación célula-céfula.
Recepto¡es de tlrú-_ Toil IILR : En mamíferos constituyen un grupo de aproximadamente 10 receptores

transmembrana similares estructuraly funcionalmente, que son act¡vos en forma de homo o heterodímeros.
Tienen un origen antiguo desde e[ punto de vista evo¡utivq estando presentes en plantas, ¡nsectos y
vertebrados-
1
Los defectos genéticos asociados a componentes de esta enzima se asoc¡an con ¡nfecciones bacterianas recurrentes y
formación de granulomas {focos inflamatoríos en macrófagos y linfocitos, que contienen al patógeno pero no logran
eliminarlo).
10
Poseen un dominio extracelular de unión al ligando, gue es el que más variaciones presenta en los diferentes
tipos de TLR reconociendo así diferentes PAMPs y DAMPs, un dominio transmembrana y un dominio
citoplasmático globular TlR, que interacciona con proteínas citosólicas que activan factores de transcripción.
El dominio activador no presenta grandes variaciones entre los diferentes tipos de TLR, Io que refleja que los
procesos de activación conducen a cambios similares en la expresión génica en todos los casos.
Algunos TLR se localizan en la superficie celular, mientras que otros se encuentran en los endosomas, donde
detectan patrones de patógenos que ingresan a la célula por endocitosis o macropinocitosis.
Receptores en membrana plasmática: TLR2 (reconoce ácido lipoteicoico de bacterias gram positivas
y lipoproteínas de bacterias gram negativas), TLR4 (en macrófagos, reconoce LPS), TLRS {reconoce
flagelina).
Receptores en endosomas: TLR3 {reconoce ARN doble hebra}, TLR7, TLR9 {relevante en la infección
bacteriana).
Las vías de señalización desencadenadas por TLRs incluyen la expresión de citoquinas, quimioquinas y
enzimas oxidantes (éxido nítrico sintasa inducida o iNOS). Un ejemplo es el reconocimiento de LPS por TLR4. v
El mismo requiere de otras 2 proteínas de supedicie celular: CD14 (que se une al LPS) y MD-2. Cuando el
complejo TLR4-MD-2 interactúa con CDl4-LPS, se produce una cascada de reacciones que permiten la
liberación del NFxB de las moléculas que lo secuestraban. El NFxB se dirige al núcleo donde se une a -v
diferentes promotores activando la expresión de ciertas moléculas. v
Receptores de tipo NOD fl\ILRsj: Son receptores citosólicos expresados en células dendríticas, macrófagos y
células epiteliales. Están formados por tres dominios: 1) dominio central conservado que interviene en la v
oligomerización del receptor como respuesta a la unión del ligand o (nucleotide binding oligomerization
damoin o NOD), 2! dominio Ct que posee repetidos ricos en leucina {LRR}, involucrado en la unión del
ligando, y 3) dominio Nt, que activa la señalización intracelular (dominios CARD, Pyrin o BIR).
v_
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NODI y NOD2 fueron los primeros NLRs descritos; contienen respectivamente uno y dos dominios CARD en
su porción Nt. Ambos reconocen motivos diferentes de peptidoglicano, componente esencial de las paredes
bacterianas. NODl reconoce un motivo presente principalmente en bacterias gram negativas, mientras que
NOD2 reconoce muramil-dipéptido, QU€ está presente en la mayoría de las bacterias por lo que tiene un
perfil de reconocimiento más general.
Para poder ser detectados estos motivos deben alcanzar el citosol, lo cual ocurre en bacterias que se
establecen en el mismo (Shigellal o en aquellas que poseen mecanismos que permiten el pasaje de
componentes desde el medio extracelular o desde vesículas intracelulares al citosol {Salmonello, Legionellol.
Luego de la unión del ligando se oligomeriza el receptor y se exponen los dominios de activación por
cambios conformacionales, formándose el nodosoma. Se activa la RlP2, la cual activa a su vez a NFrB (que
Ileva a la producción de citoquinas inflamatorias), y a las quinasas de la familia MAPKs.
11.
Receptores de tipo RIG-/, (RLRs): Son receptores citosólicos importantes en el reconocimiento de virus. Están
expresados en células dendríticas, rnacrófagos, fibroblastos y células epiteliales. Median la unión de ATP y
ácidos nucleicos, teniendo actividad de helicasa. Están compuestos por tres dominios: dominio CARD en el
extremo Nt, dominio helicasa de unión a ARN viral, y dominio RD {"represor"} en el extremo Ct.
RIG-I reconoce una variedad de virus, ya que distingue modificaciones en los extremos 5' delARN (grupos
trifosfato) que son típicas de los virus. El Mda5 es otro RLR que es más específico para picornavirus.
RIG-I sufre un cambio conformacional luego de la unión a un ARN viral, que produce la exposición del
dominio CARD iniciando una cascada de señalización intracelular. Se activa la IPS-l, una proteína
mitocondrial clave en la activación de los factores de transcripción NF«B e lRF3, que participan en la
tra nscri pción de citoq uinas proi nflamatorias e I FN-l respectiva mente.
En el caso de la infección viral, los mecanismos de defensa también dependen de la localización del virus:
. Extracelular la fagocitosis es también un mecanismo capaz de remover las partículas virales del
medio, pero no de eliminarlas. Sin embargo es importante ya que se activan los macrófagos y células
dendríticas a través del reconocimiento de partículas virales por los TLRs y RLRs, lo cual inicia una
respuesta inflamatoria y la síntesis de moléculas antivirales. La opsonización por complemento
favorece el reconocimiento de las partículas virales por las células fagocíticas, pero no todos los virus
son capaces de activar el complemento.
. lntracelular: las partículas virales pueden llegar a los endosomas por macropinocitosis o fagocitosis.
En el endosoma se da el desensamblaje de ta cápsula viral y liberación de tos componentes virales
(ADN, ARN), los cuales son reconocidos por receptores activándose una respuesta de defensa. Los
TLRs involucrados en el reconocimiento de motivos virales en endosomas son los TLR3 y TLR7, que
reconocen ARN viral doble hebra y simple hebra respectivamente. Disparan vías de señalización que
se asocian a la producción de citoquinas proinflamatorias {¡L-1, TNF-a) e interferones de tipo l. los
interferones de tipo l(lFN-l) inhiben Ia replicación viral por diferentes mecanismos: L! aumento de la
expresión de PKR, una quinasa que fosforila un factor que interviene en la maquinaria de traducción
de ARNm, inhibiendo la síntesis proteica en la célula infectada indiscriminadamente, 2) síntesis de
una oligoadenilato sintetasa, QU€ sintetiza oligonucleótidos oligo-A sólo si se une a un ARN de doble
hebra. Estos oligos activan una ARNasa L capaz de degradar ARNm y ARNr, inhibiendo la síntesis
proteica, y 3) activación de proteínas Mx, GTPasas que forman multímeros capaces de desensamblar
partículas virales.
Los virus también pueden encontrarse en el citosol de las células. Allí se encuentra otra familia de
receptores: RLRs.
Por otro lado las células NK {natural killerl son atraídas al sitio de la infección por el proceso
inflamatorio, y reconocen a las células infectadas por virus o que han sufrido alteraciones malignas,
induciendo su muerte por apoptosis. Estas células poseen una variedad de receptores que les
permiten detectar alteraciones asociadas a infecciones o a transformaciones malignas de las células.
Los receptores pueden dividirse en dos grupos: 1) KAR: receptores capaces de inducir señales que
activan a la célula NK, y 2) KIR: receptores que inhiben la activación de la célula NK, el más conocido
es la MHC-|. En la interacción de la célula NK con una célula sana predominarán las señales recibidas
a través del KlR, por lo que la célula NK no se activa. Por el contrario, la interacción con una célula
L2
infectada activa a la célula NK ya que desaparecen las señales provenientes del KIR o aumentan las
señales provenientes del KAR. Esto puede explicarse porque aumenta la expresión de componentes
virales (extraños) y disminuye la de componentes propios normales, eu€ son los inhibitorios. Como
consecuencia esa célula muere por apoptosis, evitando la diseminación del virus.
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El Sistema Complemento.
Es un conjunto de proteínas plasmáticas que se encuentran en forma inactiva y que se activan por cascadas
proteolíticas por tres vías diferentes, que difieren en los pasos iniciales hasta la formación de la convertasa
de C3. Los zimógenos (precursores inact¡vos) se encuentran distribu¡dos en los líquidos y tejidos del cuerpo.
Son mayormente sinteüzadas en el hígado, aunque algunas pueden ser producidas en tejidos periféricos por
células endoteliales, epiteliales, fibroblastos y macrófagos. La superficie de patogenos es un sitio clave
donde se act¡va el sistema complemento (la convertasa de C3 se une covalentemente a le misma), pero
también puede activarse sobre células dañadas.
La activac¡ón del complemento conduce en todos los casos a la generación de moléculas con actividades
biológicas: 1) péptidos con capacidad de inducir la inflamación, 2) el C3b depositado sobre una superficie
actúa como una opsonina, 3) formación de complejo molecular capaz de insertarse en membranas biológicas
y producir la lisis celular,4) la unión de C3 a componentes del patógeno contribuye a la activación de las
células de la inmunidad adaptativa, favoreciendo la producción de Ac.
Nomendatura: Los componentes dél complemento se designan con la letra C segu¡da de un número. A los
productos de las reacciones proteolíticas se les añaden letras minúsculas: a para elfragmento pequeño, y b
para el fragmento mayor (los fragmentos de C2 son una excepción). Los componentes de la vía alternativa se
designan med¡ante letras mayúsculas (8, D), y a sus productos también se les agregan las let.as a y b según
su tamaño,
Vías de activación del complemento:
7. VÍo de las tecflnos.' disparada por la unión de la MBL o ficolinas a patógenos que exponen mananos
en su superficie. La MBL forma un complejo con 2 zimógenos: MASP-I y MASP-2 (proteasas de
serina). Cuando la MBL se une a la superf¡cie de un patógeno, MASP-2 se activa e hidroliza la
molécula de C4 generando dos fragmentos; el mayor de ellos, C4b, puede unitse a la superficie del
13
F
patógeno y a su vez mostrar sitios de unión al componente C2 del cbmplemento. La MASP cercana
unida a MBL cliva a C2 formando una enzima activa, C2a, que permanece unida a C4b. El complejo
C4bC2a es una enzima capaz de activar al componente C3 del complemento, por lo que se le
denomina canvertosa de C3.
C3 está compuesto por dos cadenas polipeptídicas, c y F, unidas por puentes disulfuro. La activación
de C3 implica la ruptura de la misma en dos fragmentos por la convertasa de C3. Elfragmento
mayor, C3b, contiene un grupo tioéster expuesto muy reactivo con nucleófilos {grupos amino o
hidroxilo), a través del cual esta molécula se une covalentemente a la superficie del patógeno. El C3b
unido a la superficie es capaz de hidrolizar a C5 en C5a y CSb, y disparar la activación de la vía lítica.
Se ensambla sobre la superficie del patógeno un complejo macromolecular (complejo de ataque a la
membrana o MAC) formado por C5b, C6, C7, C8 y múltiples cadenas de C9, que es capaz de provocar
daño a las membranas biológicas.
c3 Aquí se observa la acción de la

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2. Vía clásico.'activada por complejos Ag-Ac o a través de pentraxinas, que son moléculas inducidas
durante procesos inflamatorios. Cl es un complejo compuesto por Clq y dos moléculas de CLr y de
C1s. C1q puede unirse a la superficie de ciertos patógenos y desencadenar la activación del
complemento en ausencia de Ac, pero también puede unirse a Ac naturales. La mayoría de estos Ac
son lgM, que es la clase que se une de forma más eficiente a Cl.q, y tienen especificidad amplia lo
cual les permite reconocer diversos patógenos. La unión de CI.q a los Ac naturales desencadena Ia
activación del complemento.
La unión de Clq a la superficie del patógeno o a la región Fc de Ac causa un cambio conformacional
del complejo (C1r-C1s)2, lo que lleva a la activación de C1r, que divide a su Cls relacionado
generando una proteasa de serina activa. C1s activo divide C4 generando C4b, que puede unirse
covalentemente a Ia superficie del patógeno. El C4b se une a C2, haciéndolo susceptible a la división
por Cls. El C2a generado (fragmento grande) es una proteasa de Ser. El complejo C4bC2a
permanece unido a la superficie del patógeno como la convertasa de C3, y se encarga de recubrirla
de moléculas de C3b. A su vez, el C3a generado inicia una respuesta inflamatoria local.
3. Vía alternatlva: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. El C3 es abundante en el plasma, y s€

hidroliza espontáneamente en su enlace tioéster formando C3{HzO}. esto permite la unión de una
proteína plasmática, el factor B, la cual puede entonces ser escindida por una proteasa plasmática, el
factor D. El producto Bb formado permanece unido a C3(HzO), formando la convertasa de C3 de fase
líquida. Ésta se forma en bajas cantidades pero puede escindir gran cantidad de C3. EI C3b formado
es en su mayoría inactivado, pero parte se fija covalentemente a través de su grupo tioéster a
superficies de patógenos o células. Al unirse, C3b puede asociarse al factor B, lo que permite la
L4
- --l
escisión del mismo por el factor D. De esta manera se obtiene la convertasa de C3: C3bBb, cuya
estabilidad es controlada por proteínas reguladoras negativas y positivas. Las células normales del
hospedador están protegidas mediante proteínas reguladoras negativas presentes en sus
membranas y en el plasma, evitando Ia formación o promoviendo la degradación de la convertasa de
c3.
Por ejemplo el factor H es una proteína plasmática que se une a C3b; compite con elfactor B y
también es un cofactor para elfactor l, el cual escinde C3b a su derivado inactivo, iC3b. El factor H
tiene dominios de unión a polianiones, lo cual le permite interaccionar con glucosaminoglicanos

{GAGs}, componentes característicos de las membranas plasmáticas de eucariotas pero no de
procariotas. Por lo tanto las células eucariotas pueden concentrar al factor H sobre sus superficies, el
cual inhibe la activación de la vía alternativa. Como el C3b tiene más afinidad por elfactor B que por
el H, cuando están en iguales concentraciones como en la superficie de las células procariotas, se
favorece la formación delcomplejo C3bBb, activándose Ia vía alternativa. Además en superficies
extrañas o en las de cálulas dañadas, se une una proteína plasmática reguladora positiva: properdino
o fqctar P, Ia cual aumenta la estabilidad de C3bBb.
Laformación de la convertasa de C3 es el punto donde convergen las 3 vías. C3 es la proteína del

complemento más abundante en el plasma. El C3b generado en grandes cantidades se une covalenternente
a la superficie del patógeno donde se fornó la convertasa de C3, opsonizando al mismo para su destrucción
por fagocitos. iC3b y C4b también actúan como opsoninas en la superficie de los patógenos.
El siguiente paso es la generación de las convertasas de C5, la cualgenera CSa y CSb pero de una forma más
limitada que la convertasa de C3. En todas las vías, las convertasas de C5 se forman por la unión de las
convertasas de C3 a C3b.
Los fragmentos pequeños del complemento (C3a, CAay CSa), llamados también anafilatoxinas, actúan sobre
receptores específicos para producir respuestas inflamatorias locales. Los 3 inducen la contracción del
músculo liso y aumentan la permeabilidad vascular. C3a y CSa también actúan sobre las células endoteliales
induciendo la expresión de moléculas de adhesión, y pueden activar mastocitos de los tejidos submucosos
para que liberen otros mediadores como histamina y TNF-4.
Tanto la vía alternativa como la vía de las lectinas conducen a la activación de la vía lítica, donde se genera
un complejo potencialmente lítico {MAC} en la membrana de la célula que activó el complemento. El MAC se
forma por la inserción del complejo conformado por CSb, C6, C7, C8 y C9 en la membrana plasmática. Se
genera una estructura en forma de poro que perfora la membrana cuando C9 polimeriza (de 10 1 15
moléculas de C9) formando el complejo C5b-9n (MAC). Éste destruye al patógeno ya que disipa el gradiente
de protones a través de la membrana y permite la entrada de enzimas como la lisozima.
La susceptibilidad a la lisis por complemento depende de la estructura de la pared bacteriana: las bacterias
gram positivas son más resistentes que las bacterias gram negativas. El MAC también puede formarse en el
líquido intersticial y en la sangre, donde pierde actividad porque ya no puede unirse a las membranas
plasmáticas, pero evidencian la activación del complemento.
15
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CfibCZa es una enzima capaz de activar al componente C3 del complemento, por lo que se le
denomina canvertaso de C3.
C3 está compuesto por dos cadenas polipeptídicas, c y F, unidas por puentes disulfuro. La activación
de C3 irnplica la ruptura de la misma en dos fragmentos por la convertasa de C3. Elfragmento
unido a la superficie es capaz de hidrolizar a C5 en C5a y C5b, y disparar la activación de la vía lítica.
rnembrana o MAC) formado por C5b, C6, C7, C8 y múltiples cadenas de C9, que es capaz de provocar
Aquí se observa la acción de la

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conre,rtcio mayor y otro menor. El mayor, C3b,
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expuesto para la interacción con
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I nucleófilos de las paredes de los
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patógenos.
2. Vía clúsica; activada por complejos Ag-Ac o a través de pentraxinas, que son moléculas inducidas
durante procesos inflamatorios. Cl es un complejo compuesto por C1q y dos moléculas de Clr y de
Cls. Clq puede unirse a la superficie de ciertos patógenos y desencadenar la activación del
son lgM, que es la clase que se une de forma más eficiente a Clq, y tienen especificidad amplia lo
cual les permite reconocer diversos patógenos. La unión de Clq a los Ac naturales desencadena la
La unión de C1q a la superficie del patógeno o a la región Fc de Ac causa un cambio conformacional
del complejo {C1r-C1s}2, lo que lleva a la activación de Clr, que divide a su C1s relacionado
generando una proteasa de serina activa. C1s activo divide C4 generando C4b, que puede unirse
covalentemente a la superficie del patógeno. El C4b se une a C2, haciéndolo susceptible a la división
por C1s. El C2a generado (fragmento grande) es una proteasa de Ser. El compleja C4bCZa
permanece unido a la superficie del patógeno como la convertasa de C3, y se encarga de recubrirla
3. Vía alternativa: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. El C3 es abundante en el plasma, y s€

hidroliza espontáneamente en su enlace tioéster formando C3(HzO). esto permite la unión de una
proteína plasmática, elfactor B, la cual puede entonces ser escindida por una proteasa plasmática, el
factor D. El producto Bb formado permanece unido a C3(H2O), formando la convertasa de C3 de fase
líquida. Ésta se forma en bajas cantidades pero puede escindir gran cantidad de C3. El C3b formado
3,4
--
escisión del mismo por elfactor D. De esta manera se obtiene la convertasa de C3: C3bBb, cuya
membranas y en el plasma, evitando la formación o promoviendo la degradación de la convertasa de
c3.
también es un cofactor para el factor l, el cual escinde C3b a su derivado inactivo, iC3b. El factor H
tiene dominios de unión a polianiones, lo cual le permite interaccionar con glucasaminoglicanos
(GAGs), componentes característicos de las membranas plasmáticas de eucariotas pero no de
procariotas. Por lo tanto las cétulas eucariotas pueden concentrar al factor H sobre sus superficies, el
cual inhibe la activación de la vía alternativa. Como el C3b tiene más afinidad por elfactor B que por
favorece la formación del complejo C3bBb, activándose la vía alternativa. Además en superficies
extrañas o en las de células dañadas, se une una proteína plasmática reguladora positiva: properdina
o factor P, la cual aumenta la estabilidad de C3bBb.

cornplemento más abundante en el plasma. El C3b generado en grandes cantidades se une covalentemente
a la superficie del patógeno donde se formó la convertasa de C3, opsonizando al mismo para su destrucción
El siguiente paso es la generación de las convertasas de C5, la cualgenera C5a y C5b pero de una forma más
Iimitada que la convertasa de C3. En todas las vías, las convertasas de C5 se forman por la unión de las
Los fragmentos pequeños del complemento (C3a, C4a y CSa), llamados también anafilatoxinas, actúan sobre
músculo liso y aumentan la permeabilidad vascular. C3a y CSa también actúan sobre las células endoteliales
induciendo la expresión de moléculas de adhesión, y pueden activar mastocitos de los tejidos submucosos
un complejo potencialmente lítico {MAC} en la membrana de la célula que activó el complemento. El MAC se
forma por la inserción del complejo conformado por C5b, C6, C7, C8 y C9 en la membrana plasmática. Se
genera una estructura en forma de poro que perfora la membrana cuando C9 polimeriza (de 10 1 15
moléculas de C9) formando el comptejo C5b-9n (MAC). Éste destruye al patógeno ya que disipa el gradiente
L5
C4bC2a es una enzima capaz de activar al componente C3 del complemento, por lo que se le
denomina convertaso de C3.
C3 está compuesto por dos cadenas polipeptídicas, c y 9, unidas por puentes disulfuro. La activación
de C3 implica la ruptura de la misma en dos fragmentos por la convertasa de C3. El fragmento
unido a la superficie es capaz de hidrolizar a C5 en CSa y Csb, y disparar la activación de la vía lítica.
membrana o MAC) formado por C5b, C6, C7, C8 y múltiples cadenas de C9, que es capaz de provocar
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durante procesos inflamatorios. Cl es un complejo compuesto por Clq y dos moléculas de CLr y de
CLs. Clq puede unirse a la superficie de ciertos patógenos y desencadenar la activación del
son lgM, que es la clase que se une de forma más eficiente a Clq, y tienen especificidad amplia lo
cual les permite reconocer diversos patógenos. La unión de Clq a los Ac naturales desencadena la
La unión de C1q a la superficie del patógeno o a la región Fc de Ac causa un cambio conformacional
del complejo (C1r-C1s)2, lo que lleva a la activación de C1r, que divide a su Cls relacionado
generando una proteasa de serina activa. CLs activo divide C4 generando C4b, que puede unirse
covalentemente a Ia superficie del patógeno. El C4b se une a C2, haciéndolo susceptible a la división
por Cls. generado (fragmento grande) es una proteasa de Ser. El complejo C4bC2a
El C2a
permanece unido a Ia superficie del patógeno como la convertasa de C3, y se encarga de recubrirla
3. Vía alternatlva: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. abundante en el plasma, y s€

El C3 es
hidroliza espontáneamente en su enlace tioéster formando C3(HzO). esto permite la unión de una
proteína plasmática, elfactor B, Ia cual puede entonces ser escindida por una proteasa plasmática, el
factor D. El producto Bb formado permanece unido a C3{HzO}, formando la convertasa de C3 de fase
líquida. Ésta se forma en bajas cantidades pero puede escindir gran cantidad de C3. E¡ C3b formado
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escisión del mismo por el factor D. De esta manera se obtiene la convertasa de C3: C3bBb, cuya
membranas y en el plasma, evitando la formación o promoviendo la degradación de la convertasa de
c3.
también es un cofactor para elfactor l, el cual escinde C3b a su derivado inactivo, iC3b. EI factor H
tiene dominios de unión a polianiones, lo cual le permite interaccionar con glucosaminoglicanos
(GAGs), componentes característicos de las membranas plasmáticas de eucariotas pero no de
procariotas. Por lo tanto las células eucariotas pueden concentrar al factor H sobre sus superficies, el
cual inhibe la activación de la vía alternativa. Como el C3b tiene más afinidad por elfactor 3 que por
favorece Iaformación delcomplejo C3bBb, activándose Ia vía alternativa. Además en superficies
extrañas o en las de células dañadas, se une una proteína plasmática reguladora positiva: properdina
o factar P, la cual aumenta la estabilidad de C3bBb.

complemento más abundante en el plasma. El C3b generado en grandes cantidades se une covalenternente
a la superficie del patógeno donde se formó la convertasa de C3, opsonizando al misrno para su destrucción
El siguiente paso es la generación de las convertasas de C5, la cualgenera CSa y CSb perCI de una forma más
limitada que la convertasa de C3. En todas las vías, las convertasas de C5 se forrnan por Ia unién de las
Los fragmentos pequeños del cornplemento (C3a, C4a y CSa), llamados también anafilatoxinas, actúan sobre
músculo liso y aumentan la permeabilidad vascular. C3a y C5a también actúan sobre las células endoteliales
induciendo la expresión de rnoléculas de adhesión, y pueden activar mastocitos de los tejidos submucosos
un complejo potencialmente lítico (MAC) en la membrana de la célula que activó el complemento. El MAC se
forma por la inserción del complejo conformado por CSb, C6, C7, CB y C9 en la membrana plasmática. Se
genera una estructura en forma de poro que perfora la membrana cuando C9 polimeriza {de 10 1 16
moléculas de C9) formando el complejo C5b-9n (MAC). Éste destruye al patógeno ya que disipa el gradiente
15
.- otros productos Eenerados por la activac¡ón del complemento:
c Opsoninos: ¿lgunos fra8mentos del complemento se unen covalentemente a la célula blanco

actuando como opsoninas que favorecen la fagocitosis.
. fragmentos C3b y C4b
. MBLyfragmentos C3b, iC3b y C4b
Mediodor* de lo inflomoción: la aúvación del complemento genera moléculas vasoactivas y
quimiotáct¡cas, como C3a, C4a y C5a. Las mismas producen modificaciones en el endotelio,
incrementando la permeabilidad y la expresión de moléculas de adhesión celular, facilitando la
-
extravasac¡ón de moléculas y células de la sangre al tej¡do ¡nfectado,
- Resulación de la act¡vac¡ón delcomplemento: La activación del complemento está finamente regulada

- mediante múltiples mecanismos:
r Baja vida media de C4by C3b.

. Unión covalente de C3b a una superficie: asegura que la activación ocurra sobre la célula blanco que
desencadenó la vía.
. Regulac¡ón de la formación y/o estabil¡dad de la convertasa de C3: en fluidos por factor Hy c4bp, y
en las membranas de las células del hospedero por diferentes moléculas (CR1, DAF, MCP). La
activación de la convertasa de C3 ocurre al unirse covalentemente C4b a la superficie del patógeno,
lo cual asegura que la respuesta esté confinada sobre el mismo y no sobre las célúlas del hospedero.
lnhibición de la formación del MAC en las células del hospedero por una proteína {protectina o
CD59) que impide la polimerización de C9.
16
- Moléculas del Sistema Inmune Adaptativo.
El Sistema Inmune Adaptativo (SlA) es característico de los vertebrados.
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F ¿élu{G fcgocircas
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I Prc?eino /j-re{¿irvo
El SIA comprende tres grandes grupos de moléculas de reconocimiento de antígeno: anticuerpos, receptor
de linfocitos T (TCR) y moléculas del MHC.
ANTICUERPOS.
Los receptores de linfocitos B (BCR) se presentan anclados a la membrana de los mismos, mientras que la
forma secretada (anticuerpos o inmunoglobulinas) aparece luego de la diferenciación de los linfocitos Ba
plasmocitos.
La función principal de los linfocitos B es la secreción de Ac. Los Ac pueden actuar de diferentes maneras:
Bloquean o neutralizan directamente al Ag.

