DE IMUNOLOGIA
Colaboradores:
2
Prefácio da Segunda Edição
Os Autores
3
α1-antitripsina – glicoproteína sérica, um inibidor de enzimas proteo-
líticas como tripsina, quimiotripsina e elastase. Atua como proteína
de fase aguda. Seu gene está localizado no cromossomo humano 14,
onde pode estar presente na forma de pelo menos 25 alelos. Alguns
deles codificam produtos fisiológicos (fenótipo PiMM), outros são
associados com condições patológicas. Como exemplo, o fenótipo
PiZZ se associa frequentemente a enfisema, hepatopatias, cirrose e
colelitíase. Os níveis séricos da α1-antitripsina estão aumentados em
doenças inflamatórias.
5
de gestantes cujo feto apresenta anormalidades no desenvolvimento
(defeitos do sistema nervoso central, síndromes de imunodeficiên-
cia, anormalidades gastrointestinais e outras). Níveis elevados são
também detectados no soro de pacientes com algumas neoplasias,
particularmente hepáticas.
6
Fig 1. Metabolismo do Ácido Araquidônico.
Fig 19. Metabolismo do Ácido Araquidônico.
7
lidade de tipo imediato. É chamada de reação de Prausnitz-Küstner
(PK) em humanos. É realizada injetando-se intradermicamente an-
ticorpos homocitotrópicos (e.g. IgE) de animais sensibilizados em
animais experimentais não-sensibilizados. Após algumas horas, o
alérgeno (antígeno) contra o qual anticorpos IgE previamente injeta-
dos são dirigidos é administrado intravenosamente, juntamente com
um corante, tal como o azul de Evans. Reação de hipersensibilidade
imediata se desenvolve no local da injeção intradérmica, manifestan-
do-se por coloração azul da pele. Na reação de PK anticorpos IgE de
um indivíduo alérgico são administrados, intradermicamente, a um
indivíduo não-alérgico. Após a injeção local do antígeno correspon-
dente, obtêm-se a degranulação de mastócitos vizinhos. O resultado
é a liberação de mediadores da anafilaxia e o aparecimento de edema
e eritema locais.
8
Fig 2. A reação de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).
Anticorpos reconhecem antígenos de superfície e interagem com estes através
Fig 1. A reação de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).
de seus domínios constantes pelo receptor Fc nas células killer, por exemplo,
Anticorpos
células reconhecem antígenos
natural killer(NK). Apósde superfície
a ativação daecélula
interagem
NK, as com estes através
células-alvo são de
seusmortas
domíniosporconstantes
apoptose através dos mecanismos
pelo receptor mediados
Fc nas células killer,por
porgranzima
exemplo,Bcélulas
e
perforina. As proteínas e o DNA da célula-alvo sofrem desintegração e ocorre
natural killer(NK).
formação Após aapoptóticos,
de corpos ativação da
os célula NK,removidos
quais são as células-alvo são mortas
por fagócitos sem por
reaçãoatravés
apoptose inflamatória.
dos mecanismos mediados por granzima B e perforina. As
proteínas e o DNA da célula-alvo sofrem desintegração e ocorre formação de
corpos apoptóticos, os quais são removidos por fagócitos sem reação inflamatória.
canismos imunológicos, especialmente na solubilização de proteínas
integrais transmembrana, como TNF e Fas.
Tabela 1. Os grupos sangüíneos do sistema ABO humano.
ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) – a citotoxi-
Grupo sangüíneo Antígeno Anticorpo presente no soro
A cidade mediada por A células dependente de anticorpos é uma rea-
anti-B
B ção pela qual alguns
B linfócitos T, células NK e células K podem lisar
anti-A
AB AeB -
O células-alvo (agentes- infecciosos, células
anti-A etumorais
anti-B e outras) através
de anticorpos. O anticorpo se liga, via seu sítio de combinação, à
célula alvo e, através do domínio Fc, aos receptores específicos na
superfície de células citotóxicas (Fig. 2). Estabelecida esta ligação, a
célula-alvo é lisada por substâncias liberadas pela célula citotóxica
(perforinas).
1
9
adjuvante de Freund – mistura de óleo e emulgente que, sendo acopla-
dos a uma solução aquosa de antígeno, forma emulsões. Nesta forma,
a imunogenicidade do antígeno solúvel é aumentada. O adjuvante de
Freund (AF) tem duas formas: o completo contém óleo, emulgente
e micobactéria morta e ressecada; o incompleto não contém mico-
bactéria. O AF completo estimula tanto respostas imunes mediadas
por células quanto por anticorpos, enquanto o adjuvante incompleto
estimula apenas respostas de anticorpos. Antígenos T- dependentes
são administrados a animais experimentais juntamente com AF. O
AF não é utilizado para imunização de humanos. Para tal propósito,
o hidróxido de alumínio é mais freqüentemente utilizado.
10
agamaglobulinemia congênita de Brutton → agamaglobulinemia.
11
aglutinogênios – antígenos que reagem nas reações de aglutinação. Os
aglutinogênios mais comuns são antígenos do sistema ABO e de ou-
tros sistemas sangüíneos.
12
significantes paraefeitos gastrointestinais e renais. 3) Inibidores se-
letivos da COX-2, que incluiriam meloxicam, salicilato, nimesulida
e ibuprofeno, com paraefeitos gastrointestinais relativamente meno-
res. Estas drogas mostram seletividade mais elevada para COX-2 do
que para COX-1. 4) Inibidores altamente seletivos da COX-2 também
chamados inibidores da COX-2, que incluem o coxibes. Demons-
trou-se, recentemente, que AINES não são capazes de inibir apenas
ciclooxigenases, mas que também poderiam regular a expressão de
muitos genes inflamatórios via interação com uma superfamília de
receptores nucleares, chamados receptores ativados por proliferadores
de peroxissoma (PPAR). A isoforma PPAR-γ é expressa em monó-
citos e macrófagos, sendo sua ação principal suprimir a expressão
das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, TNF, IL-6 e outros media-
dores inflamatórios. Mais importante, a ativação de PPAR-γ através
do ligante natural PJ2, ou através de AINES, regula negativamente a
ativação de macrófagos e a expressão de suas citocinas. AINES, nes-
ta circunstância, antagonizam a atividade dos fatores de transcrição
NF-κB, AP-1 e proteínas STAT.
13
Fig 3. Mecanismo da reação alérgica imediata. A Produção de anticorpos IgE
contra alérgenos específicos e sua ligação aos receptores de alta afinidade (FceRI)
nos mastócitos, bem como em granulócitos basófilos (fase de sensibilização). B
Fig 5. Mecanismo da reação alérgica imediata. A Produção de anticorpos IgE
No próximo contato com o mesmo alérgeno haverá ligação cruzada com IgE
contra alérgenos
ligado na célulaespecíficos e sua
(fase efetora). ligação aos
C Liberação receptores da
de mediadores deanafilaxia
alta afinidade
(por
exemplo
(FceRI) noshistamina) e introdução
mastócitos, dos sinais
bem como em clínicos da reação
granulócitos inflamatória.
basófilos (fase de
sensibilização). B No próximo contato com o mesmo alérgeno haverá ligação
cruzada com IgE ligado na célula (fase efetora). C Liberação de mediadores da
contato
anafilaxia repetidohistamina)
(por exemplo do indivíduo com o mesmo
e introdução alérgeno,
dos sinais este da
clínicos interliga
reação
moléculas
inflamatória. de IgE ligadas ao receptor FcεI, o que desencadeia a libe-
ração de histamina e de outros mediadores de anafilaxia por parte de
mastócitos e basófilos. Este segundo estágio (ativação) é algo mais
5
rápido, e é por esta razão que a resposta como um todo é denomi-
14
nada hipersensibilidade imediata. O mecanismo mencionado diz
respeito à maioria das doenças alérgicas, incluindo asma brônquica,
rinite alérgica, urticária e alergia a alimentos. A predisposição gené-
tica do indivíduo desempenha um importante papel no desenvolvi-
mento de alergia.
15
cie de algumas células, como grupos sangüíneos, antígenos de histo-
compatibilidade, imunoglobulinas, etc.
16
Originalmente o termo foi usado para anticorpos capazes de induzir
lise de bactérias na presença de Complemento.
17
cérebro em algumas doenças neurodegenerativas (tal como doença
de Alzheimer) são protegidos de degradação proteolítica.
18
nasal (rinite), ou membranas do trato gastrointestinal (espasmos,
diarréia). A manifestação sistêmica mais severa de anafilaxia, com
efeitos potencialmente letais, é o choque anafilático.
19
anemia – condição caracterizada por redução da concentração de he-
moglobina ou da contagem de eritrócitos no sangue circulante. Pode
ser primária ou secundária. Anemia primária pode ser causada por
deficiência de ferro ou vitamina B12, aumento da destruição eritro-
citária, ou perda sangüínea. Anemia secundária é observada, por
exemplo, na doença renal crônica e nas doenças neoplásicas. Ane-
mia aplástica é acompanhada por distúrbios não apenas dos eritró-
citos, mas também de leucócitos e trombócitos. Anemia hemolítica
é caracterizada pelo aumento da destruição dos eritrócitos. Pode ser
congênita, ou adquirida devido a infecções, ação de algumas drogas
ou químicos, ou devida a processo auto-imune. Anticorpos anti-eri-
trócitos podem ser detectados utilizando-se o teste da antiglobulina
de Coombs. Eles incluem: aglutininas frias, usualmente anticorpos
da classe IgM que se ligam a eritrócitos a temperaturas abaixo de 37º
C. Não há indução de hemólise, a menos que Complemento esteja
presente. Hemolisinas frias (anticorpos da classe IgG) reagem com o
antígeno PI do sistema P. Autoanticorpos quentes da classe IgG têm
um curso ótimo de reação a 37º C. Eles têm sido observados em
diversas doenças, incluindo a síndrome de Wiscott-Aldrich, doença
de Hodgkin, leucemias, lupus eritematoso sistêmico, artrite reuma-
tóide, mononucleose infecciosa, sarcoidose, colite ulcerativa e admi-
nistração de algumas drogas.
20
anemia perniciosa – (AP), enfermidade auto-imune caracterizada pela
presença de gastrite atrófica, acloridria (falta de ácido clorídrico no
fluido gástrico), síntese reduzida de fator “intrínseco” e reabsorção
insuficiente de vitamina B12; o resultado é uma anemia de inten-
sidade variável. Auto-anticorpos contra células gástricas parietais e
contra o “fator intrínseco” são produzidos na maioria dos pacientes.
21
um importante componente das reações inflamatórias e processos
de reparo subseqüentes. É comumente observada durante processos
fisiológicos de crescimento e durante embriogênese, onde a forma-
ção de novos vasos sangüíneos a partir de angioblastos é referida
como vasculogênese. Algumas doenças, como aterosclerose, artrite
reumatóide e retinopatia diabética, são caracterizadas por neovascu-
larização persistente. Angiogênese persistente e descontrolada está
envolvida na geração de tumores, que a rigor não crescem além de
2 ou 3 mm e não provocam metástase, a menos que vascularizados.
A angiogênese é um processo complexo regulado por interações de
células endoteliais com fatores de crescimento, citocinas e proteínas
da matriz extracelular, via moléculas de adesão. As citocinas fator
de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) estão entre as mais potentes citocinas
pro-angiogênicas.
22
folipídica, neoplasias ou hipersensibilidade a algumas drogas. O
auto-anticorpo pode também ser detectado em pacientes aidéticos
com infecções oportunistas e em indivíduos normais. Os anticor-
pos são especificamente dirigidos contra fosfolipídios e co-fatores
fosfolipídicos da via da coagulação. In vivo, se associam a eventos
trombóticos. In vitro, inibem a hemocoagulação dependente de fos-
folipídios.
23
Fig 4. O Princípio do Anticorpo anti-idiotipo. A Um anticorpo com seu
respectivo idiotipo (Ab1) reconhece especificamente seu antígeno. B O Ab1
Fig 11. O Princípio do Anticorpo anti-idiotipo. A Um anticorpo com seu respectivo
liga seu anticorpo anti-idiotipo (Ab2) com a mesma especificidade. Ab2 pede
idiotipo
uma(Ab1)
imagemreconhece especificamente
interna do epítopo do antígenoseu antígeno.
original. B da
C Através O imunização
Ab1 liga seu
anticorpo anti-idiotipo (Ab2) com a mesma especificidade. Ab2 pedeAb1.
com Ab2, resulta um Ab3, que possui a mesma especificidade que umaEsse
imagem
princípio é útil para a produção de vacinas anti-idiotipo.
interna do epítopo do antígeno original. C Através da imunização com Ab2,
resulta um Ab3, que possui a mesma especificidade que Ab1. Esse princípio é útil
para a produção de vacinas anti-idiotipo
anticorpos bi-específicos – anticorpos em que ambos os sítios de com-
binação com o antígeno apresentam especificidade diferentes (li-
gam-se a antígenos diferentes). Não aparecem sob condições natu-
rais, mas são preparados artificialmente por métodos de engenharia 12
genética ou tecnologia de hibridomas.
24
tanto, atuar como poderosos catalisadores. Seu uso como abzimas
também é possível.
25
anticorpos heterocitotrópicos – anticorpos produzidos por determi-
nada espécie animal e de alta afinidade para receptores Fc em células
de diferentes espécies animais.
26
Fig 5. Moléculas de Anticorpos quiméricas e humanizadas, bem como
Fragmentos de Anticorpos. Anticorpo quimérico: um anticorpo monoclonal
de rato (ou camundongo) é parcialmente humanizado através dos domínios Fc
humanos. Pela
Fig 37. Moléculas Imunoterapia quiméricas
de Anticorpos com tais anticorpos, HAMAs (anticorpo
e humanizadas, bem humano
como
anti-camundongo) podem ser induzidos contra os domínios das regiões variáveis
Fragmentos
que de Anticorpos.
permaneceram nosAnticorpo
pacientes e quimérico: um anticorpo
seguir uma reação monoclonal de rato
de hipersensibilidade.
(ou camundongo) é parcialmente humanizado através dos domínios Fc humanos.
Pela Imunoterapia com tais anticorpos, HAMAs (anticorpo humano anti-
rificados. São utilizados principalmente em métodos laboratoriais
camundongo)imunoquímicos
podem ser induzidos
analíticoscontra os domínios
e de purificação, paradas regiões variáveis
o diagnóstico di- que
permaneceramferencial de doençaseinfecciosas
nos pacientes seguir umavirais, bacterianas
reação e parasitárias. A
de hipersensibilidade.
utilizaçãos in vivo para o diagnóstico de tumores (radioimunocinti-
lografia) bem como para sua terapia (imunotoxinas) tem sido recen-
temente preconizada. Nestas circunstâncias, anticorpos humaniza-
dos são utilizados de forma preferencial.
27
Fig 6. O princípio da síntese de anticorpos monoclonais e policlonais. A
Anticorpo policlonal (acima): imunização com um antígeno completo mostra
diferentes especificidades de anticorpos contra os epítopos a, b, c ou d. B
Fig 57.Anticorpos policlonais
O princípio (abaixo):
da síntese deapós a imunização
anticorpos do rato com
monoclonais e anticorpos
policlonais. A
completos, os plasmócitos do baço vencem e ocorrem fusões com células
Anticorpo policlonal
mielóides. (acima):
As células imunização
do hibridoma são com um clonadas:
para isso antígenoatravés
completo
de uma mostra
diluição
diferentes máxima da suspensão
especificidades celular até
de anticorpos uma única
contra célula, culturas
os epítopos a, b,vizinhas
c ou d. B
e uma nova reclonagem obrigatória podem se tornar um hibridoma isolado.
