Anda di halaman 1dari 47

PENGANTAR FARMAKOLOGI

Obat : setiap zat kimia yang dapat mempengaruhi proses hidup


Farmakologi : mencakup pengetahuan tentang :
- sejarah - efek fisiologis / biokimia
- sumber - mekanisme kerja
- sifat kimia/fisik - biotransformasi
- komposisi - ekskresi
- absorpsi - penggunaan obat
- distribusi

Farmakognosi :
cabang ilmu farmakologi yang mempelajari sifat-sifat tumbuhan dan bahan lain yang merupakan sumber
obat
Farmasi : Ilmu yang mempelajari cara membuat, formulasi, menyimpan dan menyediakan obat
Farmakoterapi :
ilmu yang mempelajari penggunaan obat dalam pencegahan dan pengobatan penyakit

bagian terpenting untuk dokter (fakultas kedokteran)
Farmakologi klinik :
cabang ilmu farmakologi yang mempelajari efek obat pada manusia
tujuan : penggunaan obat secara rasional
Farmakologi eksperimental :
mempelajari efek obat pada manusia melalui percobaan / penelitian pada hewan coba
Farmakokinetik :
cabang ilmu farmakologi yang mempelajari nasib obat dalam tubuh seperti :
- absorpsi
- distribusi
- metabolisme
- ekskresi
Farmakodinamik :
cabang ilmu farmakologi yang mempelajari efek fisiologik dan biokimia obat terhadap berbagai
organ tubuh dan mekanisme kerjanya
Toksikologi :
ilmu yang mempelajari keracunan oleh obat dan zat kimia lain yang digunakan dalam rumah
tangga; industri; zat pengawet; insektisida dan pestisida
Cara pemberian obat :
enteral : oral, sublingual, rektal
oral : - mudah, tidak perlu sterilisasi ketat,
harus tahan asam lambung; tidak
mengiritasi lambung
- tidak dapat diberi pada orang yang
tidak sadar
rektal : absorpsi kurang baik, terutama untuk
pasien tidak sadar, muntah-muntah ;
anak-anak
sublingual : absorpsi baik, mudah ; tidak terpengaruh asam lambung

Parenteral :
intravena : terutama untuk keadaan darurat - gawat; syarat-syarat obat !!
intramuskular
subkutan
intradermal

Lain-lain :
- inhalasi : absorpsi cepat – obat anestesi, asma
- topikal : untuk penggunaan lokal  kulit, telinga, mata
- transdermal : patch ~ koyo
WILDA S 1
mis : nitrat – nitrogliserin
- vaginal
- intranasal : desmopresin pada diabetes insipidus
drug abuse – kokain yang dihirup
- intratekal / intraventrikular
bila diperlukan untuk memasukkan obat langsung ke csf
mis. metotreksat pada leukemia limfositik akut

FARMAKOKINETIK
cabang ilmu farmakologi yang mempelajari nasib obat dalam tubuh seperti absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskrasi

Hal yang penting dalam proses farmakokinetik :


• Sawar (barrier) sel
• Membran sel
• Transport obat
SAWAR (barrier)  otak, uri, asi

transport lintas membran
Membran sel terdiri dari lapisan lemak 2 lapis (lipid bi-layer)
.: obat yang - larut lemak
- bentuk non-ion mudah larut lemak
mudah melalui memban sel
penting untuk obat berupa elektrolit lemah :
basa lemah
asam lemah
mudah terionisasi
Cara transport membran terpenting
- difusi pasif
- transport aktif
penting untuk absorpsi & distribusi obat  terjadi melalui difusi pasif

ABSORPSI
proses (kelengkapan dan kecepatan) penyerapan obat dari tempat pemberian

Bioavailabilitas - % obat dari dosis yang diberi


yang dapat mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh / aktif

Metabolisme / eliminasi lintas pertama


- first pass metabolism / elimination
- eliminasi presistemik

WILDA S 2
eliminasi obat oleh enzim di dinding usus dan/atau hati pada lintas pertama pada
pemberian oral

.: obat yang mengalami metabolisme lintas pertama  bioavailabilitasnya ↓


dapat dihindari dengan pemberian secara :
- parenteral - rektal
- sublingual - bersama makanan

Bioekuivalensi = ekuivalensi biologik


kesetaraan kimia / jumlah obat dalam sediaan belum tentu menghasilkan kadar obat yang sama
dalam darah / jaringan tubuh
Bioinekuivalensi
dua sediaan obat yang berekuivalensi kimia tetapi tidak berekuivalensi biologik
misal :
- obat yang absorpsi lambat ok. sukar larut dlm saluran cerna (digoksin & difenilhidantoin)
- obat yang mengalami metabolisme pada
proses absorpsi (eritromisin, levodopa)
Ekuivalensi terapi
• perbedaan bioavailabilitas dua sediaan < 10% penting untuk tidak menimbulkan perbedaan efek
terapi di klinik
• Perbedaan bioavailabilitas > 10%  bioekuivalensi terapi
Absorpsi oral / saluran cerna :
• Paling utama secara difusi pasif
• > lebih mudah dalam bentuk non-ion & larutan lemak
• Usus halus > cepat daripada lambung
• Pe ↑ kecepatan pengosongan lambung  me ↑ kecepatan absorpsi obat
• Absorpsi secara transport aktif  untuk obat yang struktur kimianya mirip zat makanan
mis : levodopa, 6 merkaptopurin
• Kecepatan absorpsi bentuk padat mis. pil, kaplet ditentukan oleh kecepatan desintegrasi dan
disolusi  dapat menyebabkan perbedaan bioavailabilitas
• untuk memperpanjang masa absorpsi dibuat sediaan lepas lambat (sustained release)  interval
pemberian > lama
• Sediaan salut enteric (enteric coated)  obat tidak terintegrasi di lambung 
- obat yang dirusak asam lambung
- yang mengiritasi lambung
Absorpsi melalui pemberian parenteral
• Intravena :
tidak mengalami tahap absorpsi, kadar darah diperoleh langsung, cepat dan tepat
• Subkutan
- absorpsi berlangsung lambat, konstan dan bertahan lama
- di (+) obat vasokonstriktor  memperlambat absorpsi
• Intramuskular
kecepatan absorpsi ditentukan kelarutan obat dalam air dan aliran darah di tempat
suntikan
• Intratekal
absorpsi obat ↓ , obat bekerja hanya pada tempat suntikan, yaitu ruang sub-arachnoid
• Intraperitoneal
tidak lazim dilakukan pada manusia, okbahaya infeksi dan adhesi

Absorpsi melalui inhalasi


- hanya untuk zat yang mudah menguap / gas mis. Anestesi, areosol
- absorpsi melalui epitel dan mukosa paru dan saluran nafas
- terjadi cepat ok permukaan absorpsi luas
Absorpsi melalui pemberian topikal
• Kulit
- absorpsi tergantung :
- luas permukaan kulit yang terpajan
WILDA S 3
- kelarutan obat dalam lemak
- beberapa obat sangat larut lemak, mudah diabsorpsi kulit mis : insektisida organofosfat
- peradangan kulit memacu absorpsi
• Mata / telinga
- terutama untuk mendapat efek lokal
- absorpsi me ↑ bila terjadi peradangan mata / telinga

DISTRIBUSI
ditentukan oleh :
- sifat fisikokimia
- aliran darah
- ikatan obat dengan protein plasma
- sawar
terdiri dari 2 fase
fase pertama : terjadi setelah absorpsi ke organ dengan perfusi baik
mis. : jantung, hati, ginjal & otak
fase kedua : > luas ke organ dgn perfusi ↓
mis. : otot, viscera, kulit & jar. lemak

Derajat ikatan obat & protein plasma ditentukan :


- afinitas obat terhadap protein
- kadar obat
- kadar protein
misal : malnutrisi  ikatan obat – prot ↓
• obat yang bersifat asam terikat albumin plasma
• obat yang bersifat basa terikat pada glikoprot.
Metabolisme = biotransformasi
proses perubahan struktur kimia obat dalam tubuh manusia
• obat menjadi - > polar
- > larut dalam air
- inaktif  metabolit
• mengakhiri kerja obat
p.u perubahan bersifat enzimatik
enzim

Mikrosom non-mikrosom
Rx - konjugasi glukuronid - Rx konjugasi lain
- oksidasi - oksidasi
- reduksi - reduksi
- hidrolisis - hidrolisis
Kedua enzim tersebut terdapat :
- terutama dalam sel hati - paru-paru
- saluran cerna - plasma
- ginjal

Reaksi biokimiawi dalam proses biotransformasi terdiri 2 fase :


I. oksidasi, reduksi, hidrolisis  mengubah obat menjadi metabolit yang > polar & inaktif
II. reaksi sintetik
merupakan reaksi konjugasi metabolit dari fase I + substrat endogen
as. glukuronat, sulfat, asetat, asam amino
 > polar & > terionisasi
> larut air
> mudah
ekskresi