- Opsonizan patogenos favoreciendo su fagoc¡tosis por macrófagos y neutrófilos, ya que los mismos
.- poseen receptores que se unen a la r€ión constante de los Ac.
- Activan la vía clásica del complemento al unirse al componente C1q.
Median la actividad de citotox¡cidad celular de las células NK y eosinófilos.
Estrucürra básica de las lnmunoglobulinas (lg): Están formadas por 2 cadenas pesadas idénticas y 2 livianas
- también iguales. las cadenas pesadas se unen entré sl por enlaces disulfuro, y cada cadena pesada se une a
.- una liviana por medio de un enlace disulfuro, generando una estructura en forma de Y.
_ Las cadenas poseen diferentes dominios. Las livianas poseen 2 (Vr y CJ, y las pesadas 4 (Vr, CHl, CH2 y CH3).
.- Al tratar a la molécula de Ac con papaína se obtiene:
- 2 regiones idénticas con la actividad de unión al Agi Írugmentos Fob (cada uno compuesto por una
cadena liviana y los dominios V, y Cs1 de la cadena pesada).
' 1 región sin actividad de unión al A,g: fmgmerto Fc (compuesto por los dominios CH2 y CH3 de las dos
cadenas pesadas).
l¿ región que une los fragmentos Fab y flexible, lo que perm¡te el movimiento de los
Fc es una bisagra
brazos Fab. También se observa cierta flexibilidad en la unión entre los dom¡nios V y g permitiendo la
rotación y flexión del dominio V con respecto al C.
17
Cada dominio, de aproximadamente 110 aminoácidos, está §ttio de
untóno \
paralopc
formado por 2 hojas p antiparalelas enlazadas entre sí por un \
puente disulfuro y unidas por una serie de bucles, formando lo
que se conoce como barril p. El dominio V es más grande que el
iit B* 0
y posee un lazo extra. 7

C ' R.glón Fab
cxe¡auv¡ana / )
Cadena pesadá
Otras proteínas con secuencias similares a las de las lg forman
ñsSÉn
estructuras 3D parecidas (por ejemplo las involucradas en el
reconocimiento y adherencia de células en el sistema nervioso).
Estas moléculas junto con las lg y los TCR conforman la
superfamitia de las inmunaglobulinas.
Los dominios N-terminales de las cadenas livianas y pesadas se conocen como dominios variables (V¡ y V¡) y
forman el sitio de unión al Ag.
La variabilidad dentro de estos domin¡os no se distribuye un¡formemente, sino
que se concentra sobre ciertos segmentos de las secuencias aminoacfdicas (regiones hipervariables o
regiones determ¡nantes de complementariedad, CDR). Hay 3 CDR en cada dominio, y se localizan en una
región particular en la estructura tr¡dimensional: en la punta del brazo de la región Fab, conformando el s¡tio
de unión al Ag o parotope. Por lo tanto cada paratope está formado por 6 CDR (la mitad provenientes del Vr
y la otra m¡tad delV¡). tas CDR3 de cada cadena son las regiones más variables y ocupan la región central del
paratope, siendo claves en la unión delAg. La existencia de 2 paratopes por molécula de Ac perm¡te reforzar
la interacción con Ag multivalentes.
Las zonas entre las CDR tienen una variabilidad mucho menor y se denom¡nan regiones estructurales.
Hay diferentes clases de lg definidas según los domin¡os C-terminal de las cadenas pesadas. Este dominio,
denomínado determ¡na la actividad funcional del Ac. Es en esta región que están los sitios de unión al
Fc,
componente C1q de¡ complemento o a receptores de diferentes células como macrófagos. Hay 5 clases
principales, algunas de las cua,es tienen varios subtipos: lg4 lgD, lgE, lgc e lgM.
Unlón At-Ac ElAc reconoce une región específica del Ag, conocida como determinante ant¡génico o
epítope. La interacción es no covalente y reversible, siendo alterada por altas concentraciones de sal, pH
extremos, detergentes, etc. Las fuerzas involucradas en estas interacciones son: electrostáticas. enlaces de
hidrógeno (EdH), fuenas de van der Waals y fuerzas hidrofóbicas. Al ser estas interacciones relathramente
débiles, es ¡mportante que las superficies de unión del Ac y del Ag sean complementarias. A menudo los Ac
po§een muchos am¡noácidos aromáticos en sus paratopes, los cuales contribuyen de forma ¡mportante en el
establecimiento de interacciones hidrofóbicas y de van der Waals, y algunos también de EdH (por ejemplo la
Tvr).
El paratope y el epÍtope deben poseer

su perficies com plementarias.
El epítope puede ser: continuo o lineal (compuesto por un único segmento de cadena polipeptídica), o
discontinuo o conformacional {compuesto por diferentes segmentos de la secuencia de la proteína pero que
se juntan en la estructura tridimensional).
La reacción Ag-Ac es una reacción de equilibrio gobernada por Ia ley de acción de rnasas.
18
v
..
Ka=
L lAsAcl
K-d= 6MA
7
Los valores de afinidad de los Ac van desde bajas afinidades (Kd = 10-6-10 M) a altas afin¡dades (Kd = 1O-1o-
1011M), [a af¡nidad dé los Ac se opt¡miza en el transcurso de la respuesta inmune, lo cual es muy importante
porque se requieren Ac de alta afinidad para que el complejo Ag/Ac se forme:
a bajas concentraciones de Ac (por ejemplo, en un segundo encuentro con el patógeno).

a bajas concentraciones de Ag (al inicio de la infección).
Algunos conceptoq importantes:
a Afinidad: fuerza de unión entre el paratope y el epítope.

a Especificidad: es un concepto relativo que toma en cuenta elgrado de reactividad cruzada que tiene
elAc, es decir su reactividad con otras moléculas no necesariamente relacionadas alAg para el cual
fue generado.
Avidez: fuerza global de la interacción Ag-Ac cuando intervienen más de un sitio de unión. La avidez
aumenta a medida que aumenta el número de sitios de unión involucrados.
AFINIDAD AVIDEZ
Anticuerpos monoclqnalelv policlonales:
Un mismo Ag suele presentar varios epítopes que son reconocidos por diferentes Ac. Esto implica que, en
una infección o inmunización con ese Ag, distintos clones de linfocitos B son activados y se diferencian a
plasmocitos, los cuales secretan Ac que podrán ser de distintos isotipos o subclas€s, y que reaccionan contra
distintos epítopes del Ag. Por lo tanto la respuesta de Ac contra un Ag es típicamente policlonal. Al poder
unirse diferentes Ac a distintas regiones del Ag, se forman inmunocomplejos que inmovilizan al AgVlo
favorecen su eliminación (activación del complemento o reclutamiento de células fagocíticas).
Los Ac monoclonales, en cambio, son básicamente la misma molécula, aunque suelen presentar diferencias
en el grado de glicosilación. Para producir estos Ac monoclonales se utilizan hibridomas, formados por la
fusión de linfocitos B con células de mieloma, las cuales son inmortales y han sido modificadas para que no
secretan Ac por sí mismas. Luego se seleccionan lcs hibridomas de las células que no se fusionaron. Los
hibridomas obtenidos son capaces de secretar los Ac codificados por los genes de los linfocitos B a los cuales
se fusionaron.
TCR 8¿ MOLÉCULAS DEL MHC.
Los TCR sólo reconocen Ag desplegados sobre las superficies de las células propias del cuerpo (tlamadas
células presentadoras de Ag, o APC), unidos a moléculas del MHC, que pueden derivar de patógenos que se
replican dentro de las células o de patógenos o productos de los mismos que las células internalizan.
19
La mayoría de los TCR están compuestos por 2 cadenas polipeptídicas a y F, aunque
algunos poseen otras cadenas llamadas y y §, pero la función de estos últimos no está
clara. Las cadenas ü y F se unen por un puente disulfuro. Constituyen una estructura rh
muy similar a la región Fab de los Ac.
Los TCR actúan exclusivamente como receptores de membrana, es decir que no se

secretan. Reconocen secuencias cortas contiguas que en general no son fáciles de
detectar dentro de la proteína completa, por lo tanto ésta se procesa a pequeños
&;;
fragmentos. El reconocimiento de estos péptidos por parte de los TCR depende de las $
moléculas del MHC. nrlgra-¡rerrrrlirrg
;r0
Las moléculas del MHC son glicoproteínas codificadas por una agrupación de genes denominada complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC). Poseen una hendidura que corre a lo largo de su superficie externa en
la cual pueden unirse diversos péptidos, siendo esta unión de baja especificidad. Las moléculas del MHC son
muy polimórficas, es decir que existen muchas variantes dentro de la población. Esto conlleva a que la
mayoría de los individuos sean heterocigotas para las moléculas del MHC, aumentando el rango de péptidos
derivados de patógenos que pueden presentar.
Hay 2 clases de moléculas de MHC, ambas con una estructura 3D similar. Sus estructuras son inestables,
pero se estabilizan por Ia unión a péptidos. Esto es importante ya que les permite actuar como indicadores
fiables de infección en las células que los presentan.
. MHC de clase l: Constan de 2 cadenas polipeptídicas; la a, que está codificada en el MHC

(cromosoma 5 en humanos), y Ia microglobulina (cromosoma 15). Ésta última es no polimórfica y
p2
es más pequeña. La molécula tiene 4 dominios, 3 formados por la cadena c y uno por la
microglobulina p2. Solo la cadena a atraviesa la membrana, y está unida a la miroglabulina Fz no
covalentemente.
Los dominios eil y a2forman la hendidura en la superficie de la molécula,

donde el péptido es acomodado. Su hendidura es cerrada, lo cual limita l
la longitud del péptido que puede ser acomodado en la misma a 8-10

aminoácidos. La unión del péptido se estabiliza principalmente por cr3
B-nitrogobu[n
interacciones en sus extremos C y N terminal, debido a interacciones

iónicas y EdH. Además el péptido se une a través de ciertas cadenas
laterales de aminoácidos específicos (residuos ancla).
Todas las células nucleadas expresan moléculas de MHC de clase l,

aungue el nivel de expresión constitutiva varía entre los diferentes tipos.
MHC de clase ll: Está formada por 2 cadenas polipeptídicas, s y P, unidas no covalentemente y
ambas atravesando la membrana. Las 2 cadenas están codificadas dentro del MHC. La hendidura de
unión al péptido está formada por un dominio de cada cadena, or y Fr. La hendidura es abierta, por
lo que se pueden acomodar péptidos más largos {L3-L7 aminoácidos generalmente}. Los extremos
del péptido no están unidos, sino que existen interacciones entre el esqueleto y las cadenas laterales
de los aminoácidos del péptido, y los aminoácidos de Ia hendidura de la molécula de MHC. Son
capaces de acomodar una mayor variedad de péptidos que las de clase l.
2A
Las moléculas de MHC de clase ll normalmente se encuentran sobre linfocitos B,
células dendríticas y macrófagos. Es decir se expresan en células que participan
en las respuestas inmunitarias.
Las células T pueden dividirse en 2 clases principales, que se distinguen en la expresión de las proteínas de
superficie celular: CD4 y CD8. Estas proteínas se denominan correceptores ya que participan en el
reconocimiento de Ag presentados por las MHC, uniéndose directamente a las MHC lejos del sitio de unión
de éstas al péptido.
CD4 se expresa en células T cuya función es activar otras células. Es una molécula de cadena única
compuesta por 4 dominios parecidos a lg. Los primeros 2 dominios, DL y D2, forman una rígida varilla que se
encuentra unida rnediante una bisagra flexible a otra varilla similar formada por los dominios D3 y D4. CD4
se une a moléculas de MHC de clase ll.
CD8 está presente en las células T citotóxicas. Se trata de un dímero compuesto por 2 cadenas diferentes {o
y 9) unidas por un enlace disulfuro. Cada una atraviesa la membrana mediante un segmente polipeptídico
extendido y muy glucosilado, y poseen un dominio parecido a lg hacia el exterior celular.
La presencia de CD4 o CD8 incrementa casi en 100 veces la sensibilidad de células T a Ag presentados por
moléculas del MHC.
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Los linfocitos T CD8 pueden destruir cualquier célula gue presente péptidos derivados de patógenos en sus
moléculas de MHC de clase l. Los linfocitos T CD4 activan a las células que presentan péptidos derivados de
Ag en sus MHC de clase ll. Estas células pueden ser:
linfocitos B, a los cuales estimulan Fara que produzcan Ac.

macrófagos, a los cuales activan para que destruyan a los patégenos que contienen en sus vesículas.
células dendríticas, las cuales presentan Ag a linfocitos T indiferenciados en los tejidos linfoldes y los
activan.
La expresión de moléculas de MHC de ambas clases está regulada por interferones. Por ejemplo el IFN-y
aumenta la expresión de moléculas del MHC de clases I y Il sobre ciertos tipos celulares.
2t
: Generación de diversidad en los receptores de los linfocitos B y T.
- BCR o Inmunoglobulinas.
El número total de especificidades de Ac disponibles en un ¡nd¡v¡duo se conoce como el repertorio de

_ anticuerpot y en los humanos es de al menos 1011.
- Los linfocitos B se originan en la médula ósea%Wlf*

Durante la maduración se genera el BCR
- específico de estos linfocitos, como consecuencia del rearreglo de genes que lo codifican. Este rearreglo
.- consiste en la recombinación de segmentos gánicos, dando lugar a diferentes exones que codifican las
cadenas pesadas y l¡vianas. Para ello se elim¡nan regiones del genoma germinal y se combinan nuevos
-
segmentos génicos. A este proceso se lo conoce como recombinación somático, y es característico de
, linfocitos ByT.
.- Recombinación somátlca: Es un proceso aleatorio, no dirigido ni influenciado por el Ag. El dominio V de lg

- tanto de la cadena pesada como de la liviana está codificado por más de un segmento génico.
En el caso de la cadena liviana, se codifica por 2 segmentos de ADN separados: V {variable), que codifica para
la mayor parte del dominio, y I (de unión), que codifica para un máximo de 13 aminoácidos. La unión de un
- segmento génico V con uno J crea un exón que cod¡fica el dominio V de la cadena ligera.
En el caso de ¡a cadena pesada, se codifica por 3 segmentos de ADN: V, J y D (de diversidad). El segmento
* génico D se encuentra entre los otros dos.
- En el ADN de la línea germ¡nal existen múltiples copias de todos los segmentos génicos, si bien no todas son
funcionales debido a la acumulación de mutaciones (se forman pseudogenes).
Hay 3 grupos de cadena de lg: las cadenas pesadas y las cadenas livianas r y 1,. Para cada uno de los grupos
existe un locus genético, que codifica para un dominio V completo de la cadena. Cada locus está en un
cromosoma diferente y se organizan de distintas maneras:
e ., Locus de la cadena liviana I (cromosoma 22): Un grupo de segmentos génicos Vr va seguido por 4
ségmentos J¡, cada uno enlazado a un gen Crúnico.
- . Locus de la cadena liviana x (cromosoma 2): El grupo de seSmentos V( va seguido por un grupo de
_ seSmentos Jx, y luego por un solo gen C*.
Locus de las cadenas pesadas (cromosoma 14): Cont¡ene grupos de segmentos VH seguidos por los
D¡1y luego por los JH. Luego contiene regiones C dispuestas de forma contigua, las cuales
_
corresponden a los diferentes isotipos de las lg, ln¡c¡almente las células B expresan los segmentos tt
y 6, que forman las clases lgM e lgD. En los cambios de clase se producen otros reordenamientos.
I l¡ght-chain loÉüs
Ll v¡{ L2 V^2 J:l Cr1 J..3 Qrl Jr4 Cr4
ffi:l}T---:
r llght-chal¡ locu§
Ll V*t 12 Y,2 L3 V^3 - I V.-40_ J.t-5 C.
:
IJrH}r*ü-, fürJ {HHHHF=Ik,
rleavy-chain locus
Vsl Vx?
LI L2 L3 VnI
'{-fl-{ri
22
Los dominios V de las cadenas pesadas están
.ffi..4
construidos a partir de 3 segmentos génicos.
Prirnero se une una copia del segmento D con
im-i-r-
Lre
una del segmento J, y luego una copia del

.
-rrLrJ a
segmento V se une a la secuencia DJ combinada.
-r-r Los exones de la región C se empalman a la
combinación VDJ formada en el procesamiento
tDrú*¡arn
del ARNm, y también lo hace la secuencia líder
i-5*"'j (L). Ésta es eliminada luego de la traducción.
Los reordenamientos de ADN son guiados por secuencias palindrómicas (opuestas y cornplementarias) no
codificantes conservadas (secuencias de señal de recombinación o RSS). Constan de un heptámero
conservado (7 pb), un espaciador de LZ a 23 pb de largo, y un nonámero también conservado {9 pb}. La RSS
se encuentra en los intrones al lado de las secuencias codificantes de los segmentos génicos V, D o J. Ia
complementariedad de estas secuencias permite la formación de un loop de ADN, que luego es eliminado.
La recombinasa V(DIJ es un complejo enzimático que contiene, entre otras, a las RAG-Iy RAG-2. Estas
enzimas se expresan exclusivamente en linfocitos en desarrollo, mientras están ensamblando sus receptores
de Ag. Las otras enzimas del complejo son modificadoras de ADN ubicuas (exonucleasa, polimerasa, ligasa).
Durante la unión de los segmentos V, D y J se producen variaciones debido a:
a La flexibilidad en el corte del bucle terminal que introduce nucleótidos denominados P.

a La acción de la enzima TdT (deoxinucleotidil transferasa terminal), QU€ introduce nucleótidos
adicionales llamados N. Esta enzima se expresa al máximo durante el ensamblaje del gen de la
cadena pesada.
Por ejemplo, vearnos que ocurre en la recombinacién de un segmento D con un J {la recombinación de los
segmentos V con DJ es análoga).
La recombinación está "guiada" por secuencias

palindrómicas en el ADN contiguas a los
segmentos génicos.
Durante la recombinación somática, 2 complejos de

proteínas RAG, cada uno de los cuales compuesto por una
RAG-1y una RAG-Z, alinean las 2 RSS que dirigen la división.
La actividad endonucleasa de los complejos RAG corta la
hebra de ADN, en los heptámeros adyacentes a las regiones
codificantes. El loop de ADN es ligado y Iuego se pierde.
f),r Js
ffi
Ele
Los extremos 5'generados interaccionan con las
§ffiI- hebras com plementarias.
23
-
Dr Dz Jg
ffiffi
A partir de los últimos 2 nucleótidos de los segmentos D y J
se forma el bucle terminal. Estos serán cortados por los

complejos RAG.
Dr
a fftfr" {G
Dz
,,li
Js El corte puede ocurrir en diferentes posiciones,
generándose diferentes extremos cuyos nucleótidos se
llaman P. en la figura se ven las posibles posiciones para el
corte en el extremo del segmento D y los productos
correspondientes. Para el otro bucle terminal ocurre lo
*f ** mismo.
trü
f,lr Dz
Dr
'¡Ie
Js
Como ejemplo, asumimos que los cortes se realizan en las
posiciones marcadas en Ia figura.
ff# Dz
H¡¡dd..F
t**J
ldt$ffit
Esta aleatoriedad en el sitio de corte genera diversidad
en los nucleótidos P.
Luego la TdT adiciona un número variable de nucleótidos N a

los P. Puede adicionar hasta 15 nucleótidos.
El apareamiento al azar de unas pocas bases dirige el resto del

proceso. Los nucleótidos mal apareados se eliminan por una
exonucleasa, y una polimerasa adiciona los nucleótidos faltantes.
Una ligasa une las hebras de ADN.
Se genera diversidad de unión por la adición de

nucleótidos P y N.
Existen exoñucleasas que pueden eliminar nucleót¡dos en las uniones de los segmentos gén¡cos. Por
ejemplq muchos nucleótidos del segmento D suelen ser eliminados.
Los nucleótidos qué se quitan o se adicionan pueden cambiar el marco de lectura de la secuencia
codificante, lo cual produce proteínas no funcionales {y se lo conoce como un reordenamiento no funcional).
2 de cada 3 reordenamientos son no funcionales, por lo tanto muchos progenitores de células B nunca llegan
a madurar porque no pueden generar BCR funcionáles.
las 3 regiones hipervariables de las lg se establecen en este proceso. CDR1 y CDR2 están codilicadas en el
segmento génico V, y la CDR3 esüi codificada por la secuencia de ADN adicional que se crea al unir los
segmentos génicos V y J para la cadena ligera, y los segmentos génicos V, DyJ para la cadena pesada. La
,*
CDR3 implica la mayor diversidad combinatoria y de ligación tanto para las cadenas pesadas como para las
livianas.
Laforrna de membrana o secretada del BCR se obtiene a partir de un misrno transcripto primario de ARNm,
por procesamiento postranscripcional. El dominio de la región constante consta de una serie de exones;
durante el splicing alternativo puede conservarse un exón correspondiente a la forma secretada
(plasmocitos) o a la región transmembrana (linfocitos B vírgenes o de memoria).
Por otro lado, la recombinación sornática es un evento importante en la regulación de la transcripción de los
receptores. El rearreglo aproxima el promotor ubicado en el intrón del extremo 5' del segmento V al
potenciador, que se encuentra en el intrón 5' de los segmentos de la región constante. El acercamiento
incrementa mucho la velocidad de transcripción porque los factores de transcripción que interaccionan con
el potenciador se acercan al promotor.
Gran parte de la diversidad de las lg proviene de la diversidad combinatoria entre las diferentes copias de los
segmentos génicos. Tomando en cuenta los 3 loci existen unos L50 segmentos génicos. A partir de éstos y
mediante su recombinación, podrían generarse hasta 2x106 paratopes diferentes. Por la tanto sóto este
proceso no explica la gran diversidad de estructuras encontradas en las lg.
La divefsidad del repertorio de lg depende de 4 procesos:
Diversidad combinacional: existen muchas copias de cada segmento génico que pueden combinarse
entre sí.
Diversidad de unión: implica la adición y escisión de nucleótidos en las uniones de los segmentos
génicos que se combinan.
a Diversidad de combinación de cadenas livianas y pesadas.
a Hipermutación somática.
Desarrollo de llnfocltos B: Sólo uno de los alelos de la cadena pesada o liviana se expresa, lo cual asegura la
generación de linfocitos monoespecrfrcos (exclusión alélicol.
El proceso de recombinación sigue un orden prec¡so. Comiénza con la recombinación de un alelo de la

cadena pesada. Si se da una recombinación productiva (o sea una que permita la síntesis exitosa de una
cadena), la'cadena ¡r formada se expresa en la superficie de la célula pre-B, con un sustituto de la cadena
liviana. A través de esté receptor la célula recibe señales que bloquean el rearreglo de ia cadena pesada en el
segundo cromosoma (exclusión alélica), y se induce la recombinación de la cadena liviana. Sin embargo, si el
rearreglo de la cadena pesada no es productivo, se produce el rearreglo del segundo alelo, y si éste también
falla la célula muere por apoptosis.
Cuando se ha producido un rearreglo product¡vo para la cadena pesada, comienza el rearreglo de la cadena
liviana, empezando por la x. El rearreglo productivo bloquea el rearreglo para el otro alelo de x y también
para los de tr. Pero si no se produce un rearreglo productivo, primero pueden usarse nuevos segmentos V y J
de los que flanquean al VJ recombinado del locus de la cadena r. Luego de varios ¡ntentos s¡ esto tampoco
conduce a un rearreglo productivo se promueve el rearreglo de los siguientes loci de a uno por vez. De no
producirse ningún rearreglo productivo de cadena liviana la célula muere por apoptos¡s.
25
pre{nracttot i-n"i"{*P'*É::''t{.]
I
neürrslo de{ Eüt dt ¡r
eader,}l O+südá
5i un linfocito B en la médula ósea expresando lgM en su r§
(¡,
o
.o prerffociloB
superficie interacciona con componentes propios de la (g O @
R*anagÉ*¡dcl grn do h
co,
médula, puede reeditar su cadena liviana porque se activan E
coden* lhde**
c"*utn
RAG-I y RAG-2. Nuevos segmentos V {hacia el 5' del
ffi
un
"r
segmento usado originalrnente) y J {hacia el 3' del usado

originalmente) pueden ser utilizados para generar un nuevo {
o
l,
""**rffi':-
árltb.§o
L
producto de recombinación que no sea autorreactivo. É ¡
o -.x_
1'
o ffis:_,m"_ !&mffi i
-§ .. ..¡-Hffi
tta
y ¡rsdurácián d* ta *tlnrd¿d
6¡
#')-tmsm.¡i¡
En la diversificación secundaria de BcR se incluyen los procesos de: hipermutac¡ón somática, conversión
génica (en algunas especies) y cambio de clase.
H¡permutac¡ón somáüca: Ocurre en órganos linfoides secundarios, y consiste en la ¡ntrgducclón de