Anticorpos policlonais
Isso produz então (abaixo): após ade imunização
uma especificidade do a,
anticorpos contra rato
ou b,com
ou c, anticorpos
ou d,
– anticorpos
completos, monoclonais.
os plasmócitos do baço vencem e ocorrem fusões com células
mielóides. As células do hibridoma são para isso clonadas: através de uma
diluição anticorpos
máxima danaturais
suspensão celular
– estão até uma
presentes única
no soro decélula, culturas
indivíduos vizinhas e
saudáveis
uma nova ereclonagem
pertencem obrigatória
a diferentes podem
isotiposse
(IgM, IgGum
tornar e IgA). São chamados
hibridoma isolado. Isso
“naturais”
produz então porque são gerados
uma especificidade independentemente
de anticorpos de b,
contra a, ou exposição a d, -
ou c, ou
antígenos estranhos e na ausência de imunização deliberada. São
anticorpos monoclonais.
28
16
polirreativos, uma vez que uma única molécula é capaz de reconhe-
cer diversos antígenos próprios e não-próprios. São denominados,
em conseqüência disto, auto-anticorpos naturais. Anticorpos natu-
rais têm um papel importante na primeira linha de defesa contra
infecções virais e bacterianas ao opsonizarem bactérias e vírus. Con-
tribuem, além disso, para a depuração de auto-antígenos alterados
e células senescentes, e têm funções imunorregulatórias. Demons-
trou-se, por exemplo, que a maioria da IgE no soro normal é com-
plexada com auto-anticorpos anti-IgE.
29
Fig 7. Um antígeno completo é também um imunógeno.
30
usualmente de microorganismos e seus produtos, células estranhas,
e/ou de alimentos. Antígenos endógenos podem se tornar autoantí-
genos e induzir reações auto-imunes. Se a cooperação de linfócitos
T auxiliares for necessária para reconhecer o antígeno, trata-se de
antígeno T-dependente. Se tal cooperação for desnecessária, e se os
linfócitos B forem capazes de reconhecer o antígeno diretamente, o
antígeno é chamado T-independente.
31
Fig 8. A Estrutura do Vírus HIV-1 humano. Gp120, gp41 – glicoproteínas
transmembrana do envoltório. P24 – proteína do nucleocapsídeo; 1 –
Transcriptase reversa (enzima que torna possível a transcrição de RNA em DNA);
Fig 34.
2 –AIntegrase
Estrutura do que
(enzima Vírus HIV-1
integra humano.
o DNA viral noGp120,
genoma);gp41 – glicoproteínas
3 – Protease.
transmembrana do envoltório. P24 – proteína do nucleocapsídeo; 1 –
Transcriptase reversa (enzima que torna possível a transcrição de RNA em DNA);
O antígeno
2 – Integrase (enzima O bacteriano
que é composto
integra o DNA viral node fosfolipídio,
genoma); proteína e en-
3 – Protease
dotoxina (LPS), o último sendo a parte mais variável de sua molécula
por conter a maioria dos epitopos imunogênicos. Um oligossacarídeo
que é o precursor dos antígenos A e B do sistema de grupo sangüíneo
ABO é chamado também de antígeno O (“zero” neste caso).
33
antígenos do transplante – antígenos de histocompatibilidade (antíge-
nos HLA em humanos) que determinam a compatibilidade ou in-
compatibilidade de um doador de aloenxerto em relação ao sistema
imune do receptor.
34
antígenos Lewis – juntamente com os antígenos do sistema ABO, estão
entre os mais importantes antígenos de grupos sangüíneos. Seus de-
terminantes são representados por oligossacarídeos projetando-se
de moléculas de glicoproteínas. Determinantes Lea contêm L-fucose
e N-acetilglicosamina, enquanto determinantes Leb contêm o tris-
sacarídeo L-fucose-L-fucose-N-acetilglicosamina. O antígeno Lewis
X em neutrófilos é o receptor para as selectinas E e P nas células
endoteliais. Suas interações são de primordial importância para a
transmigração de leucócitos de vênulas pós-capilares para tecidos
onde a reação inflamatória se desenvolve.
35
antígenos xenogênicos – antígenos de um indivíduo de uma espécie
animal filogeneticamente diferente.
36
de vertebrados quanto de invertebrados. A morte por apoptose de-
flagra a remoção de células que poderiam ser danosas ou que já te-
nham cumprido seu objetivo. A morte e destruição celular em mui-
tos tecidos são balanceadas de forma precisa para manter adequado
o número dos diversos tipos celulares. A ruptura deste balanço pode
resultar em doença. A apoptose, por exemplo, envolve a remoção de
linfócitos T que poderiam reagir com antígenos próprios e induzir
respostas auto-imunes. Trata-se, entretanto, de um fenômeno bio-
lógico geral que interessa não apenas ao sistema imune. É regulado
por fatores de crescimento, citocinas e oncogenes. Principalmente
as células em proliferação, que não recebem sinalização adequa-
da durante seu desenvolvimento, estão sujeitas à apoptose. O sinal
para o processo apoptótico envolve usualmente a expressão de TNF
ou Fas ligante na superfície celular. Tais sinais ativam a cascata da
caspase e da desoxirribonuclease na célula; esta última decompõe
o DNA em fragmentos de 50-300 kb, o que resulta em morte ce-
lular e divisão em corpúsculos menores (corpos apoptóticos). O
mecanismo de apoptose é complexo, e dependendo dos indutores
envolvidos, pode ser de origem extrínseca ou intrínseca (fig. 10).
Apoptose distingue-se, morfológica e funcionalmente de outro tipo
de morte celular chamado necrose (Fig. 11). Necrose é um processo
degenerativo associado com inflamação e dano irreversível. A apop-
tose não é associada ao processo inflamatório, e sim conectada a
auto-destruição celular. As características morfológicas na apoptose
incluem formação de bolhas na membrana, contração do citoplas-
ma e condensação da cromatina. A posteriori, ocorre fragmentação
de células e formação de corpos apoptóticos. Os corpos apoptóticos
são incorporados por fagócitos ou células da vizinhança. A apopto-
se desempenha importante papel não apenas no desenvolvimento e
homeostase teciduais, mas fornece defesa contra oncogênese e in-
fecções virais. Além disso, participa do processo de tolerância no
sistema imune. O amplo significado desta forma de morte celular se
relaciona também à percepção de que ela tem uma posição essencial
no início de várias doenças. Células apoptóticas são freqüentemente
vistas em diversas condições de doença, tais como (a) doenças auto-
imunes, (b) infecções pelo HIV e imunodeficiências adquiridas, (c)
imunidade em transplante de órgãos e rejeição pós-transplante en-
volvendo rins, pulmões, coração, fígado e medula óssea, (d) hepatite
37
Fig. 10. Vias de apoptose extrínseca (tipo I) e intrínseca (tipo II). FADD (Pro-
teina associada ao Fas contendo domínio mortal), Bcl – proto-oncogen cujos
produtos pertencem a uma família de proteinas com influência regulatória na
apoptose; TRADD (proteina tipo fator de necrose tumoral associada ao receptor
e contendo domínio mortal); APAF-1 – fator ativador de protease de apoptose.
Tipo I – receptores mortais, como Fas TNFR-1 (a) respondem ao estímulo de
ligantes por ativação de proteinas intracelulres específicas (por exemplo FADD
e TRADD), por meio de domínios mortais homólogos. (b) FADD e (c) TRADD
ativam a pró-caspase 8, o que origina a ezima ativa caspase 8, a qual por sua
vez ativa caspases efetoras diretamente (d) ou através de clivagem de Bid pró-
apoptótica (e), a qual é transferida à mitocôndria. As caspases então ativam a
DNAse, uma enzima que cliva o DNA de cromossomos em fragmentos.
Tipo II – resposta a vários estímulos externos que liberam sinais pró-
apoptóticos da mitocôndria, como citocromo C (f) ou Bcl-2 (g). O citocromo
c cria complexos com pró-caspase 9 e a molécula APAF-1. Estes são chamados
apoptossomo (h). Isto ativa outras caspases executivas (i) que induzem apoptose
diretamente através da clivagem de outros substratos.
38
Fig 11. Diferenças morfológicas e bioquímicas da Apoptose ou Necrose.
Granulócitos (particularmente neutrófilos) podem destruir patógenos e suas
Fig 18. Diferenças morfológicas e bioquímicas da Apoptose ou Necrose.
toxinas. Esse processo resulta em uma inflamação típica com muitas células
Granulócitos (particularmente
mortas presentes neutrófilos)
no pus. Por outro podemKiller
lado, as células destruir patógenos
(células NK e célulae suas
citotóxica), através do mecanismo de citotoxicidade, induzem
toxinas. Esse processo resulta em uma inflamação típica com muitas apoptose. Célulascélulas
potencialmente lesivas podem morrer sem haver inflamação. Esse mecanismo
mortas
tem umpresentes no pus. na
papel importante Por outro
defesa lado,vírus
contra as células
e célulasKiller (células NK e célula
tumorais.
citotóxica), através do mecanismo de citotoxicidade, induzem apoptose. Células
potencialmente lesivas podem morrer sem haver inflamação. Esse mecanismo
viral crônica e recorrência de hepatite viral pós-transplante hepáti-
tem um papel importante na defesa contra vírus e células tumorais.
co, (e) tumores e quimioterapia de carcinomas e leucemias, f) diver-
sas condições inflamatórias, e (g) distúrbios neurodegenerativos e
doença de Alzheimer.
19
39
Fig 12. Apresentação de antígenos através de moléculas HLA classe II (caminho
exógeno).
Fig Após a endocitose,
9. Apresentação a célula
de antígenos apresentadora
através de antígeno
de moléculas degrada
HLA classe o antí-
II (caminho
geno exógeno em fragmentos peptídicos com 12 até 20 aminoácidos. Ao mesmo
exógeno). Após a endocitose, a célula apresentadora de antígeno degrada o
tempo são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso moléculas de HLA
antígeno
classe II.exógeno em fragmentos
As vesículas peptídicospeptídicos
contendo fragmentos com 12 até 20 aminoácidos.
fundem-se com outrasAo
contendo
mesmo tempoMHC sãoclasse II. O peptídeo
sintetizados ligadoendoplasmático
no retículo é transportado pelo MHC
rugoso classe IIde
moléculas
para
HLA a superfície
classe celular, onde
II. As vesículas ele pode
contendo ser reconhecido
fragmentos porfundem-se
peptídicos células T CD4.
com outras
contendo MHC classe II. O peptídeo ligado é transportado pelo MHC classe II para
a superfície celular, onde ele pode ser reconhecido por células T CD4.
tadora de antígeno (APC), onde é processado. O processamento de
antígenos exógenos é um processo complexo, no qual a molécula do
antígeno é fragmentada nos endossomas das APC em fragmentos
imunogênicos (peptídeos usualmente compostos de 12 a 20 amino-
ácidos); estes são posteriormente ligados a um sítio específico (fenda
de combinação) dentro das moléculas de MHC (em humanos, HLA
de classe II), sendo o complexo resultante transferido à superfície da
APC onde pode ser reconhecido por linfócitos T auxiliares (Fig. 12).
Células TH, por intermédio de seus receptores (TCR) reconhecem
apenas complexos com peptídeos imunogênicos firmemente ligados
na fenda de combinação de moléculas HLA de classe II. Fragmen-
tos de peptídeos livres ou fracamente ligados não são reconhecidos, 10
40
Fig 13. Apresentação de antígenos através de Moléculas HLA I (o caminho
endógeno). No interior da célula são sintetizadas (e raramente fagocitadas)
Fig 10. Apresentação
proteínas citosólicas quedesãoantígenos
degradadas através de Moléculas
com ubiquitina HLA I (o caminho
pelo proteassoma, um
complexo deNo
endógeno). proteases multicatalíticas,
interior da célula são e transformados
sintetizadas em(e fragmentos
raramente peptídicos
fagocitadas)
imunogênicos
proteínas de 8 ouque
citosólicas 9 aminoácidos.
são degradadas Estescom
são transportados
ubiquitina pelopara o lúmen doum
proteassoma,
retículo endoplasmático (RE) através dos transportadores TAP1 e TAP2. As
complexo de proteases multicatalíticas, e transformados em fragmentos peptídicos
moléculas HLA I não deixam o RE a menos que liguem peptídeos. A ligação entre
imunogênicos
a molécula MHC de 8classe
ou 9I aminoácidos.
e o peptídeo éEstes são transportados
impedida pela molécula para o lúmen
calnexina. Umdo
semelhante complexo calnexina-HLA é posto próximo do TAP,
retículo endoplasmático (RE) através dos transportadores TAP1 e TAP2. As onde ele aguarda
um fragmento peptídico. Em decorrência da proximidade de tal peptídeo, a
moléculas HLA I não deixam o RE a menos que liguem peptídeos. A ligação entre
calnexina dissocia-se, e o peptídeo pode se ligar à molécula MHC classe I. O
acomplexo
moléculaHLA
MHCI-peptídeo
classe I eé transportado
o peptídeo éparaimpedida pela molécula
a membrana calnexina.
plasmática da célula,Um
onde é reconhecido
semelhante complexo pela célula T citotóxica.
calnexina-HLA é postoSepróximo
esta célula
do reconhecer
TAP, onde um único
ele aguarda
e normal peptídeo, próprio do organismo, este é tolerado. Se um peptídeo viral
um fragmento peptídico. Em decorrência da proximidade de tal peptídeo, a
ou de alguma proteína anormal for apresentado, a célula T citotóxica lisa a célula.
calnexina dissocia-se, e o peptídeo pode se ligar à molécula MHC classe I. O
complexo HLA I-peptídeo é transportado para a membrana plasmática da célula,
ondesendo
é reconhecido pela célulada
este o princípio T citotóxica. Se esta
especificidade dacélula reconhecer
resposta imuneum único e
subse-
qüente. A ligação de um peptídeo imunogênico ao TCR representa
o primeiro sinal ativador do clone de células TH correspondentes.
Para serem ativados e desencadearem a resposta imune, os linfó- 11
citos TH devem receber também um segundo sinal (confirmatório,
41
co-estimulatório). Este segundo sinal é mediado pela interação de
moléculas co-estimulatórias (tais como CD28 na superfície de lin-
fócitos T ou CD80 na superfície de APC). Antígenos gerados em
células infectadas por vírus ou antígenos associados a tumores são
submetidos ao padrão endógeno de apresentação (Fig. 13); em cer-
tos casos, alguns antígenos extracelulares podem ser reconhecidos
desta maneira. Neste caso o antígeno é primeiro degradado no cito-
plasma da célula-alvo, em uma organela denominada proteossoma.
Neste padrão, peptídeos imunogênicos com aproximadamente 8 a
9 resíduos de aminoácidos são formados, combinando-se a poste-
riori com moléculas de HLA de classe I sintetizadas pela própria
célula. O complexo resultante é então levado até a superfície celular,
onde é reconhecido por linfócitos T citotóxicos (TC) que induzem
a lise desta célula “marcada”. A habilidade de células TH para reco-
nhecer peptídeos imunogênicos apenas quando complexados com
antígenos HLA de classe II, e aquela de células TC para reconhecê-
los apenas quando complexados com antígenos HLA de classe I, é
chamada de restrição imunológica. A grande maioria dos antígenos é
submetida a estes modelos de apresentação. Exceções são alguns an-
tígenos de polissacarídios que podem ser reconhecidos diretamente
por linfócitos B sem a assistência de linfócitos TH, ou superantígenos
que ativam, de maneira não específica, grande número de clones de
linfócitos T auxiliares. Exceção adicional diz respeito à apresentação
de antígenos lipídicos e glicolipídicos, por vezes mediada por molé-
culas de CD1 e não pelo complexo HLA.
42
ARN de interferência – fita dupla de ARN que induz a degradação de
um transcrito com seqüência homóloga. É uma forma de silencia-
mento pós transcricional.