WILDA S 4
Enzim yang berperan di mikrosom
• reaksi oksidasi
oksidasi fungsi campur = mixed function oxidase = MFO ; mono oksigenase;
sitokrom P450, CYP
• Glukuronidasi
dikatalisis oleh enzim glukuronil transferase,
β glukuronidase  menghidrolisa glukuronid yang diekskresi empedu
(sirkulasi enterohepatik)

Enzim mikrosom dapat :


zat mirip fenobarbital
• dirangsang  menginduksi banyak obat
hidrokarbon polisiklik
 menginduksi bbrp obat
• dihambat
hambatan enzim mikrosom P450 misal oleh simetidin & etanol

Faktor genetik
menentukan aktivitas enzim mikroson dan non mikrosom

polimorfisme genetik

kecepatan metabolisme antar indiv. Berbeda

aktivitas cepat aktivitas lambat


(extensive metabolizer) (poor metabolizer)
misal : asetilasi INH, hidralazin

asetilator cepat asetilator lambat

WILDA S 5
Ekskresi
proses pengeluaran obat dari tubuh dalam bentuk utuh / metabolit melalui organ-organ ekskresi
terutama ginjal

filtrasi sekresi aktif reabsorpsi pasif


di di tubuli di tubuli proksi.
glomerulus proksimal & distal

ekskresi ginjal me ↓ pada gangguan fungsi ginjal


• ekskresi melalui feses  metabolit dari hati
 empedu
• eksresi melalui paru-paru terutama untuk obat-obat inhalasi dengan syarat harus larut lemak !
• ekskresi lain melalui : keringat, air liur, air mata, ASI,
rambut  arsen !
• pada air liur  dapat diukur kadar obat

• C max = kadar obat maksimal – kadar obat


tertinggi yang dicapai dalam waktu tertentu
• C min = kadar obat terendah / minimal
• T ½ = waktu paruh eliminasi = waktu yang
diperlukan untuk turunnya kadar plasma obat / serum menjadi separuhnya

Indeks yang baik untuk menilai kadar mantap


(steady state = Css)
• Css = kadar obat dalam keadaan stabil  kecepatan eliminasi obat telah
menyamai kecepatan masuknya obat ke dalam tubuh
= 4–5 x t½
WILDA S 6
• Interval dosis = T
T =t½
untuk obat yang t ½ panjang mis. 24 jam  interval pemberian cukup 1 kali sehari

FARMAKODINAMIK
cabang ilmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya
Reseptor obat
ialah makromolekul fungsional yang bersama obat dapat :
1. mengubah kegiatan faal tubuh
2. memodulasi fungsi tubuh yang telah ada :
agonis antagonis
menimbulkan efek menghambat secara
senyawa endogen kompetitif / bersaing
efek agonis

Reseptor obat  komponen makromolekul fungsional


1. Obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh
2. Obat tidak menimbulkan suatu fungsi baru, hanya memodulasi fungsi yang telah ada
(kecuali untuk terapi gen)
Sifat kimia reseptor
• Komponen terpenting adalah protein (asetil-kolinesterase, Na+K+-ATP-ase)
• Asam nukleat, mis. utk obat-obat sitostatika

STRUKTUR RESEPTOR terdiri 3 bagian :


1. tempat ikatan ligand  ada di permukaan sel
2. katalitik  fungsi sebagai Enzim (kinase, fosforilase, Siklase)
3. rantai polipeptida yang hidrofob transmembrane  menghubungkan bag. 1 – 2
WILDA S 7
Transmisi sinyal biologis
dimulai dengan didudukinya R oleh transmitor :
membran sel sitoplasma
 terjadi respons selular fisiologis spesifik
• R membran sel + ligand sesuai  meneruskan hantaran ke target sel :
langsung ke intrasel memproduksi molekul
pengatur lain
(second messenger)

RESEPTOR dipermukaan sel ada 4 :


- bentuk enzyme t.d. 2 jenis
- kanal ion
- G-protein coupled receptors (G-protein)

Reseptor Enzim pertama

RESEPTOR ENZIM 2

WILDA S 8
RESEPTOR KANAL ION

RESEPTOR G. PROTEIN COUPLED RESEPTOR

R – sitoplasma
ion Ca++, cyclic-AMP, 1.4.5 inositol trifosfat (IP3), diasilgliserol (DAG)
- Merupakan protein terlarut pengikat DNA, mis: protein kinase  reseptor hormon
- Guanilat siklase  reseptor untuk atrial natriuretic peptide
- Protein multi sub unit  membentuk kanal ion, mis: reseptor nikotinik, glutamat, dll
- Protein G (GTP binding protein)

WILDA S 9
Reseptor dalam sitoplasma, Reseptor faktor transkripsi

Second messenger di sitoplasma


* Siklik AMP (Gmb 1-8)
* ION Ca++ SITOPLASMA

* Inositol trifosfat (IP3) & Diasil gliserol (DAG) (Gmb 1-9)

* NO (NITRIC OXIDE)  utk sistem KVS, Imunologi & ssn saraf

WILDA S 10
Reseptor fisiologis: penting utk protein seluler
- Untuk ligand endogen seperti: hormon, autakoid, neurotransmitor
- Membentuk sistem reseptor – efektor yang diperantarai protein G: penghantaran sinyal
penghambatan sinyal
- Reseptor – transmitor
# pada membran sel: katekolamin, trit, LH
# pada sitoplasma: steroid, tiroksin, vit. D
- Reseptor hormon peptida (protein kinase)
# insulin, epidermal Growth Factor
& Guanilat siklase  mensintesis siklik GMP
Pengaturan fungsi reseptor
• Desensititasi:
perangsangan oleh agonis yang terus menerus  perangs. dengan kadar obat yang sama
menyebabkan efek /-
mis: efedrin  takifilaksis
• Supersensitivitas terhadap agonis  ok terj hipersensitivitas yang disebabkan berkurangnya
rangsangan reseptor kronik
mis: β-bloker
Hubungan struktur – aktivitas
• Struktur kimia obat berhubungan erat dengan afinitas pada reseptor  perubahan dalam sifat
farmakologiknya
• Kegunaan:
- strategi pengembangan obat baru
- memperbaiki rasio terapi
- memperbaiki selektivitas obat pada jaringan +++

Hubungan dosis & intensitas efek :


K1
D + R DR E
K2
(obat) (reseptor) (efek)

(Michaelis – Menten)
E = Emax (D)
KD + (D)
E = intensitas efek obat
Emax = efek maximal
(D) = kadar obat bebas
KD = K2 = konstanta disosiasi
K1 kompleks obat - reseptor
Teori pendudukan reseptor
• Intensitas obat berbanding lurus dengan fraksi reseptor yang diduduki
• Emax  seluruh reseptor diduduki obat (~ substrat – enzim)
Hubungan kadar / dosis obat & besarnya efek
• Kadar dosis – intensitas efek (Graded Dose)
Effect Curve = DECJ  hiperbola
• Kurva log dosis – intensitas efek (log DEC)  sigmoid
• Log DEC > sering digunakan karena :
- mencakup rentang dosis yang > luas
- memp. bag. yang linear (16 – 84 % efek)
• Afinitas obat- reseptor = 1/KD
- kemampuan obat untuk berikatan dengan reseptor  membentuk komplek obat reseptor
makin> kg  afinitas makin <
• Emax = efektivitas obat = afinitas intrinsik = kemampuan intrinsik kompleks obat-reseptor untuk
menimbulkan efek farmakologik

WILDA S 11
Variabel hubungan dosis – intensitas obat
1. Potensi = rentang dosis obat yang menimbulkan efek
ditentukan oleh:
- kadar obat yang mencapai reseptor (farmakokinetik)
- afinitas obat – reseptor
2. Slope (lereng log DEC) menunjukan batas keamanan obat
lereng yang curam > bahaya
contoh: Fenobarbital  d/ yang menyebabkan koma hanya
sedikit > dp d/ untuk sedasi/tidur
3. Variasi biologik = variasi antar individu dalam respons obat terhadap dosis yang sama

4. Efek maximal = respons max yang ditim. pada pemberian d/ tinggi  (plateu)

Hubungan dosis obat - % responden


• Kurva distribusi normal = distribusi frekuensi individu yang memberikan respons (5) pada
rentang dosis tertentu (log dosis)
• Kurva log dosis - % responder (log dose percent curve = log DPC)
bentuk kumulatif dari distribusi frekuensi

Indeks terapi = LD50


(margin of safety) ED50
=batas keamanan
LD50 = dosis letal median = dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu
ED50 = dosis efektif median = dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu
• TD50 = dosis toksik median = dosis yang menimbulkan efek toksik pada 50% individu
untuk lab. f’dinamik : indeks terapi : TD50
ED50
• Obat ideal : TD1 > 1
ED99

= obat yang menimbulkan efek terapi pada semua individu tanpa menimbulkan efek toksik pada 1
orang individu pun