mutac¡ones puntuales en el dominio variable de los genes de las cadenas pesadas y livianas que expresa el
linfocito B. No afecta la región constante,
Es un proceso exclusivo de linfocitos ocurre en linfocitos T). Es una €special¡zación de estas células para
B (no
lograr la producción de Ac de muy alta afinidad por el Ag, y así poder desempeñar sus funciones efectoras
eficientemente.
Ocurre en los linfocitos B activados, y está impulsada mayormente por el Ag. También requiere de señales de
células T actirradas.
Esüí mediada por la enzima desaminasa de c¡tidina inducida por activación (AlD), la cual desamina el grupo
amino de la citidina formando uridina. Actúa en ADN monocatenario, por lo tanto es activa en regiones que
están sometidas a transcripción (donde las hebras están temporalmente separadas). Las desaminaciones
ocurren en toda la región V pero no al azar: existen "hot spots" donde se concentran las mismas debido a
pequeñas secuencias específi cas.
[a desaminación puedq dar lugar a:
a Mutación directa: el cambio U:G puede ser replicado directamente consol¡dándose la mutación.
a Formación de un sitio abásico: la uridina es removida por la uracil-ADN glicosilasa {UNG}, quedando
sólo la ribosa. 5i el ADN es replicado se reemplaza aleatoriamente por una base cualquiera.
Ruptura de la hebra: por una endonucleasa que escinde la ribosa abásica dando lugar a una mella en
la hebra de ADN. Esta ruptura es rellenada por una polimerasa que tiene una proporc¡ón alta de
errore§.
ÉL.*r*
Luego de la hipermutación somática se da un proceso conocido
ffi-áq*
como maduración de la afinidad, en el cual se favorece la
supervivencia de las clonas de linfocitos B que tienen una mayor
,i:Iifl, eá,''6$á*'m-
afinidad por el Ag (selección por antígeno). Estos procesos se
dan a medida que avanza la respuesta inmune. ¿r@rte por
ápotDÉrs
u,'26
rt*"i.x1*
Cambio de clase: El exón VDJ formado (dominio variable) puede recombinarse con diferentes segmentos
constantes, dando lugar al cambio de clase. Estos segmentos se encuentran hacia el 3' del segmento génico
J,
El gen de cadena pesada que primero se expresa en el l¡nfocito B inmaduro es el de receptor de membrana.
Más adelante ocurre la coexpresión de lgM e lgD en el linfocito B maduro. El encuentro con el Ag y la
colaboración de los linfoc¡tos T promueven el cambio de clase. En este proceso no es posible "volver atrás' a
la clase de lg anterior, pero sí realizar un nueva recombinación hacia segmentos que estén más hacia el
extremo 3' del locus. La clase hacia la cual se produce el cambio está gu¡ada por citoquinas liberadas por el
linfocito T colaborador o señales del patógeno.
La recombinación de ADN es no homóloga, dirigida por fragmentos de ADN repetitivo conocidos como
regiones de cambio. Éstas se encuentran en el intrón que se halla entre los segmentos gén¡cos JH y los genes
que codifican para los d¡st¡ntos tipos de regiones constantes, con excepción delgen C6, cuya expresión no
depende del reordenamiento del ADN.
Todos los eventos de recombinación darán lugar a proteínas funcionales porque las secuenc¡as de cambio se
encuentran en intrones, por lo que no pueden desplazar el marco de lectura, En este proceso son también
necesar¡as la AID y la UNG.
Clases de lnmunoglobullnass Se d¡stinguen por las regiones Fc de las eadenas pesadas. Las diferéncias entre
las cadenas pesadas incluyen: número y localización de enlaces disulfuro intercatenarios, número de
dominios C, longitud de la región b¡sagra y número de oligosacáridos adheridos,
En una clona de linfocitos B, diferentes regiones C de la cadena pesada (C¡) pueden ser enlazadas al exón Vx
reordenadg lo cual permite asociar distintas cadenas pesadas con el mismo dominio variable. Este proceso
sólo ocurre para los dominios Cs y no para los C¡ dado que estos no presentan funciones efectoras más que
la fijación del domin¡o Vr. Además, tampoco parece haber diferencias funcionales entre las cadenas livianas x
ytr.
En células B indiferenciadas maduras se expresan los dos primeros genes para regiones constantes, CB y C6,
que junto con el exón reordenado para el dominio variable producen lgM e lgD sobre la superficie del
Iinfocito. El gen Cu es el más cercano al exón del dom¡nio VH, y es el que se expresa primero. Más adeÍante
tamb¡én se produce lgD; el gen C6 está contiguo al Cs hacia el 3'. lgD se secreta en bajas cant¡dades, y su
función es desconocida.
En estos linfocitos se produce un transcripto pr¡mario de ARNm que se procesa diferencialmente para
generar 2 moléculas de ARNm dist¡ntas; una codifica para lgM y la otra para lgD. Este spl¡cing a¡ternativo
está dirigido por el grado de desarrollo; en las inmaduras se expresa sólo lgM, y en las maduras ambas clases
{lgD en mayor proporción).
l-as regiones Fc de las lg tienen 3 funciones efectoras principales:
¡ Activación de células efectoras inmun¡tarias. Por ejemplo los receptores Fcy de células fagocíticas
como macrófagos y neut.ófilos se unen a las reg¡ones Fc de lgcl e lgG3, las cuales recubren la
superficie de patógenos o elementos extraños, facil¡tándose la fagocitosis de los mismos. Por otro
lado, los receptores FcE presentes en mastocitos, basófilos y eosinófilos se unen a la región Fc de la
lgE, siendo de esta forma activados para producir y liberar mediadores inflamatorios. Además,
células infectadas por virus pueden expresar proteí[as víricas sobre su superficie, a las cuales se
unen Ac específicos. Las reg¡ones Fc de estos Ac pueden ser reconocidos po¡ células NK, que
27
destruyen a la célula infectada {proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos: ADCC).
. Activación del complemento por la vía clásica. Esto ayuda a reclutar y activar fagocitos o a destruir a
los patógenos directamente.
. Transporte de lg hacia diferentes compartimientos del cuerpo. La región Fc se une a receptores
específicos que transportan activamente al Ac, por ejemplo a secreciones mucosas, Iágrimas, leche
(lgA), circulación sanguínea fetal por transferencia desde la madre (lgc).
En humanos hay 5 clases de lg, las cuales pueden presentarse tanto como receptores de membrana como en
forma secretada. Las formas transmembrana y secretada de las Ig se generan a partir de un mismo ARNm
que es procesado de diferentes formas. En el receptor de membrana, la cadena pesada posee un dominio
hidrofóbico de unos 25 aminoácidos en el extremo carboxilo. Este dominio no está presente en la forma
secretada. En los plasmocitos, casitodos los transcriptos se cortan y empalman de forma tal de producir la
forma secretada.
TlrEur
\rlrwww
ZgÉ¡, fgá2,
Ig€3, Ig6a
rs$, ÍsAr,
lgM: Se encuentran formando pentámeros gracias a una cadena polipeptídica llamada J. A veces pueden
formar hexámeros sin la cadena J. Su gran tarnaño dificulta su difusion a los tejidos, por lo que
mayoritariamente se encuentra en sangre y linfa. También es secretada en la cavidad peritonealy pleural,
principalmente por linfocitos 81y B ZM.
Posee L0 sitios de unión lo cual le confiere una alta avidez {fuerza total de unión a epítopes repetitivos}. Al
ser la primera clase de lg secretada luego de la activación del linfocito B, la afinidad por el Ag es baja pero
esto se compensa por la multivalencia.
La interacción con Ag multivalentes como las superficies microbianas fuerza un cambio conformacional,
exponiéndose sitios de las Fc que podrán interaccionar con el componente C1q del complernento (forma de
"araña"). Esta lg es la que posee la mayor capacidad de activación del complemento.
Tanto la lgM como la lgA son capaces de formar multímeros porque contienen una cola de 18 aminoácidos
con un residuo de Cys. Éste se une a la cadena J, de 15 KDa, gue es la que induce la polimerización.
IgA: Es la clase predominante en las secreciones mucosas, donde se encuentra formando un dímero unido a
través de la cadena J {lgA secretora}. Neutraliza toxinas e impide la adhesión de patógenos. En el suero se
encuentra como monómero y actúa fundamentalmente en la neutralización de patógenos o de sus
productos, ya que no activa el complemento.
Es la lg que se produce en mayores cantidades (10 mg/día). Se transfiere al recién nacido a través de la leche
materna, y también aparece en lágrimas, saliva, rnucus y secreciones intestinales.
Hay 2 cadenas pesadas de tipo o que dan lugar a los isotipos lgAl e lgA2. La primera se encuentra
predominantemente en el suero.
IgG: Es la principal clase de lg encontrada en el suero {80%}, y la más versátil. Posee 4 subclases o isotipos.
28
Las que tienen actividades efectoras más potentes son las lgGl e lgG3. La lgGl es la más abundante
{representa un 5O-7O% del total de lgG}. Generalmente reaccionan contra Ag proteicos, y son los principales
isotipos que median las reacciones de activación del complemento y opsonización. Además son los isotipos
encargados de la citotoxicidad mediada por Ac (activando a las células NK a inducir la muerte por apoptosis
de células infectadas). Son transferidas alfeto por la placenta.
lgG2 reacciona principalmente contra carbohidratos, como cápsulas bacterianas, y muchas veces se produce
en forma T independiente. lgG4 es poco abundante y participa principalmente en la neutralización.
Por su tamaño y abundancia son la clase principal de lg que difunden a los tejidos donde llevan a cabo sus
funciones efectoras. Tienen una vida media de 20 días.
lgE: En condiciones normales se encuentra en niveles muy bajos en el plasma, pero éstos aumentan
notablemente en respuesta a infecciones por parásitos. La diferenciación de un linfocito B para que exprese
lgE se da por presencia de lL-4 e IL-S. Los rnastocitos, basófilos y eosinófilos activados tienen receptores de
muy alta afinidad para la Fc de las lgE.
También están implicados en las alergias, es decir cuando el individuo produce lgE contra Ag ambientales
inocuos. Estas lgE activan a los mastocitos, los cuales se degranulan y liberan agentes proinflamatorios como
la histamina.
TCR.
Ladiversidad en estos receptores también se obtiene mediante un proceso de recombinación somática,

pero éste ocurre en el timo. Es muy similar al de los BCR.
En los TCR cp, hay un locus que codifica la cadena a y otro que codifica la B. El locus TCRa posee segmentos
génicos V y J (análogo a los loci de las cadenas livianas de BCR), y el locus TCRP posee segmentos génicos V,
D y J (análogo al locus de cadenas pesadas de los BCR).
Una diferencia es que en la recombinación somática de células T se añaden nucleótidos P y N entre los
segmentos V y J de todos los genes TCRc reordenados, a diferencia de los genes de las cadenas livianas de
BCR donde sólo un 50% de las uniones V-J se modifican de esta forma.
Las regiones C de los lociTCRa y TCRF son más simples que las de los BCR, porque no tienen funciones
efectoras directas. 5ólo hay un gen C* y si bien hay 2 genes Cg, éstos son muy homólogos.
Las CDR3 de ambas cadenas son las regiones con mayor variabilidad, y son las que se unen al péptido
presentado por la molécula de MHC directamente. La periferia del sitio de unión, que incluye las CDR1 y
CDR2, está codificada dentro de los segmentos génicos V de ambas cadenas. Son menos variables que la
CDR3 porque interaccionan con las moléculas de MHC, las cuales son relativamente más constantes
estructuralmente que los péptidos que pueden ser presentados.
En el caso de los TCR y6, los cuales aparecen principalmente durante el desarrollo fetal, la agrupación de
segmentos génicos de la cadena § se halla dentro del locus TCRc, entre los segmentos génicos V,, y Jo. En
cambio, la cadena y tiene su propio locus.
29
-, -!
Inflamación: puente entre el SII y el SIA.
Los componentes del Sll se encuentran dispersos en sitios que son puertas de entrada al medio interno o a la
- sangre,
Los componentes del SIA se encuentran por todo el organismo formando ganglios linfáticos, Estos son el
- punto de encuentro de linfocitos B y T maduros vírgenes (es decir, que nunca han entrado en contacto con
-- su Ag) con los componentes de la inmunidad innata.
. El ganglio está conectado tanto con la c¡rculación sanguínea como con la linfática. [os linfoc¡tos B y T circulan
en ta red de ganglios; los linfocitos B terminan de madurar en un órgano linfoide secundar¡q como el bazo, y
- los linfocitos T lo hacen en el timo. Los linfocitos maduros circulan por la sangre sin poder entrar a los tejidos
periféricos pero sí a los ganglios linfáticos, donde pueden censar la presencia de su §específico. Si no lo
- encuentran, salen del ganglio por la vía linfáüca y vuelven a la sangre, inic¡ando nuevamente el recorrido.
- Esto permite que los linfocitos entren en muchos ganglios, incrementando la probabilidad de que se
'- encuentren con su Ag específico.
Lainflamación facilita el transporte del § y de las células presentadoras de Ag (APC) al ganglio desde el sitio
de infección. Puede estar inducida por la act¡vación del complemento o por la liberación de mediadores
proinflamatorios por las células residentes.
. Activac¡ón delcomplemento: genera péptidos vasoactivos como C3a, C4a y Csa. Conducen a
modificaciones en el endotelio (aumento de la permeabilidad, expresión de moléculas de adhesión
celular).
C5a es una molécula con actividades pleiotrópicas {tiene diferentes efectos sobreelfenotipo). Es el
mediador proinflamatorio más potente generado por el complemento, y también puede inducir la
quimiotaxis de todos los linajes mieloides (monocitos/macrofagos, neutrófilos, eosinófilos y
basófilos) a muy bajas concentraciones.
. Secreción de citoouinas pro¡nflamatorias: macrófagos y células dendríticas pueden reconocer

patógenos (a través de TLRS en caso de infección bacteriana y TLRS y RLRS en caso de infección viral),
y secretar citoquinas proinflamatorias.
Lascitoquinas son protelnas pequeñas liberadas por diversas células que pueden actuar de forma
autocrina, parácrina o endócrina. Las citoquinas liberadas por macrófagos en respuesta a patógenos
son un grupo diverso de moléculas: interleuquinas (1p, 6 8, 12), TNF-q.
El TNF-d es una citoquina importante que evita la diseminación de la infección al desencadenar la
coagulación de la sangre en los rrasos locales de pequeño calibre. Sin embargo, una vez que la
infección llega al torrente sanSuíneo (septicemia), el TNF-a es liberado en grandes cantidades
causando vasodilatación generalizada y por lo tanto disminución de la presión arterial y reducción
del volumen plasmático. También se desencadena la coagulación ¡ntravascular en múltiples vasos
sanguíneos. Esta condición se conoce como choque séptico, y tiene alta mortalidad ya que lleva a
insuficiencia en órganos v¡tales.
Además, los mastoc¡tos son estimulados por los péptidos generados por la activación del complemento y por
las citoquinas, lo que produce su degranulación con lo que se libera histamina y otros componentes con
propiedades vasoactivas,
30
:l
l!rEf.
Efectos sobre los vasos sanguíneos: Roo^ñr€Nfo ÁcrrvÁcréN
^?rrt.iH.
. En los capilares y vénulas post-

capilares se pierde la capa de
I
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v* ,&)
lY" iT*
,
Tnisy*sÁrloN
J
músculo liso que rodea al endotelio,
facilitando la extravasación celular.
;r:;;tf Tj,§*H
+r tl -p
. Aumento del flujo sanguíneo y ¿t
vasodilatación. Las cálulas fr:H,",' rl|*'fr:;,';
endoteliales se contraen y se
separan, incrementando la e§:ibcc,encs QUUdIOfAXT§
te.¡rdos Cús/nccnífogos 1 mostocitos

permeabilidad de los vasos.
o lnducción de la expresión de moléculas de adhesión celular en las células endotel¡ales, que retienen
a los leucocitos que circulan por la sangre.
La inflamación media el reclutamiento de los leucocitos de la sangre al sitio de infección, mediante un

proceso que puede dividirse en 4 etapas:
L. Expresión de selectinas en la superficie de las células endoteliales, debido a la exposición de las

mismas a histamina, C5a, Ieucotrieno 84, TNF-s o LPS. P-selectina y E-selectina pueden interaccionar
de forma reversible con ciertas glucoproteínas presentes en los leucocitos. Esto produce el
rodamiento de los leucocitos a los largo de la superficie del endotelio, ya que las interacciones se
van rompiendo y formando.
2. Modificación de integrinas de los leucocitos: la presencia de quimioquinas como lL-8 sobre las
superficies de las células endoteliales hace que el leucocito en rodamiento sufra cambios
conformacionales en algunas integrinas de su membrana (LFA-I. y CR3), las cuales van a poder
interaccionar con fuerza con moléculas de células endoteliales como ICAM-I e ICAM-Z.
3. Extravasación: CD31 se expresa tanto en leucocitos como en las uniones intercelulares de las células
endoteliales. El leucocito puede entonces deslizarse entre las células del endotelio. Luego penetra en
la membrana basal con la ayuda de enzimas que desintegran las proteínas de la matriz extracelular
(proceso conocido como dia pédesisl.
4. Migración al sitio de infección: las quimioquinas generadas en el sitio de infección generan un
gradiente de concentración relacionado con la matriz, a través del cual los leucocitos migran hacia el
foco de infección. Este proceso se conoce con el nombre de guimiotaxis: movirniento de células
dirigido por un gradiente de concentración de una molécula atrayente para la cual la célula posee
receptores de membrana a través de los que la censa. Las sustancias que generan elgradiente
pueden ser exógenas (toxinas bacterianas) o endógenas (citoquinas de la familia de las quimioquinas
como lL-8, componentes del complemento como C5a, metabolitos del ácido araquidónico como
leucotrieno 84).
lling mlhesion I fighl brnding I Diapcdesis I migr¿
-g*fu'?^.r §.
oüo§oüo§o,$iLo$c, o
GIX¡1
31
v
El aumento de líquido y células en el sitio de infección conduce a un incremento en la presión local, la cual
dirige el tránsito de células a través de la linfa a los ganglios linfáticos próximos. Allí se encuentran los
linfocitos, capaces de ¡econocer elementos ext.años, La circulación linfática estií dirigida por diferencias de
presión y contracción muscular, y esüí ayudada por válvulas unidireccionales que impiden el retorno del
líquido al tejido.
La migración de célufas a través de los vasos linfáticos también está fac¡litada por quim¡otaxis. En células del
estroma del ganglio y del endotelio de vasos linfáticos se expresan constitut¡vamente moléculas
quim¡oatrayentes (CCt19 y CCL2I). El receptor para estas qu¡mioqu¡nas, CCR7, se expresa como parte de la
maduración en algunas células inflamatorias principalmente células dendríticas y monocitos ¡nflamatorios.
En ausencia de ¡nflamaeión las células dendríticas inmaduras residentes en los tej¡dos comienzan a expresar
CCR7, como parte del proceso de maduración normal inducido por estlmulos propios del tejido. Una vez que
las células dendrlticas maduran, migran al gangl¡o donde actr¡an como APC para las células T. En este caso
van a presentarles péptidos de componentes propios deltej¡do.
Sin embargo, la unión de PAMPS a PRRS de tipo no fagocfticos conduce a la activacién celular, generando
moléculas tóxicas y con propiedades inflamatorias, y expresión en la membrana celular de receptores
involucrados en la migración y comunicación célula-célula. Los estímulos que reciben las células dendríticas a
través de los TLRS y de algunos receptores para citoqu¡nas pro¡nflamatorias incrementan la expresión de
CCRT y de otras moléculas de superficie, los coestimuladores, que son necesarios para la activación de los
l¡nfocitos T vírgenes. Cuando la célula dendrltica expresa CCRT y moléculas coestimuladoras, se dice que
adguirió unfenotrpo maduro y ocfivado.
La act¡vación de las células dendrlticas durante la respuesta innata es fundamentel para la activación de la
respuesta adaptativa, ya que éstas van a activar a los linfocitos T en los ganglios linfáticos. las células
dendríticas presentan péptidos unidos a moléculas de MHC de clase I y/o ll, y coestimuladores.
La respuesta innata influencia a la respuesta adaptativa. Cada tipo de patógeno es censado a través de un
conjunto particular de PRRs, induciendo la síntesis de determinadas citoquinas y quimioquinas, en diferentes
cantidades y proporciones. Este conjunto de mediadores llevan al ganglio información particular que va a ser
descifrada por las células de la respuesta ¡nmune adaptativa para responder adecuadamente eontra ese
patógeno.
Los linfocitos efectores activados específicos para el patógeno salen del ganglio a través de la linfa y a la
sangrg y van a poder extravasar en el sitio de infección porque ahora expresan las moléculas de adhesión
necesarias para poder unirse al endotelio y atravesarlo. los linfocitos entonces se suman a la acción de las
células efectoras de la inmunidad innata para el¡minar al patógeno.
32
7-
Presentación de antígeno a las células T.
Los patógenos intracelulares pueden ser reconocidos por:
Anticuerpos, porque se pueden expresar antígenos en las membranas de las células infectadas y los
Ac pueden reconocerlos. En este caso los Ac promueven la muerte de la célula al reclutar células NK
que reconocen la región Fc de los mismos.
Linfocitos T, que reconocen péptidos derivados de patógenos asociados a moléculas de MHC en las
superficies celulares.
Los linfocitos T para actuar necesitan unirse a un complejo péptido-MHC, y también requieren de otras
interacciones a través de moléculas accesorias: CD4 y CD8.
Funciones efectoras de los-linfocitos T:
1. Linfocito T citotóxico (CTL): eliminación de células infectadas

por virus o malignizadas. Expresan CD8 y por lo tanto pueden
reconocer complejos péptido-molécula de MHC de clase l.
2. Linfocito T inflamatorio (Ts1): activación de macrófagos.
Expresan CD4 y por lo tanto pueden reconocer complejos
péptido-molécula de MHC de clase ll.
3. Linfocito T colaborador (@r
activación de los linfocitos B para
aumentar su producción de Ac. También expresan CD4 por Io
que se une a complejos con moléculas de MHC de clase ll.
Presentación de antígeno: es el proceso por el cual se degradan los Ag proteicos, generándose péptidos
que asociados a moléculas de MHC se expresan en las superficies de las eélulas, promoviendo la interacción
con los linfocitos T.
Moléculas de MHC de clase l: Presentan péptidos provenientes del citosol que pueden proceder de
patógenos que se desarrollan en el m¡smo, como gran parte de los virus, Están presentes en todas las células
nucleadas, y pueden mediar la acc¡ón citotóxica de los linfocitos T citotóxicos.
[a cadena pesada de la molécula de MHC de clase I se sintetiza en el REr.En el lumen del mismo se une a
chaperonas, y luego se asocia a la microglobulina-p2. Las chaperonas mantienen a la molécula de MHC en
una posición que le permita un¡rse al péptido. El complejo MHC de clase l-chaperonas se asoc¡a alTAP, que
es un heterodímero formado por las proteínas TAP1 y TAP2. El TAP transporta péptidos a través de la
membrana del RE hacia el lumen. Los genes de TAP1 y TAP2 se encuentran dentro del MHC, y son inducidos
por interferones, que se producen en respuesta a ¡nfecciones virales.
Las proteínas citosólicas se degradan a péptidos en el proteosoma, un complejo tubular compuesto por 4
anillos con varias proteasas cada uno, cuyos sit¡os activos se ubican hacia el ¡nter¡or deltubo. El proteosoma
puede existir como proteosoma constitut¡vo (en todas las células) o como inmunoproteosomo (en células
est¡muladas por interferones, 3 subunidades del proteosoma constitutivo son sustituidas por otras 3
subunidades cuya expresión se induce por ¡nterferones). El ¡nmunoproteosoma pK,mueve la hidrólisis de los
polipéptidos en residuos hidrofóbicos a la vez que inhibe la hidrólisis en ¡esiduos ácidos. Esto da lugar a la
formación de pépt¡dos con residuos C-terminales muy favorables para la unión a las moléculas de MHC de
clase l. También son residuos que promueven la translocación del péptido a través del TAP. Otra
modificación que ocurre en el proteosoma en respuesta a la presencia de IFN-y es la unión del complejo
33
't
activador del proteosoma, el cual es un anillo que se une a un extremo del proteosoma o a los 2, abr¡éndolos
y aumentando la velocidad a la que se liberan los péptidos. Esto no solo aumenta la cantidad de péptidos
liberados sino también impide que sean degradados hasta aminoácidos, con lo que perderían sus
propiedades antigénicas.
Los péptidos generados pueden ser transportados al RE a través delTAP (que transloca péptidos de
preferentemente unos I a 16 aminoácidos). Los péptidos transportados hacia la luz del RE compiten por la
unión a la molécula de MHC, que está muy cerca. El péptido que produzca una unión lo suficientemente
estable inducirá un cambio conformacional en la molécula de MHC, que lo ancla a la ranura. La molécula de
MHC adquiere su plegamiento final una vez que se une a un péptido adecuado, y se produce la liberación del
complejo delTAP. A continuación se da el transporte del complejo péptido-molécula de MHC a la superficie
celular.
Las moléculas de MHC de clase I están en gran cantidad en el RE, inmediatamente disponibles para unirse a
los péptidos que llegan a la luz de ese organelo, Esto es muy importante en la función inmunitaria ya que la
respuesta en caso de una infección debe ser rápida.
Las células normales asocian péptidos propios a las moléculas de MHC, de esta manera no son desüu¡das
por los linfocitos T. tas células infectadas o dañadas, en cambio, presentan péptidos derivados de proteínas
virales, de bacterias intracelulares o asociadas a procesos cancerígenos. En este caso el linfocito T citotóxico
induce la muerte de esta célula.
Algunos virus producen unas proteínas llamadas inmunoevasinas, que impiden la aparición de complejos
péptido-MHC de clase I sobre la célula ¡nfectada a través de dist¡ntos mecanismos, por ejemplo bloqueando
la translocación de péptidos a la luz del RE por el TAP. Esto les permite pasar desapercibidos por los
linfocitos T.
Moléa¡las de MHC de clase llr Presentan péptidos provenientes de vesículas ¡ntracelulares, las cuales
pueden contener tanto patógenos adaptados a viv¡r allí como patógenos extracelulares o sus productos, que
se ¡nternalizan por fagocitosis o macropinocitos¡s. Los componentes protÉicos se internalizan por endocitosis
en endosomas, que se acidifican y fus¡onan con lisosomas, Endosomas y lisosomas contienen proteasas que
se activan a pH ácido y degradan las proteínas a péptidos.
En el RE. una proteína llamada cadena invariante (li), se asoc¡a con una molécula de MHC de clase ll apenas
es sintetizada, bloqueando el surco de unión a péptido e impidiendo que se unan péptidos o proteínas
parciatmente plegadas. La cadena li dirige la exportación de la molécula de MHC a la vía endosomal, luego
de pasar por el aparato dé Golgi. La vesícula de transporte se fusiona con endolisosomas, donde se
encuentran fragmentos peptídicos generados a partir de bacterias residentes o proteínas extracelulares
endocitadas. La cadena li se degrada por las proteasas, y se libera la molécula de MHC de clase ll, que ahora
puede unir un péptido. Si se forma un complejo péptido-MHC de clase ll se exporta a la membrana celular. Si
la molécula de MHC no se une a ningún péptido, se degrada con rapidez porque es ¡nestable a pH ácido.
Las moléculas de MHC de clase ll de células no infectadas se unen a péptidos derivados de proteínas propias,
no act¡vando a los linfocitos T.
La expresión de moléculas de MHC de clase ll está restringida a unos pocos t¡pos celulares, llamados
"presentadores profesionales": células dendríticas, macrofagos y linfoc¡tos B. Además la expresión de estas
moléculas sobre estos t¡pos celulares está muy regulada:
34
Células dendríticas: en su estado inmaduro no las expresan. Al madurar y activarse, las expresan
junto con coestimuladores para poder activar a los linfocitos T vírgenes.
Macrófagos: presentan péptidos derivados del patógeno que fagocitaron. Los linfocitos T CD4 con
TCR específicos los reconocen y activan a los macrófagos, aumentando el poder de destrucción de
los fagolisosomas.
Linfocitos B: capturan Ag que son procesados y presentados asociados a moléculas de MHC de clase
ll en alta densidad en su superficie celular. Pueden reclutar así linfocitos T CD4 colaboradores, que
activan a los linfocitos B, induciendo la formación del centro germinal y participando en la
maduración de la afinidad y el cambio de clase.
Para que la presentación de Ag sea eficiente, además de

Células dendritrcas llacrólagos Lirrfocitos B
la interacción TCR-péptido-MHC clase ll, son necesarias
otras interacciones. Por ejemplo, para la activación de
linfocitos T vírgenes las células dendríticas deben expresar
moléculas coestimuladoras en su superficie, como B7.L y
§Lffi**.
Act¡vac¡ón
l¡nfocito§
87.2, que interactúan con la molécula CD28 del linfocito T. virgenes
El proceso inflamatorio es crucial para que las células

dendríticas expresen estas moléculas coestimuladoras.
Es muy importante que el complejo MHC-péptido formado sea muy estable, para asegurar que los péptidos
presentados provengan efectivamente de esa célula. Además, no se corre el riesgo de que elementos
extraños como toxinas se liberen al espacio extracelular. Si la molécula de MHC pierde su péptido se vuelve
inestable, es internalizada y degradada rápidamente.
Complejo Mayor de Histocompat¡bilidad: Está cornpuesto por un grupo enlazado de loci que
codifican muchas de las proteínas involucradas en la presentación de Ag a las células T. En los humanos el
MHC se encuentra en el cromosoma 6, y contiene más de 200 genes. Algunos de éstos son:
3 genes que codifican para la cadena a de las moléculas de MHC de clase l.