43
artrite psoriásica – artrite associada com psoríase, usualmente na au-
sência de fator reumatóide. Nódulos reumatóides também geral-
mente não são vistos.
44
tóxicos. Além de histamina, os mediadores oriundos de mastócitos
incluem metabólitos do ácido araquidônico (em particular LTC4),
prostaglandinas (em particular PGG2), e tromboxanes. Eosinófilos
liberam proteínas broncotóxicas (proteína catiônica eosinofílica e
proteína básica maior). Mais freqüentemente, a asma é classificada
em extrínseca (atópica, mediada por IgE), e instrínseca (idiopáti-
ca ou associada a infecções). Aproximadamente 0,5% da população
mundial é afetada pela asma, e sua morbi-mortalidade está em as-
cenção. É causa freqüente de incapacidade para o trababalho, limi-
tações permanente e morte prematura. A imunopatologia da asma
envolve fundamentalmente mecanismos de hipersensibilidade ime-
diata ligados à função do linfócito T, do linfócito B, da IgE e de pro-
dutos do mastócito.
45
aterosclerose – doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de li-
pídios e elementos fibrosos nas grandes artérias. Nas sociedades
ocidentalizadas, é a causa subjacente de cerca de 50 % de todas as
mortes. A aterosclerose não é simplesmente uma conseqüência de-
generativa inevitável do envelhecimento, mas, ao invés disto, uma
condição inflamatória crônica que pode deflagrar um evento clínico
agudo pela ruptura de uma placa e/ou trombose. As lesões precoces
de aterosclerose consistem de acúmulo subendotelial de macrófa-
gos engurgitados com colesterol, chamados de células espumosas.
Eles formam estrias de gordura que não são clinicamente signifi-
cantes, mas que precedem lesões mais avançadas. Estas são carac-
terizadas pelo acúmulo de restos necróticos, ricos em lipídios e cé-
lulas musculares lisas (CML). Tais lesões fibrosas são circundadas,
tipicamente, por uma cápsula fibrosa consistindo de CML e matriz
celular. As placas podem se tornar crescentemente complexas, com
calcificação, ulceração na superfície luminar, e hemorragia na ca-
mada média do vaso. Muitos vírus, bactérias e mesmo parasitas são
responsabilizados por afetar a deposição de placas ateroscleróticas.
Entre eles, Chlamydia pneumoniae tem provavelmente maior asso-
ciação a progressão das placas. Outros patógenos, entretanto, como
Helicobacter pylori, vírus de Epstein-Barr e citomegalovírus podem
estar também envolvidos na aceleração do processo aterosclerótico.
Embora lesões avançadas possam crescer o suficiente para bloquear
o fluxo sangüíneo, a complicação clínica mais importante é a oclusão
aguda de uma artéria coronária ou cerebral devido à formação de
trombo, o que resulta em infarto do miocárdio ou acidente vascular
cerebral. O acúmulo de colesterol LDL (low-density lipoprotein) na
matriz subendotelial é um evento primário que dá início à ateros-
clerose. O acúmulo se intensifica quanto maior o nível circulante de
LDL. Monócitos, transmigram através da monocamada endotelial
da íntima, onde proliferam, diferenciam-se em macrófagos e captam
as lipoproteínas, tornando-se células espumosas. O LDL nativo não
é captado pelos macrófagos rapidamente. Torna-se quimicamente
modificado por processos de oxidação, lipólise, proteólise e agrega-
ção. Esta modificações do LDL são pró-inflamatórias, e terminam
por contribuir para a formação de células espumosas. Lipoproteínas
de alta densidade (HDL) são providas de potente ação protetora con-
tra a aterosclerose. A razão deste efeito protetor é o papel do HDL
46
na remoção do excesso de colesterol dos tecidos periféricos, além
de propriedades antioxidantes. Por outro lado, o LDL minimamente
oxidado estimula as células de revestimento endotelial a produzir
diversas moléculas inflamatórias, incluindo adesinas (por exemplo
ICAM-1, VCAM-1, selectina E), proteínas quimiotáticas (MCP-1) e
fatores de crescimento, tais como M-CSF. O LDL oxidado pode tam-
bém inibir a redução de óxido nítrico (NO), um mediador com múl-
tiplas propriedades anti-aterogênicas, incluindo relaxamento dos
vasos. Paralelamente à disfunção endotelial, há vários outros fatores
capazes de modular a inflamação. Estes incluem forças hemodinâ-
micas (tensão de cisalhamento), níveis de homocisteína, hormônios
sexuais e infecção. Os fatores de risco para aterosclerose podem ser
agrupados em genéticos e aqueles preponderantemente ambientais.
A abundância relativa das diferentes lipoproteínas plasmáticas pa-
rece ser de importância primária, uma vez que níveis elevados de
lipoproteínas aterogênicas são um pré-requisito para a maioria das
formas da doença. Com exceção do gênero, e do nível de lipoprote-
ínas, cada um dos fatores genéticos envolve múltiplos genes. Fatores
imunes parecem também estar envolvidos na patogenia da ateros-
clerose, uma vez que uma variedade de autoanticorpos contra com-
ponentes da placa ateromatosa são atualmente conhecidos.
47
C3aR, C4aR, C3a, C4a, C5a - Degranulação de mastócitos, contração da musculatura lisa
C5aR
10
tolíticas (cujo agente responsável é o MAC), produção de anafiloto-
xinas (C5a, C3a e C4a), opsoninas (C3b, iC3b e fragmentos de C4b),
e fatores quimiotáticos (C5a, C5adeArg, fragmentos BA) – Fig. 14.
48
auto-imunidade – processo patológico caracterizado por uma res-
posta imune anormal contra autoantígenos. Sob condições fisio-
lógicas, esta resposta se mantém suprimida ou ocorre apenas com
objetivos regulatórios, de forma que seus produtos não danificam
tecidos ou células autoantigênicos. Reações auto-imunes deletérias
ao indivíduo se desenvolvem devido a distúrbios na homeostasia
imune, isto é, quando há desequilíbrio entre fatores estimulantes e
supressores do processo imunológico. Tais reações são chamadas
“auto-agressivas”.
B – fator B.
49
Fig 15. A Utilização da Avidina nas Reações Imunoquímicas. A Exemplo de
Fig 20.uma reação antígeno-anticorpo
A Utilização da Avidina nasIgG de rato. A
Reações IgG de rato ligadaAa Exemplo
Imunoquímicas. um antígeno
de uma
é conjugada com um anticorpo marcado com biotina, que reage com um
reaçãocomplexo
antígeno-anticorpo IgG de rato. A IgG de rato ligada a um antígeno
de avidina e sua enzima indicadora. B Há o surgimento de um sinal, é
no qual
conjugada coma avidina multiplica
um anticorpo os sítios de
marcado comligação paraque
biotina, a enzima
reage indicadora.
com um complexo
de avidina e sua enzima indicadora. B Há o surgimento de um sinal, no qual a
avidina multiplica os sítios de ligação para a enzima indicadora.
bactenecina – dodecapeptídeo cíclico armazenado em grânulos de neu-
trófilos bovinos; é dotado de atividade antibacteriana comparável a
das defensinas. Atua também como perforina.
50
21
bactéria Gram-negativa – microorganismo não corados pelo corante
de Gram. Seu envelope celular difere daquele das bactérias Gram-
positivas. O envelope celular de bactérias Gram-negativas é forma-
do por membrana citoplasmática, espaço periplásmico, uma parede
celular fina, uma membrana externa contendo lipopolissacarídeo
(LPS), e cápsula (Fig. 16).
52
biotecnologia – ciência que trata de tecnologias envolvendo sistemas
biológicos.
53
C – Complemento.
54
C4bp – proteína que se liga a C4b, funcionando como molécula regula-
tória do sistema de Complemento.
55
Fig 17. O Domínio da Molécula de IgG1. O domínio variável é composto
de parte da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) da imunoglobulina. O
domínio variável é a região onde o antígeno se liga. O resto da imunoglobulina
Fig 44. O Domínio da Molécula de IgG1. O domínio variável é composto de parte
é formado pelo domínio constante.
da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) da imunoglobulina. O domínio
variável é a região onde o antígeno se liga. O resto da imunoglobulina é formado
pelo cadeias
domínio de imunoglobulinas – cadeias polipeptícas das quais a molécu-
constante.
la de imunoglobulina é formada. Cada molécula de imunoglobulina
contém no mínimo duas cadeias leves (L) idênticas e duas cadeias
pesadas (H) idênticas. Há dois tipos de cadeias leves: kappa (κ) e
lambda (λ), e elas determinam o tipo da molécula de imunoglobuli-
naResumo
Tabela 9. (K ou L).das AsDoenças
cadeias pesadas são classificadas em cinco diferentes
Imunes primárias
isotipos: gamma (γ), mi (µ), alpha (α), delta (δ), e epsilon (ε), cada
uma delas determinando a classificação em uma classe particular
Deficiências primárias da Imunidade adquirida (específica)
de imunoglobulina.
Imunodeficiências de anticorpos A molécula das imunoglobulinas poliméricas
Agamaglobulinemia
(IgM e IgA ligada ao cromossomo
secretora) contém X umaDeficiência
cadeiaseletiva das classes
de ligação (J). Ademolécu-
imunoglobulina (principalmente IgA)
la de IgA secretória contém adicionalmente componente
Deficiência seletiva secretório
de anticorpos específicos
(SC)– Figs. 17, 18 e 19. Hipogamaglobulinemie temporária na infância
Imunodeficiências temporárias
caderinas
Deficiências – família
da Imunidade de moléculas de adesão Ca2+-dependentes. Parti-
celular
Imunodeficiência combinada severa - Deficiência de adenosinaminase (ADA)
(SCID) cipam de interações homofílicas- SCID de células, ondededuas
T-B- (ausência moléculas
linfócitos T e B,
idênticas com funções de receptor e contra-receptor
mantêm-se as células NK)se combinam.
- SCID T-B+ (ausência de células NK e linfócitos
São conhecidos cinco grupos: caderinas E, N, P, T, e V. As caderinas
T e presença de linfócitos B)
E e P são expressas principalmente em células epiteliais, enquanto 2
56
Fig 18. Molécula de IgM no Soro. Mediante um elemento de ligação (cadeia J),
resulta a forma típica pentamérica de IgM. Por isso o domínio constante não
está disponível para a ligação nos receptores celulares, mas pode muito bem
Fig 40. Molécula de IgM no Soro. Mediante um elemento de ligação (cadeia J),
interagir com o componente C1q do complemento, ativando as reações da via
resultaclássica
a formado típica pentamérica de IgM. Por isso o domínio constante não está
complemento.
disponível para a ligação nos receptores celulares, mas pode muito bem interagir
com o componente C1q do complemento, ativando as reações da via clássica do
complemento.
57
Fig 38. Molécula de IgA secretora. O componente secretor é um dímero.
caderinas N o são em células mesenquimais. A caderina E é uma das
principais moléculas de adesão envolvidas na morfogênese, agrega-
ção e migração celular, em particular durante o processo de desen-
vovimento embrionário. Participa também nas respostas imunes
e cicatrização de feridas, mas principalmente na tumorigênese. A
redução de sua expressão em células tumorais tem sido considerada
como responsável por aumentar a habilidade do tumor primário em
causar metástases. As caderinas são glicoproteínas transmembrana
que transmitem sinais da superfície ao núcleo da célula, via proteí-
nas intracelulares especiais, cateninas..
cálcio – na forma iônica, o íon Ca2+ representa o sinal básico tanto para
a vida quanto para a morte da célula. Elevações moderada do Ca2+
são necessárias para sua atuação como mensageiro intracelular, mas
elevações prolongadas na concentração de Ca2+ podem ser letais. As
células evitam a morte ao utilizar sinais de Ca2+ de baixa amplitude
ou, mais usualmente, liberando os sinais de forma breve. No ambien-
te celular, o Ca2+ é derivado de duas fontes – externa e interna. Pode
penetrar de fora da célula através de canais que se extendem pela
membrana plasmática. Alternativamente, o Ca2+, pode ser liberado
de depósitos internos, por canais no retículo endoplasmático. Con-
centrações de Ca2+ demasiadamente elevadas ou prolongadas podem
levar à necrose celular devido a atividade de enzimas Ca2+-sensíveis
que digerem proteínas. Além disso, cogita-se que o íon participa do
processo apoptótico.. O Ca2+ está também envolvido na proliferação
de linfócitos em resposta a antígenos estranhos. Tanto linfócito T,
58
quanto linfócito B reconhecem antígenos pelos seus receptores es-
pecíficos de membrana. Quando tais antígenos ou seus fragmentos
imunogênicos se ligam ao receptor (BCR ou TCR), inositol-1,4,5-
trifosfato é produzido, estimulando a liberação de Ca2+ dos depósi-
tos internos. Quando estes depósitos se encontram vazios, a entrada
de Ca2+ externo é ativada, possibilitando aos linfócitos manter um
prolongado aumento de Ca2+. Níveis celulares aumentados de Ca2+
podem resultar em ativação de fatores de transcrição como NF-AT,
com subseqüente ativação de genes no ambiente nuclear.
59
calreticulina – proteína do retículo endoplasmático que armazena cál-
cio. Em linfócitos T citotóxicos, se co-localiza com perforinas, sendo
liberada com estas no processo de degranulação.
60
camundongo nu – linhagem de camundongo em que falta cabelo (por-
tanto “nus”) e timo. Assim, há ausência de linfócitos T funcionais
nestes animais. Eles servem como modelo de deficiência genetica-
mente determinada de imunidade mediada por células T. Eles são
também chamados de camundongos nu/nu.
61
ácidos. As caspases têm papel fundamental no início do processo
apoptótico, em reações inflamatórias (no tecido nervoso, em particu-
lar) e na conversão proteolítica de precursores inativos das citocinas.
Como exemplo, a pró-interleucina-1β é convertida pelar caspase-1
(também conhecida como ICE – enzima conversora da IL-1β) em
IL-1β ativa. Até o momento, 14 caspases de mamíferos são conheci-
das, denominadas caspase-1 até caspase-14. A caspase-1 e 11 clivam
precursores na síntese de citocinas maduras. As caspases-1, 4 e 5 par-
ticipam principalmente de respostas inflamatórias; as caspases-8 e 9
propagam sinais apoptóticos, enquanto as caspases-3, 6 e 7 executam
o programa apoptótico através da clivagem de várias proteínas vitais.
Camundongos “knock-out” sem o gene da caspase-1 são incapazes
de produzir IL-1, têm níveis reduzidos de IFN-γ, e são resistentes a
choque endotoxêmico induzido por LPS. Camundongos sem o gene
da caspase-3 são incapazes de eliminar neurônios danificados por
apoptose, o que resulta em anormalidades diversas, principalmente
no tecido cerebral. As caspases são sintetizadas como enzimas ina-
tivas precursoras de proteínas. Sua transformação na forma ativa
ocorre quando a) do contato do Fas ligante com o receptor de TNF,
sob a ação de granzima B; b) na liberação de perforinas de linfócitos
T citotóxicos e células NK/ c) ou por autoproteólise. O resultado de
reações proteolíticas nas quais caspases estão envolvidas é a inter-
rupção do ciclo celular, eliminação dos mecanismos de homeostase
e reparo, início da separação de células individuais do tecido adja-
cente, destruição de componentes estruturais da célula, e rotulagem
de células programadas para fagocitose por macrófagos. As caspa-
ses não são apenas executores centrais da apoptose; são dotadas de
importantes funções no controle da proliferação de células T, bem
como na progressão do ciclo celular. As atividades das caspases são
reguladas por vários inibidores naturais e sintéticos.