Antagonisme Farmakodinamik :
• Antagonisme fisiologik
Antagonisme terjadi pada organ yang sama pada sistem reseptor yang berlainan
mis: bronkokonstriksi akibat ikatan histamin dengan reseptornya dapat dilawan oleh adrenalin
yang bekerja pada adrenoseptor β
• Antagonisme pada reseptor : terjadi pada sistem reseptor yang sama
WILDA S 12
mis: efek histamin yang dilepas pada reaksi alergi dapat dicegah dengan antihistamin yang
menduduki reseptor yang sama.
• Agonis: efek farmakologi secara intrinsik yang timbul bila obat menduduki reseptor
• Antagonis: efek farmakologi instrinsik tidak terjadi pada saat obat menduduki reseptor yang sama
 terjadi hambatan
• Antagonis kompetitif
ikatan antagonis dengan reseptor bersifat reversibel & dapat digeser oleh agonis dalam kadar
tinggi
contoh: β-bloker & antihistamin
• Antagonis non kompetitif
penghambatan efek agonis tidak dapat diatasi dengan pe kadar agonis
contoh: pengikatan fenoksibenzoamin di adrenoseptor 
• Antagonis parsial = agonis parsial
agonis lemah  efek / aktivitas intrinsik 
contoh: nalorfin  agonis parsial pada reseptor morfin
nalokson  antagonis murni reseptor morfin

Kerja obat yang tidak diperantarai reseptor


• Efek non spesifik & gangguan pada membran
- perubahan sifat osmotik
mis: diuretik osmotik: urea, manitol
- perubahan sifat asam – basa
mis: antasida  menetralkan as. lambung
NH4Cl  membuat urin menjadi asam
bikarbonat  membuat urin menjadi basa
• Kerusakan non spesifik:
mis: antiseptik, desinfektan, kontrasepsi
gangguan fungsi membrane:
mis: anestesi umum

Pengembangan & penilaian obat


• Pengujian pada hewan coba
Uji f’dimanik, f’kinetik & efek toksik & pengembangan teknik pengukuran obat ybs.
= Studi toksisitas:
pu. dilakukan dalam 3 tahap, masing-masing pada 2-3 species hewan coba
1. Toksisitas akut
- bertujuan mencari besarnya dosis tunggal yang membunuh 50% hewan coba(LD50)
- mengamati efek toksik & patologik pada organ
2. Toksisitas jangka panjang
- bertujuan melihat efek toksik pada hewan coba dengan pemberian jangka panjang secara
teratur seperti yang akan diberikan pada manusia
- lama pemberian  lihat tabel
3. Toksisitas khusus, meliputi uji:
- teratogenisitas  pada off spring & sistem reproduksi
- karsinogenisitas
- mutagenisitas
- uji ketergantungan

Pengujian pada manusia (uji klinik)


U/ memastikan efektivitas, keamanan & efek samping
UJI KLINIK - FASE I
- pengujian obat pertama kali pada manusia
- diuji  terutama efektivitas
- dilakukan pada orang sehat (20-50 orang)
- tujuan: menentukan dosis tunggal yang aman
- diteliti juga f’dinamik, f’kinetik pada manusia
- dilakukan dengan cara terbuka tanpa pembanding
WILDA S 13
UJI KLINIK - FASE II
- obat diujikan pertama kali pada penderita sesuai indikasi
- tujuan: meneliti apakah efek farmakologik pada tahap I berguna untuk terapi / -
- dikelola oleh: ahli dari bidang ilmu terkait dengan protokol & seleksi penderita yang ketat &
mempertimbangkan kode etik
UJI KLINIK - FASE II AWAL
masih bersifat terbuka & masih banyak dipengaruhi faktor al. subjektivitas
Uji klinik komparatif = (100 – 200 orang)
Uji klinik acak tersamar ganda berpembanding  dibanding plasebo/obat standard
UJI KLINIK - FASE III
- tujuan: untuk membuktikan & memastikan khasiat suatu obat baru
- dilakukan dalam jumlah penderita >> dengan keadaan menyerupai keadaan sehari-hari di
masyarakat
- Cara: acak & tersamar ganda  membandingkan dengan:
plasebo, obat standard, obat lain dengan indikasi yang sama
Bila hasil fase III baik  obat siap dipasarkan
UJI KLINIK - FASE IV
Post marketing surveillance = pasca pemasaran
Tujuan:
- menentukan pola penggunaan di masyarakat
- pola efektivitas & keamanan
- efek samping yang tidak muncul pada uji klinik

manfaat lain  mis indikasi baru


contoh: salisilat, Viagra

Terminologi lain – penting untuk diketahui


• Spesifik: obat bekerja terbatas pada 1 reseptor
• Selektif: obat menghasilkan satu efek pada dosis rendah & efek lain baru terjadi pada dosis >>
mis: # atropin  menghambat res. muskarinik
- spesifik
- non selektif karena reseptor tersebut ada di beberapa organ
# salbutamol  spesifik & selektif  dosis terapi hanya menghambat adrenoseptor β2 yang
ada di paru-paru

Batas keamanan (margin of safety) = indeks terapi


makin besar IT  batas kemanan obat >>
• tiap efek farmakologik suatu obat memp. IT. sendiri
mis: aspirin: IT. analgesik > IT. antirematik
Idiosinkrasi, efek obat yang aneh/menyimpang dari biasa  mungkin behubungan dengan Rx alergi 1
perbedaan genetik
• Hiperaktif: kead penderita dimana d/- rendah sudah cukup menimbulkan efek th/-
• Hiporeaktif: membutuhkan dosis yang >> untuk menimbulkan efek terapi
• Hipersensitif: efek yang dihubungkan dengan reaksi alergi pada obat +++
• Supersensitif: denervasi farmakologik
keadaan hiperaktif akibat pemberian kronik suatu penghambat reseptor
• Toleransi: hiperaktif terhadap pemberian obat dalam jangka waktu +++  diperlukan dosis >
untuk memperoleh hasil efek yang sama
• Takifilaksis: toleransi yang terjadi sangat cepat
• Resisten: toleransi yang timbul akibat antibodi, mis: insulin
• Habituasi: ketergantungan psikis, mis: merokok
• Adiksi: ketergantungan fisik, mis: naza (narkotik & zat adiktif)

WILDA S 14
PENGANTAR OTONOM

• Efek obat kuantitatif


• Kelompok obat farmakodinamik, salah satu yang terpenting  obat otonom

SS somatis
- bekerja di bawah kemauan
- mempersarafi otot rangka
SS otonom
- tidak dipengaruhi kemauan
- mempersarafi semua organ
SS simpatis
- berasal dr m.spinalis segmen
thoracolumbal
SS p-simpatis
WILDA S 15
- berasal dari segmen craniosacral
Fungsi saraf
- membawa impuls dari perifer ke sentral
- menafsirkan / mengolah impuls (otak)
- menyalurkan impuls ke organ efektor
- otot
- kelenjar
- organ lain

• Transmsi impuls di axon  impuls listrik


• Antara 2 neuron (di sinaps)  oleh neurotransmitor
• Myelin : - terdapat pada axon saraf motorik
- mempercepat transmisi
- pada defisiensi vit. B1 dan B6 terjadi degenarsi myelin dan gangguan fungsi saraf

Fungsi SSO
Simpatis
- untuk menghadapi keadaan darurat (fight or flight reaction)
- keadaan darurat  aktivitas sistem simpatis
- denyut jantung
- TD
- aliran darah ke otot rangka
- gula darah
- dilatasi bronkus
- pupil melebar
- vasokonstriksi kulit
Parasimpatis
- fungsi konservasi (rest and digest stimuli)
- mengaktifkan pencernaan
- mempermudah pengosongan usus dan kk
Neurotransmitor (NT) :
- zat kimia yang berperan menghantarkan impuls saraf
- terjadi di sinaps dan antara ujung saraf dengan organ efektor

WILDA S 16
2 NT utama : 1. asetilkolin - Ach
2. norepinefrin (NE)
Ach pd ujung saraf p-simpatis
pasca ganglion
NE pada ujung saraf simpatis
SS p-simpatis = sistem kolinergik
SS simpatis = sistem adrenergik
SS simpatis & SS p-simpatis bekerja berlawanan

Ach NE
- Denyut jantung - denyut jantung
- Vasodilatasi  TD - vasokonstriksi - TD
- Aktivitas pencernaan - aktivitas pencernaan
- Asam lambung dan - asam lambung dan
- enzim pencernaan - enzim pencernaan

Obat otonom
1. Adrenergik / simpatomimetik
2. Antiadrenergik / adrenolitik
3. Kolinergik / parasimpatomimetik
4. Antikolinergik / parasimpatolitik

Perubahan permeabilitas
Na+ - masuk depolarisasi
++
Ca - masuk

K+ - keluar hiperpolarisasi
Cl- - masuk

Axon : resting potential membran – 70 mV ok


kadar K+ dlm saraf - 40x > kadar diluar

pada resting potential Na+ tidak dapat masuk sel

Potensial aksi = AP = NAP = nerve action


potential
• Depolarisasi mencapai ambang rangsang

• Permeabilitas Na+  Na+ masuk aksoplasma


netral positif potensial istirahat (-)
depolarisasi positif
WILDA S 17
Hiperpolarisasi pd membran saraf pascaganglion
• potensial inhibisi pasca sinaps = IPSP
Inhibitory Post Synaptic Potential
• terjadi akibat peningkatan permeabilitas K+
• menyebabkan hambatan organ pascasinaps