3 pares de genes que codifican para las cadenas o y F de las moléculas de MHC de clase ll.
Genes de TAP1 y TAP2 y genes de las proteínas del proteosorna en el locus de MHC de clase ll.
Genes que codifican para algunas citoquinas y varias proteínas del complemento en el locus de MHC
de clase lll.
El MHC es:
Poligénico: contiene varios genes diferentes de MHC de clase I y de clase ll.

Polimórfico: hay múltiples variantes de cada gen dentro de la población. Hay más de 400 alelos de
algunos genes de los MHC de clase ly ll en los humanos. Esto implica que la mayoría de los
individuos son heterocigotas para los loci del MHC.
Codominante: en cada individuo hay varias copias de cada gen y todas se expresan. No hay exclusión
alélica. Al haber 3 genes de MHC de clase I y 4 posibles grupos de genes de MHC de clase ll en cada
cromosorna, una persona habitualmente expresa 6 moléculas de MHC de clase I diferentes y 8
moléculas de MHC de clase ll también distintas (aunque este número puede ser mayor -en
promedio 12- debido a las combinaciones de las cadenas o y F codificadas por los distintos
cromosomas hcmólogos).
35
La poligenia, la codominancia y la baja especificidad de
I u*"
unión de las moléculas de MHC a los péptidos aseguran I ctase I
''./
\. .lo molecutas
la presentación de una gran variedad de péptidos en la matemo
\
superficie de las células. Además, en el caso de que un Á Epor*iffion"s!
í-
ffi " ry, \i
Ag pueda a través de algún mecanismo escapar a la r^ffio ll I tr(
presentación por ciertas moléculas de MHC, el
'*ffi clase
*4.--D ffi
clase
I
patemo
/
I ,n,
polimorfismo aumenta la probabilidad de supervivencia ,\ DR iCnse
tr
-tz morcartas
de la especie debido al gran repertorio de moléculas de i
MHC presente en la población. I
La mayoría de las diferencias entre las distintas moléculas de MHC se ubican en la superficie del surco de
unión al péptido. En las moléculas de MHC de clase ll se concentran sobre la región del surco formado por la
cadena p.
Cada molécula de MHC puede acomodar una variedad de péptidos, porque la interacción entre ambos
componentes se produce en pocos residuos claves del
péptido. Entonces péptidos similares con respecto a
esos residuos claves podrán unirse a la rnisma
molécula de MHC. El cambio conformacional de la
L molécula de MHC luego de la unión lo envuelve,
asegurando la estabilidad del complejo.
Restricción por MHC: La especificidad de unión de un TCR a un complejo de péptido-MHC depende tanto del
péptido como de la molécula de MHC. La restricción por MHC implica: (L) que las moléculas de MHC pueden
unir ciertos péptidos, y (2) que algunos aminoácidos polimórficos de las moléculas de MHC pueden
interaccionar directamente con el TCR.
Algunas células T pueden reconocer moléculas del MHC no propias (por ejemplo en tejidos transplantados),
y se dice que son alorreactivas.
36
-
Presentación de lípidos por CDI: Las cDl son una familia de proteínas similares estructuralmente a
las moléculas de MHC de clase l, pero que están codificadas fuera del MHC y no presentán polimorfismo en
la población. Se encargan de presentar lípidos propios y derivados de las paredes microbianas a las células T.
[a cavidad donde se acomoda el lípido es mucho más hidrofóbica que el surco de unión a péptido de las
moleculas de MHC. [a reg¡ón polar del lípido {por ejemplo de un glucolíp¡do) queda éxpueste para su
interacción con elTCR. A pesar de ser muy similar a la molécula de MHC de clase l, ¡ncluso se asoc¡a a
microglobulina-p2, tiene un comportamiento más parecido a una molécula de MHC de clase ll: es en las
vesículas intracelulares donde se une a su ligando.
Hay 5 genes de CD1 en humanos (a-e), Estas moléculas se expresan sobre células dendríticas, monocitos y
algunos timocitos. Las CDl a, b y c presentan preferentemente lípidos derivados de m.o., mientras que la
CDld puede presentar tanto lípidos propios como de patógenos. La presentación por CD1 a, b y c es similar a
la presentación por MHC, mediando la interacción con linfocitos T CD4i CD8+ o incluso dobles pos¡tivos.
Esto conlleva a una respuesta adaptativa contra lípidos.
La presenteción por CDld involucra la participación de células NKf: un tipo particular de linfocito T que
coexpresa marcadores caracterlsticos de las células NK. Sus receptores t¡enen un menor grado de diversidad
que los de otros tipos de linfocitos T. La activac¡ón de células NKT lleva a la producción en pocos m¡nutos de
c¡toquinas como IFN-V que act¡van a las células T y NK, y citoqu¡nas como lL-4 e lL-13 que est¡mulan a los
linfocitos B. Por lo tanto estas células participan en el montaje de una respuestá adaptativa contra lípidos.
37
Desarrollo y control de tolerancia de Linfocitos B y T.
Luego de que se ha formado el receptor de Ag, se seleccionan los linfocitos que portan receptores
potencialmente útiles y que además no reaccionan contra componentes propios del individuo. Esta
tolerancia contra componentes propios se establece durante el desarrollo de los linfocitos (tolerancia
central) y también después durante su tránsito por la periferia {tolerancia periférica).
El progenitor linfoide de Ia médula ósea da lugar a 3 tipos principales de linfocitos:
. Linfocitos T: pueden ser linfocitos T ü9, linfocitos T y§ o célula NKT.

. Linfocitos B: pueden ser células B foliculares (linfocitos B2), linfocitos 81y linfocitos B de la zona
marginal (ZM).
. Célula NK: carecen de receptores variables generados por recombinación somática. Su activación
está determinada por la sumatoria de señales de inhibición y activación que reciben. Luego de su
generación en la médula ósea pasan directamente a la sangre, desde donde son reclutadas por
interferones o y p, lL-L5 e lL-12. Proveen una protección temprana contra infecciones virales.
Su rol principal es en la respuesta inmune innata, actuando como células reguladoras o citotóxicas al
inicio de la respuesta, o destruyendo células infectadas recubiertas por Ac que reconocen
componentes del patógeno expresados en la superficie celular, ya que poseen receptores para las
regiones Fc de los mismos.
G&tt
Los diferentes tipos de derivados linfoides pueden actuar

ffi
,,
en distintos momentos del curso de la respuesta inmune.

En la respuesta inmune innata actúan las células NK, los l-'/
linfocitos 81 y BZM, las células NKT y los linfocitos T y6. En
la respuesta inmune adaptativa actúan los linfocitos T qP y
los linfocitos B foliculares. 3rM
ffi
. i LmÉnffiBl
'§w E
Células NKT: El grupo más importante es el de las canónicas. Éstas reconocen lípidos unidos a CD1d. El TCR
de las células NKT es seleccionado durante su desarrollo en el timo, y es menos variable que el de los otros
tipos de linfocitos T.
Llnfocltos T y6: Son minoritar¡os en sangre pero son importantes en los epitelios (más del 50% de células T),
donde contribuyen al proceso inflamator¡o en caso de daño epitelial y a la reparación del m¡smo. En el
desarrollo fetal tienen diversidad limitada de sus TCR, pero luego del nacimiento aumentan su diversidad y
d¡sm¡nuyen sus cantidedes, ya que se vuelven más importantes los linfocitos T ap.
linfoc¡tos 81: Se desarrollan en el hígado en la etapa fetal y en los primeros meses de vida. Luego esa
población se auto-renueva en los sitios que ocupan (peritoneo y cavidad pleural princ¡palmente). A lo largo
de la vida del individuo secretán los Ac naturales, que tienen relativamente poca divercidad, particularmente
en la cadena pesada porque usan los segmentos gén¡cos V in¡ciales y no expresan la TdT. Estos Ac reconocen
epítopes presentes en Ag comunes, por lo que otorgan una protección "cuasFinnata" contra los mismos.
Aparentemente la secreción de estos Ac se da sin necesidad de contacto previo con el Ag, y además los
linfocitos 81 se activan por algunos epítopes repet¡tivos de forma T independiente, dando lugar a la rápida
producción de lgM, lgA e lgc2. Hasta e14096 de la cantidad de lgA en las mucosas es produc¡da por linfocitos
81, No t¡énen d¡ferenciación hacia células de memoria.
3g
Unfoc¡tos B ZM3 se encuentran en la zona marginal del bazo, muy en contacto con la circulación sanguínea lo
que les permite responder rápidamente contra Ag infecciosos presentes en la sangre. Producen Ac de forma
T independiente, pr¡ncipalmente lgM y también lgc2 contra polisacáridos de la cápsula bacter¡ana. Estas
células son escasas en los primeros 2 años de vida.
Estas células además pueden expresar 87 y migrar a las zonas T del bazo s¡ son estimuladas fuertemente por
el Ag o coestimuladas por PAMPs a través de TLRs. Si el Ag tiene epítopes T puede darse una respuesta T
depend¡ente con cambio de clase y parcial maduración de la afinidad. Este proceso es muy rápido (a las
pocas horas de la est¡mulación inicial).
En la médula ósea las células primord¡ales hematopoyéticas, las cuales pueden renovarse, dan lugar a células
progenitoras pluripotenciales. Estas progénitoras pueden dar lugar tanto ¿l progenitor mieloidé como al
progenitor l¡nfoide temprano.
El progenitor linfoide temprano puede dividirse en precursor de linfocitos T, que va a generar l¡nfocitos T, y
progen¡tor linfo¡de común, el cual da lugar a las células NK y linfocitos L la decisión de convertirse en células
B, T o NK se da por: (1) citoquinas y (2) la interacción con las células especializadas del estroma no linfoides,
que interacc¡onan estrechamente con los linfocitos en desarrollo.
En condiciones normales los niveles de linfocitos se mantienen relativamente €onstantes, por lo que las
señales tamb¡én. Las relaciones entre los diferentes tipos en condiciones normales son: los linfocitos T op
23l", células NK 7%. Las señales pueden variar en una
CD4 46%,linfocitos T ap CD8 19/o, linfocitos 82
infección, generando cambios en las proporciones relativas de los distintos tipos de l¡nfocitos.
Desarrollo de linfocitos B.
En la célula pre-B comienza el reordenamiento degenes que codifican para el BCR. A med¡da que las células
B maduran, migran hac¡a dentro de la médula ósea y permanecen en contacto con las células del estroma. La
diferenciación de las células B está determinada por la expresión de factores reguladores de la transcripción
que determinan la expresión de moléculas de superficie como el receptor para lL-7, una citoquina secretada
por el estroma que promueve la supewivencia de la célula B en desarrollo. La diferenciación a célula B está
refonada por la ausencia de ligandos para los receptores Notch, queson los que determinan el dest¡no de
las células T, y la carencia de expresión de moléculas que determinan la diferenciación a células NK, Además
es importante la expresión de las proteínas RAG I y RAG2, que permiten que comience el proceso de
tecombinación.
Las etapas del desarrolfo de células B son: célula pro-B temprana, célula pro-B tardía, célula pre-B grande,
célula pre-B pequeña y célula B madura.
Los reordenamientos génicos para producir los BCR comienzan en un cromosoma, en el locus de la cadena
pesada. Pueden ocurrir reordenamientos no funcionales debido a corrimientos del marco de lectura (2 de
cada 3 veces). Para asegurarse de que esto no ha ocurrido, el linfocito expresa en su superficie la cadena
pesada generada junto con una cadena liviana sustituta. S¡ se comprueba que la cadena pesada es
productiva, se detiene el rearreglo del locus del otro cromosoma (exclusión alélica), y la célula B continua
con su diferenciac¡ón. Primero es estimulada por la lL-7 a proliferar, esto es importante para amplificar el
rearreglo productivo de la cadena pesada, que es difrcil de obtener. Luego de proliferar las células pre-B
dejan de expresar las cadenas livianas sustitutas y el receptor para lL-7. Se procede al rearreglo del locus de
la cadena liviana, comenzando por la r y luego por la tr. El rearreglo productivo de algrln locus de cadena
39
liviana permite la combinación de la misma con Ia cadena pesada, expresándose el BCR. Esto regula la
expresión de las proteínas RAGl y RAG2.
Toleranc¡a central: Los linfocitos B inmaduros generados en la médula ósea se someten a control; si los
receptores reaccionan con componentes propios con alta
TOLERANCIA C€NTRAL
afinidad, por ejemplo con componentes multivalentes de las nEoüL oSEA
superficies celulares, pueden reeditar sus cadenas livianas {rf a!{€f:lir
'l"
porque se reactiva la expresión de las RAGs. Se usan los :'i
lI*
segmentos V y J adyacentes al V-J recombinado. Se puede
generar un nuevo BCR en el que desaparezca la auto-
reactividad, y se retoma el programa de maduración y e¡ , ribn;*
i{i
,l't'I
ce4{srtrofisñ¡éB i ,1,
1,{rU(qiffi'r
I
{xf
ll.,
linfocito luego abandona la médula. Si sucesivas reediciones --?aq-'--
, *,.,,. ,,
no revierten la auto-reactividad, la célula B sufre apoptosis
(eliminación clonol|. Este es el principal mecanismo de m**
tolerancia central para células B.
Además de la efiminación clonal, se puede inducir un estado de dnergia clonol, en el cual el linfocito no es
destruido pero adquiere un fenotipo que no le permite act¡varse en un segundo encuentro con el mismo Ag,
Esto ocurre s¡ la unión con el Ag propio que reconoce es de menor afinidad. en general éstos son solubles y
de valencia baja.
Si seobt¡ene un linfoc¡to con un reordenamiento productivo y no auto-reactivo, disminuye la expresión de

las RAGS, Esto es crucial para mantener la exclusión alélica, disminuyendo la probabilidad de un
reordenamiento subsiguiente.
Los linfocitos B inmaduros salen de la médula ósea y t¡enen vida corta (aproximadamente 3 días). Para
madurar deben recibir señales de sobrevivencia en órganos linfoides secundarios. En la maduración se da
una competencia por sit¡os limitados en los folículos con el pool de linfocitos B maduros; no todas las células
reciben las señales de los folículos que aseguran la superv¡venc¡a de los linfocitos B inmaduros. La principal
señal es el factor de activación de células B de la familia TNF (BAFF), Los linfocitos que reciben estas señales
maduran y van a la circulación, expresando lgM e lgD en mayor proporción, y con una vida media mayor (2-3
semanas).
Tolerancia periférica: Muchos componentes propios no son

-"t'
"d¡
expresados en la médula ósea, por lo que en la periferia
debe actuar otro mecanismo de control. Si células B se
"\
encuentran con su Ag en la periferia su destino depende de
la intensidad de la señal: si se une con alta afinidad {Ae
rnultivalentes o epítopes de superficies celulares) se induce
la eliminación clonal, mientras que uniones de menor
afinidad inducen la anergia clonal.
"#L§I
En el estado inmaduro el linfocito (que expresa sólo tgM) es
más suscept¡ble a la eliminación clonal o a la anergización si reacciona con componentes propios. En los
linfocitos B maduros (alta expres¡ón de lgD), el principal elemento que determina la inex¡stencia de reacción
contra lo propio es la ausencia de linfocitos T que reconozcan esos Ag, por lo tanto no hay act¡vación de los
linfocitos B y se produce la anergia clonal.
40
Desarrollo de linfocitos T.
Los linfocitos T comienzan su desarrollo en la médula ósea, pero es en el

timo donde ocurren las etapas más
importantes, como la expresión delTCR y los mecanismos de tolerancia, Las célufas T en desarrollo en el
timo se llaman timoc¡tos.
El t¡mo es un órgano s¡tuado por encima del corazón, compuesto por muchos lobulillos cada uno
conformado por 2 reSiones: corteza {externa) y médula (interna). Los timocitos están embebidos en células
epiteliales (el estroma del timo). Los precursores de linfocitos T dejan la médula ósea e ingresan al tlpo por
la zona córt¡co-medular. Desde allíse dirigen a la zona cortical, pero en el trayecto reciben el estímulo in¡c¡al:
señales provenientes de las células del estroma sobre los receptores Notch de los precursores, que los
inducen a comprometerse a la línea de células T, En la corteza, los t¡moc¡tos inmaduros proliferan
vigorosamente y más adelante comienzan el rearreglo de las cadenas y. 6 y p.
Dependiendo de cuál locus se rearregle exitosamente, el t¡mocito terminará siendo cp o y6, Si se consigue
un rearreglo productivo del locus de la cadena É, ésta se aparea con una cadena sustituta generando el
receptor pre-TCR, Como solo se requiere el rearreglo de una cadena es más probable que el linfocito termine
presentando un TCR de este tipo (vE requiere el rearreglo de las 2 cadenas a la vez).
- Rearreglo y6 productivo (5%), provoca gue se apague el gen de la cadena p.

- Rearreglo p productivo (95%), provoca que se apaguen los genes de y y 6. El montaje del complejo
CD3-receptor de célula pre-T lleva al frene en el reordenamiento del otro locus de la cadena p. Se da
la proliferación del timocito y la cc,expresión de CD8 y CD4 (timocitos doble positivos). Luego se
produce la recombinación del locus a. El locus 6 se encuentra éntre los segméntos génicos V"y J*
por lo que la recombinación VJ de la cadena a elimina el locus 6 ase8urando el dest¡no cp de la
célula. En el caso de la cadena cq la recombinación empieza en los segmentos génicos V y J más
cercanos, ya que pueden real¡zarse var¡os ¡ntentos de reordenamiento a partir de los segmentos V"y
Jo adyacentes a los usados anteriorm€nte. Esto ocurre en los 2 cromosomas simultáneamente (no
hay exclusión alélica), sin embargo la probabilidad de que la célula Ttermine expresando 2 cadenas
a dist¡ntas y por lo tanto 2 TCR diferentes son muy bajas, ya que no sólo debe produc¡rse un
reordenamiento funcional sino que luego debe ser seleccionado positivamente.
A lo largo del desarrollo los linfocitos T van expresando más moléculas de superficie como el complejo CD3 y
correceptores CD4 y CD8. Estos son los 3 marcadores de superficie que definen al linfocito T maduro.
Cuando no expresan ni CD4 ni CD8 se llaman timocitos doble negat¡vos, ytodavía pueden dar lugar a los
linfocitosT09oy6.
El estroma cortical está compuesto por células epiteliales con prolongaciones ramificadas Iargas que
expresan moléculas de MHC de clases I y ll sobre su superficie, haciendo contacto con casi todos los
timocitos corticales y participando en la selección positiva, Casi todo el desarrollo de células T tiene lugar en
la corteza. En la médula sólo se observan timo€itos más maduros.
Los t¡moc¡tos doble positivos expresan inicialmente pocos receptores de células T. Los pocos timocitos doble
pos¡tivos que reconocen complejos péptido propio-MHC propia se seleccionan de manera positiva, siguen
madurando y expresan altas concentraciones del receptor de células T. Luego de la selección positiva las
células T en desarrollo migran desde la corteza a la médula, luger donde se da la selección negativa. Las
células dendrfticas actúan como APC, expresando además moléculas coest¡muladoras. l-as células epiteliales
medulares presentan Ag periféricos para la inducción de toleraneia a Ag propios.
41
- -!
Selección positiva: El timocito interacciona con las moléculas de MHC, y decide si se convertirá en linfocito T
CD8 o CD4.
En el estadío doble positivo la cadena a delTCR deltimocito experimenta sucesivos rearreglos hasta ser
seleccionada positivamente para reaccionar con el camplejo MHC-péptido propio o morir. El timocito puede
rearreglar su cadena o por 2 o 3 días usando los 2 alelos. Se distinguen 3 posibilidades:
a EITCR no presenta reactividad con complejos MHC-péptido propio, en cuyo caso morirá.
a EITCR presenta alta afinidad por un complejo MHC-péptido propio, en cuyo caso morirá (o también
puede producir linfocitos T reguladores).
EITCR presenta afinidad moderada por complejos MHC-péptido propio, y recibe señales de
supervivencia para que prosigue su desarrollo.
Dependiendo de si la interacc¡ón delTCR se da con una molécula de MHC de clase I o ll, los timocitos van a
seguir d¡ferentes programas de desarrollo y van a dejar de ser dobles positivos para pasar a expresar solo un
correceptor (CD8 o CDzl). Cabe recordar que el TCR tiene 6 moléculas de MHC de clase I y alrededor de 12
moléculas de MHC de clase ll como opc¡ones para poder reconocer. S¡n embargo, los complejos MHC-
péptido que pueden formarse son muy variados, lo cual exige más especificidad en la unión.
Los TCR tamb¡én pueden interaccionar con CDld, aunque esto ocurre menos frecuentemente y por lo tanto
el porcentaje de células NKT es bajo.
Selecc¡ón negatlval Se da principalmente en la médula tímica, a la cual llegan t¡moc¡tos expresando un TCR y
un único correceptor, dependiendo del tipo de MHC que produjo su selección positiva. Ios t¡mocitos en la
médula interactúan con células epitel¡ales, macrófagos y células dendríticas con característ¡cas especiales. Si
¡a interacción con los complejos MHC-péptido propios es de alta af¡nidad se induce la apoptosis de los
timoc¡tos, asegurándose que las células T no v¿n a responder en el futuro contra péptidos propios. El
conjunto de péptidos propios estií bien representado en la médula del timo porque: (1) los péptidos que en
generalvan a reconocer los linfocitos T maduros en la periferia son los de las propias APC, es decir los de
macrófagos y células dendrfticas, y ambos t¡pos celulares están participando en la selección negativa, y (2)
las células epiteliales de la medula tienen activado un gen, conocido como AIRE, que promueve la expresión
de un enorme conjunto de proteínas específicas de otros tejidos.
El resultado de la selección positiva y negativa son células T maduras que reconocen moléculas de MHC y
son tolerantes a componentes propios.
La selección de los linfoc¡tos T en

desarrollo es muy exigente: sólo 2-3% de los precursores que ingresan al
timo completan su desarrollo y salen como linfocitos T a la periferia. El otro 98% de los timoc¡tos que se
desarrollan en el timo mueren por apoptosis en ese órgano, y son fagocitados por macrófagos en la corteza.
Tolerancia periférica: Los linfocitos T vírgenes abandonan el timo y t¡lÉ0
circulan por los órganos linfoides periféricos. En ausencia de :-¿=.:-,

allrEÉarlEG
infección, algunas células dendríticas residentes en los tejidos,
&
cü¡nt..tffit
abandonan los mismos y acceden a los órganos linfoides

secundarios próximos, donde llegan expresando complejos MHC- ',,**'I i*
péptidos prop¡os derivados del tejido original. Tienen un fenotipo
&rltffik
úe AI
/-ffi;
,\,
"
maduro pero no activado {no expresan las moléculas 'e

coest¡muladoras 87 ni citoquinas como lL-12). Si estas células están
presentando péptidos con epítopes T, no dan lugar a la activación de
los linfocitos T sino que inducen un estado de anergia en el mismo.
Células T reguladoras: Constituyen un mecanismo adicional de control de tolerancia a lo propio, además de
la tolerancia central y periférica.
Los linfocitos T¡¡6 son un tipo especial de linfocito T CD4 que inhiben la respuesta T en múltiples instancias,
incluyendo la expansión inicial de los linfocitos T vírgenes en los tejidos linfoides secundarios y las funciones
efectoras de los linfocitos T en el sitio de acción. La activación de linfocitos Tp¡6 ocurre por el reconocimiento
a través de su TCR de un péptido específico presentado por moléculas de MHC de clase ll de una APC, que
además expresa moléculas coestimuladoras para su activación.
Las células Tn¡e se generan en el timo naturales), y alternativamente en la periferia (grupo heterogéneo
(T*eo
que incluyÉ Tnea inducidas -iTnsu-, TH3 y fRl). Los T¡66 naturales se caracterizan por expresar CD25 en su
superficie, y son de vida larga. Se generan a partir de algunos timocitos que reaccionan con alta afinidad con
complejos MHC-péptido propios que en el timo no son eliminados, sino que reciben señales alternativas y
generan Tss6 h?turales que salen a la circulación. Los T¡s6 naturales representan la mayoría de los Tss6
circulant€s, y llegan a ser LA-L5% de los linfocitos T CD4 en circulación. Los iT¡¡6se generan en órganos
linfoides secundarios a partir de células efectoras.
Corno consecuencia de su activacién los T¡¡6 rlo proliferan porque no son capaces de producir lL-Z. Las T¡¡6
inhiben la respuesta de los linfocitos T CD4 o CDB a través de Ia secreción de lL-10, TGF-P y contactos
celulares Ag específicos.
La diferenciación de Tsg6 requiere de la expresión del regulador transcripcional FoxP3, y ocurre en