62
domínio antimicrobiano C-terminal, um peptídeo chamado LL-37,
uma vez que ele se inicia com dois resíduos leucina e tem um total
de 37 aminoácidos. LL-37 foi encontrado em granulócitos e querati-
nócitos humanos. Outras catelicidinas foram encontradas na saliva
humana (histatinas, uma família de peptídeos ricos em histidina),
em neutrófilos bovinos (bactenecinas, indolicidina – um peptídeo
de treze resíduos rico em triptofano), em neutrófilos porcinos (pro-
tegrinas, peptídeos de folhas β com 16-18 resíduos) e pele de sapo
(magainins, um peptídeo de hélices α com 23 resíduos).
63
gio de desenvolvimento e diferenciação, entre outras características
celulares, podem ser determinadas. Podem ser detectados por meio
de anticorpos monoclonais específicos, e, neste caso, são chamados
antígenos. A nomenclatura CD é aceita tanto pela OMS como pela
IUIS. Presentemente, inclui 339 diferentes antígenos CD.
64
membros da superfamília das imunoglobulinas (Fig. 20). É um mar-
cador típico de todos os linfócitos T maduros. Suas funções incluem
transmissão de sinal do TCR ao interior da célula.
Fig 20. O antígeno CD3 no complexo com dois receptores de célula TH2.
Fig 77. O antígeno CD3 no complexo com dois receptores de célula TH2.
65
33
a uma maior atividade TH2, o que gera produção de auto-anticorpos.
O ligante para o CD5 é CD72.
66
por meio de interações fracas. É uma das moléculas envolvidas na
transmigração de leucócitos através do endotélio.
67
B. A interação entre CD28 e CD80 fornece ao linfócito o segundo
sinal co-estimulatório necessário para sua ativação.
CD32 – receptor de baixa afinidade para IgG agregada (FcγRII). Está pre-
sente na superfície de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e células B.
68
metástases. A elevação da expressão de CD44 é encontrada, conse-
qüentemente, em células metastáticas.
69
CD54 – molécula de adesão intercelular (ICAM-1), cujo ligante é LFA-
1 (CD11); é encontrada em células endoteliais e células dendríticas
foliculares em particular. É também o receptor para rinovírus.
70
CD72 – glicoproteína heterodimérica, e marcador típico de linfócitos B.
É o ligante para CD5.
71
CD106 – molécula de adesão da célula vascular (VCAM-1) presente
em células endoteliais; reage, na migração transendotelial de leu-
cócitos, com moléculas de VLA-4 (CD49d/CD29) da superfície
leucocitária.
72
CD123 – antígeno encontrado na superfície de células hematopoéticas.
Funciona como a cadeia-α do receptor da IL-3.
73
CD147 – antígeno de células endoteliais, monócitos, subgrupos de célu-
las T, plaquetas e eritrócitos. É também chamada neurotelina, sendo
um indutor de metaloproteinase da matriz celular.
74
CD210 – funciona como receptor de IL-10.
75
células-alvo – células contra as quais atuam mecanismos imunes.
76
Fig 21. Estágios de desenvolvimento do Linfócito B.
77
Fig 21. Estágios de desenvolvimento do Linfócito B.
1
células de Langerhans – células dendríticas presentes na pele e que fun-
cionam como células apresentadoras de antígeno. Expressam antí-
genos HLA de classes I e II, CRI, CR3 e receptores Fc para IgG em
sua superfície.
78
Fig 22. Uma Célula Dendrítica do Folículo Linfático do Baço Humano.
79
células efetoras – células executivas, usualmente linfócitos T que, ao
serem ativados por antígenos apresentam ação citotóxica contra cé-
lulas-alvo que contêm o mesmo antígeno. Alternativamente, células
efetoras podem ter efeitos supressivos ou estimulatórios no desen-
volvimento da resposta imune.
80
como antígeno) e Complemento. Se as células produzem anticorpos
anti-eritrócitos, estas se ligam aos eritrócitos presentes, originando
complexos imunes que ativam Complemento; este, por sua vez, lisa
eritrócitos. Uma zona circular de hemólise se forma ao redor destas
células (placa). Assim, o número de células que produzem IgM pode
ser determinado. Similarmente, o número de células que produzem
IgG contra antígenos solúveis pode ser determinado seguindo-se a
ligação de antígeno à superfície de eritrócitos.
81
vadas desta maneira, e menos freqüentemente linfócitos T citotóxi-
cos. As células LAK são capazes de lisar também células-alvo que
células NK menos ativas são incapazes de eliminar. O emprego de
células LAK em alguns tumores têm sido tentado, com resultados
variáveis.
82
Um deles deflagra sua atividade citotóxica após conexão ao ligante,
e o outro a desativa (receptores inibitórios – Fig. 23). A ativação da
citotoxicidade é fornecida por receptores de citotoxicidade natural
Tabela 15. Algumas doenças relacionadas a distúrbios na função NF-�B
(NCRs) que pertencem à família da lecitinas. Até o momento, três
destes receptores estão bem definidos: NKp46, NKp30 e NKp47.
Mutação ouNKp46
redução édas
expresso
moléculastanto em células
NF-�B NK em
Linfoma repouso quanto nas ati-
de Hodgkin
Ativação constitutiva da I�B-quinase Linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica
vadas. e desempenha um papel-chave na lise
aguda em crianças
de diferentes células
tumorais. NKp44 é o receptor expresso apenas em células NK ativa-
Amplificaçãodas. A ativação
ou expressão de NCRsdenecessita
exagerada de cooperação
genes Diferentes linfomas,com co-receptores.
mielomas, leucemias
para NF-�BCélulas NK reconhecem antígenos Carcinomas e adenocarcinomas
HLA de classe I via desativação
de para
Outras causas receptores inibitórios.
uma função NF-�B Este reconhecimento
Artrite reumatóide, éasma
umbrônquica,
sinal negati-
aberrante vo, diferentemente do que ocorre aterosclerose,
com linfócitos doença de Alzheimer, Em
T citotóxicos. diferentes
carcinomas e melanomas
outras palavras, ao reconhecer tais antígenos HLA na superfície da
célula-alvo,
Distúrbios da as células NK permanecem
ativação de NF-�B em repouso.lúpus
Ataxia teleangiectasia, Entretanto, se
eritematoso
sistêmico
não há antígeno HLA presente na célula-alvo, a lise desta última é
deflagrada. Isto significa que células NK atuam citotoxicamente nas
Fig 23. Regulação da atividade das células NK através de dois tipos de receptores.
1 Reconhecimento
Fig 64. Regulação dada atividade
célula NK dodasseucélulas
NKR (receptor-NK)
NK atravésemde um dois
antígeno
tipos de
numa célula-alvo e morte desta célula por citotoxicidade. 2 Se for reconhecido
receptores. 1 Reconhecimento
pela célula NK o mesmo HLA daI célula NK dodaseu
na superfície NKR (receptor-NK)
célula-alvo, esta permaneceem um
antígeno numa célula-alvo e morte desta célula por citotoxicidade. (por
intocada. Se o HLA I na superfície da célula diminuir em sua concentração 2 Se for
exemplo, em tumores e infecções por vírus), acontece o mesmo mecanismo
reconhecido
descrito pela
em 1, célula
de morteNK o mesmo
celular através HLA I na NK.
das células superfície da célula-alvo, esta
permanece intocada. Se o HLA I na superfície da célula diminuir em sua
concentração (por exemplo, em tumores e infecções por vírus), acontece o83
mesmo
mecanismo descrito em 1, de morte celular através das células NK.
células que têm número insuficiente de antígenos HLA de classe I
em sua superfície. Tais células são principalmente células infectadas
por vírus e células tumorais. Há três famílias de receptores inibitó-
rios: 1. Receptores semelhantes à imunoglobulina das celulas killer
(KIRs), que parecem funcionais em primatas mas não em roedores;
suas moléculas são glicoproteínas monoméricas contendo tanto dois
ou três domínios extracelulares semelhantes à imunoglobulina. 2.
Receptores ILT/LIR, membros da superfamília das imunoglobuli-
nas e que, juntamente com KIRs, reconhecem um grupo de alotipos
de classe I (principalmente HLA-C e HLA-G) em vez de peptídeos
complexos individuais de MHC classe I. 3. Heterodímeros CD94-
NK62A, que são receptores para HLA-E, uma molécula de MHC
classe I não-clássica. Pertencem à superfamília de lecitinas de tipo
C. Há diferentes tipos de receptores inibitórios na superfície de di-
ferentes subpopulações de células NK. Eles tornam possível para as
populações de células NK reconhecer células-alvos de diferentes an-
tigenicidades. Receptores inibitórios não estão expressos apenas na
superfície de células NK, mas também em células dendríticas, gra-
nulócitos e monócitos. O fato sugere que a função biológica destes
receptores é ampla.
84
células tumorais através de perforinas. Células NKT participam das
respostas imunes contra uma variedade de agentes infecciosos.
células T – linfócitos T.
85
superfície é o CD8. De forma específica, e restritas por moléculas
HLA de classe I, eliminam células-alvo infectadas por vírus ou célu-
las tumorais. De maneira similar às células B, dependem de citocinas
secretadas por linfócitos T auxiliares para se tornarem ativas.
86
Fig 54. Representação esquemática da estrutura de um linfonodo.
87
potentes causadas por microorganismos do gênero Neisseria.
88
da pressão sangüínea. A condição de choque é, então, o resultado de
um desequilíbrio entre NO, superóxido e seus metabólitos.
89
receptores toll-like da IL-1. Mutações no gene permitem que a bac-
téria prolifere sem controle; quando o sistema imune reage, ele o faz
de forma intensa liberando (particularmente macrófagos) grandes
quantidades de citocinas pró-inflamatórias na corrrente sangüínea.
Estas incluem TNF, IL-1, IL-6, IL-12 e IFN-γ. Embora o mecanismo
de ação não seja claro, a principal citocina pró-inflamatória envol-
vida parece ser o fator de necrose tumoral (TNF). A liberação exa-
gerada destas citocinas leva a acentuada hipotensão, trombogênese
e sangramentos espontâneos. Cerca de metade de todos os casos de
choque séptico terminam em óbito (acima de um milhão de pessoas
por ano no mundo).
ciclofosfamida – N,N-bis(2-cloroetil)-tetrahidro-2H,1,3,2-oxazafosfo-
rina-2-amino-2-óxido. Substância alquilante que altera a estrutura e,
conseqüentemente as características do DNA. Além de sua atividade
antitumoral, é dotada de significativa atividade imunossupressora,
principalmente sobre linfócitos B. É largamente utilizada em doen-
ças auto-imunes e tumorais.
90
cininas – peptídeos formados dos precursores cininogênicos sob a ação
de calicreína e outras cininogenases dentro do metabolismo do sis-
tema das cininas. A mais importante das cininas é a bradicinina e a
lisil-bradicinina, que efetivamente aumentam a permeabilidade vas-
cular, induzem contração da musculatura lisa e atuam na sensação
de dor. Estão classificadas entre os mediadores da inflamação.
91
do epitélio de pequenos ductos biliares intra-hepáticos. A posteriori,
ocorre infiltração inflamatória portal, resultando no desaparecimen-
to dos ductos biliares e desenvolvimento de cirrose. Altos títulos de
anticorpos antimitocôndria, bem como a presença de anticorpos an-
tinucleares, podem ser detectados na maioria dos pacientes. Níveis
séricos de IgM estão também usualmente elevados. Acredita-se que
a citotoxicidade mediada por auto-anticorpos desempenhe papel-
chave na patogênese deste processo.
92
Fig. 26. Diferentes modos de ação de citocinas específicas.
93
Tabela 21. Principais grupos de citocinas
Gruppe citocinas
Linfocinas MAF (Fator estimulante de macrófagos), MMIF
(Fator inibidor da migração macrofágica), MCF
(Fator Quimiotáxico de Macrófagos), LMIF (Fator
inibidor da migração leucocitária), HRFs (Fator de
liberação da Histamina), TF (Fator de transferência)
Interleucinas Interleucina-1, interleucina-2 bis interleucina-21
fator de necrose fator de necrose tumoral- α (Caquexina), fator de
tumoral necrose tumoral- β (Linfotoxina)
Interferons Interferon-α, interferon-β, interferon-γ, interferon-
ω, interferon-τ
Fator de G-CSF (Fator estimulador de colônias de
estimulação de granulócitos), GM-CSF (Fator estimulador de
Colônias colônias de granulócitos e macrófagos), M-CSF
(Fator estimulador de colônias de macrófagos), IL-3
(multi-CSF)
Fatores aFGF (Fator de crescimento de fibroblastos ácidos),
polipeptídicos de bFGF (FGF básico), EGF (Fator de crescimento
crescimento da epiderme), NGF (Fator de crescimento
neuronal), PDGF (Fator de crescimento derivado
das plaquetas), VEGF (Fator de Crescimento
Endotelial)
Fatores de fator de crescimento- α, fator de crescimento- β
transformação de
crescimento
Proteinas de estresse HSPs (Proteinas de choque térmico), GRPs
(Proteina regulada por glicose), Ubiquitina,
Superóxido-Dismutase (Mn)
Quimiocinas
CXCL Interleucina-8, NAP-2 (βTG), PF4 (Oncostatina A),
NAP-3
CCL MCP-1, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, MIP-1, MIP-2,
MIP-3, MIP-4, Eotaxina, RANTES
CL Linfotactina
CX3CL Neurotactina (Fractalina)
1NAP – proteina ativadora de neutrófilos, βTG – β-Tromboglobulina, PF4 – fator
plaquetário 4; 2MCP – proteina quimiotáxica de macrófagos, MIP – proteina pró-
inflamatória de macrófagos, RANTES
94
afeta principalmente a retina, o trato gastrointestinal e o sistema
nervoso. Pode ser transmitido pelo sangue.
95
contrados nos domínios constantes das cadeias pesadas das imuno-
globulinas.
CML – linfólise mediada por células; lise de linfócitos mediada por cé-
lulas. É o princípio do método utilizado in vitro para monitorar a
ação de linfócitos T citotóxicos. A abreviação CML é também utili-
zada para se referir à leucemia mielóide crônica.
96
Fig 26. Os pontos de ação farmacológica dos medicamentos antiinflamatórios.
COX – ciclooxigenase; NSAID – antiinflamatórios não-esteroidais; PG –
prostaglandina; TX – tromboxano.
g 63. Os pontos de ação farmacológica dos medicamentos antiinflamatório
OX - ciclooxigenase; NSAID – antiinflamatórios não-esteroidais; PG
quetas e do rim. A COX-2 é também uma enzima constitutiva, mas
ostaglandina; TX – tromboxano.
sua produção pode estar aumentada em mais de 20 vezes após estí-
mulo inflamatório. Acredita-se, portanto, que ela seja, na verdade,
a forma indutível. No rim, cérebro, e em outras células, a COX-2 é
constitutivamente expressa, enquanto que em células inflamatórias
ela induz a produção de grande quantidade de prostanóides.
97
colangite esclerosante primária – doença inflamatória crônica não-su-
purativa dos ductos biliares, de etiologia desconhecida. Afeta ductos
biliares tanto extra-hepáticos quanto intra-hepáticos e resulta em co-
lestase e remodelamento cirrótico. Auto-anticorpos do tipo pANCA,
anticorpos anti-dsDNA e eosinofilia são demonstrados na maioria
dos pacientes. Haplótipos HLA de classe II DR2, DR3 e DR6 ocorrem
mais freqüentemente nestes pacientes do que na população geral.
98
Fig 27. As três vias de ativação do Complemento. PCR – Proteína C reativa,
MBP – Proteína ligadora de manose, MASP – protease serina associada com
Fig 50. As três vias de ativação do Complemento. PCR – Proteína C reativa, MBP
MBP, MAC – Complexo de ataque à membrana.
– Proteína ligadora de manose, MASP – protease serina associada com MBP,
MAC – Complexo de ataque à membrana.