Gambar NE

WILDA S 18
4,5,6. NE berdifusi melalui celah sinaps dan terikat pada reseptor a1 b1 b2
Agonis adrenergik (obat-obat simpatomime-tik) juga terikat reseptor ini tanpa
berinteraksi dng neuron prasinaps
7. Pada beberapa keadaan reseptor α2 di prasinaps di stimulasi oleh NE  selanjutnya akan
menghambat NE dari terminal
8. Akan dirusak oleh enzim COMT
9. NE >>> dibawa kembali ke neuron prasinaps dan
10. Masuk kembali ke vesikel atau
11. Di degradasi oleh mitokondria monoamin oksidase (MAO)
12. obat-obat simpatomimetik tak langsung yang bekerja dengan memasuki ujung prasinaps – akan
menggantikan NE

WILDA S 19
Gambar AcH

asetil transferase
1. kolin + asetil Co A Ach
2. Ach masuk ke vesikel
3. Stimulasi saraf, AP menjalar sepanjang neuron  Ca++ masuk ke vesikel – berdifusi dengan
membran plasma dan melepaskan Ach
Ach berdifusi melalui celah sinaps dan berikatan dengan
4. Reseptor Nm – reseptor nikotinik di sel otot
5. Reseptor Ng – reseptor nikotinik di sinaps ganglion pada SSO
6. Reseptor M1 – Res. Muskarinik
7. Reseptor M2 – Res. Muskarinik
8. Reseptor M3 – Res. Muskarinik
Sekarang telah diidentifikasi 6 Res. Muskarinik
9. Ach akan di reuptake dari celah sinaps dan di hidrolisis jadi kolin & asam asetat
10. Hasil pemecahan Ach akan mengalami “Recycle” menjadi Ach

Mekanisme kerja obat yang mempengaruhi transmisi neurohumoral


!! Tidak ada obat dengan efek tunggal dikelompokan menurut “Efek Utama”
Hanya zat dengan selektivitas tinggi berguna sebagai obat

WILDA S 20
1. Gangguan sintesis transmitor :
Kolinergik : penghambat kolin asetil transferase
Adrenergik :  metil tirosin
2. Transformasi metabolik
Adrenergik : metildopa ~ dopa
3. Blokade uptake transmitor lewat membran pra sinaptik
Adrenergik : kokain – imipramin
Kolinergik : vesamikol – hemikolinium
4. Gangguan storage transmitor :
Adrenergik : reserpin
Kolinergik : vesamikol
5. Pergeseran transmitor dari terminal
Adrenergik : amfetamin - tiramin
Kolinergik : racun black widow spider
6. Hambatan penglepasan T
Adrenergik : bretilium – guanetidin
Kolinergik : toksin botulinus
7. Perangsangan reseptor :
Adrenergik : 1 – fenilefrin 2 – klonidin
1 2 - Isoproterenol 1 – Dobutamin
2 – Dobutamin
Kolinergik : muskarinik – metakolin
nikotinik - nikotin
8. Blokade reseptor :
Adrenergik : 1 2 – fenoksibenzamin 1 –prazosin
1 2- propranolol 1 – metoprolol
Kolinergik : muskarinik – atropin
nikotinik – d – tubokurarin
heksa metonium

Reseptor muskarinik
• Terdapat di sel efektor yang dipersarafi pasca ganglion p-simp : SA – AV nodes ; O.P. endotel
pemb. darah
• Urutan potensinya :
muskarin > Ach > metakolin > karbamilkolin
• Dihambat secara selektif oleh atropin & antagonis muskarinik lain
• Res. M1 – SSP ; neuron simpatis pasca ganglion
M2 – otot jantung ; OP
M3 – sel kelenjar & endotel pemb. Darah
Lain-lainnya M4 – M5 – M6
• Ach – muskarinik res.   fosfatidil inositol & mobilisasi Ca++

Adrenoreseptor :  : 1 & 2 :  : 1 & 2


 Adrenoreseptor :
• Umumnya menyebabkan perangsangan kec. git.
• 2 macam reseptor
1 – tdp di pasca sambungan sel efektor
2 – terutama di “prejunctional” ujung saraf adrenergik, trombosit, otot polos
• Menimbulkan vasokonstriksi, relaksasi git., midriasis menghambat penglepasan insulin & lipolisi
• Urutan potensi E > NE >> Isoproterenol
• Antagonis selektif relatif fentolamin
• Menimbulkan vasokonstriksi, relaksasi git., midriasis menghambat penglepasan insulin &
lipolysis

WILDA S 21
 Adrenoreseptor :
• Umumnya menghambat – kec : efeknya di jantung ; lipolisis ; sekresi renin
• Reseptor 1 : memperantarai efeknya di :
jantung – lipolisis & sekresi renin
• Urutan potensi : isoproterenol > E & NE
• Antagonis : atenolol
• Reseptor 2 : memperantarai :
vasodilatasi & relaksasi git & bronkus
• Urutan potensi : isoproterenol > E >> NE

Aktivasi Res -  :
• Diperantarai oleh protein
• Stim. Aktivitas adenilsiklase &  kadar cAMP intrasel dan aktivitas cAMP – dependent prot.
kinase ---- modifikasi sel & aktivitas organ

Reseptor pada SSO


1. Kolinoseptor tdd
Reseptor nikotinik :
Terdapat di sambungan :
saraf otot - (2)   
ganglia otonom - 2 2
bbrp tempat di otak
Membentuk “ion channel pores” di membran sel

Di otot skelet
Ach – res. Nikotinik  u/ membuka kanal Na+

depolarisasi & tersebar

AP di otot skelet  release Ca++ +


reaksi kimia + mekanik

• Hidrolisis Ach oleh Ach E  repolarisasi sel otot


• Urutan potensi agonisnya :
Nikotin > karbamilkolin > Ach
• Secara selektif dihambat oleh :
Heksametonium & penghambat ganglion lain
• Tubokurarin – Menghambat Ach di otot skelet
Trimetafan – di ganglia otonom

WILDA S 22
WILDA S 23
OBAT SALURAN NAPAS
Penyakit paru obstruktif, yang paling sering adalah :
1. bronkokonstriksi
2. inflamasi
3. hilangnya elastisitas
terapi ditujukan pada pencegahan dan memperbaiki proses diatas
Bronkokonstriksi, akibat :
♣ efek Ach, histamin dan mediator inflamasi yang keluar di dinding bronkus
♣ nervus vagus mengeluarkan Ach sebagai respons adanya iritan
♣ Ach akan memicu pengeluaran sekresi saluran napas  menyumbat jalan napas
♣ obat-obat simpatomimetik (agonisadrenergik, antagonis kolinergik), metil- xantin dan
kortikosteroid memperbaiki bronkokonstriksi otot kontraksi

Inflamasi kronik
☻ akibat paparan iritan pada saluran napas yang berkesinambungan
☻ inflamasi bronkus akan menyebabkan sempitnya jalan napas, meningkatkan sekresi,
menimbulkan proliferasi sel,hilangnya silia sel epitel dan fibrosis
☻ kortikosteroid menghambat proses inflamasi,tetapi penggunaannya menimbulkan E.S
sistemik

Hilangnya elastisitas paru


♥ bronkus akan membesar, jalan napas kolaps
akibat merokok yang merangsang protease dan menghambat antiprotease
♥ protease yang banyak akan mengakibatkan hilangnya jaringan penyangga paru
♥ tidak / belum ada terapi spesifik untuk keadaan ini

Asma bronkial
suatu keadaan yang ditandai dengan serangan berulang paroxysmal dispnea,terutama disebabkan
spasme o.p bronkus dengan akibat menyempitnya jalan napas
1. Spasme bronkus berespons baik terhadap obat-obat bronkodilator
2. Pada kasus berat  terjadi hipersekresi mukus yang kental dan edema mukosa bronkus 
mengganggu efektivitas bronkodilator
3. penyebab / dasar timbulnya asma ??
☻ pemicu  reaksi tidak normal pd bronkus
 multifaktorial :
• infeksi
• alergi
• diinduksi oleh exercise
• psikogenik

Obat-obat bronkodilator
Adrenalin / epinefrin
♫ merangsang reseptor β2  bronkodilatasi pada asma
♫ merangsang reseptor β1 dan 
• hipertensi
• takikardia
• aritmia

♫ untuk asma akut  SK 0,5 – 1.0 mg


bisa juga inhalasi

lebih banyak digunakan β2

WILDA S 24
Isoproterenol
• agonis adrenoseptor β1 dan β2
• indikasi = epinefrin
• E.S = epinefrin
• f’kinetik : inhalasi / IV / SL
• K.I : takikardia
• interaksi : MAO-I, TCA, dan obat s’mimetik lain yang ↑ efek s’mimetik, β-bloker
akan menghambat aktivitas isoproterenol
• penghentian  menginduksi refleks b’konstriksi