condiciones de elevadas cantidades de Ag crónica, como ocurre en infecciones persistentes. Actúan
limitando el daño que causa la prolongada activación de células T efectoras. Secretan lL-10, que suprirne la
respuesta de las células T circundantes, disminuyendo la producción de citoquinas, y también inhiben la
presentación de Ag al disminuir la expresión de moléculas de MHC y moléculas coestimuladoras en las APC.
También secretan TGF-p, que bloquea la producción de citoquinas, la capacidad de proliferación y
citotoxicidad de las células T. La acción de lL-10 y TGF-9 suprimen la respuesta inmune.
En condiciones asépticas los T¡¡6 contribuyen a controlar los clones auto-reactivos de linfocitos T. Cuando la
célula dendrítica es activada por receptores de la respuesta inmune innata, es decir en una infección, se
induce la secreción de lL-6 que inhibe la acción de los Tneu.
43
{ -l
Activación y acciones efectoras de Linfocitos T.
Los linfocitos T que maduran en el timo c¡rculan como linfocitos T vírgenes por la circulación sanguínea, y
entran en los tej¡dos linfáticos en búsqueda de su Ag. Los linfocitos T vlrgenes tienen una larga vida media
(años), lo que aumenta la probabilidad de encuentro con su Ag. El timo involuciona a lo largo de la vida y
cerca de los 5o años deja de producir linfocitos T.
Al llegar a los órganos linfoides secundarios, los ¡infoc¡tos T abandonan la circulación sanguínea a través de
las venas del alto endotelio {HEV}, y en el órgano linfoide pueden encontrarse con su Ag. Si esto no ocurrq
salen por los vasos linfáticos eferentes y vuelven a la sangre para seguir circulando.
Para poder entmr selectivamente al órgano linfoide secundario, el linfocito interacciona con las células de las
HEV. Las selectinas son moléculas de superficie con una estructura central común, y se dist¡nguen entre sí
por la presencia de distintos dominios t¡po lectina en su porción más externa, que se unen a grupos azúcar
específicos. Lá L-selectina de la superficie del linfocito reconoce patrones de glicosilación característicos de
las células de las HEV. La adhesión formada es débil pero frena al l¡nfocito, que empieza a "rodar" sobre la
pared de la vasculatura. Esto permite que el receptor para qu¡mioqu¡nas del linfocito T (CCR7) ¡nteractúe con
las quim¡oquinas locales que están retenidas en la superficie de los proteoglicanos (CCL21). Esta interacción
activa integr¡nas en el linfocito T (LFA-1)1, lo que le permite unirse al ICAM-I del epitelio y de esta forma
adherirse más fuertemente a é1. También perm¡te comenzar el proceso de diapédesis, y algunas enzimas
sobre la superficie del linfocito. como metáloproteasas o colagenasas, digieren la membrana basal
perm¡tiendo la entrada al tejido.
Las élulas dendrltlcas{CD) poseen diferentes receptores para PAMPs, quimioquinas y citoquinas
inflamatorias. La act¡vación de las CD promueve su migración a los órganos linfoides secundarios. En
ausencia de infección, las CD maduran sin activarse, y presentan en los órganos linfoides Ag propios que
provienen del tejido normal. 5i un linfoc¡to T reconoce a un Ag propio, la CD induce un estado de anergia
sobre el mismo pero no se elimina. Se cree que estos linfocitos anérg¡cos comp¡ten con otras células T auto-
reactivas cuando se da la presentac¡ón de Ag propios péro en un contexto inflamatorio.
Lafunción principal de las CD es presentar Ag a las células T vírgenes. Para ello muestrean el tej¡do en el que
se encuentran y transportan la información a un órgano linfoide secundario próximo. En el ser humano
poseen todos los TLRS conocidos excepto el TLR-g, el cual sí se encuentra en otro t¡po de CD conocidas como
plasmacitoides. Estas cD no part¡cipan en la activación de linfoc¡tos T, y t¡enen un origen diferente al de las
CD convencionales (linfoide en lugar de mieloide). Las CD
plasmacitoides funcionan principalmente como centinelas de i
infecciones virales, expresando TLR-7 y TLR-9. Su activación da lugar a Ia

secreción de grandes cantidades de interferón de tipo I (s y F),
colaborando en el combate de este t¡po de infecciones.
'rYT- |
DG porlbrle /
rn
lilf#\tlrJftA
/
rtt"r , 't)
1
Las integrinas rcn una familla grande de protefnas d€ superfic¡e celular que intervienen en la interacción célula-célula y célula-
matriz extracelular. La LFA-I es una ¡ntegrina leucocítica, que facilita la migracién fuera de la sangre de linfocitos T porque se une a
moléculas de adhesión ¡ntercelular (lcAM) que se expresan en el endotelio o en células presentadoras de Ag (APc),
44
Las CD inmaduras, también llamadas residentes, expresan
muchos receptores para PAMPs, citoquinas proinflamatorias
y componentes del complemento. Muestrean el tejido por
fagocitosis, endocitosis y macropinocitosis. Luego de unos
días en el tejido, o si son activadas por señales vinculadas a
una infección local, entran en un proceso de maduración en
el cual aumentan la expresión de complejos MHC-péptido y
cambian su tropismo. fsto implica que comienzan a
expresar CCR7, un receptor que las hace sensibles a Ia
quimioquina CCLZ1 que se produce en eltejido linfático.
Entonces abandonan el tejido y m¡gran por qu¡miotaxis a los ganglios a través de los vasos linfát¡cos
aferentes. Se piensa además que esta señalización contr¡buye a cambios adicionales en las CD que llevan a
su maduración completa, porque al llegar al Ean8lio muestran un fenotipo muy diferente {por ejemplo, su
forma estrellada bien definida).
Las CD que maduran en un ambiente libre de inflamac¡ón, transportan complejos de MHC-péptido que
presentan c¿mponentes propios del tejido de donde provienen. Este mecanismo ayuda a mantener la
tolerancia a lo propio ya que presenta estos Ag sin coestimulación, induciendo un estado de aner8¡e en los
linfocitos T que los reconocen. Es dec¡r que la maduración esponüínea (sin infección) no capacita a las CD a
activar a los linfocitos T vírgenes.
Por otro lado, las CD que maduran en un contexto infeccioso, reciben estímulos que les permiten activarse.
Estos estímulos provienen del reconocimiento
t":l,Fr a. lyF{ Qa,,üt*r.+*
directo de PAMPs a través de sus receptores, y de ¡.:tnr lst*fi?drl
¡
ü4|{ lrylffif{r*
d+¡ i)
citoquinas inflamatorias que pueden secretar

J*l ,rll i
* lnduccló*l d*
tolcr¡ncis
otras células (macrófagos, células epiteliales). Las
CD aumentan transitoriamente la fagocitosis y
':*t i-,i# '
macropinocitosis, que luego se apagan, y

t
aurnenta la expresión de moléculas de MHC de '"*€'{
'frr.ffif?''f
úrff lrdü, uü
clase I y ll formando complejos muy estables con
péptidos. El reconocimiento de la infección
convierte a las CD en eficientes activadoras de los
linfocitos T vírgenes porque comienzan a expresar ¡,#l
moléculas coestimuladoras (las glucoproteínas
transmembrana 87.L V 97.2'1. Las moléculas 87 se
unen a la molécula CD28 de los linfocitos I siendo esta interacción crítica para complementar la señal
resultante de la unión del complejo MHc-péptido al TCR. Además, las CD secretan la quimioquina CCL18, que
atrae a células T indiferenciadas,
Las CD maduras activadas expresan entonces complejos MHC-péptido en alta densidad, 87 y CCRT (trop¡smo
por las zonas T del tejido linfoide secundario), Esto las hace adecuadas para acceder a los sitios de activac¡ón
de las células T vírgenes.
Las CD pueden procesar y presentar péptidos derivados de una amplia gama de patógenos, También son
suscept¡bles a la infección por una gran cantidad de virus, los cuales ingresan a la célula y sintetizan sus
proteínas utilizando la maquinaria de la misma. Las CD pueden procesar y presentar estás proteínas vír¡cas
en complejos con moléculas de MHC de clase l, lo que les permite activar a linfoc¡tos T indiferenciados. Estos
son CD8 y por lo tanto van a ejercer su acción citotóxica sobre células infectadas. Los péptidos también
45
pueden acoplarse a moléculas de MHC de clase ll, activando células T CD4 indiferenciadas, que podrán
producir linfocitos T colaboradores ayudando a las células B a la generación de Ac antivíricos.
En el ganglio existen además CD residentes inmaduras, a las que llegan Ag y detritus provenientes del
patógeno desde el sitio de infección, y también citoquinas. Las CD residentes pueden entonces activarse,
comenzando también la activación de los linfocitos T. Más adelante (12-18 hs después), llegan al ganglio las
CD maduras activadas en el sitio de infección, y se agrupan en torno a las HEV, que es el sitio de entrada de
los linfocitos T vírgenes. Las CD establecen contacto con varios linfocitos a la vez y por varias horas,
activándolos a proliferar y diferenciarse a células efectoras que pueden: (L) ir a la periferia hacia los sitios de
inflamación, o (2) migrar a la zona de contacto con las células B para activarlas.
por la interacción de su TCR con complejos MHC-péptido y

Las células T se activan
la ayuda de moléculas correceptoras: CD8 y CD4, que se unen a las regiones
invariables de las MHC de clase I y ll respectivamente. Las células T son sensibles a
pequeñas cantidades de Ag (unas 10 interacciones TCR-péptido-MHC alcanzan para
activarlas), por lo que las interacciones son de alta afinidad. Además las CD
expresan alrededor de un millón de otros complejos MHC-péptidos, algunos de los
cuales pueden ayudar a la estabilización de la unión a la célula T porque ésta puede
presentar afinidad débil por diferentes complejos, como resultado de la selección
tímica positiva.
El contactoentre la célula T y la CD es un complejo muy organizado, conocido como sinapsis inmunológica.

En ésta pueden diferenciarse 2 zonas:
t {:dt {.t}il
Zona de contacto más cercano entre las membranas: Ii'l
ií¡?¡
u,it
^f ' "'' I
I Eif
complejo de activación supramolecular central (c-SMAC), '^'*,,
donde se encuentra la unión TCR-péptido-MHC y el
{¿ I
} üffiI¿sr I
1:'l ij
t {nrsfrf
-*' F$¡l¡t -- -
f
correceptor, y la interacción CD28-87. t¡r.. í1 Á!¡l I
ftfrfi i ,ltci:
ü{
Zona periférica (p-SMAC), que contiene la interacción de dendrt$
i:, drri{lritr:.i.tli
las integrinas LFA-I con ICAM-Iy receptores como CD45.
Como resultado de la sinapsis inmunológica el linfocito T virgen recibe 3 señales de la

APC:
a Activación inicial por la interacción TCR-péptido-MHC.

a Señales de sobrevivencia y proliferación por la interacción CD28-87.
o Citoquinas secretadas por la APC, que instruyen al linfocito sobre la ruta de
diferenciación a tomar (formación de diferentes células T efectoras).
Además de las CD, otros tipos celulares también pueden actuar como APC para linfocitos T, aunque las CD
son las más impoatantes.
Los macrófagos que han ingerido m.o. pero que no han podido eliminarlos pueden actuar comoAPC. La
ingestión de m.o. y el reconocimiento de PAMPS inducen la expresión de 87 y moléculas de MHC de clase ll.
Se desconoce si los macrófagos son capaces de iniciar la respuesta inmune en célulasTo si solo expanden las
ya iniciadas por las CD.
46
Las células B se unen a Ag solubles a través de sus BCRs y los endocitan. Si el Ag contiene un componente
proteico, se procesa y se expone unido a una molécula de MHC de clase ll. Además las células B pueden ser
inducidas por diversos PAMPs para expresar moléculas 87.
Activación de los linfocitos T.
Hay 3 tipos de linfocitos T (sF, V6 y célula NKT), pero los que son más relevantes en la respuesta inmune
adaptativa son los linfocitos T ap.
La activación de los linfocitos T da como resultado:
a Proliferación (expansión clonal).

a Diferenciación hacia diferentes células efectoras, gu8 participan tanto en la inmunidad celular como
en la humoral. En lo referente a la inmunidad celular, tiene gran relevancia en la eliminación de
patógenos intracelulares, mientras que la inmunidad humoral tiene como blanco principal a los
patógenos extracelu lares.
Diferenciación a células T de memoria.
La señalización delTCR está basada en los motivos de

§t
activación ricos en Tyr (ITAM), que son muy numerosos y dt l,
rIt
se encuentran en las colas citoplasmáticas del CDR3 y de
las cadenas zeta delTCR.
I
Tomemos como ejemplo a un linfocito T CD4 {siendo el Ir rrr
_:1,.1,,.,r I tl
proceso análogo en los linfocitos T CD8). El correceptor

CD4 está en un lipid raft asociado a una t¡rosin-qu¡nasa (Lck) que, como consecuencia de la unión al péptido-
MHC, se aproxima a los ITAMS promoviendo su fosforilac¡ón. Esto recluta una qu¡nasa adicional (ZAP-70) que
se asoc¡a a las colas fosforiladas y se actira. La activación de ZAP-70 desencadena un mecanismo de
activación celular por cascadas. Este proceso debe complementarse con la activación de CD28 por un¡ón a
87, lo que también lleva a la fosforilación de ITAMS y culmina con la activación de varios factores de
transcr¡pc¡ón que controlan el gen para la secreción de lt-2 (el principal factor de proliferación) y de
componentes del receptor para esa citoqu¡na.
Durante la activación se amplifica el número de células T en forma rápida y notoria (un

linfocito T CD4 virgen puede formar en pocos días 10.000 células T efectoras, m¡entras
que en el caso de un linfocito T CD8 este número puede ser hasta 5 veces mayor). La
proliferación de los linfocitos depende principalmente de la secreción autócrina de lL-
2, lo cual ocurre simultáneamente con la expresión de la cadena a del receptor para
esta citoquina, lo que aumenta la afinidad del mismo. Esto le permite a la célula T
responder a la lL-2 secretada por sí rnismo y por otros linfocitos T en proliferación.
Elcontrol de la proliferación de los linfocitos T esüí dado por elementos de control negativos (CTIA4) y
positivos (CD40L). El CDrtoL se expresa en la etapa de contacto CD{infocito t
y se une al CD4O de las CD,
provocando una mayor expresión de moléculas de 87. Esto trae como consecuencia el aumento del estímulo
sobre los linfocitos T, Para que la proliferación no sea desmedida, el linfocito T activado expresa CTLA4
además de CD40L. La CTLA4 t¡en€ una alta afinidad po¡ las moléculas de 87 pero no gen€ran señales de
47
activación, por lo tanto actúan como competidores de CD28, An¡males sin el gen CTLA4 mueren rápidamente
por linfoproliferación descontrolada y enfermedades autoinmunes.
Las CD maduras y activadas que llegan al Banglio junto con citoquinas y otras moléculas generadas en el sitio
de infección, determinarán la vía de diferenciación de los linfocitos T. El perfil de citoquinas secretadas por la
CD act¡vadas en el tejido y por otras células como macrófagos, mastocitos, células NX y NKT, depende del
patógeno en cuestión. Es decir que la respuesta inmune innata influye en la diferenciación de los linfocitos T
hacia células efectoras capaces de combatir eficazmente al patógeno.
otros factores también influyen en la d¡ferenciación: densidad de complejos TcR-péptido-MHC, intensidad

de la coestimulación, etc.
T CD8 TH1 T*2 TáL7 T*.u

Citoquinas que IFN-V (de cé|. NK) e IL-4, lL-25, T§LP (de tL-6, tL-23 {de TGF-F
lo activan lL-L2 (de CD) mastocitos, cD), TGF-p
basófilos,
eosinófilos, cé|. NKT)
Factor de T-bet GATA-3 ROR-y FoxP3
transcripción
activado
Funciones en la Destrucción de Activa macrófagos, Coordina acción de Estimula Suprimen la
respuesta células cé|. NK y linfocitos T eosinófilos, basófilos reclutamiento respuesta de
inmunitaria infectadas por CD8. Colaboran con y mastocitos. de neutrófilos al los linfocitos T
virus. cé|. B en la Aumenta sitio de
Activación de producción de Ac secreciones de infección al
macrófagos {lgG 1, leG3} mucosas. Favorece comienzo de la
producción de lgE respuesta
Patógenos Virus y algunas Virus y bacterias Helmintos e insectos Bacterias
contra los que bacterias intra y extracelulares,
actúan intracelulares extracelulares hongos
Citoquinas que IFN-V IFN-V lL-4, lL-5 e lL-L3 ¡L-L7 lL-10, TGF-p
secretan
La primera respuesta de la inmunidad adaptativa aparece de parte de los THLT,los cuales promueven ¡a
activación de macrófagos, células del estroma o del epitelio, y estimulan Ia producción y reclutamiento de
neutrófilos al sitio de infección. Es una respuesta muy agresiva, que luego es sustituida por la de los Tsl y
TH2.
Durante la diferenciación de los linfocitos T vÍrgenes a efectores, otro cambio importante es la expresión de
receptores de superficie que cambian su tropismo. Los linfocitos T efectores expresan P-selectina, que
reconoce azúcares presentes en la vasculatura periférica (a diferencia de la L-selectina que reconoce
azúcares de la vasculatura de los órganos linfoides secundarios). Esto les permite a los linfocitos T efectores
abandonar la circulación sanguínea en los sitios de inflamación.
Los receptores para citoquinas pueden var¡ar según las condiciones de activación. Por ejemplo, los linfocitos
T colaboradores expresan CXCRS, que favorece su migración a la zona folicular delganglio donde se
encuentran los linfocitos B. Los linfocitos T inflamatorios o citotóxicos presentan receptores para
quimioquinas de tejidos como la piel, mucosas o sitios de inflamacién.
48
Como forma de regulación de la respuesta ¡nmung los linfocitos T efectores están programados para morir
por apoptosis unos 15 días después de ser activados, incluso si la infección no se ha contenido, La vlda media
de los linfocitos T efectores puede variar por estfmulos internos pe.o en todos los casos se observa que la
población de células T tiene un pico a los pocos días después de comenzada la infección, y que luego decae
cerca de un 90%. Las células que permanecen son básicamente células de memoria específicas.
Además de los linfocitos T efectores se generan 2 tipos de células de memoria:
Células T de memoria efectoras: poseen un fenotipo similar al de las células T efectoras y tienen
tropismo por los tejidos periféricos o sitios de inflamación. En el caso de una infección pueden
actuar rápidamente reprogramándose para actuar como linfocitos T efectores. Su eficacia depende
del número residual remanente ya que no se multiplican.
Células T de memoria central: están confinadas al tejido linfoide secundario y no tienen un fenotipo
efector, pero ante el reencuentro con el Ag pueden ser activadas para proliferar y diferenciarse a
una población efectora. No pueden actuar tan rápidamente, pero alcanzan a formar numerosas
poblaciones a diferencia de las células T de memoria efectoras.
Acciones efectoras de los linfocitos T.
La unión inicial de una célula T efectora a su blanco consta de una interacción inespecífica de Ag mediada
por LFA-1y CD2. concentraciones de estas moléculas son de 2 a 4 veces mayores en las células T
Las
efectoras que en las indiferenciadas , gor lo que pueden unirse eficientemente a células blanco que tienen
menos ICAM y CD58 en su superficie que las APC.
Las células T CD4 deben mantener contacto con sus células blanco por períodos de tiempo relativamente
largos, mientras que las células T CDB se unen y se disocian de su blanco de manera rápida y sucesiva,
destruyendo muchas células.
EITCR específico de Ag controla el envío de señales efectoras de 3 maneras:
lnduce el enlace estrecho de células efectoras con sus células blanco para crear un espacio reducido,
en el cual puedan concentrarse las moléculas efectoras.
Concentra su envío en el sitio de contacto induciendo una reorientación del aparato secretorio de Ia
célula efectora.
Desencadena la síntesis de moléculas efectoras ylo su liberación.
Las moléculas efectoras que producen las cálulas T pueden ser de 2 elases:
- Citotox¡nas: l¡beradas por células T CDB citotóxicas.

- Citoquinas y proteínas de membrana afines: las sintetizan todas las células T efectoras.
tas células T CD¿l efectoras actr.lan principalmente al producir citoquinas y proteínas de membrana y sus
acciones se restringen a células que portan moléculas de MHC de clase lly que expresan receptores para
estas proteínas. Los diferentes tipos de células T CD4 liberan conjuntos distintos de c¡toquinas. Las células T
CD8 efectoras secretan principalmente la citoquina IFN-y, capaz de bloquear la multipl¡cación vírica o de
dirigir la eliminación del virus sin destruir a las células infectadas,
Las citoquinas son pequeñas moléculas solubles capaces de modificar el comportam¡ento o las propiedades
de la célula que las secretó o de otras células. La mayor parte de las citoquinas que producen las células T
49
- --'I
reciben el nombre de interleuquinas, La mayoría de las c¡toquinas solubles tienen acciones locales aunque
algunas pueden tener efectos más distantes. lL-3 y GM-CSF son liberadas por células TH1 y TH2 y actúan en
células de la médula ósea para estimular la producción de macrófagos, granulocitos y CD.
tlnlocltos T CD8 citotóxicos: Destruyen a la célula blanco lnduciéndola a entrar en apoptos¡s, aunque
también puede actuar d¡rectamente sobre patógenos citosólicos (por ejemplo, nucleasas que se activan en
la apoptosis pueden degradar el ADN vírico). Además de los linfocitos T CD8, los T¡1y algunos TH2 también
son capaces de destruir células de este modo.
El principal mecanismo de acción de las células T citotóxicas es la liberación dependiente de Ca2* de gránulos
citotóxicos especializados, que son lisosomas modificados con al menos 3 clases de proteínas efectoras
específicas de estos linfocitos: (U perforina, gue actúa en la liberación del contenido de los gránulos hacia el
exterior celular, (2) granzimas, una familia de serinproteasas. y (3) granulisina, que tiene act¡v¡dad
microbicida y en altas concentraciones puede inducir la apoptosis de la célula blanco'
citotóxicas pueden destruir sus blancos con rapidez porque almacenan proteínas c¡totóxicas
Las células T
preformadas en forma inactiva en los gránulos. Las células Ttambién liberan citoquinas como IFN-Y. que
activa macrófagos y aumenta la expresión en las células blanco de moléculas de MHC de clase l, TNF-oy
TNF-9, los cuales pueden actuar sinérgicamente con el IFN-V en Ia activación de los macrófagos.
L¡nfocitos THl: Algunos m.o. prosperan en ambientes.habitualmente hostiles de las células fagocíticas,
impidiendo la acidificación de las vesfculas o la fusión delfagosoma con los lisosomas. Es por esto que los
macrofagos necesitan la ayuda de linfocitos THL para activarse y aumentar su poder destructor.
Los macrófagos requieren 2 señales para activa,se: una es IFN-y, y la otra puede ser de diferentes fuentes y
.-_7
actrla sensibilizando al macrófago para que reacc¡one al IFN-y. Las células Tn1 pueden proporcionar ambas
señales: el ligando de CBto (CD40L) es el que emite la señal sensibilizadora, al hacer contacto con el CD40
del macrófago.
Cuando las células T¡1 encuentran a su Ag específico, deben inducir la producción de citoquinas efectoras y
moléculas de supe¡ficie de novo,lo cual necesita horas para completarse.
En el macrófago que se act¡va se producen cambios: se fusionan los lisosomas con los fagosomas más
eficientemente, se generan radicales de oxígeno y óxido nítrico, aumenta el número de moléculas de 87,
CD40, moléculas de MHC de clase lly receptores deTNF en su supemc¡e. Esto los hace más eficientes para
presentar Ag a nuevas células T y más reactivos al ligando de CD4.0 y a TNF-c, que es producido por el mismo
macrófago acti\rado y que puede actuar sinérgicamente con el IFN-Y en la inducción de la producción de NO
por la NO s¡ntasa inducida (iNoS). Los macrofagos activados también secretan lL-12, que dirige la
diferenciación de las células T CD4 indiferenciadas activadas a células Tx1 efectoras.
50
--]
Activación de células B y desarrollo de la respuesta de Ac.
Las lg pueden encontrarse en 2 estados diferentes: como receptor de membrana {BCR} o en forma soluble.
El splicingalternativo permite la transición entre estos 2 estados. En el BCR la región transmembrana que
ancla la cadena pesada se genera por splicing del transcripto primario de ARNm. En la forma secretada, la
transcripción finaliza antes de completarse Ia región que codifica para la región transmembrana.
Los Ac pueden actuar de diferentes formas: neutralización, opsonización, activación del complemento y
citotoxicidad rnediada por Ac.
El conjunto de Ac presentes en la sangre varía con la edad.
En el recién nacido los Ac son básicamente lgG maternas

que se transmiten a través de Ia placenta. La lgA se obtiene
a través de la leche materna durante la lactancia.
Luego comienza la secreción de Ac naturales, lgM, a partir

de las células 81 que se generan en el desarrollo fetal, y la
producción gradual de las diferentes clases hasta alcanzar
niveles estables durante la adultez.
Las diferentes clases, incluso subclases, tienen diferentes funciones efectoras porque son las regiones Fc las
que se unen a los receptores de las células del sistema inmune.
Hay 3 tipos principales de células B: linfocitos B foliculares o

Lrdocilor t
82, linfocitos 81 y linfocitos B ZM. Los dos últimos tienen
ár ffi.o
nt " t+{ una distribución corporal más restringida y con un
,'i'):!
**"
L'ñ**{üB
repertorio de reconocimiento menos variado que los
, r-.
I Áer}\táGdtil j
linfocitos 82. Están especializados en el reconocimiento de
l,.l
+ motivos distribuidos ampliamente entre los patógenos, por
lo tanto representan un eslabón entre la respuesta inmune
innata y la adaptativa.
Hay 4 tipos de respuestas de Ac que proveen protección al individuo. Las primeras 3 son rápidas pero la
afinidad de los Ac suele ser baja; en general se producen lgM por lo que la baja afinidad se compensa con la
multivalencia de la misma. Estas respuestas no generan memoria, y son generadas por estructuras
repetitivas que producen un importante entrecruzamiento de los BCRs de las células B, lo que produce su
activación.
1. Producción basal de Ac naturales por las células 81:

Aporta la mayoría de las lgM circulantes, siendo su ftml¡t¡a*oto
ag$ dd [rr{r§
secreción relativamente constante e independiente del Ú.,rrrrr¡t
contacto con Ag. Cubren un amplio espectro de I
especificidades: poseen una tendencia a la reactividad

cruzada con varios Ag. La interacción tiende a ser de baja
afinidad pero la valencia de las IgM proporciona avidez.
Es un mecanismo clave para la contención de la infección
3
¡ r.rr
hasta que se desarrolla la respuesta inmune adaptativa. L. üFfflEfi*t
2. Activación T independiente de linfocitos 81v B ZM: Está
51
:-t
inducida por el Ag, y los Ac cornienzan a aparecer a las 48 hs de la infección. Es un mecanismo rápido
que aporta lgM, aunque también se puede generar lgA secretora.
3. Activación T dependientg de linfocitos B ZM y B?: A pesar de requerir la expansión clonal de células
B y T específicas, es rápida y los Ac comienzan a aparecer a los 3-4 días luego de la infección.
También es una respuesta inducida por el Ag y da lugar a la secreción de lgM.
4. Actiyación T dependiente de linfocitos 82: Es otra respuesta inducida por el Ag, que toma entre 1 y 3
semanas en desarrollarse completamente, pero produce distintas clases de lg con mucha afinidad
por elAg. §e generan células B de memoria y células plasmáticas de larga vida, que continúan
secretando Ac por años confiriendo una protección inmediata contra el mismo patógeno.
Como ya se mencionó, la activación de linfocitos B vírgenes puede darse en forma T depend¡ente o

independ¡ente.
Respuesta de Ac T ¡ndepend¡ente: Se da d¡rectamente por la unión al Ag. La segunda señal necesaria para la
activación de los linfocitos B puede ser proporcionada por el reconoc¡miento de un componente microbiano
común o por el entrecruzamiento de BCRs, que ocurre cuando la célula B se une a epítopes repetitivos, como
puede ser la superficie de una bacteria o la cubierta de un v¡rus,
Es más rápida que la respuesta T depend¡ente, pero no genera memoria ni da lugar a cambio de clase ni a
maduración de la afinidad.
Los Ag que act¡van a las células B de esta manera pueden dividirse en 2 tipos:
Ag T independientes de tipo 1: Poseen Ia capacidad intrínseca de causar la división de las células B

(mitógenos). A alta concentración pueden inducir la proliferación y diferenciación de casi todas las
células B, independientemente de su especificidad. Por lo tanto se dice que conducen a una
activación policlonal. En cambio, a bajas concentraciones sólo se unen a las células B con
especif¡cidad adecuada, activándolas. Un ejernplo es el LP§.
Ag T independientes de tipo 2: No tienen capacidad de activar a las células B de forma inespecífica,
pero se caracterizan por presentar estructuras altamente repetitivas que pueden activar a las células
B si producen un adecuado entrecruzamiento de sus BCRs. Sólo pueden activar células B maduras.
Además, pueden inducir un estado de anergia en la misma sigeneran demasiados enlaces cruzados
entre los BCRs. Parece ser que los macrófagos y células dendríticas (CDltambién pueden participar
coestimulando las células B para su activacién, principalrnente secretando citoquinas como BAFF, y
son necesarias para la diferenciación de las células B a plasmablastos, células de vida corta que
secretan lgM u otras clases de lg.
AñttoÉ§o opnañ¡adc B6r ls

La señal producida por el BCR puede reforzarse por la coestimulación con otros ¡qe*n gd ttrrrt#ülnÉr1t§
!
receptores. Por ejemplo, cuando el Ag se encuentra opsonizado por
componentes del complemento, además de unirse el BCR al epítope específicq
el Ag también puede unirse a través del fragmento C3d al receptor CR2 de la
célula B. El CR2 forma un complejo con otras moléculas que participan en la
señalización en el citosol. Este mecanismo es importante por 2 motivos: (1)
asegura que el Ag provenga de un sitio de infección, y de esta forma se evita Ia
activación de células B por Ag propios, y {2} no requiere que el Ag tenga muchas
copias del epítope, como es el caso de muchas toxinas bacterianas, i., i |"'
fJ'a
52
La respuesta de Ac T ¡ndependiente es crltica contra pat@enos encápsulados que escapan a la fa8oc¡tosis y
activación del complemento (ej: Streptocaccus pneumonioe). Los epítopes repetitivos que constituyen la
cápsula de polisacáridos son buenos activadores de l¡nfocitos 81y B ZM, dando lugar a una respuesta T
¡ndependiente fundamental para controlarlos. Esta respuesta típicamente se da contra superficies de
bacterias o proteínas de la cápside vinl, generándose principalmente lgM. Esta lg tiene como función central
la activación del complemento, lo cual puede llevar a la destrucción directa de los patóBenos y contribuye al
desarrollo de la ihflamación, reclutando neutróf¡los y monocitos y act¡vando a las CD, que pueden comenzar
el proceso de generación de una respuesta T dependiente.
Respuesta de Ac T dependiente: En este caso el BCR reconoce a su Ag específico, el cual es internalizado por
la célula B. procesado y enviado de nuevo a la supedicie unido a una molécula de MHC de clase ll, las células
T colaboradoras que reconozcan ese complejo van a suministrar sefiales de activac¡ón a las células B, La
célula B solo puede ser activada po. una célula T que reconozca el mismo Ag, a esto se le llama
reconocimiento l¡godo. Sin embargo las dos células no necesitan reconocer epítopes idéntieos, incluso
pueden no reconocer a la misma molécula. Para que la célula T active a la B, ésta debe concentrar el péptido
apropiado en su superficie en forma de complejos con moléculas de MHc de clase ll. Para esto es importante
que la célula B reconozca y se una a su Ag particular, ya que esto aumenta la eficiencia para desplegar
fragmentos peptídicos del Ag sobre su superficie,
El reconoc¡miento l¡gado es importante para la re8ulación de la respuesta inmune humoral: ayuda a ase8urar
la tolerancia a Ag propios porque sólo va a ocurrir una respuesta autoinmune si se presentan una célula B y
una T auto-reactivas al mismo tiempo.
de
srl¡o i
Los linfocitos 82 vírgenes sa¡en de los tejidos linfoides secundarios donde
,nf"a.,ón-
maduraron, y van a la circulación. lngresan a través de las HEV por diapédesis, y
se dirigen a los folículos de los ganglios donde permanecen allí por horas hasta
que contactan a su Ag o vuelven a la circulación sanguínea y repiten el circuito.
Los linfocitos B tienen el receptor CXCRS que les da especificidad por la
quimioquina CXCLl3 folicular.
La activación de células 82 ocurre en los órganos linfoides secundarios en forma

concertada con la activación de los linfocitos T. En el gangl¡o linfático, el Ag junto
con las CD activadas llegan por los vasos linfáticos aferentes como resultado de
la inflamación. El Ag, recubierto por componentes del complemento o por Ac
preformados, puede ser capturado por las CD foliculares (CDFI que part¡cipan en la reacción del centro
germ¡nal.
Las células B y T ocupan zonas diferentes en los tejidos linfoides periféricos: zona T y folículos linfoides
prima rios respectiva mente.
Elcontacto con su Ag moviliza al linfocito B hacia el borde de la zona marginalT {zona intermedia) porque
aumenta la expresión de CCR7, un receptor que reconoce las quimioquinas CCL21y CCLL9 de la zona T. Allí
pueden encontrarse con un linfocito T que reconozca el mismo Ag y que por lo tanto las active. Si esto no
ocurre al cabo de unas 24 horas, la célula B entra en un estado de anergia.
Sin embargo, si la célula B encuentra un clon adecuado de célula T diferenciada {mediante una interacción
previa con una CD que le presentó péptidos derivados del mismo Ag), recibe señales de activación.
53
La interacción específica entre las células B y T está dada por:
a Unión del complejo péptido-MHC de clase ll de la célula B alTCR.

a lnteracción de 87.2 a CD28. El 87 se expresa en la célula B en respuesta a la activación por el BCR y la
señalización por TLRs durante su encuentro con el patógeno.
. lnteracción ICOSL-ICOS. El ICOSL se expresa constitutivamente en la célula B.
Ta.e* Como resultado del contacto entre ambas células, que se mantiene durante
m
Eñ ü&r ñn
ffir
cúfi.
aproximadamente una hora, la célula
reactiva.
B virgen es activada y la célula T efectora se
La célula T sintetiza citoquinas (lL-6, lL-10 e lL-21) y el ligando para CD40. La
interacción del CD40 de la célula B con su ligando es crítica para que se produzca una
??fi ff
rcüSL 8¡-? l¡*lC&st s co{t
rápida respuesta de Ac y para la formación del centro germinal.
proliferan en el foco primario durante varios días (en la zona

Las células B y T
is.FFq*tERr:
I aritlM,F
' tt,{§
I
r*o Ú
intermedia delganglio o en Ia zona adyacente a la pulpa roja en el bazo). Algunas de
las células B se diferencian a plasmablastos, que son los responsables de la primera oleada de Ac T
dependientes de tipo lgM e lgG. Después de algunos días los plasmablastos dejan de dividirse y mueren o se
diferencian a células plasmáticas. Otras células B migran nuevamente a la zona folicular junto con las células
T Ag-específicas, e inician la reacción del centro germinal.
Centro germinal: Es una estructura que permite Ia proliferación y i- I r. .., .,
diferenciación de células B, y posibilita la maduración de la

;1r; I i¡:a i!;; iirfl
*. C{sfik#§§ü*e
afinidad, cambio de clase y generación de células B de memoria. ¡cdÚd*r S c*t
tfi#cssr:{rí¡
Algunas células B junto con sus células T migran a un folículo

arS
linfoide primario. Éstos contienen células B en reposo, y son
característicos de ganglios en ausencia de infección. Las células B
,:,'|l ! ,
en reposo se encuentran agrupadas alrededor de una red de

prolongaciones que se extienden desde las CDF. Estas células
atraen células B tanto indiferenciadas como activadas hacia los
folículos, porque secretan la quimioquina CXCL13, que es
reconocida por el receptor CXCRS de las células B.
proliferación que llegan alfolículo desplazan a las células B en reposo hacia la periferia del
Las células B en
mismo, formándose la zona del manto que recubre al centro germinal. Este folículo se conoce ahora como
folículo linfoide secundario.
El centro germinal aumenta de tamaño a medida que procede la respuesta inmune, luego decrece y
finalmente desaparece cuando se elimina la infección. Los centros germinales pueden estar activos por 5-7
semanas.
La reacción del centro germinal proporciona una respuesta más tardía pero más eficiente, donde las células
B pasan por varias modificaciones: hipermutación somática (lo que da lugar a la maduración de la afinidad) y
cambio de clase (lo que genera diversas funciones efectoras).
En el centro germinal se da una proliferación celular intensa. Al principio, las células B se dividen cada 6-8
horas y disminuyen de forma notoria Ia expresión de las lg de superficie, en particular la lgD. Estas células se
llaman centroblasüos y forman la zona oscura del centro germinal.
54
Luego algunas células disminuyen la velocidad de división y también empiezan a expresar concentraciones
mayores de lg de superficie. Estas células se conocen como centrocitos, y constituyen la descendencia de los
centroblastos. Los centrocitos junto con los linfocitos T que participan en la activación y las CDF forman la
zona clara del centro germinal.
Las CDF están especializadas en Ia captación de Ag, ya sea a través de sus receptores para Fc que unen
inmunocomplejos, o a través de sus receptores para componentes del complemento (C3b) que se unen alAg
opsonizándolo.
La interacción de las CDF con los centrocitos promueve la reacción del centro germinal, QUa tiene 4
consecuencias principales :
1. Maduración de Ia afinidad de los Ac: La hipermutación somática es un proceso que produce

mutaciones puntuales en el dominio V de la lg. Estas mutaciones pueden afectar la capacidad de una
célula B para unirse al Ag. Casi todas las mutaciones disminuyen la afinidad del receptor por el Ag o
impiden el plegamiento correcto de la molécula de lg. Estas células son eliminadas por apoptosis y
fagocitadas rápidamente por macrófagos, dando lugar a marófagos de cuerpo tingible
característicos de los centros germinales, que poseen restos nucleares que adquieren una coloración
oscura en su citoplasma.
Con menos frecuencia las mutaciones mejoran la afinidad de un BCR por el Ag, y esas células son
seleccionadas y se expanden con eficiencia. Después de cada ronda de mutación, la célula B expresa
el nuevo BCR y se determina su destino {muerte o expansión} dependiendo de la afinidad por el Ag.
De esta manera las afinidades de Ias células B por el Ag se seleccionan continuamente en un proceso
llamado maduración de Ia afinidad.
El mecanismo de selección de los clones cuya afinidad mejora implica a las CDF, las cuales secuestran
el Ag en su superficie. Los centrocitos deben competir con las CDF por el Ag: si interactúan
fuertemente y le "roban" el Ag a la CDF, van a recibir señales de sobrevivencia y no experimentan
apoptosis.
2. Cambio de clase: Los reordenamientos de ADN que llevan al cambio de clase están dirigidos por
citoquinas, en especial las liberadas por células T CD4 efectoras. Las interacciones productivas entre
las células B y T auxiliares son esenciales para que ocura el cambio de clase. Algunas de estas
citoquinas son: lL-4 (induce cambio a lgG3. e lgE), lL-5 (aumenta la producción de lgA), IFN-y (induce
cambio a lgG3 e lgG2a), TGF-P {induce cambio a lgG2b e leA}.
3. Generación de células plasmáticas de larga vida: Estas cÉlulas abandonan el centro germinal como
plasmablastos y se diferencian a células plasmáticas cuando se establecen en su sitio de "homing"
definitivo; allí reciben señales de supervivencia y pueden sobrevivir por varios años. La médula ósea
es un sitio de supervivencia de largo plazo, también pueden serlo las mucosas (sobre todo para las
células que secretan lgA). Los sitios de inflamación también generan señales de supervivencia, y las
células plasmáticas pueden migrar a los mismos y secretar Ac in situ.
La diferenciación de plasmablasto a célula plasmática se da por la inducción de una proteína
reguladora: BLIMP-1. Las células plasmáticas dejan de proliferar, aumentan la síntesis y secreción de
Ac (2000 moléculas por segundo) y cambian sus propiedades de superficie celular lo que les permite
abandonar los centros germinales y dirigirse a tejidos periféricos.
Los sitios de supervivencia son limitados y durante la producción de nuevas generaciones de células
plasmáticas, las anteriores van siendo desplazadas.
4. Generación de células B de memoria: Se desarrollan a partir de centrocitos en etapas más
avanzadas de la respuesta inmune, por lo que corresponden a células que han heredado los cambios
producidos por la reacción del centro germinal (maduración de la afinidad y cambio de clase). No
secretan Ac pero son fácilmente activadas y si una infección reaparece pueden formar un nuevo 55
centro germinal con la colaboración de sus respectivos linfocitos T de memoria. En esta segunda
respuesta se producen un número mucho mayor de células plasmáticas y de forma más rápida. Esto
genera una protección de mayor duración en el tiempo.
Una .estricc¡ón en las respuestas de Ac T deoendientes.
Los linfocitos T colaboradores activan células B qué reconocen el mismo Ag. El l¡nfocito B no tiene
restricciones respecto a la naturaleza química de los epítopes B que pueden reconocer, pero los epítopes T
pueden ser solamente péptidos.
NormalmenteelcomplejoBcR-A8esendoc¡tado,procesadoenelendolisosomaylospéptidosderivadosdel
Ag se presentan en la superficie unidos a moléculas de MHC de clase ll. Los linfocitos T que reconozcan esto
complejos activan a las células B a producir Ac.
Sin embargo, si el Ag es muy simple y sólo contiene un epítope B pero no epítopes T, y tampoco producen el .-
entrecruzamiento de BCRs, no va a haber activación de las células By por lo tanto no se producen Ac. Los
compuestos que no poseen epítopes T se denominan haptenos.
Para gue los haptenos generen una respuesta T dependiente ffi- fr*,,,
56
Inmunidad en las Mucosas.
Los epitelios mucosos representan la principal área de entrada de patógenos. A diferencia de lo que se
piensa, la piel representa un área muy pegueña (f.8 m2) en comparación con los epitelios mucosos (400 m2
en el intestino, 1.00 m'en el aparato respiratorio). Son estructuras vulnerables: algunos son
monoestratificados {por ejemplo el epitelio intestinal y el pulmonar}.
-- Las mucosas concentran % partes del total de linfocitos del organismo. Además contienen el80% de las
" células B productoras de lgA.
Muchos contienen una microbiota asocieda importante, con la que deben mantener cierto equilibrio, El
--
intestino posee una flora normal de aproximadamente 1 kg. El número de m.o, en el individuo supera al del
total de células del organismo, en una relación de 10:1.
Mecanismos innatos de defensa.
o Barreras flsicas: las células epiteliales presentan uniones muy fuertes entre ellas (uniones herméticas
o estrechas), que sólo permiten el pasaje de moléculas pequeñas. Algunos patógenos producen
proteasas que clivan los dominios extracelulares de las proteínas involucradas en estas un¡ones
(claudinas y ocludinas), aumentando la permeabilidad ep¡telial y facilitando su ingreso.
¡ Barreras qulmicas: algunas células delepitelio producen mucus, una secreción formada básicamente
por mucinas, que son glicoproteínas hidrofílicas que forman una capa sobre el epitelio separándolo
de los patógenos. Algunos patégenos pueden producir enzimas que degradan el mucus, lo que les
otorga su capacidad invasiva.
Otros componentes contribuyen al control de los patógenos: enzimas proteolíticas y defens¡nas.
e Barreras microbiológicas: la flora comensal compite con los patógenos por sit¡os en la superficie
ep¡tel¡al y nutrientes. Tamb¡én aportan vitaminas y otros metabolitos que son esenciales para el
individuo. El sistema inmune no es indiferente a la flora: hay mecanismos de muestreo y control.
Defensinas: Son pépt¡dos anfipáticos (una parte de la molécula está cargada positivamente a pH fisiológico y
.' la otra es apolar), de menos de 1@ aminoácidos, que interactúan con lípidos de la membrana celular de
-- patógenos. Los lípidos de m.o, son mayoritariamente ácidos, por lo que las defensinas actúan
.- selectivamente sobre los mismos y no sobre células eucariotas superiores. Se intercalan en la bicapa ¡ipídica,
pol¡merizándose y formando poros. También acttian sobre células de la respuesta inmune potenc¡ando otros
_ mecanismos efectores.
- Son producidas por células epiteliales especializadas, y se encuentran en todas las secreciones (saliva, leche,
- etcJ. En las criptas de las vellosidades del intestino delgado hay abundantes células de Paneth, que secretan
constitutivamente defensinas al lumen.
- Las defensinas también son almacenadas en gránulos de los neutróf¡los, y son secretadas luego de la
- €stimulación de los mismos por unión de TLRs a sus ligandos específicos.
Son un mecanismo general de defensa compartido con invertebrados y plantas.
58
MALT (tejido linfoide asociado a mucosas).
Los epitelios mucosos poseen tejido linfoide asociado, con una anatomía funcional similar a los órganos
linfoides periféricos (con áreas B y T bien definidas). Los MALT estín integrados a los ganglios sistémicos a
través de cadenas Banglionares que actrian como nexo.
Se pueden dist¡nguir d¡ferentes tipos: GALT (eltejido linfoide asociado al intest¡no y al aparato gén¡to-
urinar¡o), BALT (el asociado a bronquios), NAIT {el asociado a la región nasofaríngea}.
Las respuestas ¡nmunes iniciadas en cada compartimiento quedan mayoritariamente confinadas al mismo.
l¡ compartimentalización de las respuestas se basa en la programación que sufren los linfocitos alactivarse,
que implica una expresión diferencial de moléculas de adhesión. Esto ayuda a dirigir a las células efectoras al
sitio de entrada del patógeno. Además, el tipo de respuesta efectora varía en cada compartimiento segtin las
característ¡cas del patógeno.
Todos los linfocitos vírgenes expresan L-selectina, la cual les permite acceder a los órganos linfoides.
Dependiendo del órgano linfoide donde el linfocito sea act¡vado va a d¡r¡girse a diferentes tejidos periféricos,
Esto se debe a 2 tipos de interacciones moleculares:
1. Moléculas de adhesión de linfocitos y células plasmáticas que interaccionan con sus receptores en
células endoteliales. Cada tejido expresa un t¡po exclus¡vo de estos receptores (homing receptors),
aunque también hay receptores comunes a todos los endotelios (ICAM).
2. Quimioquinas producidas por cada tejido particular, que interaccionan con los receptores de los
linfocitos.
Así, un linfocito activado en un MALT expresa receptores para quimioquinas producidas por tejidos mucosos,
y moléculas de adhesión (c4p7) que interaccionan con moléculas de las células de las HEV asociadas a la
lámina propria y a tejido conjuntivo subyacente a otros epitelios.
6AtT como modelo de estudio de inmunidad en las mucosas.
Posee mecanismos const¡tutivos de defensa ¡nnata muy importantes debido a que están expuestos a
muchos Ag y rn.o. Además hay mecanismos regulatorios que aseguran el equilibrio de simbiosis con la flora
normal y tolerancia frente a los alimentos. Cuando estos mecanismos están alterados se producen
enfermedades autoinmunes como la enfermedad celíaca (intolerancia a algunas proteínas deltrigo) y
enfermedades inflamatorias intestinales {colitis ulcerosa, enfermedad de Chron}.
La placa de Peyer se ubica en regiones especializadas del intestino. Son visibles a s¡mple vista y están
presentes desde Ia etapa fetal. Están compuestas por muchos
,. : ' ,.1
folículos de células B con centros germ¡nal€§, y áreas de
Lúmcn in?estinal
menor tamaño de células T.
a{il{e. ,F-yr¡- - iñ.'Úrk¡ ¡l;",
tl .l
G.¿
También se pueden encontrar folículos linfoides aislados, que
{1,
no son visibles a s¡mple vista y se forman después del

Ptacas de
nacimiento. Contienen principalmente células B.
Lémino
proprro Las placas de Peyer (PP) y los folículos están conectados por
linfáticos a los gangl¡os linfáticos mesentéricos, localizados en
59
:
el tejido conjuntivo que fija el intestino a la pared abdominal posterior. Son los ganglios más grandes del
cuerpo.
En la lámina propria, el tejido conjuntivo subyacente al epitelio, hay una gran cantidad de células dispersas
del sistema inmune.
El epitelio de las vellosidades está formado por

enterocitos, que se especializan en la absorción de Étló §
nutrientes (epitelio absortivo). En cambio, el epitelio t'.r !