99
regulatórias são denominadas de acordo com sua função respectiva,
por exemplo C1-INH (inibidor de C1), C4-bp (proteína de ligação
a C4), MCP (co-fator de proteína da membrana). Alguns recepto-
res de moléculas do Complemento se ligam especificamente apenas
a fragmentos de alguns componentes; por exemplo, os fragmentos
C3b e iC3b se combinam apenas com o receptor CR1, enquanto
fragmentos de C5a se conectam com o receptor C5aR. Os compo-
nentes individuais são ativados gradualmente por um mecanismo
de cascata: a ativação de um componente usualmente produz uma
enzima proteolítica ativa que cliva o próximo componente em dois
fragmentos, um dos quais é uma protease que cinde outro compo-
nente, e assim sucessivamente. Alguns fragmentos não são enzimas
proteolíticas; eles funcionam, antes, como co-fatores ou como agen-
tes biorreguladores.
100
Fig 28. Mapa Gênico do Complexo HLA. Esse complexo gênico não contém
apenas alelos do HLA classe I e II, mas também proteínas que são processadas e
Fig transportadas
33. Mapa Gênico do Complexo
como peptídeos HLA. Na
endógenos. Esse complexo
região do HLA gênico não contém
III encontra-se o
loci alelos
apenas para osdo
componentes
HLA classedo
I ecomplemento e hidrolases.
II, mas também proteínas que são processadas e
transportadas como peptídeos endógenos. Na região do HLA III encontra-se o loci
para os componentes do complemento e hidrolases.
complexo HLA – complexo de genes localizados no braço curto do cro-
mossomo 6 e que codifica o sistema humano de histocompatibilidade
maior. Estes genes são agrupados em várias regiões e sub-regiões,
e seus produtos representam antígenos HLA de classe I (clássico:
HLA-A, HLA-B, HLA-C, e não-clássico: HLA-E, HLA-F, HLA-G)
ou antígenos HLA de classe II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ, e HLA-
DR). Genes para alguns componentes do Complemento, citocinas
e algumas outras proteínas (mais de 40 ano todo) estão localizados
entre os loci das classes I e II, e são usualmente chamados antígenos
HLA de classe III, mesmo não atuando diretamente na histocompa-
tibilidade (Figs. 28, 29 e 30).
101
12
Fig 29. O Complexo HLA e a Estrutura do Antígeno HLA de Classe I e II. O an-
tígeno HLA I é responsável pela apresentação de peptídeos endógenos e com-
põe-se de uma cadeia α e uma β. O antígeno HLA II apresenta peptídeos exóge-
Fig 35. OnosComplexo HLA
compõe-se de umaecadeia
a Estrutura do Antígeno HLA
α e de β2-imunoglobulina. de Classe
A especificidade das I e II. O
moléculas de HLA é devida à recombinação de diferentes alelos no cromossomo
antígeno HLA I é responsável pela apresentação de peptídeos endógenos e
6 e representa o Haplótipo-HLA de um indivíduo. Isso explica as diferenças na
compõe-sedeterminação
de uma genética
cadeia no� que
e uma �. O ao
diz respeito controle e HLA
antígeno defesa II
contra antígenospeptídeos
apresenta
reconhecidos como estranhos. Por exemplo, doenças autoimunes estão asso-
ciadas a tipagem HLA já conhecida, e a maioria dos pacientes pode ter uma 13
resposta melhor ou pior contra o mesmo tipo de infecção.
102
CB - MHC de classe I
Fig 30. Esquema simplificado das Regiões, Subregiões e loci do Complexo HLA.
São mostrados os domínios gênicos para antígeno do HLA de classe I, II, e III.
Os domínios gênicos sem contagem de alelos contêm pseudogenes capazes
de exercer
g 36. Esquema funções de alelos.
simplificado subregião DRSubregiões
dasARegiões, contém o loci B7, B8 e B9,
e loci do nos
Complexo HL
quais se encontram também pseudogenes. No loci A encontram-se alelos que
o mostradoscodificam
os domínios
a cadeia α;gênicos para antígeno
no loci B encontram-se docodificam
alelos que HLA de classe
a cadeia β. I, II, e III.
No HLA de classe I, todos os alelos codificam apenas a cadeia α. Loci para os
componentes do complemento (C4B, C4A, C2) e fator B podem conter alelos
com capacidade funcional bem como alelos sem essa capacidade. TNF- Fator de
Necrose Tumoral.
103
Fig 38. Molécula de IgA secretora. O componente secretor é um dímero.
104
conglutinina – lecitina presente no soro e na superfície de várias células
humanas e de outros mamíferos. Liga-se especificamente aos monos-
sacarídeos N-acetil-glicosamina, L-frutose, L-glicose ou manose. Com
base na interação de lecitina com monossacarídeos, pode-se obter
agregação celular ou ativação do Complemento pela via da lecitina.
105
cromatografia – método físico-químico de separação analítica ou pre-
paratória de substâncias gasosas ou substâncias em soluções líquidas
entre duas fases: estacionária e móvel. De acordo com o princípio de
separação e absorção, temos a cromatografia por troca iônica, por gel
(em malha molecular), gasosa, por líquido em alta pressão (HPLC)
e cromatografia de afinidade, incluindo cromatografia de imunoa-
finidade. Cromatografia de imunoafinidade pode ser utilizada para
detectar a presença ou isolar varios anticorpos em seu estado puro,
antígenos e haptenos.
106
DCJ – doença de Creutzfeld-Jacob.
107
caracterizada por redução do número de LFA-1, CR3 e CR4 para até
6-2,5% dos valores normais, o que gera infecções cutâneas recor-
rentes. Em uma síndrome similar chamada LDA-2, há deficiência
de antígenos de carboidrato (antígenos Lewis) devido a um defeito
da fucosil-transferase. A deficiência se caracteriza por um defeito
no contato entre selectinas de neutrófilos e células endoteliais, o que
leva à ativação defeituosa de β2-integrinas. Em geral, os achados clí-
nicos nesta deficiência são mais leves do que aqueles vistos na LAD-
1. Ambas as formas da síndrome LAD são associadas com redução
da quimiotaxia dos leucócitos.
108
somente em casos onde a atividade desta enzima em neutrófilos cai
para abaixo de 1% dos valores normais. Leucócitos deficientes não
reduzem o nitro-blue-tetrazolium (NBT) e também não formam su-
peróxido e peróxido de hidrogênio. A deficiência de G6PD em neu-
trófilos é usualmente combinada com sua deficiência em eritrócitos,
que por sua vez se manifesta como anemia hemolítica.
109
periféricas reduzidas de linfócitos T. Estes respondem fracamente à
estimulação com mitógeno. As contagens e atividade de linfócitos B
podem ser normais. Pacientes com deficiência de PNP são bastante
suscetíveis a infecções por vírus DNA. Transplante de medula óssea
se apresenta como opção terapêutica.
110
celular; por vezes, também a fagocitose se torna alterada. Exemplos
típicos incluem: imunodeficiência severa combinada (SCID), ataxia
telangietasia e síndrome de Wiskott-Aldrich.
111
deficiências de imunoglobulinas – podem ser induzidas por função
anormal de linfócitos B ou por defeitos combinados T e B. Mani-
festam-se por níveis insuficientes de imunoglobulinas (hipogama-
globulinemia), função anormal (gamopatias), hipercatabolismo
(velocidade de degradação excessivamente alta de moléculas de
imunoglobulinas), perdas de líquidos corporais ou dano linfocitário
(por exemplo por drogas ou vírus linfotrópicos). As deficiências hu-
morais são de múltiplos subtipos; em comum, sua patogênese está
associada à suscetibilidade a infecções, principalmente bacterianas.
Diversas infecções recorrentes que resultam de tais deficiências po-
dem ser resistentes à terapêutica antimicrobiana habitual. As defi-
ciências primárias humorais de maior importância clínica incluem:
deficiência de IgA, hipo ou agamaglobulinemia, deficiências de sub-
classes de IgG, deficiência de transcobalamina II, imunodeficiência
severa combinada e ataxia telangiectasia.
112
deleção clonal – uma das duas principais hipóteses aplicáveis ao meca-
nismo de tolerância imunológica. De acordo com esta teoria, clones
de células autorreativas são deletados durante a ontogenia para man-
ter a autotolerância; alternativamente, pode haver remoção clones
particulares durante o desenvolvimento de tolerância em adultos. O
princípio da deleção se fundamenta na morte programada (apopto-
se) de clones inapropriadamente autorreativos de linfócitos.
113
desintegrinas – peptídeos encontrados em venenos de diversas serpen-
tes da família das víboras. Estas moléculas inibem a função de algu-
mas integrinas das classes β1 e β2; foram primeiramente identificadas
como inibidores da agregação plaquetária.
114
diabetes melito ou mellitus – (DM), doença causada por distúrbio do
metabolismo de sacarídeos, gorduras e proteínas. A causa fundamen-
tal é a deficiência relativa ou absoluta de insulina e/ou sua ação insufi-
ciente. São reconhecidos quatro tipos básicos da condição – tipos I até
IV, bem como diversos subtipos adicionais ligados a algumas doenças
e síndromes. O tipo I é insulino-dependente, o tipo II é insulino-in-
dependente, o tipo III é secundário a outras doenças, e o tipo IV é o
gestacional. Mecanismos imunológicos desempenham um papel sig-
nificante, particularmente no DM tipo I. A predisposição é imunoge-
neticamente determinada pela associação com antígenos HLA-DR3,
HLA-DR4, HLA-DQ2, e HLA-DQ8 do sistema de histocompatibili-
dade maior. Em termos etiopatogênicos, os haplótipos mencionados
estão provavelmente envolvidos no processo de autoimunidade no
contexto de infecção viral. Estas moléculas HLA estão inadequada-
mente expressos em células β das ilhotas de Langerhans pancreáticas,
e se ligam a peptídeos imunogênicos; o complexo HLA-peptídeo é en-
tão apresentado para o receptor de célula T de linfócitos auxiliares. O
resultante é a produção de anticorpos por linfócitos B ou ativação de
linfócitos T citotóxicos auto-agressivos para a célula β. Quando outras
moléculas HLA estão expressas nas células β, o processo auto-imune
não é desencadeado, já que não há interação efetiva com peptídeos
antigênicos nesta circunstância. Esta teoria encontra apoio na expe-
riência clínica, onde o processo auto-imune em estágio precoce pode
ser eventualmente interrompido ou atenuado por imunossupressores.
Anticorpos são produzidos não apenas contra antígenos de células
β, mas também contra insulina e receptores de insulina. Os últimos
participam fundamentalmente da patogênese do DM tipo II.
115
diapedese – passagem de células (granulócitos, linfócitos e monócitos)
dos vasos sangüíneos através da parede intacta do vaso sangüíneo
para tecidos adjacentes.
116
ticorpos contra gliadina e contra outros antígenos alimentares são
encontrados no soro de pacientes. Imagina-se que estes se formem
devido ao aumento da permeabilidade da mucosa intestinal durante
o processo inflamatório induzido pela gliadina. Tanto quanto 95%
dos pacientes são HLA-DQ2 positivos. O risco de desenvolvimento
de doença celíaca é cerca de 60 vezes maior para indivíduos positi-
vos para HLA-DR7/DR3 e HLA-DQ2.
117
incluem ulcerações orais recorrentes observadas pelo menos três
vezes/ano e, no mínimo dois dos seguintes critérios: ulcerações
genitais recorrentes, manifestações oculares (uveíte posterior, vas-
culite retiniana) e manifestações cutâneas (eritema nodoso, pseu-
dofoliculite, lesões pápulo-pustulosas e patergia observada pelo
médico).
118
doença de Crohn (DC) – doença inflamatória crônica que afeta a tota-
lidade do trato gastrointestinal. Perfaz, juntamente a colite ulcerati-
va, o grupo das doenças inflamatórias intestinais. A etiologia destas
doenças permanece indefinida. O infiltrado inflamatório na DC é
granulomatoso, e atinge todas as camadas da parede intestinal. Ele
contém neutrófilos, macrófagos, linfócitos T (principalmente TH1)
e linfócitos B produtores de IgM. Recidivas segmentares das lesões
são típicas, e ocorrem em várias partes do intestino; atingem, mais
freqüentemente, entretanto, o íleo terminal. Na DC, os sintomas va-
riam dependendo do local e da severidade da inflamação. Sintomas
comuns incluem diarréia, dor abdominal, febre e perda de peso. Há
várias hipóteses para a patogênese da DC. De acordo com a teoria
imunológica, a inflamação se deve à superprodução local de citoci-
nas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) e outros mediadores danosos ativados
por antígenos e produtos de bactérias intestinais. Em termos labo-
ratoriais, anticorpos contra o fungo Saccharomyces cerevisiae podem
se constituir em marcadores de DC.
119
qüentemente de inabilidade imunológica generalizada para com
infecções.
120
doença do soro – modelo clássico de hipersensibilidade tipo III, por
imunocomplexos. Caracteriza-se por reação sistêmica à exposição
antigênica em largas doses. A administração repetida de soro hete-
rólogo (por exemplo antitetânico, anti-raiva, albumina heteróloga)
em animais deflagra tipicamente os eventos cutâneo-articulares e
renais da doença. Estes se materializam devido a ação de complexos
imunes circulantes, que se depositam na pequena circulação destes
tecidos-chaves. Na raça humana, a doença pode ser manifestar após
exposição a alguns fármacos ou soros heterólogos.
121
por apenas 5 % dos casos de DGC. A deficiência das proteínas ci-
tosólicas p47phox e p67phox é responsável por 20 % e 5 % dos casos de
DGC, respectivamente.
122
doenças alérgicas – processos clínicos que resultam de reações de hi-
persensibilidade, geralmente a de tipo I ou imediata. Em um con-
texto mais amplo, algumas outras doenças de hipersensibilidade são
também incluídas nesta categoria. Tais respostas imunopatológicas
resultam em inflamação ou dano aos tecidos ou órgãos-alvos.
123
bramento errôneo da molécula protéica. Estas doenças incluem as
prionoses, bem como um grupo de mais de 15 enfermidades as-
sociadas à deposição de amilóide em diversos órgãos (doença de
Alzheimer, de Parkinson e de Huntington). As alterações confor-
macionais da proteína levam à formação de proteínas anormais
ricas em estrutura de folhas β, com alta tendência à agregação e
resistentes à proteólise.
124
Fig 32. Domínio das Moléculas de Imunoglobulinas e suas Funções.
Um anticorpo é composto por um domínio variável (V) e um domínio
Fig 13. constante(C),
Domínio dasque Moléculas de Imunoglobulinas
são constituídos e suas(H)
por cadeias pesadas Funções.
e cadeiasUm anticorpo
leves
é composto por um domínio variável (V) e um domínio constante(C), do
(L). A cadeia pesada e a cadeia leve formam juntas o sítio de ligação que são
antígeno (BS) para o reconhecimento de um antígeno específico. Por isso o
constituídos
domínioporvariável
cadeiastempesadas
função de(H) e cadeias leves
reconhecimento. (L). da
A região A dobradiça
cadeia pesada(H) e a
cadeia éleve
,dependendo
formamdo juntas
isotipo doo anticorpo,
sítio demais ou menos
ligação do flexível.
antígeno O fragmento
(BS) para o
constante liga-se, dependendo do seu isotipo, a diferentes receptores Fc das
reconhecimento de um para
células, e é essencial antígeno específico.
a função Por issoGlcN
efetora do anticorpo. o domínio variável tem
– sítio de ligação
parareconhecimento.
função de oligossacarídeos A região da dobradiça (H) é ,dependendo do isotipo do
125
14
ECM – matriz extracelular.