Albuterol
• agonis adrenoseptor β2
• menimbulkan bronkodilatasi
• obat pilihan untuk mengatasi gejala akut asma dan mencegah kambuhnya asma
• walaupun merupakan agonis β2 selektif,
 E.S : vasodilatasi, takikardia, perangsangan SSP
 inhalasi  E.S <
• inhalasi  onset < 15menit; dur 3-4 jam
p.o  onset < 30 menit; dur 4-8 jam
• interaksi : MAO-I, TCA, obat s’mimetik lain akan ↑efek s’mimetik albuterol toksik
aktivitas  dihambat oleh β-bloker
• pada pemderita hipoksia dan asidosis  bronkodilatasi ↓ hebat
• minta nasihat dokter bila frekuensi pemberian obat harus ↑ untuk mengatasi gejala
metaproterenol pirbuterol
terbutalin bitolterol
isoetarin levalbuterol

 mekanisme kerja = albuterol


• indikasi dan E.S = albuterol
• f’kinetik  perbedaan dalam onset dan duration
• interaksi = albuterol
• terbutalin  first-pass metabolismenya tinggi
♪ meteproterenol  inhalasi : onset < 5 menit
dur. 3-4 jam
p.o : onset 15’-30’
dur. 4 jam
♪ terbutalin  SK : onset 5-15 menit, dur. 4 jam
p.o & inhalasi = albuterol
♪ isoetarin  inhalasi : onset < 5’, dur.1-3 jam
♪ pirbuterol  inhalasi : onset < 5’, dur.4-6 jam
♪ bitolterol  inhalasi : onset < 5’, dur.5-8 jam
♪ levalbuterol = bitolterol

Salmeterol dan formoterol


♣ agonis β1 dan β2 kerja panjang, selektivitas tinggi pada β2
♣ indikasi : pengobatan asma kronik atau bronkospasme pada dewasa
♣ E.S : nasofaringitis, sakit kepala, batuk
♣ inhalasi : onset 20’, dur. 12 jam, 2x /hari
♣ interaksi = albuterol

Efedrin
♦ obat ‘tua’
♦ mengontrol asma
♦ mempunyai efek β1 dan β2
♦ keuntungan  lama kerja panjang

WILDA S 25
Farmakokinetik obat inhalasi

Pemberian oral agonis β adrenergik


kurang disukai sebab :
♣ risiko E.S lebih besar  cramp otot, takiaritmia, ganguan metab.
♣ sediaan oral diberikan pada 2 keadaan :

1. untuk anak < 5 th diberikan sirup albuterol atau metaproterenol, karena tidak
menggunakan inhaler atau nebulizer yang berukuran dan sering mengi dan disertai infeksi
virus saluran napas
2. pasien asma berat yang kambuhan,
- pemberian aerosol memperburuk batuk dan spasme bronkus karena iritasi lokal
- pada keaadaan ini pemberian p.o (albuterol,metaproterenol atau terbutalin)
akan lebih efektif
- E.S pada p.o lebih sering pada dewasa dibanding anak-anak

GOLONGAN ANTAGONIS MUSKARINIK


Ipratropium
♥ antagonis muskarinik
♥ memperbaiki b’konstriksi akibat Ach
♥ E.S : efek antikolinergik ringan, karena merupakansenyawa amonium kuarterner
yang penetrasinya ke sirkulasi sistemik sedikit
♥ pemberian  inhalasi
♥ K.I  glaukoma sudut sempit,
hipertrofi prostat
♥ interaksi = efek aditif dengan agonis adrenergic

Tiotropium
Obat bronkodilator : teofilin, aminofilin, difilin

Teofilin
♣ mek. kerjanya tidak jelas  dilatasi bronkus pada dosis toksik  menghambat fosfodiesterase, enzim
yang memcah cAMP (second messenger yang memperantarai drenergicinduced bronchodilatation)
♣ metilxantin  menghambat reseptor adenosin yang dapat merangsang SSP dan jantung
♣ metilxantin juga menstimulasi diuresis, mek.?

Indikasi : - untuk terapi penunjang pada asma sedang sampai berat


- onset lambat  (-) menguntungkan
- sekarang telah digantikan oleh ipratropium bromida dan/atau obat
s’mimetik untuk COPD non-asmatik
E.S : - mual, muntah, sakit kepala, insomnia,takikardia, mengantuk, kejang dan
iritabilitas neuromuskular
WILDA S 26
- dose-related
- risiko E.S ↑ bila kadar serum > 20 ug/ml
- kadar serum harus dimonitor  mudah
- f’kinetik : p.o dan per rektal
- absorpsi baik, metabolisme di hati dan ekskresi melalui ginjal
- sediaan banyak, ada juga sediaann long acting
- K.I : pasien kejang, gangguan KV dan ulkus peptikum
- Interaksi : - obat s’mimetik risiko thd jantung dan SSP
- simetidin, kontrasepsi oral, & bbrp AB akan ↑ t½ teofilin  ↑ toksisitas
- fenitoin/fenobarbital menginduksi metabolisme teofilin  ↓ t ½
- dehidrasi karena diuresis me ↑ bila digunakanbersama furosemid
- perhatian, ingatkan pasien :
- gandakan dosis  bahaya !!!
- pada intoksikasi  dapat kejang
- overdosis  obati dengan ipekak, karbon aktif atau pencahar

Aminofilin
♥ mek. Kerja = teofilin
♥ indikasi  IV loading dose untuk asma berat dan b’konstriksi akut
teofilin tidak bisa di beri IV
♥ E.S = teofilin
♥ f’kinetik : IV/p.o/p.r
♥ K.I dan interaksi = teofilin
♥ aminofilin adalah garam teofilin larus air, mengandung 79% teofilin

Drifilin
• mek. kerja = teofilin
• kurang poten dibanding teofilin
• palpitasi, bingung dan ngantuk lebih ringan
• f’kinetik : - IV / p.o / p.r
- ekskresi dalam bentuk utuh melalui urin
- t ½ memanjang oleh probenesid

Kortikosteroid
sistemik  - inflamasi dan edema di saluran napas
- ↑ aktivitas s’mimetik pada keadaan hipoksia dan asidosis
♣ indikasi : asma yang tidak bisa dikontrol obat
s’mimetik/b’dilator saja
♣ E.S : retensi air/elektrolit yang akan menimbulkan gangguan KV, lemah,
osteoporosis, ulkus peptik
♣ f’kinetik : p.o / IV / IM
♣ hanya sebagai obat tambahan dan harus dihentikan sesegera mungkin

Beklometason
♦ mek. kerja dan indikasi  lihat steroid
♦ biasanya tdk menginduksi toksisitas sistemik
♦ f’kinetik : inhalasi, cepat diinaktifkan di paru
♦ hanya diberikan bila pasien memerlukan penggunaan adrenoseptor agonis lebih
dari 4 kali seminggu
♦ pemberian inhalasi harus didahului tappering off dose kortikosteroid sistemik

Flunisolide
Triamsinolon
Flunisolid sama spt beklometason
Budesonid

Dexametason  oral
WILDA S 27
- kambuhnya asma akut  prednison 30 mg, 2x/hr selama 5 hari, bila perlu dapat 1 mgg dengan
dosis diturunkan
- E.S : supresi sumbu hipotalamus – hipofisa – korteks

Inflammatory cell stabilizer


Cromolin dan nedocromil
♪ mek. kerja : menghambat pengeluaran mediator penyebab inflamasi mis. histamin) dari sel
mast, makrofag dan basofil, eosinofil
♪ indikasi : profilaksis serangan asma
♪ E.S : ringan, iritasi faring
♪ inhalasi  onset lambat, pencegahan baru efektif setelah pemberian obat bberapa minggu
♪ dapat menurunkan dosis penunjang obat bronkodilator atau kortikosteroid

Antagonis reseptor leukotriene


zafirlukast dan motelukast
☻ mek. kerja : - antagonist kompetitif reseptor
leukotriene D4 dan E4
- menghambat b’konstriksi dan inflamasi
☻ indikasi : profilaksis dan pengobatan asma kronik
☻ E.S : sakit kepala, iritasi saluran cerna, ↑ infeksi pada orang tua
☻ f’kinetik : p.o absorpsi baik, kadar puncak 3 jam, menghambat P450
☻ K.I : jangan digunakan pada spasme bronkus pada serangan asma
☻ interaksi : - teofilin dan eritromisin ↓ kadar zafirlukast
- fenobarbital ↓ montelukast
☻ efektivitas = cromolin

Zileuton
♠ menghambat 5-lipoksigenase, suatu enzim yang dibutuhkan untuk sintesis
leukotriene
♠ indikasi = zafirlukast
♠ E.S : sakit kepala, gangguan saluran cerna, ↑ enzim hati
♠ f’kinetik dan K.I = zafirlukast
♠ interaksi  ↑ kadar teofilin

WILDA S 28
ADRENERGIK DAN ADRENOLITIK

ADRENERGIK
 Obat yang efeknya = perangsangan sistem adrenergik
1. Tempat kerja : tahap transmisi adrenergik
2. Golongan :
* katekolamin
* non-katekolamin