Sitros lnductores o*
asociado a las PP y folículos está altamente modificado, ,r._fI I
Ü
especializado en el muestreo de Ag luminales y su
transferencia al tejido linfoide. Esto se hace posible por la
presencia de células con micropliegues (células M) entre 'r I I S¡f ros efec
los enterocitos, que tienen una superficie luminal plegada
(sin microvellosidades), no secretan enzimas digestivas,
lgA ni mucus, y carecen de glucocáliz de superficie grueso.
Estas características las hacen fácilmente accesibles a m.o.y partículas de la luz del intestino.
Hay diferentes vías de entrada de los Ag al GALT. En condicionés de salud, éstos lo hacen a través de las
células M o de las CD de la lámina propria.
Las células M ¡nternalizan material de la luz del intestino mediante pinocitosis y endocitosis, pero el material
no se dirige a los lisosomas sino hacia la lámina propria. donde pueden ser incorporados por células del
sistema inmune que se concentran allí. Estas células, sobre todo CD, pueden acceder rápidamente a las PP o
a los folícu[os adyacentes e iniciar la respuesta adaptativa en ellos o en los ganglios mesentér¡cos.
Ias CD de la lámina propria en algunas regiones pueden extender sus dendr¡tas al lumen, capturando
directamente patógenos o Ag,
En procesos inflamatorios, las uniones estrechas de los enterocitos pueden alterarse, aumentando la
permeabilidad del epitelio ¡ntest¡nal. Esto produce la entrada mas¡va de patógenos por vía paracelular y
también transcelular.
los patógenos tienen diferentes fectores de virulencia que les perm¡ten acceder a las células epiteliales
venciendo los mecanismos de barrera. Frente a señales de pel¡gro de patógenos que han accedido
activamente a los enterocitos y son reconocidos por NLRS, o de patfuenos que han accedido a la zona
basolateral y son reconocidos por TLRS, los enterocitos pueden iniciar una respuesta inmune innata
expresando moléculas de estrés, aumentando la expresión de moléculas de MHC de clase ll, se€retando
citoquinas proinfl amator¡as, etc.
La infección va a generar una respuesta inflamatoria. Los principales patógenos que pueden acceder al
epitelio intestinal soo: Salmonello, Sh¡gello, Ye$in¡o, Usteño y distintos protozoarios. SorrDonella y Shigella
se unen a las células M y son translocadas a través del epitelio, Solmonella causa la apoptosis de la célula M,
y es capaz de infectar macrófagos y CD. Shigello pueden ¡nfectar enteroc¡tos por la cara basal, y diseminarse
ráp¡damente por las caras laterales. En el citoplasma su LPS activa vías inflamatorias por receptores
intracelulares que los reconocen,
Algunos receptores intracelulares de tipo Nod de enteroc¡tos reconocen PAMPS e in¡c¡an cascadas de
act¡vación, que llevan a la producción de citoquinas proinflamato as como lL-8. Esta citoqu¡na recluta más
células inflamatorias, incluyendo las APC. En las PP, follculos o ganglios mesentéricos se activa ¡a respuesta
60
inmuné adaptativa. formadas (LT, plasmocitos) pasan a la circulación sanguínea y
Las células efectoras
retornan select¡vamente a la lámina propria de la zona de infección.
El s¡stema inmune en condiciones de salud produce lgA contra la florá normal, para mantener la homeostasis
y controlar el número de m.o. que colonizan al intestino. El cambio de clase de células B para la producción
de Ac de tipo lgA ocurre bajo el control delTGF-F en los tej¡dos linfoides.
En la lámina propria los plasmocitos secretan predominantemente lgA dimérica, para la cual los enterocitos
poseen receptores en su cara basal. El complejo lgA-receptor es transportado en vesículas hacia la cara
apical (transc¡tosis), donde el receptor se clivá y parte del mismo permanece unido a la lgA secretada en el
lumen, como un "componente secretor" que le da estabilidad. El
Ac resultante se conoce como lgA secretoria, que se une a la capa

de mucus de la superficie epitelial a través del componente
secretor¡o, y actúa evitando la adhesión de m.o. al epitelio y
neutralizando sus toxinas o enzimas. Además, dentro de los
enterocitos la lgA puede neutralizar LPS bacteriano. El mismo
receptor también se utiliza para secretar al lumen lgM
pentamérica.
La lgA tiene poca capacidad para act¡var el complemento o para actuar como opsonina, For lo tanto no
tiende a inducir inflamación. Su función principal es la de lirnitar el acceso de patógenos a las superf¡cies
mucosas. Son importantes en el mantenimiento de la relación simbiótica entre el individuo y sus bacterias
comensales intestinales, porque ayudan a restringirlos a la luz delórgano. Diariamente se producen 5 g de
lgA en el epitelio mucoso intestinal humano.
En el epitelio intestinal se encuentran unos 10-20 linfocitos dispuestos cada 100 enterocitos. Estos linfocitos
intraepitelioles actúan como células efectoras ya que inmediatamente que se unen a sus ligandos inducen la
apoptos¡s de la célula que los presenta y producen citoquinas {principalmente IFN-o}. Además tienen una
función de reparación tisular en una etapa tardía de la respuesta inmune.
Algunos son linfocitos T y§ y tienen un patrón particular de reconocimiento, no restringido a las moléculas
de MHC de clase I {por ejemplo pueden reconocer mo¡éculas no peptídicas asociadas a CDl}. Tampoco
requieren la coestimulación clásica de CD28. Además pueden expresar receptores típicos de células NK, que
unen moléculas de estrés que aparecen en infecciones o en transformaciones celulares malignas. Pueden
reconocer ligandos endógenos (moléculas de estrés: MIC-A, MIC-B) o exógenos. Los linfocitos T y6 son
entonces una interfase entre la respuesta inmune innata y la adaptativa.
61
Mecanismos efectores de la Respuesta Inmune.
- El organismo está expuesto a una diversidad de patógenos en relación a: vías de entrada, formas de
replicación, mecanismos de virulencia, etc. El sitio anatómico donde el patógeno se desarrolla condic¡ona el
- tipo de respuesta efectora eficiente. La mayoría de los patógenos tienen una fase de vida extracelular, en la
que son susceptibles a moléculas efectoras como los Ac. Los patógenos de v¡da citoplasmática afectan a una
_ gran diversidad de células, mientras que los de vida intravesicular afectan espec¡almente a macrófagos.
.- En la mayoría de los casos la respuesta ¡nmune innata puede impedir la diseminación del patógeno, ev¡tando
- así la enfermedad. Cuando los mecanismos de la respuesta innata son superados, pueden desarrollarse
- d¡ferentes patologlas. Por ejemplo, las bacterias gram negat¡vas tienen componentes en su pared con acción
tóxica (endotoxinas) como el LPt que actúan sobre células del sistema inmune innato causando
sobreproducción de mediadores inflamatorios. En condiciones extremas de infección diseminada se puede
llegar a la muerte del individuo por shock endotóxico.
Los mecanismos efectores dependen del ciclo de vida de patógeno y de sus estrategias de sobrevivencia en
- el hospedador,
. Fase extracelular: neutralización, fagoc¡tosis, lisis por complemento (las bacterias gram negativas
: son las más susceptibles).
.' . Fase ¡ntrácelular: puede ser enelcitoplasma de la célula (se induce la apoptosis) o en vesículas (se
estimula la producción de toxinas).
RESPUESTA INNATA RESPUESTA ADAPTATIVA

Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos)
Células citotóxicas (NK y LT y6)
Factores solubles (citoquinas, complemento)
LT CD4 colaborador
Ac específicos
LT CDg citotóxicos
El patógeno cond¡c¡ona la respuesta ¡nmune innata, y ésta a su vez condiciona a la respuesta adaptativa a
través de las células activadas y el perf¡l de c¡toquinas y quimioquinas producidas. De esta manera se activan
los mecanismos indicados para la eliminación de ese patógeno. Grupos de patógenos similares activan el
mismo tipo de respuestas efectoras, lo que refleja las semejanzas en sus ciclos de vida y factores de
virulencia.
En ocasiones una inmunidad protectora eficiente aequiere Ac neutralizantes preformados, como es el caso
del virus de la polio que es capaz de infectar ráp¡damente y destru¡¡ neuronas motoras.
Los linfocitos vírgenes y efectores tienen diferentes perfiles de migración lo que les perm¡te interaccionar
con las células de las HEV y de endotelio activado por inflamación, respectivamente. En ambos casos la
extravasación implica el proceso de diapédesis.
llnfoc¡tos T efectores: Lá activación de un linfocito T virgen en un órgano linfoide secundario lleva a la

proliferación y diferenciación del mismo a células efectoras y de memoria.
Los linfocitos T CD8 que emergen del timo están predestinados a diferenciarse a células citotóxicas si se
activan en órganos linfoides periféricos. Pero los linfocitos T CD4 puéden diferenciarse a diferentes células
62
efectoras dependiendo de su interacción con la APC. A su vez, el linfocito T CD4 efector recluta y potencia la
acción de otros tipos celulares a través de las citoquinas que produce:
a T¡i1: activa macrófagos y células NK.

a Ts2: activa mastocitos y eosinófilos.
I T¡¡17: recluta neutrófilos.
Linfocitos T citotóxicos: Debido a su alto potencial destructor, tienen requerimientos de activación más
estrictos que los linfocitos T CD4.
L. Activación por CD maduro: estimulan directamente la síntesis de lL-2 por las células T CD8, lo que
induce su proliferación y diferenciación. Este mecanismo es importante en las infecciones por
algunos virus que pueden infectar a las CD, las cuales expresan péptidos virales en moléculas de
MHC de clase l. Las CD también pueden internalizar el virus por fagocitosis o macropinocitosis y
entonces presentar los péptidos derivados en moléculas de MHC de clase ll. Algunos de estos
péptidos que ingresaron a la vía endosomal también pueden ser presentados en moléculas de MHC
de clase l, proceso exclusivo de CD denominado cross-priming. Es importante para expresar péptidos
de virus que no afectan a las CD y poder generar inmunidad contra el mismo de todas forrnas.
2. Activación por APC de menor nivel de caestimulsción'se requiere la activación de Ia APC por una
célula T61, lo que aumenta la expresión de 87 en la APC. Esto le va a permitir estimular al linfocito T
CD8. Es posible que la célula T CD4 también contribuya produciendo lL-2. Este proceso, conocido
como licenciamiento de la APC, es necesario cuando el Ag no causa inflamación en la infección
inicial, o sea que no activa a las CD. El licenciamiento impone un requisito de reconocimiento doble
del Ag por el sistema inmune {células T CD4 y CD8}, lo que ayuda en el control de la tolerancia a lo
propio.
La interacción entre el LT CDB efector y su célula blanco se da a través de moléculas de adhesión presentes
en ambas células, posibilitando que la célula T realice un muestreo de los péptidos expresados en las
moléculas de MHC de clase I de la célula. En ausencia de reconocimiento específico, las células se separan.
En cambio, si el LT reconoce un péptido presentado, la fuerza de unión aumenta y la célula T es estimulada a
liberar sus moléculas efectoras sobre la célula blanco. Para ello el citoesqueleto y los componentes
citoplasmáticos del LT son reorganizados, permitiendo la liberación del contenido de los gránulos citotóxicos
en la zona de contacto celular, evitando la diseminación de las rnoléculas efectoras. Una vez que finaliza el
proceso, Ias células se separan y el LT puede actuar sobre otra célula blanco.
Los gránulos citotóxicos del LT contienen varias moléculas efectoras. Las más importantes son:
. Perfirinas: forman poros en la membrana de la célula blanco por r-r'-"*--.'-\

\l l/
polimerización. El poro es similar al que se forma en la vía lítica del --Jl lL-
complemento por polimerización del componente C9. u¡¡¿¿l La 1t¿¡¿¿l¿
. Granzimas: son serinproteasas que activan una cascada de caspasas, la cual culmina en la activación
de endonucleasas que degradan el ADN rápidamente.
También existen otros mecanismos a partir de los que los CTL inducen la apoptosis en sus células blanco,
independientemente de sus gránulos. Por ejemplo la activación de la cascada de caspasas por la interacción
de Fas-L de la superficie del CTL con el receptor Fas de la célula blanco. Este mecanismo es más importante
en la regulación de la respuesta inmune y el control del número de linfocitos en las etapas finales de la
63
respuesta. Se encarga de finalizar la proliferación linfocítica luego de que se ha eliminado el agente
patógeno que inició la respuesta.
Los CTL inducen la muerte de la célula blanco por apoptosis. Ésta se diferencia de la muerte por necrosis
porque no produce inflamación. El núcleo de la célula apoptótica se fragmenta, se degrada el ADN y se dan
cambios en la morfología celular. Se forman los cuerpos apoptóticos que luego serán fagocitados. Este
proceso no genera señales de peligro para el organismo porque no hay diseminación del contenido
intracelular. Además se expresan moléculas de membrana que no están expuestas en células viables,
ayudando en el reconocimiento de células apoptóticas por fagocitos.
Linfocitos T CD4 efectores: Contribuyen a la activación de células al producir citoquinas.
Los linfocitos T617 producen lL-L7 que puede interaccionar con su receptor específico, distribuido en
diferentes células {epiteliales, queratinocitos, fibroblastos), que son activadas para producir citoquinas y
quirnioquinas que van a atraer neutrófilos al sitio de infección, y también tienen efectos sobre la médula
ósea aumentando la producción de leucocitos.
Los neutrófilos son los fagocitos más potentes, contienen muchos mecanismos microbicidas constitutivos
(proteasas, lisozimas, defensinas, componentes para el ensamblaje de la NADPH oxidasa), a diferencia de los
macrófagos que requieren el estímulo de IFN-V para exhibir al máximo sus capacidades microbicidas.
Los linfocitos T¡lL activan a los macrófagos. Esto es importante ya que algunos m.o. como las micobacterias
sobreviven en los fagosomas porque inhiben la fusión de éstos a los lisosomas o evitan su acidificación, que
es necesaria para la activación de las proteasas lisosomales.
El macrófago expresa péptidos derivados del patógeno en moléculas de MHC de clase ll, que pueden ser
reconocidos por linfocitos T¡11. Éstos entonces secretan IFN-y y expresan CD40L. Los macrófagos activados
aumentan la expresión de CD40 y de receptores para TNF, y también secretan TNF-u, el cual es un estímulo
autócrino que sinergiza con el IFN-y. El LPS bacteriano también hace a los macrófagos más sensibles al IFN-y.
La activación del macrófago por el linfocito THI induce la producción de óxido nítrico y radicales libres del
oxígeno. El principal sistema generador de especies reactivas del oxígeno es la NADPH oxidasa, una enzima
formada por varias subunidades que se ensambla en la membrana de los fagolisosomas y en la membrana
plasrnática de células activadas. El proceso por el que se generan especies reactivas del oxígeno involucra un
estallido respiratorio {aumento transitorio del consumo de oxígeno}.
Además, los macrófagos activados pueden comenzar a expresar la enzima citosólica óxido nítrico sintasa
inducible (iNOSl, que cataliza la conversión de Arg en citrulina y NO, el cual difunde y puede reaccionar con
intermediarios reactivos del oxígeno generando sustancias más potentes, como peroxinitritos. Todos estos
compuestos formados son potencialmente dañinos tanto para los patógenos como para los tejidos propios,
por lo que existen enzimas que los neutralizan.
Algunos linfocitos Tnl también pueden inducir la apoptosis en macrófagos infectados a través de la
señalización por el ligando Fas de su superficie y el receptor Fas en la superficie de los macrófagos.
En el órgano linfoide secundario, los linfocitos T colaboradores actúan en la activación y diferenciación de

Iinfocitos B para la producción de Ac. Las citoquinas liberadas por el LT condicionan el cambio de clase de los
Ac:
. T¡11 secreta lL-Z e IFN-y, induciendo elcambio de clase a lgGl e lgG3.
64
-: --t!
o T¡¡2 secreta lL-4, lL-5, lL6, y condiciona el cambio de clase a lgE.

a T¡1 (mucosas) secretan TGF-p, e inducen el cambio a lgA.
a T-independientes, en donde actúan diversas citoquinas no producidas por LT, e inducen el cambio a
lgM e lgG2.
L¡nfoc¡tos B efectores: Los linfocitos B efectores, o plasmocitos, se encargan principalmente de la secreción

de Ac. Los Ac pueden tener diferentes func¡ones éfectoras:
1. Efecto bloqueante: pueden neutralizar toxinas o bloquear la ¡nteracción de un virus o bacteria con la
célula blanco. Al impedir la adherencia se evita la infección. La lg más importante con esta función es
la lgA, y luego la lgc y la lgM.
2. Activación de la vía clásica del comolemento: se inic¡a por la unión del componente C1q a la región
Fc de un Ac que está ¡nteraccionando con una superfic¡e. l-a lgM es la clase con mayor capacidad de
activación del complemento. Cuando interacciona con múlt¡ples epítopes de la superftcie de un
patógeno adopta una conformación de "araña", que posib¡¡¡ta la interacción del C1q con las regiones
lgc, se requ¡eren por lo menos 2 moleculas de Ac interactuando con la
Fc. En el caso de las
superf¡cie para que se pueda unir el Clq y activarse la cascada.
lgM l' lr ,', t'lq lgG

t lrftt . trs
.4' .{f\.\.' .:
.".r:rIa- r¡
t ¡?t¿ a
atta
¡
3. Opponización: Ios Ac pueden unirse a las superf¡cies de patógenos y sus regiones Fc pueden ser
reconoc¡das por receptores de fagocitos como neutrófilos y macrófagos, facilitando la fagocitosis.
4. Citotoxicidad mediada por Ac {ADCC}: el mecanismo clásico implica la acción de

las células NK sobre células infectadas. Los Ac pueden reconocer a una célula ¿
ld'
; t lA
infectada si ésta expresa en su supedic¡e motivos derivados del patógeno. Las
\
células NK reconocen las regiones Fc y pueden inducir la apoptosis en la célula ,/ ".
o"" \
infectada. ,t'¿ l¡
También hay otros mecanismos de citotoxicidad. Por ejemplo, las lgE se unen a cÉlula infectada
distintos tipos de parásitos y tienen regiones Fc que son reconocidas por
eosinófilos y mastocitos. Estas células liberan el contenido de sus gránulos citoplasmáticos que
resulta tóxico para muchos patógenos. Además, algunos mediadores liberados actúan potenciando
la respuesta inflamatoria, por ejemplo la histamina.
65
Regulación de la Respuesta Inmune.
La regulación de la respuesta inmune implica 3 grandes procesos: (1) inducción de mecanismos efectores
óptimos para el petógeno, (2) autolimitación y finalización de las respuestas inmunes y (3) control de
reactividad contra lo propio.
El sistema ¡nmune estávinculado con el sistema nervloso y el endócrino a través de mediadores solubles
(neurotransm¡sores, neuropéptidos, hormonas). El sistema simpát¡co y parasimpático tienden a regular
negativamente la respuesta ¡nmune ¡nnata, mientras que el sistema nervioso periférico tiende a amplificarla.
Actúan conjuntamente contr¡buyendo a act¡var y desactivar la respuesta inmune al comienzo y al final de la
infacción-
Citoquinas: Son polipéptidos pequeños (20 KDa) que actúan sobre receptores específicos. Representan un
grupo estructuralmente d¡verso pero que comparten ciertas caracterfst¡cas:
¡ Las producen células de la respuesta ¡nnata, linfocitos y otros tipos celulares (por ejemplo células
endoteliales y epiteliales) en condiciones de activación,
. Se secretan en forma breve y autolimitada a estfmulos endógenos (por ejemplo otras citoquinas) o
derivados de patógenos.
o No son almacenadas: se sintetizan al momento de la activación celular. La transcripción es
transitoria ya que la mayoría de los ARNm de las citoquinas son inestables,
. Actúan en concentraciones muy bajas: interaccionan con sus receptores con alta afinidad.
. Partic¡pan en todas las fases de la respuesta inmune y en el desarrollo de células hematopoyéticas.
. Pueden actuar en forma autócrina, parácrina o endócrina.
. Los efectos que tienen sobre sus células blanco son muy diversos, pudiendo influir en el crecimientq
proliferación y diferenciación.
o La mayoría actúa modificando la expresión génica de la célula blanco. Otras, como las qu¡m¡oqu¡nas,
inducen la migrac¡ón celular sin la expresién de nuevos genes.
Los receptores para citoquinas que tienen efectos relacionados pueden estar formados a partir de
subunidades en común.
Para entender la acc¡ón de las citoquinas hay que tomar en cuenta que pueden presentar:
. Efectos ple¡otrópicos: una citoquina puede actuar sobre más de un t¡po celular, med¡ando diferentes
efectos biológicos en cada uno. Por ejemplo, la lL4 estimula la producción de lgE en células B, e
induce la diferenciación a T¡2 de las células T.
. Efectos redundontes: diferentes citoquinas pueden tener los mismos efectos sobre un tipo celular.
Por ej€mplo, lL-1, lL-6 y TNF-d tienen efectos proinflamatorios sobre las células endoteliales.
o Efedos sinérgrbos: diferentes citoqu¡nas potencian sus efectos sobre una célula blanco si actúan en
conjunto. lmplica que los efectos superan a lo que ocurriría en caso de ser efectos ad¡t¡vos
simplemente, es decir que se potencian mutuamente.
. EÍectos antogónrbos: las diferentes citoquinas t¡enen efectos opuestos y actúan neutralizándose
mutuamente.
65
:__al
1. Regulación del t¡po y magnitud de la respuesta inmune.
Cada tipo de patógeno expresa un conjunto de PAMPs gue van a ser reconocidos por ciertos receptores de
las células de la inmunidad innata. Estos receptores varían según el tipo celular y el tejido. Según los
receptores activados se va a producir un perfil de moléculas quimiotácticas específicas, que van a reclutar
determinadas poblaciones efectoras. Elgrado de activación del complemento también influye en el perfil de
células reclutadas.
Por lo tanto, eltipo de patógeno deterrnina la respuesta inmune innata, y ésta a su vez condiciona a la
respuesta inmune adaptativa. La diferenciación de células T CD4 está determinada por las citoquinas
secretadas por macrófagos, CD, mastocitos y otros tipos celulares activados por el patógeno en la zona de
inflamación. También hay otros factores que influyen en el proceso de diferenciación: densidad de
complejos TCR-péptido-MHC e intensidad de la coestimulación.
El proceso de diferenciación más conocido es el de los linfocitos Ts1. Las células NK activadas secretan IFN-y,
que actúa sobre los linfocitos T que están siendo activados a través de sus TCRs, induciendo la expresión del
factor de transcripcién T-bet que es esencial para la diferenciación a Tsl.
Las citoquinas participan en el mantenimiento del perfil T¡11 o Tp2 durante la

lFl*l-gamma
respuestá, yo que las que promueven la diferenciación a uno de los tipos,
,L-¡¡. tt-10
inhibe la diferenciación hacia el otro.
2. Finalización de la respuesta ¡nmune y regreso al estado inicial.
La desaparición de la infección es la principal causa del apagado de la respuesta inmune.
Finalización de la respuesta inmune innata: las células que actúan en la respuesta innata producen
diferentes citoquinas (lL-5, lL-1, TNF-a) con efectos locales (células endoteliales, neutrófilos, etc.) y también
sistémicos (sobre el hígado, hipotálamo).
Al no haber más presencia de PAMPs, las células ya no reciben estímulos a través de sus receptores y dejan
de secretar citoquinas proinflamatorias, para pasar a secretar lL-L0 o TGF-p, ambos con efectos
antiinflamatorios. La desaparición de citoquinas, que actúan como señales de sobrevivencia, provoca la
muerte por apoptosis de las células activadas.
En etapas tardías de la respuesta inmune se pueden sintetizar naturalmente moléculas antagonistas de la

acción de una citoquina, como forma de autocontrolar la respuesta. Por ejemplo, el antagonista de lL-1 se
une al receptor de la célula pero no produce señalización. Otro caso es el delTNF-s, que induce la liberación
de su propio receptor de la superficie de la célula. Esto hace que la célula se vuelva menos sensible a la
señalización, y además parte de la citoquina queda unida a los receptores solubles, sin tener ningún efecto.
Finalización de la respuesta inmune adaptativa: durante la respuesta inmune el número de linfocitos

aumenta hasta milveces, y los linfocitos específicos para el patógeno representan una gran parte del total.
Al disminuir las señales de activación a medida que avanzala respuesta inmune y el patógeno se va
eliminando, se induce la muerte de los linfocitos ByT por apoptosis pasiva. Una pequeña parte permanece
formando las células de memoria.
67
:
Al avanzar la respuesta inmune, los linfoc¡tos T comienzan a expresar GTLA4 que actúa como un competidor
de CD28 porque ¡nteracc¡ona con el 87 de las CD, pero no genera señalización y por lo tanto no conduce a la
activación del linfoc¡to.
En una estimulación persistente, como una ¡nfecc¡ón viral cronica, se da un proceso conocido como
apoptosis inducida por activación, en donde los linfocitos T activados pueden comenzar a coexpresar Fas y
Fas-|. que interaccionan llevando a la apoptosis de la célula,
En células B en reposoexisten receptores para Fcy inhibitorios, que reconocen las regiones Fc de las lEG.
Estas están en mayor proporción en respuestas inmunes avanzadas (luego del cambio de clase), y si se unen
a los receptores ¡nh¡bitor¡os de las células B en reposo van a impedir la activación de las mismas, aún cuando
éstas se unan a su Ag. Los receptores para FcV pertenecen a la familia de FcR, y t¡enen motivos de inhibición
en su dom¡n¡o intracelular, interf¡riendo con la señalización mediada por el BCR.
Apootos¡s: los macrófagos de los sinusoides del hlgado y de la pulpa roja del bazo se especializan en la
fagocitosis de células muertas por apoptosis, sin activar las vías inflamatorias,
La apoptos¡s tiene diferentes vías de inducción:
o Vía endógena; se activa por la liberación del citocromo c de la mitocondr¡a. En el citosol el citocromo
c inicia una cascada enz¡mát¡ca quetermina en la actirración de endonucleasas, l-a frlta de citoquinas
cuando se apaga el estímulo ¡nflamatorio, los glucocortico¡des o el daño en el ADN pueden inducir la
expres¡ón de proteínas pro-apoptóticas, que desestabil¡zan la mitocondria,
r Vía exógena: al inicio de la respuesta los linfocitos T citotóxicos activados expresan Fas-l, que
contribuye a la eliminación de células blanco que expresen Fas. Al final de la respuesta, los linfocitos
T se autodestruyen porque emp¡ezan a expresar Fas. Cuando las células blanco se van eliminando, se
favorece la interacción de los linfocitos entre sí o sobre la misma célula del receptor Fas y su ligando.
Como resultado, la molécula de Fas se tr¡meriza en la membrana permit¡endo la interacción con
moléculas adaptadoras del citoplasma, que activan caspasas in¡c¡ando la apoptosis.
3. Control de la respuesta contra componentes propios.
La tolerancia a lo propio se establece:
- Durante el desarrollo de los linfocitos (tolerancia central).