126
desintegrar elastina (efeito relevante na patogênese do enfisema), e
levar à lise de células endoteliais. Deficiência de elastase tem sido
relatada como um dos achados da síndrome de Chédiak-Higashi.
127
rar proteínas e outras substâncias através do tamanho e carga de suas
moléculas. Após separação, as moléculas formam zonas típicas.
128
cabras e outras. No passado, acreditava-se que estas afecções eram
causadas por vírus lentos; atualmente, sabe-se que os agentes causa-
dores são príons (as menores partículas infecciosas conhecidas).
129
concentrações, a ET-1 evoca vasodilatação; em concentrações mais
elevadas, induz vasoconstrição permanente. Além de vasoconstri-
ção, causa proliferação de células da musculatura lisa vascular e de
células endoteliais. Deflagra, assim, angiogênese e remodelamento
dos vasos sangüíneos. A ET-1 exibe também atividades quimiotá-
ticas para neutrófilos e monócitos. Elevada produção de ET-1 tem
sido observada em várias doenças associadas à vasoconstrição, no
pós-infarto do miocárdio, e em casos de hipertensão, diabetes me-
lito e insuficiência renal. Recentemente, uma nova endotelina de
31 aminoácidos, gerada pela clivagem da ET “grande” pela quinase
humana, foi descrita; a mesma é dotada de ação constritora na mus-
culatura lisa.
130
células T citotóxicas ou células NK. Imagina-se que mecanismo si-
milar opere na sobrevivência de longo prazo de órgãos alogênicos
transplantados.
131
dicais óxidos; estes, por sua vez, são bactericidas mas também estão
envolvidos com dano a tecidos próprios.
132
Fig 33. Um eosinófilo humano visto através de microscópio eletrônico.
133
por um compartimento específico (não caracterizado até o momen-
to, entretanto) na medula óssea, que atua como um órgão linfóide
primário para o desenvolvimento e maturação de linfócitos B.
134
maioria dos casos afeta o sexo masculino, usualmente em idade
precoce. A predisposição genética é ligada à presença de HLA-B27,
haplótipo de classe I presente em 96% dos pacientes. A prevalên-
cia deste haplótipo na população geral européia é de cerca de 8%.
Considera-se que a resposta imune dirigida contra alguns agentes
infecciosos esteja envolvida na patogênese da doença. De interesse,
antígenos da Klebsiella pneumonie apresentam similiaridade estru-
tural com seqüências da molécula do HLA B27; respostas cruzadas
de anticorpo podem ocorrer nesta circunstância.
135
seja transcrito em um linfócito B. O mecanismo possibilita à molé-
cula do anticorpo formado ter sítios de combinação idênticos, pré-
condição para sua habilidade e eficiência funcional.
136
FACS – separador de células ativado por fluorescência. Equipamento
que possibilita analisar e classificar uma mistura de células (por
exemplo, do sangue) baseado na ligação destas células com anticor-
pos (usualmente monoclonais) marcados com corantes. Representa
uma técnica referida como citometria de fluxo. O equipamento con-
siste de dois detectores: um deles classifica células de acordo com
a intensidade de sua fluorescência, e o outro pelo seu tamanho. Os
analisadores de células podem utilizar três marcadores fluorescen-
tes ao mesmo tempo, atingindo assim uma alta resolução. Como
exemplo, ao se empregar anticorpos monoclonais anti-CD4 marca-
dos com fluoresceína, contagens de células T auxiliares no sangue
periférico podem ser determinadas; o mesmo é verdadeiro para
anticorpos anti-CD8 e contagens de linfócitos T citotóxicos, ou ou
anti-CD3 para contagens de linfócitos totais.
137
Fig 34. Os neutrófilos podem interagir com os antígenos através de seus grânulos
intracelularmente (à esquerda) ou expulsar o conteúdo de grânulos para o meio
Fig 60. Os neutrófilos podem interagir com os antígenos através de seus grânulos
extracelular (à direita). ROI – Oxigênio reativo.
intracelularmente (à esquerda) ou expulsar o conteúdo de grânulos para o meio
extracelular (à direita). ROI – Oxigênio reativo.
138
Fig. 35. Formação do fagolisossomo. Microscopia eletrônica. Uma bactéria (b) é
engolfada dentro do fagossomo, cuja membrana se fusiona com a membrana de
um lisossomo, cujo conteúdo tóxico é liberado no fagossomo (as setas apontam
para o local de fusão).
139
família de citocinas IL-6– todas as citocinas que atuam através de re-
ceptores que compartilham uma subunidade gp 130 comum. Esta
família de citocinas inclui a IL-6, IL-1, fator neurotrófico ciliar , on-
costatina M e cardiotrofina-1.
140
fator B – proteína de cadeia única que atua na ativação do Complemen-
to pela via alternativa (ver Complemento). O fator B é clivado pelo
fator D, o que gera a convertase da via alternativa (C3bBb). A molé-
cula de fator B é codificada por um gene que se localiza no complexo
principal de histocompatibilidade.
141
postas biológicas semelhantes, incluindo mitogênese em cultura de
células.
142
fator de transferência – extrato dializável de linfócitos que contém
substâncias com peso molecular de até 10.000Da (mais freqüen-
temente 4.000 – 6.000 daltons). Pode transferir imunidade mediada
por células, em particular hipersensibilidade de tipo retardado, de
indivíduos sensibilizados para não-sensibilizados. Sua identidade
molecular básica permanece não esclarecida.
143
fator P – ver properdina, glicoproteína regulatória que estabiliza as
convertases de C3 e C5 da via alternativa do Complemento. Desta
forma, facilita a ativação continuada desta via de ativação do Com-
plemento.
144
células normais em fenótipo neoplásico. São produzidas tanto em
células normais quanto em células tumorais, e são membros de duas
famílias: TGF-α e TGF-β. O TGF-β é mais difundido que TGF-α, sua
molécula contêm duas cadeias polipeptídicas (A e B). Sua combina-
ção pode originar três subtipos isomorfos: AA, BB e AB. São citoci-
nas que regulam a tumorigênese, o desenvolvimento embrionário e
o processo de cicatrização de tecidos danificados. O TGF-β também
participa, em grau significativo, na regulação de respostas imunes
dada a sua ação imunossupressora.
145
reóide, receptores de progesterona, receptores de andrógeno, recep-
tores de glicocorticóides, receptores de ácido retinóico e receptores
de vitamina D. 3) A superclasse 3 inclui fatores hélice-volta-hélice; a
maioria destes inclui o “homeodomínio” dos fatores de transcrição
(aproximadamente 800 “homeodomínios” completos contendo se-
qüências de 83 organismos distintos identificados até o momento).
4) Esta superclasse contêm 11 classes de TFs, incluindo aqueles para
células T ativadas (NF-ATs), NF-κB, transdutor de sinal e ativador
de transcrição (STAT), e p53.
146
o estímulo inflamatório gerado por citocinas de alerta (IL-1, TNF),
outras citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, fatores quimiotáti-
cos e reguladores de inflamação são codificados por cerca de uma
centena de genes. A grande maioria deles é disparada por fatores de
transcrição como fator nuclear kappa B (NF-κB), proteína 1 ativa-
dora (AP-1), fator nuclear de células T ativadas (NF-AT), e fatores
de transcrição que ativam o sinal de transdução (STAT). Uma rela-
ção sinérgica entre alguns fatores de transcrição tem sido observa-
da. Como exemplo, há um comprovado sinergismo entre as ações
do NF-κB e do AP-1 no fenômeno inflamatório observado na asma
brônquica. Receptores de glicocorticóides presentes no citoplasma
são também considerados fatores de transcrição. Após a ligação com
glicocorticóides, estes receptores inibem as atividades de outros fa-
tores de transcrição, e, assim, inibem o o processo inflamatório. Por
sua vez, o ácido acetil-salicílico e outros antiinflamatórios atuam
principalmente via ativação de PPAR e inibição de NF-κB. Fatores
de transcrição estão sendo experimentados como alvo para novas
drogas antiinflamatórias. A terminologia dos fatores de transcrição
é trivial e deriva de sua função efetiva. Dois grandes grupos podem
ser caracterizados, em princípio: fatores localizados em muitas li-
nhagens celulares e os específicos para determinada célula.
147
febre – elevação temporária na temperatura corporal acima do valor
normal de 37º C, em seres humanos. Compreende uma das altera-
ções sistêmicas que acompanha o processo inflamatório. É parte
da reação fisiológica de defesa imune. O quadro febril decorre da
ação dos pirogênios endógenos (em particular, IL-1, IL-6 e TNF)
no centro termorregulatório no hipotálamo. Esta estimulação não
é direta, mas mediada por PGE2, como um segundo mensageiro. O
quadro febril ativa diversos processos imunes, o que pode resultar
na eliminação mais rápida de patógenos ou outros estímulos infla-
matórios.
148
antígenos estreptocócicos e autoantígenos presentes nos referidos
tecidos, com resultante processo inflamatório autorreativo. Uma
infecção estreptocócica precedente pode ser comprovada com base
em títulos elevados de diversos anticorpos anti-estreptococo no
soro destes pacientes. Estes incluem pricipalmente anticorpos con-
tra anti-estreptolisina (ASLO), contra hialuronidase estreptocócica
(ASH) e contra estreptoquinase.
149
do coágulo sangüíneo. Participa, também, na cicatrização de feridas
após dano tecidual; pode se ligar, durante este processo, com macró-
fagos via receptores específicos.
150
Tabela 2. Lista de fluoróforos atuais.
Substância Comprimento de onda
Nome
colorante nm (Extinção/Emissão)
AMCA Aminometilcoumarin- 350/450
Acetato
FITC Isotiocianato de fluores- 495/525
ceina
DTAF Dichlorotriacinilamino- 495/528
Fluoresceina
R-PE Ficoeritrina 488/578
CyChrome 568/672
Cy2 Carbocianina 490/508
Cy3 Indocarbocianina 553/575
PE-Cy5 Ficoeritrina-Indodicaro- 488/674
cianina
PerCP Proteina Peridinina-Clo- 470/680
rofila
TRITC Tetrametilrodamina Iso- 550/590
tiocianato
Texas Red Derivado Aminometilcou- 595/620
marina-Acetato Sulfonil
Clorido Rodamina
Thodamine Red-X 570/590
Acridinorange 490/620
Iodeto Propidium 536/611
GFP 395 e 470 / 509 e 540
151
folha-β pregueada– estrutura secundária em proteínas, similar a uma
folha de papel pregueada. Consiste de duas cadeias polipeptídicas
quase completamente extendidas lado a lado, e ligadas por pontes de
hidrogênio intercadeia.
forças de Van der Waals – forças de atração fracas entre nuvens de elé-
trons de dois grupos de átomos com cargas elétricas fracionadas (e
não inteiras), e de natureza oposta. Tais forças atuam em distâncias
muito curtas; são significantemente envolvidas na interação antíge-
no-anticorpo.
152
Fig 38. Resposta de Anticorpos da Célula B contra um Antígeno Timo-
dependente. A célula B necessita da ajuda do linfócito T para a produção de
Fig 15. Resposta de Anticorpos da Célula B contra um Antígeno Timo-
grandes quantidades de anticorpos. O antígeno é primeiramente fagocitado pela
dependente. A célula de
célula apresentadora B antígeno
necessitae éda ajuda do pela
reconhecido linfócito
célulaTTpara a produção
auxiliar específica. de
Esta célula
grandes ajuda o linfócito
quantidades B a se tornar
de anticorpos. um plasmócito
O antígeno através dafagocitado
é primeiramente liberação depela
citocinas.
célula Pode haver
apresentadora de aantígeno
liberaçãoe de IgA, IgG oupela
é reconhecido IgE. célula
Em contrapartida, pode
T auxiliar específica.
haver uma resposta de anticorpos contra antígenos timo-independentes (por
Esta célula ajuda
exemplo, o linfócito
antígenos B a se tornar
polissacarídicos) um oplasmócito
durante através
reconhecimento dada liberação
célula B sem de
APC e sem
citocinas. Pode a ajuda
haverdeacélulas TH. Para
liberação isso são
de IgA, IgGformados
ou IgE. anticorpos IgM.
Em contrapartida, pode
haver uma resposta de anticorpos contra antígenos timo-independentes (por
exemplo, antígenos polissacarídicos) durante o reconhecimento da célula B sem
APC e memória, sendo
sem a ajuda capazTHde
de células reagir
. Para a são
isso ele mais prontamente
formados anticorpos(memória
IgM.
imunológica). Apenas anticorpos da classe IgG reagem nas respostas
primária e secundária. Anticorpos IgM são particularmente úteis na
fase aguda da resposta primária.
153
Fig 38. Resposta Primária e Secundária de Anticorpos. A resposta de anticorpos
IgM ocorre com sucessivos contatos com o antígeno sempre com a mesma
intensidade.
Fig16. Resposta A quantidade
Primária de IgG formada
e Secundária num primeiro
de Anticorpos. contato
A resposta com o
de anticorpos
antígeno também não é muito alta. Típico da imunidade adaptativa
IgM ocorre com sucessivos contatos com o antígeno sempre com a mesma (específica)
é a produção de células de memória. Num próximo contato com o antígeno, são
intensidade. A quantidade
produzidos ainda mais de IgG formada
anticorpos, num primeiro
que surgem contato com
mais rapidamente o antígeno
e com uma
maiornão
também afinidade.
é muitoA afinidade do anticorpo
alta. Típico ao antígeno
da imunidade vai aumentando
adaptativa cada vezé a
(específica)
que ele entrar em contato com o antígeno específico.
produção de células de memória. Num próximo contato com o antígeno, são
produzidos ainda mais anticorpos, que surgem mais rapidamente e com uma
maiorfragmentinas – outro termo
afinidade. A afinidade para seao
do anticorpo referir a granzimas,
antígeno serino-prote-
vai aumentando cada vez
ases citotóxicas
que ele entrar em contatopresentes nos grânulos
com o antígeno de linfócitos T citotóxicos e
específico.
células NK. O termo foi derivado de seu mecanismo de ação (apop-
tose e fragmentação do DNA na célula-alvo).
154
Fig 39. Módulos de imunolobulines. Fc – fragmento constante. Fab – sítio de
Figligação
12. Modelo de um Anticorpo.
do antígeno. Fc de
Cada cadeia – fragmento constante.
imunoglobulina Fab – sítio
é constituída pordeduas
ligação
do cadeias pesadas
antígeno. Cadae duas leves,de
cadeia unidas por pontes dissulfídricas,
imunoglobulina é constituída de por
modo que cada
duas cadeias
cadeia pesada se liga a uma cadeia leve, e as duas cadeias pesadas unem-se entre
pesadas e duas leves, unidas por pontes dissulfídricas, de modo que cada cadeia
si. Essas cadeias formam o domínio variável (VL, VH) e o domínio constante (CL,
pesada se liga
CH), que a uma
depende da cadeia leve,
classe do e as duas
anticorpo. cadeias
Neste pesadas
caso, onde unem-se
as duas cadeiasentre
são si.
unidas, encontra-se uma região flexível.
Essas cadeias formam o domínio variável (VL, VH) e o domínio constante (CL, CH),
que depende da classe do anticorpo. Neste caso, onde as duas cadeias são
unidas, encontra-se uma região flexível.
por degradação proteolítica, e contém um sítio de combinação (Fig.
40) entre o domínio variável da cadeia leve e o domínio variável da
cadeia pesada.
155
Fig 40. Fragmentação da Molécula de IgG1 humana através de uma Enzima
Proteolítica. A dissociação por papaína resulta nos fragmentos Fab, que possuem
um sítio de ligação para o antígeno, enquanto a dissociação por pepsina gera
Fig 45. fragmentos
Fragmentaçãoligados da
F(ab)2 – fragmentos
Molécula com dois
de IgG1 sítios deatravés
humana ligação aode
antígeno.
uma Enzima
Proteolítica. A dissociação por papaína resulta nos fragmentos Fab, que possuem
um sítiofragmento
de ligação
Fdpara o antígeno,
– fragmento enquantoa a
que representa dissociação
metade por das
N-terminal pepsina
ca- gera
fragmentosdeias pesadas
ligados das– imunoglobulinas.