WILDA S 29
Tempat kerja, jenis reseptor & respon

WILDA S 30
Kekuatan antar adrenergik dalam merangsang reseptor
– 1 : EPI  NE >> ISO
– 2 : EPI  NE >> ISO
– 1 : ISO > EPI = NE
– 2 : ISO > EPI >> NE
– 3 : ISO = NE > EPI
Adrenergic receptors can be distinguished
by their responses to agonists and antagonists

EPINEFRIN
FARMAKODINAMIK
• sentral : Perangsangan otak (< tidak lewat SDO)
• mata : midriasis,  tekanan intraokuler
• jantung : - inotropik + - dromotropik +
- kronotropik + -  automatisitas
• pem. darah : 1 vasokonstriksi di viseral termasuk: ginjal, kulit, dan mukosa hidung.
1 vasodilatasi t.u. otot rangka.
• sistem pernapasan
1 - Kongesti nasal <, udem larings
2 - Bronkodilatasi
2 - Alergi: < penglepasan autokoid dari mast cell
• Metabolik
Glukosa  : - sekresi insulin 
- 2 – penghamb. ++, 2 - perangs. +

Uptake glukosa di perifer  :


- glikogenolisis 
- glukose  glikogen 
- asam lemak bebas 
- aktivasi lipase, trigliserid

bahan bakar 

efek kalorigenik

FARMAKOKINETIK
Absorbsi oral (-)
Inhalasi, topikal
Subkutan lambat (reseptor 1)
Intramuskular cepat (reseptor 2
dimetabolisme oleh MAO & COMT

WILDA S 31
NOREPINEFRIN
1, 2, 1
• Resistensi perifer 
• Tekanan darah  > E
• Refleks bradikardia + !!!
• Efek metabolik < E
• Jantung = E
!!! Bronkodilatasi (-) : tidak berguna untuk asma
Aliran darah renal : <<
Syok - yang perlu vasokonstriktor
Anafilaktik syok : tidak berguna
• ISOPROTERENOLAktivitas : 1, 2
• Farmakodinami : - jantung = E
- bronkus – relaksasi otot polos (pemb. darah) (aliran darah >>)
- saluran cerna : penghambatan
renal Resistensi
mesenterik perifer 
Venous return   CJ 
Sistolik , diastolik 
Aliran darah renal : normal 
syok  aliran meningkat
Metabolik : < E
peningkatan glukose < asam lemak =
Efek sentral : dosis terapi (-)

DOPAMIN
Efek langsung : tergantung besarnya dosis
• Reseptor 1 : vasokonstriksi ~ E, NE
• R. dopaminergik : vasodilatasi pemb. darah : splanknikus dosis rendah (< 5 mcg/kg/men)
Renal : GFR 
RBF 
ekskresi Na 
Dosis 1 mcg/kg/men : diuresis  pada acute
oliguric renal failure
5-10 mcg/kg/menit : reseptor  + Dopamin
inotropik (+)
> 10 mcg/kg/menit : 1 - vasokonstriksi
• >> pelepasan NE
• Takikardia < E, I; TD 
• Konstriktor
• Aliran darah ginjal >> dosis rendah
• Indikasi : syok yang tidak membutuhkan vasokonstriktor dalam kombinasi dengan : Na.
nitroprusid, Nitrogliserin, dobutamin

DOBUTAMIN
• Efek langsung 1, inotropik (+), konduksi AV 
• Efek kronotropik < 5-10% dari dopamin (< takikardia)
• Automatisitas < I, E
• Dosis besar  selektivitas <

NON KATEKOLAMIN
• Kerja :
1. Langsung : salbutamol, fenilefrin
2. Tidak langsung : tiramin (murni)
3. Gabungan 1 & 2 : fedrin, fenilpropanol min, amfetamin 1 > 2 ?

WILDA S 32
FARMAKOKINETIK
• tidak dirusak COMT
• efektif oral
• dosis >> (potensi <)
• efek sentral
Sebagian :
P - hidroksilasi
N - de-etilasi sebagian utuh
deaminasi
Amfetamin - pka 9.9 (suatu basa)
pH 8  2-3% diekskresi pengasaman dengan
NH4Cl  eksreksi 

EFEDRIN (alkaloid)
Kerja : langsung & tidak langsung
• Efek : epinefrin
- lebih lambat timbul
- lebih lama
- efek sentral >
- efektif oral
• Indikasi : -  tekanan darah
- asma bronkial
- dekongestan
E.S. : - insomnia
- palpitasi
-  tekanan darah >>

FENIL PROPANOLAMIN
Sama dengan Pseudoefedrin
• < efek sentral
• < efek 2  tidak berguna untuk asma
• < takiaritmia
• Dekongestan 125-25 mg
• 50-75 mg  penghambat nafsu makan
E.S. : ~ pseudoefedrin . Efek sentral< efedrin
TD , insomnia, gelisah, palpitasi, aritmia
 kejadian stroke pada perempuan yang minum
dosis 100-150 mg/hari untuk obat kurus

AMFETAMIN
SSP > Pada dosis yang = efek jantung
d. isomer > L. isomer 3 - 4 x
• Efek : - Mood
10-30 mg - Konsentrasi
- Inisiatif
- Kerja fisik

Semua efek  toleransi  dosis >>

Adiksi : 1700 mg/hari Keracunan kronik

Metilfenidat : perangsang ssp ringan


efek ~ amfetamin

WILDA S 33
KERACUNAN AMFETAMIN 2-500mg
Akut
• Sentral : gelisah, tegang
pusing
tremor
bicara
Psikis : euforia, bingung
agresif, libido 
ansietas, delirium
keadaan panik
halusinasi, paranoid

• Perifer : sakit kepala, kedinginan


flushing, palpitasi, aritmia,
nyeri anginal, hipertensi/hipotensi
 kolaps KVS
Kronik : psikis >> menyerupai skizofrenia
 berat badan, kelemahan umum
Pemulihan : cepat, dibanding adiksi morfin

TIRAMIN

• Biasa didapat lewat makanan dgn proses peragian: keju, buah2an terlalu matang, sosis
• Dibentuk : tirosin dekarboksilase (kuman)
• Tidak mencapai sirkulasi, dipecah MAO
• Bersama MAOI
tiramin cukup banyak masuk ke saraf  NE dilepas >>
 adrenergik (-  hidroksilase)

Peranan tiramin dalam efek antihipertensi MAO

MAOI dan  tekanan darah


Tiramin dalam makanan tidak dipecah Sebagian
lolos MAO, uptake oleh saraf  oktopamin 
false transmitor (! -hidroksilase)

NE diganti oktopamin

aktivitas  kurang

vasokonstriksi kurang

Tekanan darah 

WILDA S 34
2 AGONIS – SELEKTIF
• 2 agonis - selektif
* Albuterol (salbutamol)
* Terbutalin
* Metaproterenol (orgiprenalin)
* Isoetarin (suatu Katekolamin)
* Ritodrin - relaksan uterus
• Selektivitas : hanya pada dosis rendah
• Inhalasi : - E.S. sistemik <<
- oral
- parenteral
• Efek samping :
* Tremor - toleransi
* Gelisah
* Serba salah (apprehension)
* Ansietas
* Takikardia, aritmia

INDIKASI ADRENERGIK (1)


• Di SSP:
–  nafsu makan, amfetamin, deksfenfuramin
– Narkolepsi : dekstroamfetamin
• Di pemb. darah : aktivitas 1
– Vasokonstriktor :
-  tekanan darah pada syok, norepinefrin , epinefrin,
dopamin
- perdarahan kapiler : epinefrin
- nasal dekongestan : fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fenilefrin
- anestesi lokal : prokain
• Relaksasi otot :
– Bronkus
– Asma bronkial : - efedrin : oral
- salbutamol
- terbutalin
- epinefrin : suntikan
- isoproterenol

– Uterus : - salbutamol
- terbutalin
• Lain-lain
– Syok anafilaksis efek  dan : epinefrin
– Jantung : - henti jantung: intrakardial
- takikardia atrial parosismal:
metoksamin & fenilefrin
– Glaukoma : epinefrin, topikal

WILDA S 35
EFEK NONTERAPI
• KVS : - palpitasi (curah sekuncup )
- TD  - Perdarahan otak !
Aritmia : fibrilasi ventrikel
(! Halogenated hidrokarbon)
- Vasokonstriksi + hebat di paru

udem paru

- di ginjal  diuresis 

anuria
• SSP :
- Tremor
- Gelisah …………... insomnia
- Ansietas dosis >>
- Pusing
- Tegang

KONTRAINDIKASI
• Angina pektoris
• Gagal jantung
• Hipertensi
• Hipertiroidisme
• CVA (cerebrovascular accident)

WILDA S 36
Adrenolitik
I. Penghambat reseptor α
II. penghambat reseptor β
III. Penghambat saraf adrenergik