- Durante el tránsito por la periferia (tolerancia periférica).
- Por células T reguladoras.
Células T reguladoras: son un tipo especial de linfocitos T CD4, que inhiben la respuesta de linfocitos T en
múltiples instancias como en la proliferación inicial de los linfocitos T vírgenes en los tejidos linfoides
secundarios, o en las funciones efectoras de los linfocitos en el sitio de acción.
Para activarse las células Tss6 t€QUieren del reconocimiento por su TCR de un complejo péptido-MHC de
clase ll de una APC, y de moléculas coestimuladoras. No producen lL-Z por lo que no pueden mediar su
expansión; dependen de la lL-2 exógena.
En condiciones asépticas contribuyen a mantener la tolerancia a Io propio. Cuando la CD es activada en una

infección secreta lL-6, la cual inhibe a las Taru.
58
-1
Las T¡E6se generan en el timo (T*ru naturales o nT¡66) o en la periferia (Tnru inducidas o iTsg6, TH3, TRl). La
diferenciación de las TnEa e iT¡s6 reQuiere de la expresión del regulador transcripcional FoxP3.
Tnrai algunos timocitos que reaccionan con alta afinidad con los complejos péptido-MHc no se
eliminan sino que forman las Ts¡6 naturales que van a la circulación sanguínea. Constituyen la
mayoría de las Tss6 circulantes, y llegan a ser el LA-L1% de los linfocitos T CD4 en circulación. Las
ñTnee se activan en los ganglios linfáticos si se encuentran con su Ag en condiciones de
coestimulación y si hay lL-2 exógena {lo que implica que los linfocitos están proliferando}.
iT¡s6: se generan en el tejido linfoide secundario a partir de linfocitos T CD4 vírgenes o en sitios de
inflamación a partir de células efectoras.Tnre e iTs66 se expanden en condiciones de infección
persistente y se cree que actúan limitando el daño que causa la prolongada activación de linfocitos T
efectores.
TH3: se encuentran en el sistema inmune de las mucosas, donde controlan la intensidad de la
respuesta inmune y se cree que sCIn esenciales para mantener la tolerancia contra la flora normal y
los alimentos.
Las células Tnre secretan:
- lL-10: reduce Ia producción de ll-z, ll-s y TNF en los linfocitos T circundantes, suprimiendo su
respuesta. También inhibe Ia presentación de Ag en las APC al disminuir la expresión de moléculas
del MHC y moléculas coestimuladoras.
- TGF-p: también bloquea la produccién de citoquinas en los linfocitos T, su capacidad de proliferar y
su citotoxicidad.
59
Vacunación e Inmunoterapias.
Vacunal Preparación diseñada para inducir una respuesta inmune de larga duración (años) que sea capaz
de evitar el desarrollo de la enfermedad. Pueden ser preparadas a partir de organismos vivos, inactivados o
con componentes individuales de los patógenos.
M.o. vivos Patógenos similares que no generan la enfermedad pero sí inducen una respuesta
inmune protectora (ejemplo: vacuna de Jenner contra la viruela).
Patógenos atenuados que dan lugar a formas moderadas de la enfermedad. Se
consiguen cultivando al patógeno por un largo tiempo, lo que permite la aparición de
mutaciones que disminuyen su virulencia, o en el caso de virus se cultiva con células
de otros animales, con lo que se pierde la virulencia especie-específica.
M.o. inactivados Se consiguen tratando al agente patógeno con calor, radiaciones, sustancias químicas,
(muertos) etc.
Vacunas a Se usan compuestos discretos del patógeno, como proteínas de la cápside de un virus.
subunidades Se desarrollan a partir de componentes purificados o proteínas recombinantes.
Vacunas de ADN Consisten en un plásmido circular que tiene un potente promotor viral con el gen del
Ag de interés. Aún están en estado experimental pero se ha visto que son capaces de
producir una respuesta de linfocitos T citotóxicos.
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Las vacunas de virus inactivados constan de virus que no pueden replicarse. Las vacunas de virus atenuados
por Io general son más potentes porque desencadenan más mecanismos efectores, por ejemplo el de las
células T CDg citotóxicas. Los virus inactivados no pueden producir proteínas en el citosol, de manera que las
células no presentan péptidos de AS virales en moléculas de MHC de clase I y por Io tanto no se generarán
células T CD8.
La atenuación tradicional de vacunas ha sido a través del cultivo prolongado que permite la aparición de
mutaciones en el m.o. disminuyendo su virulencia. En los virus rnuchas veces implica la pérdida de virulencia
especie-específica. El problema de esta estrategia es la posibilidad de reversión de las mutaciones. Existen
otras formas de atenuación, por ejemplo a través de técnicas de biología molecular que permiten, si se
conocen los genes asociados a la virulencia, mutarlos extensamente o eliminarlos delgenoma viral.
Las vacunas deben activar la respuesta inmune innata y la adaptativa. La eficacia de las vacunas reposa en la
generación de Ac de alta afinidad contra el patógeno blanco (es decir, una generación de Ac T dependiente).
Las vacunas a subunidades son más seguras pero deben incluir un adyuvante ya que son pobres activadoras
de la respuesta inmune innata. Un adyuuante es un compuesto que aumenta la inmunogenicidad de los Ag
con los cuales es aplicado. Tienen diferentes modos de acción: particulariza al Ag, lo retiene en el espacio
70
por más tiempo porque d¡ficulta su catabol¡smo, y algunos geneEn señales de peligro. Los adyuvantes que
presentan PAMPs t¡enen un claro mecanismo de acción, principalmente a través de la estlmulac¡ón de TLRS.
En cambio los adyuvantes que carecen de PAMPs tienen una forma de acción menos comprendida. En el
caso de la alúmina, se cree que resulta necrótica para las células en donde es aplicada. Eshs células primero
secretan citoquinas que atraen a células del sistema inmune innato, y luego mueren por necrosis liberando
cristales de ácido úrico, los cuales son reconocidos por NLRS que son capaces de reconocer PAMPS pero
también DAMPS. sitio, como monocitos, fagoc¡tan la alúmina y los cristales de ácido
Las células atraídas al
úrlco, y se diferenc¡an a CD que liberan citoquinas proinflamator¡as y van al ganglio donde activan células T
específicas para el Ag.
Las vacunas a subunidades pueden no ser del todo efic¡entes en la activación de la respuesta inmune. Por
ejemplo, los polisacáridos de las cápsulas bacterianas, que normalmente son muy inmunogénicos en una
infección, en su estado purificado no dan lugar a respuestas T dependientes. Por lo tanto es necesario
conjugarlos (generalmente al toxoide tetánico o diftérico).
Muchos patógenos están ampliamente adaptados a la respuesta inmune del hospedador, y encuentran
formas de evadirla. Un ejemplo es el virus del SIDA: la vacunación contra el HIV aún no ha s¡do resuelta. El
ingreso del virus depende de la unión a los receptores CD4 y al receptor de quimioquinas CCR5. El s¡tio de
unión a CD4 está en la proteína 9p120, que se asocia formando trfmeros, en el fondo de un bolsillo rodeado
de motivos de glicosilación poco inmunogénicos y loops hipewariables por mutación. Esto lo hace poco
accesible a Ac neutralizantes. El s¡tio de un¡ón a CCRs sólo queda expuesto cuando se ha producido la unión
de 9p120 a CD¡!.
Debido a su carácter preventivo y su aplicación mas¡va las vacunas deben cumpl¡r estándares de seguridad.
Se requiere una cobertura del 95% de la población para que se produzca la "inmunidad de rebaño". Cuando
la incidencia de una enfermedad cae, la población deja de percibir la necesidad de la vacunación y es
particularmente susceptible a los posibles rebrotes de la enfermedad.
lnmunoterapia del cáncer: El sistema inmune innato responde a las células tumorales debido a su alta tasa
de división, apoptosis y remodelación del tejido, La alta frecuencia de apoptosis hace que en algunos casos
se libere contenido celular al espacio extracelular, que activa a los macrófagos circundantes los cuales
l¡beran TNI ll-l e lL-12, activando CD y células NK. Además, células NK, NKTy linfoc¡tos TV6 pueden
activarse al reconocer moléculas de estrés que se expresan en el tumor (MIC-A y MIC-8). Las células NK
liberan IFN-¿ que promueve la expresión de moléculas de MHc de clase I en las células tumorales,
estimulando la acción de las células T CD8 c¡totóxicas, que se forman como resultado d6 la respuesta inmune
adaptativa.
Esta presión del sistema ¡nmune en algunos casos genera la selección de células tumorales con
características especiales que les permiten sobrevivir, por ejemplo que no respondan al IFN-V, que no
expresen moléculas de MHC de clase I o moléculas coestimuladoras, que secreten citoqu¡nas
antiinflamatorias como lL-10 o TGF-p, o gue secreten las moléculas de estrés en lugar de expresarlas en sus
membranas,
El mayor adelanto en la vocunoción contra el cáncerha sido en aquellos de claro origen viralcomo la
Hepatitis B o el virus dé¡ Papiloma humano. Otras formas de vacunación directa contra componentes del
tumor ya formado no han sido exitosas: los tumores generalmente desarrollan mecanismos de evasión de la
respuesta inmune que les permiten sobrevlv¡r.
-r4
tt
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Las células T pueden reconocer Ag específicos en tumores humanos, y así montar una respuesta contra é1.
Los Ag reconocidos pueden ser de 4 categorías:
Ag estrictamente específicos de tumores, resultado de mutaciones puntuales o reordenamientos

génicos que a menudo forman parte del proceso de oncogénesis.
Proteínas codificadas por genes que en general sólo son expresados en células germinales
masculinas (ej. MAGE en los melanomas).
a Ag de diferenciación codificados por genes que se expresan solo en tipos específicos de tejido.
a Ag que se expresan de forma excesiva en las células tumorales en comparación con las células
normales.
La forma más común de vacunación contra tumores es utilizando preparados deltumor combinados con
sustancias adyuvantes bacterianas o motivos de CpG sintéticos, aunque los resultados que se han obtenido
hasta el momento no son los esperados. Otras estrategias utilizan Ag tumorales definidos en forma
recombinante o como péptidos, acompañados de terapia génica en la cual se transforman las células
tumorales para que expresen 87 o GM-CSF. i .. i i I
También han habido muchos intentos de aumentar la inmunidad

contra tumores pulsando CD del paciente con péptidos o Ag tumorales
y reinyectándolas en el mismo. Esto tiene un éxito relativo pero es
poco práctico.
Otro mecanismo terapéutico que se utiliza es inyectar en el paciente quimeras de Ag tumorales fusionados a
fragmentos de Ac que están dirigidos contra receptores endocíticos de las CD como DC-SIGN, dectina-1, etc.
Se ha visto que según el receptor utilizado se pueden obtener respuestas T CD4, T CD8 o combinaciones.
lnmunoterapia con Ac: Los avances en la ingeniería de Ac {aparición de Ac

monoclonales) han permitido su utilización terapéutica. Un importante avance
fue la humanización de los Ac monoclonales generados en ratón, para lo cual se
pueden transferir los dominios variables murinos a un Ac humano o injertar sólo
los CDRs. Hoy en día hay unos 20 Ac en el mercado, sobre todo para su uso en
cáncer y desregulaciones del sistema inmune. Pueden tener diferentes
mecanismos de acción:
quirnárico humanirado
a Neutralización: por ejemplo Ae antiTNF-a o Ac anti VEGF.
a Reclutamiento del sistema complemento una vez que se han unido al receptor de la célula blanco.
a Reclutamiento de la acción de las células del sistema inmune como las N§ dando lugar a
mecanismos de ACDD.
Una fuerte limitante para su uso es la dificultad de producción {son muy costosos}. Pero también presentan
otras desventajas: variación antigénica del tumor, destrucción ineficiente de células, bajo nivel de
penetración del Ac en la masa tumoral, presencia de Ag blanco solubles que acaban con el Ac.
Los tumores sólidos son mantenidos por el crecimiento de vasos sanguíneos dentro de ellos. La importancia
de éstos queda clara cuando se elige como fin terapéutico el VEGF {factor de crecimiento del endotelio
vascular), una citoquina necesaria para el crecimiento de vasos sanguíneos. Se observan mejoras
significativas en la supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal avanzado cuando se tratan con un Ac
anti VEGF humanizado combinado con quimioterapia.
72
En algunos casos, elAc se vincula con una toxina produciendo un reactivo llamado in,unotoxino. EsÉva a
internalizarse en la célula blanco lo que permite la liberación de la toxina en el compartimiento endocítico,
destruyendo la célula. Los Ac también se pueden conjugar con fármacos qu¡mioterapéuticos o con
radioisótopos, y al unirse a un Ag de la superficie celular Io concentran allí. Estos enfoques t¡enen la ventaja
de que el fá.maco liberado o las emisiones radiact¡vas pueden afectar células adyacentes a la que está unido
el Ac. Los Ac acoplados a radio¡sótopos emisores de partículas v también se han utilizado con buenos
resultados para obtener imágenes de tumores con fines diagnósticos y para el seguim¡ento de su
diseminación.
La interacción de los Ac con los distintos receptores FcR es muy importante para su acción terapéutica. Se
piensa que el principal mecanismo de acción in yiyo es a través de ADCC, ldealmente el Ac debe lnteractuar
con alta afinidad con los FcR act¡vadores pero no con los inhibidores. [a afinidad estií condicionada por la
competencia con los Ac circundantes del individuo (las dosis de los Ac terapéuticos ,n vrio son mucho
mayores a las que se necesitan in vrtro). Elgrado de glicosilación también afecta Ia activ¡dad, y va a depender
deltipo de célula eucariota que se use para la producc¡ón dé los Ac. [a mayorfa de los Ac aprobados son de
tipo lgcl.
Bibliotecas de Phooe drbplov: Es una tecnologfa importante para la selección de Ac humanos i,, vitro. Los
l¡nfoc¡tos periféricos de un donante son utilizados para amplificar por PCR los genes de los Ac contra los que
el paciente ha generado respuesta y toda la diversidad de lg que naturalmente generó. Los fragmentos de
PCR son clonados en un vector que permite expresarlos en una de las proteínas m¡nor¡tarias que forman la
estructura de fagos filamentosos de la familia fd. De esta forma se puede generar una biblioteca de muy alta
diversidad en la cual están representados la mayoría de los Ac. Estas bibliotecas se selecc¡onan contra la
molécula contra la que se quieren obtener Ac a través de varios {3-5) ciclos de selección y amplificación.
Luego se toman clones aislados y se ensaya su especificidad contra la molécula selectora.
lnmunoterapla de enfermedades autolnmun€s: las enfermedades autoinmunés, al contrar¡o del cáncer,

requieren la inmunosupresión. El tratamiento convencional ha sido el uso de inmunosupresores como
corticosteroides, macrólidos, antimetabolitos y agentes alquilantes. Recientemente se han desarrollado
nuevos biofármacos que supr¡men select¡vamente la respuesta inmune en lugar de hacerlo
indiscrim¡nadamente.
Una opción es generar tolerancia Ag-específica, en los casos en que se conoce el Ag. Sin embargo muchas
veces esto tiene como résultado una exacerbación de la enfermedad.
Otra opción es la ut¡lización de Ac contra ciertor componentes responsables de la respuesta inmune: Ac anti
TNF-a (t¡enen un rol antiinflamatorio en artr¡t¡s reumatoidea), Ac ant¡ VLA4 (la cual es una integr¡na
necesaria para la migración de los linfoc¡tos Tactivados).
73
Respuesta Inmune frente a una Infección Bacteriana.
Las infecciones pueden ser:
Agudas: que se resuelven o que no se resuelven.

Crónicas.
Tuberculosis: Enfermedad causada por la infección con Wcobacter¡um tuberculos¡s lMtb). El bacilo
causante de la enfermedad se descubrió en 1882, y en 1905 se logró la primera inmunización exitosa con
una cepa bovina atenuada (BCG). En 1946 se descubrió la estreptomicina, un antibiótico muy efectivo para el
tratamiento y cura de la enfermedad.
En los años 80 aparecieron cepas res¡stentes a los ant¡b¡óticos, y una fuerte asociación de la enfermedad
activa y la infección por HlV.
La OMS estlma que X de la población mundial se encuentra infectada por Mtb al año 201Q y que 5-10% de
estos individuos desarrollarán la enfermedad en algún momento de sus vidas (el porcentaje crece en el caso
de individuos infectádos por HIV).
El humano es el hospedero natural de Mtb. La infección comienza en las vías respiratorias por contagio a
partir de un paciente con TB act¡va.
_ En el 90% de los individuos que no desarrollan la enfermedad, la infección va a ser contenida pero no
eliminada {en unos pocos individuos la infección se elimina completamentg aunque no se sabe el
.._ mecanismo aún). Lo más común es que algunos bacilos puedan evad¡r la respuesta inmune mediante
diferentes estrategias, manteniéndose en el hospedero en un estado latente (no replicat¡vo). Cuando el
- sistema inmune del hospedero esté comprometido por alguna razón, particularmente la inmunidad celular,
. los bacilos pueden reactivarse y producir la enfermedad.
- Curso de la infección.
- 1. /nicio: una vez inhalados, los bacilos de Mtb llegan a los bronguiolos y alveolos pulmonares. Allí las
-- bacterias son fagocitadas por los macrófagos alveolares, pero pueden sobrevivir y replicarse en los
- faSosomas. Los macrófagos cargados de bacterias cruzan el epitelio alveolar y establecen una
-- infección local; se activan liber¿ndo citoquinas y quimioquinas, aunque son incapaces de eliminar a
., la bacteria. Se reclutan células delsistema inmune innato.
... 2, Contención o infección crónica: las células del sistema inmune forman una estructura muy ordenada
._ que impide la diseminación del patógeno y limita su proliferación (granuloma), pero no logran
liminar la infección. En el granuloma, los l¡nfocitos T efectores colaboran con los macrófagos en la
eliminación de Mtb potenciando sus mecan¡smos microbicidas, Muchas de las bacterias y células
infectadas mueren formándose un núcleo de tejido necrótico.
' 3. Redctivoción: baio ciertas c¡rcunstancias se rompe el equilibrio establecido en la relación hospedero-
.' patógeno, reactivándose la infección y Mtb prolifera y se disemina.
El Mtb está rodeado por una cubierta muy característica de ácidos grasos de cadena larga, glucolípidos y
otros componentes, que Ie permiten sobrevivir en el fagosorna. Una gran proporc¡ón del genoma de Mtb
codifica para ácidos grasos, lo cual demuestra la importancia que tienen en esta bacteria.
* El Mtb presenta múltiples ligandos para receptores de macrófagos y CD: TLRS, NLR§, receptores de tipo
-- lectlna y receptores barrenderos. También son reconocidos por receptores solubles como la MBLy
74
-_-\
componentes del complemento. Elcomplemento probablemente se activa por la vía clásica debido a que
existen Ac naturales específicos para Mtb en el individuq y también se podría act¡var por la vla alternativa
debido a los componentes de la pared que son reconocidos por ¡a MBL.
Los macrófagos constituyen el nicho preferencial de Mtb por su alta capacidad fagocítica y su larga vida
media. La fagocitosis por macrófagos se da por el receptor de manosas y el receptor pard CR3, ¡os cuales
reconocen a Mtb opsonizados por el complemento. La interna¡¡zación por estos receptores no favorece la
fusión del fagosoma con los lisosomas. Este t¡po de receptores están altamente expresados en macrófagos y
no en CD, las cuales internalizan Mtb princ¡palmente mediante DC-SIGN.
Los receptores de activación {TLRS, NLRS y déct¡na-l) favorecen la síntesis de citoquinas y qu¡m¡oquinas
proinflamatorias (lt-12, TNF-o, lL-5, ll-lp, et .), y quimioquinas que reclutan preferentemente monocitos y
linfocitos T efectores (CCL2, CXCL1o). Los macrófagos aumentan sus capacidades microbicidas {por ejemplo
expresan iNOS) y las CD maduran y se act¡van, dirigiéndose hacia los gangl¡os linfát¡cos para iniciar la
respuesta adaptativa.
Mecanismos de evasión de la resouesta inmune: Son los que le perm¡ten a Mtb establecer una infección.
¡ lmpide la maduración del fagosoma: en la maduración, el fagosoma se une a diferentes vesículas

endocíticas que le aportan enzimas proteolíticas principalmente, se reclutan bombas de protones
dependientes de ATP que acidifican elfagosoma y se fusiona con lisosomas. Mtb inhibe la
acidificacién del fagosoma y la fusión con ciertas vesículas.
o lnhibición de la actividad microbicida del macrófago: Mtb impide el reclutamiento de la iNoS a la
membrana del fagosoma, y expresa enzimas detoxificantes de 02' y peroxin¡trito.
¡ lnhibición de la apoptosis y favorec¡miÉnto de la necros¡s: la muerte por necrosis genera DAMPS y
por lo tanto causa inflamación. Esto lleva al reclutamiento de nuevos monocitos a los que Mtb
puede ¡nfectar. La necrosis libera a los bacilos, que pueden seguir proliferando extracelularmente y
ser fagocitados por nuevos monocitos/macrófagos, que tampoco controlarán la infección.
¡ lnhibición de la producción de lL-12: disminuye Ia expresión de CCRT en las CD, y por lo tanto su
migración alganglio se da en forma mucho más lenta (en vez de 3 días toma entre I y 9). Por lo
tanto el comienzo de la respuesta adaptativa es lento, lo que le da a Mtb tiempo para proliferar y
diseminarse antes de la llegada de los linfocitos T efectores.
En el ganglio las CD presentan el Ag a los linfocitos T específicos, induciéndose respuestas muy d¡versas:
- LT CD4 con TCRS que reconocen complejos péptido-MHc de clase ll.

- LTCDS con TCRS que reconocen complejos pépt¡do-MHc de clase l.
- LTy6 con TCRS que reconocen Ag no proteicos fosforilados en la superficie de las APC.
- LT CD4, CD8 o dobles negativos con TCRS que reconocen complejos de glucolípidos-CDl.
Los linfocitos activados proliferan y se diferenc¡an. Las cD al interaccionar con ¡infoc¡tos T CBt
indiferenciados y p.oducir lL-12 estimulan su diferenciación a linfocitos T¡¡1. Los linfocitos THl y T CD8 migran
al sitio de infección, llegando en una etapa tardía (18-20 días post'infección), y comienzan así la formación
del granuloma. Los l¡nfocitos T CD8 son muy imponantes en el mantenim¡ento del balance en la interacción
patógeno-hospedero durante la fase crónica de la infección, porque pueden inducir la apoptosis sobre
macrófagos infectados y también eliminar directamente al Mtb porque es sensible a la granulisina.
Mtb tamb¡én ha desarrollado algunos mecanismos de evasión de la respuesta adaptativa:
- inhibe la presentación de Ag de los macrófagos al linfocito T a diferentes niveles.
75
-
- inhibe la respuesta de los macrófagos al IFN-y al bloquear la transcripción de un subgrupo de genes

de respuesta a esta citoquina.
- además se ha visto que induce una expansión ternprana de linfocitos T¡s6 €n elganglio, QU€ limitan
la activación y proliferación de linfocitos T efectores. Los T¡¡6 sa acumulan también en el sitio de
infección limitando la actividad de las células T efectoras.
Formación del granuloma: Esta estructura se corresponde con los tubérculos que típicamente se observan
en individuos infectados.
Se origina por la acumulación de macrófagos y células T principalmente, aunque también son importantes
otras células (CD, fibroblastos, etc.). Es una estructura compacta y muy organizada, con una zona central
necrótica generada por la muerte de los macrófagos infectados, rodeada por macrófagos especializados con
un citoplasma de mayor tamaño, gran número de organelos y extensiones de membrana. Se distinguen 3
tipos de estos macrófagos:
- Células gigantes multinucleadas: se originan por la fusión de macrófagos.

- Células espumosas: acumulan lípidos.
- Células epiteloides: establecen fuertes uniones interdigitantes entre sí.
Hac¡a la per¡feria se encuentran pr¡ncipalmente linfocitos T CD4 y CD8, linfocitos B y fibroblastos asociados a
una capa fibrosa de colágeno.
: granuloma rodea et foco infeccioso aislándolo del resto del tejido y limitando la diseminación de la
El
infección. También genera un ambiente que favorece las ¡nteracc¡ones entre las células del sistema ¡nmune y
su comunicac¡ón a través de c¡toquinas.
: En la mayor parte de los hospederos la infección no puede eliminarse: se llega a un equilibrio dinámico en el
cual la progresión de la enfermedad se detiene. Para mantener este equilibrio se requiere dé la estimulac¡ón
constánte del sistema inmune. El Mtb es capaz de sobrevivir bajo condiciones de estrés impuestas por el
hospedero (hipoxia, bajo pH, especies oxidantes del N y O) entrando en un estado de latenc¡a, Pero si en
algún momento la inmunidad falla (debido a malnutrición, quimiote.apia, infección por HtV), el equilibrio se
-" rompe y la infección puede reactivarse y disem¡narse. La replicación vigorosa de Mtb dispara una fuerte
respuesta inflamatoria que erosiona eltej¡do pulmonar. Elgranuloma sevuelve una masa celular amorfa con
- restos celulares y bacterias, que termina por romperse y liberándose bacilos viables e infecciosos hacia las
vías aéreas. Esto provoca la apar¡ción de tos, la cual facilita la transmisión del patógeno hacia un nuevo
hospedero,
Eléxito de Mtb como patógeno reside en su capacidad para establecer infecciones crónicas que pueden
- react¡varse en cond¡ciones favorables y generar la enfermedad, posibilitando también la transmisión a
nuevos hospederos.
76

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v

Resúmenes teóricos - 2013

El sistemainmune (Sl) est¡í involucrado en la defensa y mantenimiento de la integridad de los tejidos.

presente en organismos eucariotas a lo largo de todo el re¡no animal. organismos superiores

EIsl €stá compuesto por:

2. Reconocimiento extenso y variado de patógenos: En el reconocimiento de patógenos participan

Los linfocitos B y T actúan de forma diferente:

\- Receptores Receptores en Ligandos

La respuesta de la inmunidad adaptativa puede darse por:

Le respuesta innata conduce a la inflamoción local: macroscópicamente se evidencia por aumento de

Receptor de manosa (macrófagos)

2, DAMP,: patrones moleculares asoc¡ados a daño tisular,

Receptores del sistema inmune innato: PRRs.

- Los PRRS pueden ser:

1. Extracelulares: colectinas (ej: MBL) yf¡colinas.

1. P.ij{ +pt.ür'e} extraceiü¡*rr,'t: rliectinas y firiitinas.

Sr¡bu¡idad Leclir¡c dc r¡ri6ft

Receptores fagocíticos: La fagocitosis es el proceso de internal¡zación activa de un elemento

grri*uhs fqasome fogolisosorna

Receptores no fagocít¡cos: El reconocim¡ento de PAMPS por parte de estos receptores provoca la

Recepto¡es de tlrú-_ Toil IILR : En mamíferos constituyen un grupo de aproximadamente 10 receptores

diferentes promotores activando la expresión de ciertas moléculas. v

,*::-rir¿, ' c¿RD 6ARD

Vías de activación del complemento:

c3 Aquí se observa la acción de la

3. Vía alternatlva: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. El C3 es abundante en el plasma, y s€

tiene dominios de unión a polianiones, lo cual le permite interaccionar con glucosaminoglicanos

Laformación de la convertasa de C3 es el punto donde convergen las 3 vías. C3 es la proteína del

Aquí se observa la acción de la

3. Vía alternativa: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. El C3 es abundante en el plasma, y s€

Laformación de la convertasa de C3 es el punto donde convergen las 3 vías. C3 es la proteína del

3. Vía alternatlva: la convertasa de C3 de esta vía es diferente. abundante en el plasma, y s€

Laformación de la convertasa de C3 es el punto donde convergen las 3 vías. C3 es la proteína del

c Opsoninos: ¿lgunos fra8mentos del complemento se unen covalentemente a la célula blanco

- Resulación de la act¡vac¡ón delcomplemento: La activación del complemento está finamente regulada

r Baja vida media de C4by C3b.

El Sistema Inmune Adaptativo (SlA) es característico de los vertebrados.

Bloquean o neutralizan directamente al Ag.

.- Al tratar a la molécula de Ac con papaína se obtiene:

y posee un lazo extra. 7

El paratope y el epÍtope deben poseer

a bajas concentraciones de Ac (por ejemplo, en un segundo encuentro con el patógeno).

Algunos conceptoq importantes:

a Afinidad: fuerza de unión entre el paratope y el epítope.

Anticuerpos monoclqnalelv policlonales:

TCR 8¿ MOLÉCULAS DEL MHC.

Los TCR actúan exclusivamente como receptores de membrana, es decir que no se

. MHC de clase l: Constan de 2 cadenas polipeptídicas; la a, que está codificada en el MHC

Los dominios eil y a2forman la hendidura en la superficie de la molécula,

la longitud del péptido que puede ser acomodado en la misma a 8-10

interacciones en sus extremos C y N terminal, debido a interacciones

Todas las células nucleadas expresan moléculas de MHC de clase l,

linfocitos B, a los cuales estimulan Fara que produzcan Ac.

El número total de especificidades de Ac disponibles en un ¡nd¡v¡duo se conoce como el repertorio de

- Los linfocitos B se originan en la médula ósea%Wlf*

.- Recombinación somátlca: Es un proceso aleatorio, no dirigido ni influenciado por el Ag. El dominio V de lg

* génico D se encuentra entre los otros dos.

una del segmento J, y luego una copia del

Durante la unión de los segmentos V, D y J se producen variaciones debido a:

a La flexibilidad en el corte del bucle terminal que introduce nucleótidos denominados P.

La recombinación está "guiada" por secuencias

Durante la recombinación somática, 2 complejos de

§ffiI- hebras com plementarias.

T CD8 TH1 T2 TáL7 T.u