F(ab)2 fragmentos com dois sítios de ligação ao antígeno.
156
4
FRAT – técnica de ensaio do radical livre. Método analítico imunoquí-
mico que utiliza antígeno ou hapteno marcado com radicais livres
estáveis; os elétrons apresentam giros não-pareados. Por este moti-
vo, o método é também denominado imunoensaio do giro (SIA).
157
dos órgãos linfáticos periféricos (MALT). GALT inclui placas de
Peyer, nódulos linfáticos do apêndice e linfócitos na submucosa in-
testinal.
158
Fig 71. Distribuição das proteínas do soro durante eletroforese.
(cadeias pesadas ou leves) idênticas a de uma certa classe de imu-
noglobulina. Nas gamopatias policlonais, dois, ou mais, raramente
diversos clones celulares, se mantêm proliferando de maneira exa-
cerbada, cada um deles produzindo anticorpos de especificidades
diferentes. A imunoglobulina é secretada em grande excesso na cir-
culação, podendo ser detectada no soro por eletroforese de zona ou
imunoeletroforese. Ocasionalmente, gamopatias monoclonais não
se manifestam por qualquer sinal clínico, podendo ser considera-
das benignas nestas circunstâncias; na maioria dos casos, entretan-
to, elas cursam com proliferação celular maligna sintomática, com
produção de anticorpos específicos. As gamopatias monoclonais
incluem mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström e
doença das cadeias pesadas. No mieloma múltiplo, células plasmá-
ticas malignas em proliferação são encontradas na medula óssea e
produzem IgG, IgA, IgD ou IgE monoclonal. Proteínas de Bence-Jo-
nes, dímeros de cadeias leves, podem ser detectadas nestes casos. Na
macroglobulinemia de Waldenström, a proliferação linfocitária atí-
pica gera a secreção de quantidades excessivas de IgM monoclonal.
Um excesso de cadeias pesadas γ (típicas da classe IgG), α (IgA) ou
µ (IgM) incompletas pode ser detectado no soro de pacientes com
doença de cadeias pesadas.
159
1. Como um segmento da cadeia de DNA que codifica para a estru-
tura primária de um polipeptídeo (gene estrutural);
2. Como um segmento da cadeia de DNA que é transcrito na es-
trutura primária de tRNA, rRNA ou outros tipos de RNA não
sujeitos à tradução;
3. Como um segmento de DNA (RNA em vírus RNA) que desem-
penha função regulatória (gene regulador).
gene simples – gene que não contém introns e exons; o transcrito pri-
mário não é submetido a ajustamento pós-transcripcional por pro-
cessamento.
160
Fig 42. Ilustração esquemática do Complexo de gene para a Cadeia pesada da
Imunoglobulina e sua Translação em seu Produto final (cadeia µ). Os retângulos
representam éxons, entre os íntrons. L – seqüência líder; V – (variável), D – (di-
versidades) e J – segmento gênico (Subgene). No DNA do embrião encontram-
se cerca de 250 subgenes V, 25 subgenes D e 5 subgenes J. Após a recombinação
Fig 22. Ilustração
gênica, cadaesquemática do Complexo
vez são combinados, de gens
para o domínio para
variável, umadeterminado
Cadeia pesada da
subgeneeV-,
Imunoglobulina suaD-, Translação
J- da matriz de em
DNA. C – Produto
seu gene para ofinal
domínio constante.
(cadeia Atra-retângulos
�). Os
vés da ligação de determinado subgene V-, D-, J- com um gene C, resulta a
transcrição
representam éxons,de umentremRNA,os que irá orientar
íntrons. L –a produção
seqüência de proteína
líder; que
V – fará(variável),
parte D –
da cadeia pesada. Esse primeiro passo é sempre a cadeia µ para IgM. Com isso,
(diversidades) e J – segmento
após posterior combinaçãogênico (Subgene).
com a cadeia leve λ ou κNo
sãoDNA
fixadosdo embrião encontram-
a especificidade
da célula B, bem como seu isotipo. A célula B pode ser estimulada por citocinas
se cerca de 250 subgenes V, 25 subgenes D e 5 subgenes J. Após a
a trocar o isotipo do anticorpo secretado, mudando para outro segmento gênico
C (porgênica,
recombinação exemplo, Cγ3
cada para IgG3).
vez sãoUma célula B que tenha
combinados, paratrocado o isotipovariável,
o domínio do um
anticorpo secretado não pode mais secretar o anticorpo anteriormente produzi-
determinado
do. Asubgene
especificidadeV-, aoD-, J- dada matriz
antígeno de DNA.mantida.
célula B permanece C – gene para o domínio
constante. Através da ligação de determinado subgene V-, D-, J- com um gene C,
resulta a transcrição
tualmentede um mRNA,
a peptídeos que irá
exógenos orientar processados
previamente a produçãonade proteína que
célula
apresentadora de antígenos.
fará parte da cadeia pesada. Esse primeiro passo é sempre a cadeia � para IgM.
Com isso,genes
apósdeposterior
histocompatibilidade
combinação– comgenesacodificando para�antígenos
cadeia leve ou � são de fixados a
histocompatibilidade; são responsáveis por compatibilidade (his-
especificidade da célula B, bem como seu isotipo. A célula B pode ser estimulada
tocompatibilidade) ou incompatibilidade (histoincompatibilidade)
por citocinasdeatecidos
trocarderivados
o isotipo
de do
dois anticorpo secretado,bem
diferentes indivíduos, mudando
como pelapara outro
regulação de respostas imunes nas quais participam linfócitos T.
segmento gênico C (por exemplo, C�3 para IgG3). Uma célula B que tenha
trocado o isotipo do anticorpo secretado não pode mais secretar o anticorpo
161
anteriormente produzido. A especificidade ao antígeno da célula B permanece
mantida.
Eles são organizados em complexos ou sistemas, sendo o principal o
MHC (complexo histocompatibilidade maior).
163
das glicoproteínas do sistema do Complemento exibem duas formas
maiores de variabilidade genética: 1. Ausência de um gene específico
ou a existência de alelos zero no locus correspondente em alguns
indivíduos dentro da população. Alelo zero codifica uma proteína
afuncional ou simplesmente não-transcrita em produto protéico; o
resultado é determinada deficiência, que pode gerar manifestações
clínicas diversas (ver deficiências de Complemento). 2. A existência
de polimorfismos nas proteínas do Complemento. A ocorrência de
formas polimórficas foi descrita para a maioria dos componentes
e fatores do Complemento, bem como para alguns reguladores da
via do Complemento como C4-bp (proteína de ligação a C4) e CR1
(receptor de C3). A determinação de tais formas polimórficas (va-
riantes alotípicas) é de importância na caracterização genética de
indivíduos e para estudos populacionais.
164
Iodeto Propidium 536/611
GFP 395 e 470 / 509 e 540
165
nal do elétron ao redor de seu próprio eixo. A medida do número
de giros pode ter valores de +1/2 ou –1/2. Elétrons com número
inverso de giro são pareados com átomos. Se algum átomo ou com-
posto tem um ou diversos elétrons não-pareados, ele se torna um
radical livre.
166
prednisolona, triamcinolona e dexametasona são membros típicos de
drogas glicocorticóides sintéticas. Além da terapia de substituição
em condições de insuficiência adrenocortical, os glicocorticóides
são usados para o tratamento de doenças inflamatórias como asma
brônquica, artrite reumatóide e vasculites, bem como em enfermi-
dades cutâneas como psoríase e eczema. Podem, também, ser úteis
na supressão de rejeição após aloenxertias e no tratamento de aler-
gias e condições de autoimunidade como esclerose múltipla e lupus
eritematoso sistêmico. Glicocorticóides são, de maneira geral, bem
tolerados quando utilizados agudamente, mesmo em doses altas.
Com o tratamento crônico, entretanto, ocorre propensão a infecções
e um número elevado de efeitos indesejáveis. Estes podem incluir al-
terações no metabolismo de carboidratos, de lipídeos e de proteínas,
hipertensão arterial, ulceração péptica, diminuição da tolerância à
glicose, miopatia, osteoporose, etc.
167
gliomas – tumores neuroectodérmicos de origem neuroglial. Incluem
astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas derivados, res-
pectivamente, de astrócitos, oligodendrócitos e células ependimais.
168
noglobulinas, os depósitos de imunocomplexos contêm fragmentos
de C3b. A doença pode ser idiopática (ocorrendo ao acaso) ou se-
cundária a outras doenças (lupus eritematoso sistêmico, carcinoma
pulmonar ou de cólon, algumas infecções), associada a defeitos me-
tabólicos (diabetes melito) ou à ação de alguns metais (ouro, mercú-
rio). É a causa mais freqüente de síndrome nefrótica em adultos. A
proteinúria se torna persistente em 70 a 90% dos indivíduos afeta-
dos, e metade deles desenvolve insuficiência renal após alguns anos.
169
granulisina – proteína antimicrobiana presente nos grânulos citoplas-
máticos de linfócitos T citotóxicos e células NK. A granulisina, as-
sim como as granzimas, é armazenada em grânulos citolíticos. Em
linfócitos T citotóxicos, a exocitose desta molécula se segue à esti-
mulação prévia do receptor da célula T. É um membro da família de
proteínas semelhantes à saposina (proteínas que se ligam a lipíde-
os). Saposinas interagem com membranas lipídicas e ativam enzi-
mas (glicosilceramidase, esfingomielinase) que degradam lipídeos.
Como decorrência, ocorre aumento na concentração intracelular de
ceramida, substância envolvida na apoptose ao iniciar a cascata da
caspase. O modo de ação da granulisina, portanto, é claramente di-
ferente daquele da perforina, outra molécula lítica presente em grâ-
nulos citotóxicos de linfócitos T citotóxicos. A granulisina tem um
amplo espectro de atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-
postivas, Gram-negativas, fungos e parasitas.
170
fago-epitelióide do granuloma é circundada por linfócitos, princi-
palmente T.
171
encontrados nos granulócitos neutrofílicos: azurofílicos, específicos
e pequenos grânulos de armazenamento; diferem entre si em sua
estrutura ao microscópio eletrônico, bem como em seu aparelha-
mento bioquímico (Tabela 3).
172
H-2 – complexo de histocompatibilidade maior em camundongos. É
codificado no cromossomo 17 e está dividido em subregiões K, I, S e
D. A região K codifica moléculas de histocompatibilidade da classe I,
também chamadas antígenos H-2K. A região I tem duas subregiões,
I-A e I-E, cujos genes codificam antígenos de histocompatibilida-
de de classe II. São análogos aos antígenos de histocompatibilidade
codificados na região HLA-D (→ HLA). A região S contêm genes
para antígenos de classe III, enquanto a região D contêm genes para
antígenos de classe I, chamados H-2D e H-2L.
173
de eritrócitos; eventualmente, inclui algumas lecitinas ou glicopro-
teínas virais.
174
hepatite – inflamação do fígado que pode se manifestar por icterícia.
Há várias formas de hepatites. As hepatites infecciosas são causadas
por vírus, que podem ser de diversos tipos: A, B, C (não-A, não-B),
D, E ou G. A hepatite tipo A é causada pelo vírus do tipo A da família
de Picornaviridae. Manifesta-se por fadiga, tonturas, falta de apetite,
distúrbios da função hepática, e/ou icterícia. A infecção é transmiti-
da por alimentos e água contaminados; a fonte de infecção é sempre
o homem. O vírus causador da hepatite B é do grupo “hepa-dna”
de vírus (hepatite por vírus DNA). O vírus B contêm os seguintes
antígenos, importantes do ponto de vista de diagnóstico: HBsAg de
superfície, HBcAg central, e HBeAg. A infecção é transmitida ape-
nas por via parenteral. O período de incubação é de 2 a 7 semanas. O
HBsAg é usualmente positivo tão precocemente quanto 2 semanas
antes do início dos sintomas clínicos, que se assemelham àqueles da
hepatite A. O HBsAg desaparece cerca de 6 meses após a infecção,
a menos que a doença evolua para um estágio crônico. A aparição
de anticorpos anti-HBeAg marca período de involução do processo
infeccioso. O aumento de anticorpos anti-HBc de classe IgM sugere
infecção aguda recente. Anticorpos anti-HBs aparecem vários meses
após o desaparecimento de HBsAg, e sugerem imunidade adquirida.
O grupo de maior risco para hepatite B inclui profissionais da saúde,
pacientes sob diálise, hemofílicos, drogados e homossexuais. A he-
patite de tipo C é causada por um vírus RNA transmitido parente-
ralmente, em particular por transfusões de sangue; menos freqüen-
temente, a infecção é adquirida através de agulhas contaminadas em
drogados, ou por intercurso sexual. Quando comparada à hepatite
A ou B, a doença mostra um curso agudo mais brando, muitas vezes
assintomático. Cronicidade e evolução para cirrose não são raros na
hepatite C. Hepatocarcinoma pode ser uma complicação da doença.
As hepatites crônicas representam um grupo heterogêneo de doen-
ças que se caracterizam histologicamente por infiltrado inflamató-
rio, necrose, regeneração e fibrose, mas sem sinais de remodelamen-
to cirrótico. Hepatite auto-imune, cirrose biliar primária, colangite
esclerosante primária, e algumas síndromes de sobreposição estão
incluídas como causas de hepatite crônica.
175
inapetência, dor epigástrica à direita, elevação da temperatura cor-
poral e irregularidades menstruais podem ocorrer. A concomitân-
cia com outras doenças de autoimunidade (síndrome de Sjögren,
proctocolite idiopática, tireoidite e outras) é freqüente. Anticorpos
antinucleares (ANA) e anticorpos contra músculo liso e/ou actina
(antiSM) são positivos na hepatitie auto-imune do subtipo I; an-
ticorpos contra LKM (“liver-kidney microsome”) são detectados
no subtipo II, caracterizado por início juvenil e rápida progressão
para cirrose. A presença de anticorpos contra antígenos solúveis
do fígado (antiSLA) é típica da hepatite auto-imune de subtipo III.
A apresentação de antígenos proteicos em células apresentadoras
(células de Kupffer e os próprios hepatócitos) constitui a base da
imunopatogênese nesta enfermidade. Células T auxiliares), após
ativadas, deflagram uma cascata de reações imunológicas através
da ação de citocinas. Linfócitos TH1 ativam macrófagos/células de
Kupfer, o que realimenta a apresentação de antígenos. A expressão
de antígenos HLA de classe I na superfície dos hepatócitos aumenta
a vulnerabilidade destas células. Linfócitos TH2 aumentam a pro-
dução de anticorpos por linfócitos B. Uma vez iniciado, o processo
auto-imune pode danificar hepatócitos por diversos mecanismos.
Estes incluem mecanismos humorais (ADCC) e celulares; o maior
alvo da imunidade mediada por células é o complexo maior de his-
tocompatibilidade. Embora associadas com manifestações sistêmi-
cas, a maioria das alterações patológicas da hepatite auto-imune se
relacionam ao fígado. Anticorpos não- órgão específicos dirigidos
contra antígenos nucleares, músculo liso, microssomas e mitocôn-
dria de fígado e rim não parecem desempenhar papel definido na
imunopatogênese.
176
heterodímero – polímero cuja molécula é composta de dois compo-
nentes similares, mas não idênticos (cadeias), similarmente às ca-
deias alfa e beta do receptor da célula T.