α bloker
Penghambat adrenoseptor α
A. nonselektif:
- fenoksibenzamin
* Mek Kerja: penghambat ireversibel
* F’kinetik: onset lambat, lama kerja
panjang
* Efek: vasodilatasi (bloker α1)
blok α2 di prasinaps dan otak
* Ind: kontrol TD pada feokromositoma
* ES :Hip Postural, takikardia, aritmia

fentolamin
Mek Kerja: penghambat kompetitif
* F’kinetik: onset cepat, lama kerja
pendek
* Efek: vasodilatasi (bloker α1)
blok α2<
* Ind: kontrol TD pada feokromositoma
* ES : nasal congestion, takikardia, aritmia

PRAZOSIN
*Mek Kerja: penghambat selektif α1
* F’kinetik: onset cepat, lama kerja pendek
*Efek: vasodilatasi (bloker α1), refleks
takikardia<
* Ind: kontrol TD
* ES : hipotensi ortostatik dgn dosis pertama
WILDA S 37
Doksazosin
Mek Kerja: penghambat selektif α1
* F’kinetik: onset cepat, lama kerja pendek
*Efek: vasodilatasi (bloker α1),efek lebih
besar pada posisi berdiri
* Ind: kontrol TD dan hipertrofi prostat
* ES : hipotensi ortostatik dgn dosis pertama
• Tamsulosin
- lebih selektif menghambat otot polos
prostat, reseptor α1A
- masa kerja panjang
• Alfuzosin
- indikasi serupa tamsulosin, masa kerja
lebih pendek

Β bloker
penghambat adrenoseptor β
Yang nonselektif:
propanolol,nadolol,timolol, sotalol,pindolol, karvedilol
Selektif thd β1:
atenolol, asebutolol, bisoprolol
• Perbedaan farmakokinetik
- propanolol: bioavailabilitas rendah
karena metabolisme lintas awal
- sotalol: tidak dimetabolisme

INDIKASI:
1. hipertensi: semua β-bloker
Mekanisme: pnrn curah jantung,
adaptasi pemb darah thd pnrn
curah jantung
2. aritmia: SVT , VA, takikardia
Sotalol memperlihatkan efek antiaritmia
tambahan yaitu memblok kanal Kalium
3.Penyakit jantung iskemik
angina pektoris: mengurangi kebutuhan oksigen jantung bdsk <<
curah jantung: propranolol, metoprolol
4.Infark miokard: propranolol, timolol, metoprolol, menurunkan kematian dan
mencegah infark berulang
5. Glaukoma
propranolol menurunkan tekanan
intraokular bdsk penurunan siklik
AMP. timolol terpilih karena tidak memperlihatkan efek anestetik lokal.
Efektivitas sama dengan pilokarpin dan epinefrin dan ditoleransi lebih baik oleh
kebanyakan pasien
Yg digunakan:
betaksalol, karteolol, levobunolol dan metipranolol.
6. Gagal jantung.
- dahulu beta-bloker dikontraindikasikan pada gagal jantung.
- uji klinik menunjukkan bahwa obat2 ini
berpengaruh baik terhadap remodelling
miokardium dan kematian mendadak
- meskipun beta-bloker dapat memperburuk payah
jantung akut  penggunaan jangka panjang memperpanjang umur pasien

WILDA S 38
Penghambat saraf adrenergic
• Obat : resepin, guanetidin, metildopa dan clonidin
RESEPIN :Masih digunakan sebagai obat antihipertensi ringan,
Dosis: 0,1-0,25 mg, kali sehari, toleransi baik
> 0,25 mg ES: perangsangan gastro- intestinal, kongesti nasal, depresi mental
Guanetidin tidak lagi digunakan sebagai obat hipertensi karena hipotensi ortostatik mengganggu
Metildopa merupakan obat hipertensi pada kehamilan. ES: reaksi Coomb+

• Klonidin, suatu derivat 2- imidazolin


kerja : α2 agonis = metildopa
menurunkan curah jantung dan frekuensi jantung > metildopa
ES: sedasi dan mulut kering
! Reaksi putus obat bila obat dihentikan mendadak menyebabkan
krisis hipertensi

WILDA S 39
OBAT-OBAT KOLINERGIK DAN ANTIKOLINERGIK
I.KOLINERGIK
 Obat yang efeknya serupa perangsangan saraf parasimpatis
 Terdiri dari 2 kelompok:
A. yang bekerja langsung pada
reseptor jaitu:
* ester kolin, dan
* alkaloid
B. Yang bekerja tidak langsung yaitu
penghambat asetilkolinesterase
= antikolinesterase

Indikasi obat golongan ini sangat terbatas yaitu pada mata, saluran kemih/saluran cerna dan otot rangka

PENGANTAR
 Senyawa kolinergik digunakan secara luas bukan sebagai obat tetapi sebagai pestisida dan
sebagai dokter kita terlibat untuk menangani keracunan. Gas perang juga tergolong kelompok
senyawa ini
Efek kolinergik tidak terbats pada organ yang dipersarafi obat otonom

Asetilkolin (Ach) neurotransmitor:


 di SSO
- ganglia otonom, tidak ada perbedaan antara sistem simpatis/parasimpatis
- pascaganglion parasimpatis
 Diluar SSO
- di SS somatik: neuromuscular junction
- otak berperan dalam : memory function
motor skills

Obat kolinergik tdd :


1. golongan esterkolin :
- asetilkolin - metakolin
- kolin - karbakol
-betanekol
2.Alkaloid tumbuhan : - muskarin
- pilokarpin
- arekolin
2.1. gol. Antikolinesterase reversibel
♪ fisostigmin salisilat ♪ piridostigmin bromide
♪ prostigmin bromide ♪ edrofonium klorida
2.2. gol. Antikolinesterase ireversibel
♥ diisopropil fluorofosfat (DFP)
♥ malation
♥ paration
♥ gas perang; sarin, sabun
• Farmakokinetik:
Absorpsi AChEI reversible buruk
AChEI ireversibel sangat baik: melalui kulitpun cukup untuk menyebabkan keracunan.
Petani yang tersiram pestisida bisa keracunan
WILDA S 40
ESTER KOLIN
Asetilkolin
tidak berguna sebagai obat krn
- efeknys tidak selektif
- IV dosis >>  efek selintas, 5”-20”
karena cepat dihidrolisis oleh AchE di darah dan hati

Farmakodinami
= dengan ACh endogen
• bradikardia
• blokade jantung parsial – total, menyebabkan henti jantung, flushing, berkeringat
• flushing, hipersalivasi, hiperlakrimasi
Indikasi : tidak ada

ESTER KOLIN LAINNYA


• betanekol esterkolin dgn gugus
• karbakol amonium kuarterner
• Metakolin
Sensitivitas terhadap AChE
Kurang/hampir tidak dihydrolisis AChE:
metakolin +, betanekol dan karbakol tidak dihidrolisis
• Efek Muscarinik Efek Nikotinik
ACh : 3+ 3+
Metakolin: 4+ nihil
Karbakol : 2+ 3+
betanekol: 2+ nihil

ALKALOID
Mekanisme kerja merangsang reseptor
• Pilokarpin: terutama efek muskarinik
obat glaukoma
• Arekolin : efek nikotinik+, digunakan sbg obat cacing oleh dr hewan
• Muskarin : efek muskarinik, racun jamur

Indikasi
• Pilokapin – miotik  glaukoma, sebagai tetes mata
- diaforetik
- saliva pada xerostomia
• Arekolin - obat cacing – veteriner (efek ganglionik melumpuhkan otot cacing
• Muskarin  no therapeutical use
2.Indirect-acting parasympatho-mimetic agent
- - edrofonium - fisostigmin
- - neostigmin - ekotiofat/isoflurofat
- piridostigmin - pralidoksim
mek.kerja: menghambat AchE dan kadar Ach pada reseptor M dan N
AchE di sambungan saraf-otot  ke kuatan kontraksi otot skelet

Neostigmin, fisostigmin ,piridostigmin


- inhibitor reversibel AchE
- juga bekerja agonis langsung di reseptor nikotinik otot skelet
- berbeda dalam absorpsi :
Neostigmin – abs. parenteral -dirusak dilambung tidak lewat sawar darah otak (SDO)
Fisostigmin – absorpsi melalui GIT baik (po) – lewat SDO
Penggunaan klinis
A. Glaukoma
1. pilokarpin merupakan obat terpilih pemberian fisostigmin bersama piloka pin untuk mendapat efek
maximum
WILDA S 41
2. demecarium, ekotiofat & isofluorofat merupakan AchE inhibitor kerja panjang  yang hanya
digunakan bila obat lain tdk efektif
• mekanismenya:
kontraksi otot siliaris menyebabkan miosis, muara kanal Schlemm terbuka, cairan intraokular
menurun
Biasa diberikan bersama penghambat karbonik anhidrase: diamoks

Indikasi

B.Miastenia gravis
suatu penyakit autoimun dimana antibodi & reseptor Ach di otot rangka membentuk kompleks
sehingga reseptor tidak fungsional

kelelahan dan kelemahan otot


- edrofonium digunakan untuk diagnosis
- prostigmin merupakan obat terpilih
pada MS yang belum parah(masih ada
reseptor yang utuh)

• yang berat perlu kortikosteroid: untuk menekan pembentukkan antibodi


• pengangkatan timus sumber antibodi
• Plasmaferesis: untuk menyingkirkan antibodi

C.Gastrointestinal
Setelah bedah/setelah vagotomi:
betanekol , metakolin atau
prostigmin
gangguan fungsi kandung kemih:
betanekol: kekuatan detrussor
kuat, sfingter uretra relaksasi,
melancarkan miksi

D. keracunan atropin
- fisostigmin merupakan penghambat kompetitif muskarinik di sentral maupun perifer
- digunakan untuk mengatasi keracunan atropin dan skopolamin karena melewati SDO

E. pengobatan dementia Alzheimer


obat AChI yang bekerja sentral :
rivastigmin, donepezil, takrin tdk lagi digunakan karena bersifat hepatotoksik

EFEK SAMPING
Semua obat kolinergik  K.I pada semua pasien dengan obstruksi intestinal & urin
 harus hati-hati pada pasien dengan asma bronkial, ulkus
peptikum,bradikardia, hipertiroid krn menimbulkan aritmia

Efek samping
- mual-muntah-diare, berkeringat dan salivasi
- bronkokonstriksi dan vasodilatasi
- efek sistemik kecil bila digunakan topikal di mata

Efek samping dan toksisitas


- perangsangan kolinergik berlebihan akibat keracunan organofosfat
- efek muskarinik & nikotinik >> 
- GIT: hiperperistalsis, diarre, kram usus
- kardiovaskular: bradicardia
- mata: miosis
- kelemahan otot, kejang, fasikulasi
WILDA S 42
- kematian karena depresi pernapasan
,efek sentral

Pengobatan
- atropin parenteral utk menghambat efek muskarinik perifer dan terutama sentral
- pralidoksim  langsung setelah paparan

Pralidoksim
- suatu reaktivator AchE
- diberi IV segera setelah paparan AchE inhibitor
- bekerja sebagai antidotum insektisida (organofosfat & karbamat), gas saraf-
- efektif mengatasi kelumpuhan otot pd keracunan AChEI
- tidak mengatasi efek sentral ACh yg bersifat fatal

Keracunan jamur
1. Muskarin
diduga banyak terdapat dalam A. muskaria, ternyata kadarnya hanya 0,0003%
Kadar muskarin dalam inocybe – clitocybe ( >>)

Intoksikasi jamur
1. keracunan muskarin – tidak oleh
A.muscaria ( 0.003%) tetapi oleh inocybe – clitocybe
- gejala keracunan muncul dalam ½ - 1 jam setelah makan jamur
- antidotum – atropin : 1 – 2 mg, IM
tiap 30’
prognosis baik
2. Keracunan oleh A.muscaria & A. lain
mengandung : muscinol, ibotenic acid & derivat isoxazole

stim. excitatory & inhibitory amino


acid reseptor  halusinasi, delirium
mengantuk, sedasi
Terapi/ : suportif
bila gejala utama eksitasi  beri benzodiazepine (atropin delirium)

3. A.phalloides : mengandung amatoxins & β amatidin)  menghambat sintesis mRNA  cell death
(mukosa GIT, hati, ginjal)
gejala : muncul setelah 24 jam
mula-mula gejala GIT, diikuti dgn tanda2 kerusakan hati & ginjal

mati dalam 4 – 7 hari ok. gagal hati dan ginjal

antidotum (- )
Terapi/ : suportif

ANTIKOLINERGIK
Ada 3 kelompok
1.Penghambat antimuskarinik:atropin
PENGHAMBAT RESPTOR NIKOTINIK
2. Kerja pada reseptor nikotinik ganglia (Nm)  dihambat heksametonium
3. Kerja pada reseptor nikotinik neuromuskular (Nm)  dihambat dTC
=d-tubokurarin

WILDA S 43
II. ANTIMUSKARINIK
Antagonis
• Kerja pada reseptor muskarinik (sel efektor, ganglia, SSP)
• Prototipe: atropin

Obat-obat antikolinergik
obat antimuskarinik
• senyawaan ini menghambat reseptor muskarinik  hambatan semua fungsi parasimpatis
• juga menghambat neuron simpatis tertentu yang bersifat kolinergik, mis.yang menginervasi
kelenjar keringat
• Antikolinergik  digunakan dalam berbagai keadaan klinik
karena obat ini tidak menghambat reseptor nikotinik  obat antimuskari-nik tidak / sedikit
efeknya di sambungan saraf – otot skelet atau anglia otonom
Atropin
 alkaloid belladonna
 afinitas terhadap reseptor muskarinik
tinggi  terikat secara kompetitif
 merupakan penghambat muskarinik diperifer dan sentral
 lama kerja 4 jam, kecuali pada mata dapat beberapa hari

Kerja :
- mata : atropin menghambat aktivitas
kolinergik di mata  midriasis & sikloplegia
- GIT : antispasmodik  menurunkan aktivitas GIT

Atropin & skopolamin


- merupakan obat yang poten
- walaupun motilitas usus menurun
 produksi HCl tidak menurun secara signifikan
- jadi obat ini tidak efektif untuk menyembuhkan ulkus peptic

Pirenzepin – antagonis muskarinik yang efektif dalam menghambat sekresi HCl


(menghamba ganglion parasimpatis)

Sistem saluran kemih


• Atropin dpt menurunkan motilitas k.k
• masih sering digunakan pada enuresis pada anak tetapi β-adrenergik > baik dan > selektif

Sistem KV
• Atropin memperlihatkan efek berbeda terhadap KV – tergantung dosiS
WILDA S 44
• dosis 0,5 mg efek yang predominan menurunnya denyut jantung  merupakan akibat aktivasi
sentral dari vagal
• dosis >>  reseptor muskarinik di dihambat dan denyut jantung meningkat

Sekresi kelenjar
Atropin - menghambat kelenjar ludah  membran mukosa mulut kering (xerostomia)
- kelenjar ludah sangat sensitive terhadap atropin
Indikasi
1. Mata : atropin menimbulkan sikloplegia  digunakan untuk mengukur refraksi tanpa salah karena
akomodasi lensa individu > 40 th  daya akOmodasi menurun  tdk perlu
atropin
2. Antispasmodik  untuk relakasasi GIT dan saluran kemih
3. Overdosis organofosfat / karbamat & keracunan jamur yang mengandung senyawaan kolinergik)
4. Untuk menghambat sekresi saluran napas atas sebelum operasi :
premedikasi anestesi
F’kinetik
T ½ - 2 jam , eks. melalui urin

Efek samping :
- mulut kering - takikardia
- penglihatan kabur - konstipasi
- SSP : gelisah, bingung, halusinasi, delirium

pada orang tua  midriasis & sikloplegia berisiko menginduksi glaukoma (laten),dan menyulitkan
miksi pd BPH
Skopolamin
• alkaloid belladonna
• efek perifer = atropin
• efek terhadap SSP < atropine

Kerja :
 anti motion sickness – yang efektif
 sering diberikan sbg transdermal patch
 mempunyai efek yang tidak lazim  menghambat memory jangka pendek
 menimbulkan sedasi >< sebaliknya dari atropine

Indikasi :
1. Motion sickness  sebaiknya sbg pencegah bukan setelah timbul

Efek samping = atropin

Antimuskarinik sintetik
ipratropium bromida
- efek bronkodilatasi pada bronkitis
kronik
- tidak diabsorpsi per oral
- diberikan secara inhalasi

Oxybutinin – M1, M2, M3


- mekanisme kerja = skopolamin
- indikasi : 1. penyakit parkinson
2. gangguan extrapiramidal
ok. merupakan antimuskarinik di SSP
- E.S = atropin
Triheksifenidil – M1, M2, M3
mek. kerja, indikasi, E.S = oxybutynin

WILDA S 45
Benztropin = oxybutynin

Senyawaan amin kuarterner


Propantelin – M1, M2, M3

- mekanisme kerja = ozybutinin = skopolamin


- E.S = atropin
- Indikasi : obat tambahan pada tukak lambung

Pada keadaan istirahat  kontrol p-simp.


mendominasi seluruh organ,
kecuali kelenjar keringat

Heksametonium
1. efek pengkambatan simpatis
Organ efek / kerja
- Arteriol - dilatasi, meningkatkan flow, hipotensi
- vena - dilatasi, pool blood, menurunkan retensi urin
menurunkan curah jantung
Penghambat parasimpatis
organ efek
- jantung - takikardia
- iris - midriasis
- m. siliaris - sikloplegia
- sal. cerna - tonus; motilitas;
konstipasi
- k. kemih - retensi urin
- kel. saliva - serostomia

Simpatis kolinergik
- kel. keringat - anhidrosis

Heksametonium
E.S : - depresi napas diperpanjang
- sakit otot
- efek penghambatan ganglion
K.I : - glaukoma
- hipertrofi prostat
- penyakit jantung

mekamilamin = heksametonium
trimetafan

WILDA S 46
WILDA S 47