177
hibridação DNA-RNA – uma analogia à hibridação DNA-DNA, dife-
rindo desta última porque uma molécula de RNA em vez de DNA
interage com a sonda de DNA (método de northern blot).
178
hipogamaglobulinemia transitória da infância – redução fisiólogica
das concentrações de IgG circulante em crianças entre 3 e 6 meses
de vida.
hiposensitização – dessensibilização.
179
Tabela 5. HLA classe I clássicos e não-clássicos.
Apresentação Função
Clássicos
HLA-A, -B, -C Apresentação de peptídeos imunogênicos, ligantes para
receptores de célula NK
Não-clássicos
HLA-E Quando elas falham na célula.-alvo, as células. NK são
ativadas para uma atividade citotóxica
HLA-F Tolerância mãe-feto
HLA-G Tolerância mãe-feto, proteção do feto contra infecções
MICA, MICB1 Estrutura alvo para a ativação de alguns receptores das
células NK
CD1a,b,c Apresentação de antígenos lipídicos e glicolipídicos
CD1d Apresentação de antígenos glicolipídicos, regulação da
função da célula NKT
MICB1 – MHC de classe I
180
Tabela 6. HLA de classe II clássico e não-clássico
Apresentação Função
Clássicos
HLA-DR, -DQ, Glicoproteína com domínio transmembrana,
-DP presente em todas as APCs*, são importantes para a
apresentação de peptídeos imunogênicos
Não- clássicos
HLA-DO, -DM Encontradas apenas no citosol, são importantes para a
apresentação de peptídeos proteicos
LAMP(LMP)1 Enzima proteolítica que faz parte do proteassoma
TAP Proteína transportadora que carrega o peptídeo
imunogênico através da membrana do retículo
endoplasmático para a apresentação de antígeno.
LAMP – grande protease multifuncional, TAP – Transportador de peptídeos antigênicos,
* APCs – células apresentadoras de antígenos
181
Fig 45. Genes mosaicos são compostos de éxons, que codificam proteínas, e
íntrons. Estes são retirados antes da produção do RNAm através da ação de
g 72. Genesendonucleases.
mosaicos são compostos de éxons, que codificam proteínas
rons. Estes são retirados antes da produção do RNAm através da ação
donucleases.
hnRNA – RNA nuclear heterogêneo; molécula que representa o trans-
crito primário da informação genética do DNA. O mRNA funcional
é obtido a partir de processamento do hnRNA usado na síntese da
proteína correspondente (Fig. 45).
182
HRF – fator de restrição homólogo.
I – fator I.
183
Fig 2. Moléculas de adesão da superfamília das imunoglobulinas. Elas são
Fig 2. Moléculas de adesão da superfamília das imunoglobulinas. Elas são
também designadas como receptores de adesão e são expressas em diferentes
também
tipos de designadas como– receptores
células: ICAM Molécula de
de adesão
adesão eintercelular;
são expressas
LFAem diferentes
– Antígeno
de função
tipos associada
de células: ICAMa linfócitos;
– MoléculaVLA – Antígenos
de adesão de ativação
intercelular; LFA –muito tardia;
Antígeno de
VCAM – Molécula de adesão vascular; PECAM – Molécula de adesão da
função associada a linfócitos; VLA – Antígenos de ativação muito tardia; VCAM –célula
endotelial trombocítica; MAdCAM – Expressa no endotélio em mucosas e
Molécula de adesão vascular; PECAM – Molécula de adesão da célula endotelial
orienta a penetração de linfócitos no tecido linfóide associado a mucosas, como
trombocítica;
intestino. MAdCAM – Expressa no endotélio em mucosas e orienta a
penetração de linfócitos no tecido linfóide associado a mucosas, como intestino.
184
idiotipo – grupo de idiotopos no sítio de combinação de um certo anti-
corpo. Anticorpos anti-idiotipo podem ser produzidos contra idio-
tipos; de fato, tais anticorpos se constituem em anti-anticorpos. Seu
sítio de combinação é complementar ao sítio de combinação do anti-
corpo primário, e sua estrutura espacial é idêntica à do determinante
antigênico específico para este anticorpo primário. Anticorpos anti-
idiotipo podem, assim, ser conceituados como imagem interna do
antígeno ou homoanticorpos (Fig. 4). Imagina-se que idiotipos e anti-
idiotipos constituam uma rede regulatória no organismo.
185
genos É considerado, portanto, uma linfocina típica cujo gene está
localizado no cromossomo 12. Além dos efeitos antivirais e antipro-
liferativos, atua principalmente como um agente imunorregulatório.
É capaz de ativar dezenas de genes. Assim, ativa principalmente ma-
crófagos que adquirem, sob sua ação, a habilidade de matar bactérias
intracelulares, lisar diversas células tumorais, além de expressar em
sua superfície antígenos HLA de classe II. Estimula a expressão de
antígenos HLA de classe I em diversas células, tornando-as assim
mais suscetíveis à ação de linfócitos T citotóxicos. Facilita a diferen-
ciação de linfócitos B e T. IFN-γ também está disponível, utilizado
na profilaxia e tratamento de → doenças granulomatosas crônicas e
algumas doenças virais. IFN-α e IFN-β atuam via receptor comum, e
o IFN-γ tenha um receptor diferente. IFN-ϖ foi originalmente cha-
mado IFN-α2. Suas características são similares àquelas de IFN-α.
IFN-τ é produzido apenas no organismo de ruminantes (bovinos,
carneiros, cabras). É secretado principalmente por trofoblastos em-
brionários. Tem efeitos antivirais e antiproliferativos. Sua estrutura é
mais próxima àquela de IFN-ϖ.
186
Fig 47. O Complexo do Receptor de Antígeno da Célula B.
187
IGF – → fator de crescimento semelhante à insulina.
188
Fig 48. As principais Funções biológicas da IL-1. Esta, juntamente com IL-6 e
TNF-α, são pirógenos endógenos. Até mesmo a queratina da pele produz IL-1,
sendo uma resposta à irradiação solar e introduzindo uma reação inflamatória
(queimadura solar). 18
189
repetições extracelulares ricas em leucina. TLRs ativam importantes
cascatas de sinalização nas quais participam a quinase associada ao
IL-1R- (IRAK) ou fator 6 associado ao receptor do TNF (TRAF-6)
e fatores de transcrição (principalmente → NF-κB). Esta cascata de
sinalização é iniciada após a ligação de um ligante a TLRs e é respon-
sável pelo controle de mais de 90 genes, incluindo genes codificando
citocinas, receptores de citocinas, fatores de crescimento, moléculas
de adesão, componentes da matriz celular, e proteínas de fase aguda.
Todas estas moléculas são de importância central para as respostas
inflamatórias e imunes. A conservação da via de sinalização de IL-1/
toll entre diversas espécies suporta a importância deste mecanismo
para as respostas do hospedeiro à invasão de patógenos e estresse am-
biental. Os ligantes para TLRs incluem IL-1 e muitos componentes
microbianos como → LPS, peptidoglicanos, lipoproteínas, → HSP60,
mananos na parede de células de leveduras, peptídeos formilados e
outros. O sistema mediado por TLR pode ser também importante
no desenvolvimento humano, na manutenção de funções normais
do organismo, em facilitar a endocitose de células apoptóticas e cé-
lulas lesadas, e na patologia de doenças cardiovasculares, bem como
doenças neurodegenerativas e malignas.
190
NK e mastócitos. Seu gene está localizado no cromossomo 5 próxi-
mo ao gene GM-CSF. Previamente era chamada fator estimulante
de colônias multipotente (multi-CSF, → fatores estimulante de colô-
nias). Atua via receptor comum para IL-3 e GM-CSF. É considera-
da como fator de crescimento para células tronco hematopoéticas,
megacariócitos, eritrócitos, granulócitos, mastócitos e macrófagos
(Fig. 41).
191
Fig 49. As principais funções biológicas da IL-6. Esta, assim como a IL-1 e TNF-
α, são pirógenos endógenos.
Fig 42. As principais funções biológicas da IL-6. Esta, assim como a IL-1 e TNF-�,
são pirógenos endógenos.
crescimento na diferenciação de células B em plasmócitos, e como
fator de crescimento de plasmocitoma e mieloma (Fig 49). Síntese
anormal de IL-6 é observada em várias doenças, tais como artrite
reumatóide, LES, AIDS, várias neoplasias, bem como rejeição aguda
de enxertos.
192
ria do adulto (SARA), fibrose pulmonar idiopática ou a fase tardia
da asma brônquica.
193
IL-12 – sua molécula é formada por heterodímeros de duas cadeias de
glicoproteínas conectadas com pontes dissulfídicas. No homem, os
genes para ambas as cadeias estão localizados em diferentes cro-
mossomos: o gene para a cadeia polipeptídica p35 está localizado
no cromossomo 3, e aquele para p40 no cromossomo 5. Os princi-
pais produtores de IL-12 são monócitos e macrófagos. IL-12 é um
fator ativador para células NK, estimulando sua citotoxicidade em
→ reações ADCC, aumentando a expressão da molécula CD56, que
é marcador de superfície típico destas células. Através de sua ação,
células NK são transformadas em células LAK mais efetivas. Ela se
assemelha à IL-2 neste aspecto, mas seu efeito é mais fraco (50 %
menor). Além disto, IL-12 facilita a formação de CTL humanas es-
pecíficas contra alguns tumores, estimula a proliferação de células
TH e TC, e inibe a secreção de IgE estimulada por IL-4. É considera-
da o principal estimulador da produção de IFN-γ por linfócito TH1.
Neste aspecto ela atua de maneira sinérgica com IL-18. Em vista des-
ta ação imunorregulatória, IL-12 tem sido estudada no tratamento
de doenças parasitárias e tumorais. Suas vantagens incluem baixa
toxicidade e mínimos efeitos adversos.
194
induzindo e mantendo a produção de células B de memória. Recep-
tores para IL-14 são encontrados em linfócitos B ativados, mas não
naqueles em repouso. As moléculas de IL-14 mostram uma seqüên-
cia de aminoácidos similar à do fator Bb produzido na ativação do
complemento pela via alternativa.
195
de expressão de antígenos de histocompatibilidade HLA-DR. IL-16
inibe em sua ligação a linfócitos CD4, a resposta imune desta célula
ao HIV, sua infecção pelo vírus, bem como a replicação intracelular
do agente causador da AIDS. Células epiteliais das vias aéreas de pa-
cientes com asma, mas não de indivíduos saudáveis, podem também
liberar IL-16 biologicamente ativa. Isto sugere um efeito terapêutico
potencial de inibidores de IL-16.
196
mento da produção de óxido nítrico (NO), o qual participa então,
imediatamente, de uma série de reações patológicas.
197
de células B maduras coestimuladas com anti-CD40, e na prolifera-
ção de células T coestimuladas com anti-CD3.
198
Fig 50. A imunidade inata interage com a imunidade adquirida através de
fatores humorais e celulares. Geralmente ambas as respostas ocorrem na mesma
área. Anticorpos podem interagir com células Natural Killer.
Fig 43. A imunidade inata interage com a imunidade adquirida através de fatore
umorais e celulares. Geralmente ambas as respostas ocorrem na mesma área
transplantadas de um indivíduo geneticamente diferente e possuin-
Anticorpos podem interagir
do apenas com
células células Natural
tumoralmente afetadasKiller.
ou células afetadas por ví-
rus e seus produtos, isto é, a habilidade de reagir a um antígeno com
uma resposta imune favorável ao organismo. Esta resistência pode
ser não específica (natural, inata) ou específica (adquirida, adaptati-
va) (Fig 50). Ambas são determinadas pela composição genética (ge-
noma) de um indivíduo. Diversas estruturas anatômicas (tais como
pele e mucosa) e sistemas fisiológicos (coagulação sangüínea, por
Tabela 8. Resumo das Doenças imunes secundárias (adquiridas )
exemplo), os quais não fazem parte diretamente do sistema imune
(representam resistência natural), bem como moléculas especiali-
zadas (sistema do complemento, muitas citocinas) e mecanismos
Imunodeficiências secundárias da Imunidade Adaptativa (específica)
celulares (fagocitose, células NK) são responsáveis por imunidade
munodeficiências de anticorpos - Falha ou defeito na síntese de imunoglobulinas
não específica. A atividade destes mecanismos
- Redução seletiva dede imunidade
IgG natu-nefrótica
na síndrome
ral não é determinada por
- contato prévio comaum
Imunossupressão certo
longo antígeno, e
prazo
são, portanto, efetivos contra
- Tumor uma maligno
variedade delinfócitos
dos antígenosBinespecí-
(ex. Linfoma de Burkit
ficos, cujo sistema não possui memória imunológica. Ao contrário,
munodeficiências celulares
mecanismos de imunidade - Após infecções
específica virais apenas quando há
são ativados
- AIDS
contato com um determinado antígeno (eles são portanto chamados
munodeficiências combinadas - Doenças metabólicas (diabetes mellitus, não
funcionamento renal) 199
- Fatores nutricionais (proteínas, vitaminas, selênio e
outros microelementos)
- Esplenectomia
imunidade adquirida ou imunidade adaptativa), e são específicos.
Atuam somente contra o antígeno que os ativou, têm memória imu-
nológica, e são filogeneticamente mais novas que os componentes da
imunidade natural. Ambas, células e moléculas, podem participar
em imunidade específica e não específica. O principal mecanismo
da imunidade não específica mediada por células é a → fagocitose e
as → células NK, embora → linfócitos T efetores (citotóxicos) e regu-
latórios (auxiliares e supressores) sejam responsáveis por imunida-
de específica mediada por células. O componente mais significante
da imunidade não específica humoral (molecular) é o sistema do →
complemento, embora imunidade humoral adquirida tenha → anti-
corpos ( → imunoglobulinas) como seu mecanismo básico.
200
organismo de um indivíduo a partir de um doador geneticamente
não-idêntico. Pode haver dois tipos de resposta a antígenos de his-
tocompatibilidade: → rejeição ao enxerto (reação hospedeiro contra
enxerto, HVG) ou → reação enxerto contra hospedeiro (GVHR).
Reação ao enxerto pode ser hiperaguda (mediada por anticorpos,
e.g. na presença de diferenças entre grupos sangüíneos ou em xe-
notransplante), aguda (com a participação de CTL contra antígenos
HLA estranhos) ou crônica (com a participação de antígenos fracos
de histocompatibilidade).
201
em defesa antiinfecciosa e anticâncer. O sistema imune não-específi-
co utiliza apenas umas poucas, relativamente inflexíveis, populações
celulares (e.g. → neutrófilos, → macrófagos, → células NK, → célu-
las NKT) e componentes solúveis (e.g. peptídeos antibacterianos, →
complemento, → citocinas).
202
imunobiologia – parte da imunologia que estuda principalmente os
princípios biológicos de defesa do hospedeiro contra infecção e com
a evolução filogenética do sistema imune.
203
anos de idade. Infecções podem ser prevenidas mantendo a criança
logo após o nascimento em condições estéreis, o que se torna com-
plicado e oneroso. SCID tem diversas formas, de acordo com o tipo
de células afetadas e de acordo com os defeitos moleculares, em par-
ticular no que diz respeito à atividade de várias enzimas. As únicas
terapêuticas disponíveis são o transplante de medula óssea ou a tera-
pia gênica (substituição do gene em falta ou defeituoso).
204
Tabela 7. Resumo das Doenças imunes secundárias (adquiridas )
Imunodeficiências secundárias da Imunidade Adaptativa (específica)
Imunodeficiências de anticorpos – Falha ou defeito na síntese de
imunoglobulinas
– Redução seletiva de IgG na
síndrome nefrótica
– Imunossupressão a longo prazo
– Tumor maligno dos linfócitos B
(ex. Linfoma de Burkitt)
Imunodeficiências celulares – Após infecções virais
– AIDS
Imunodeficiências combinadas – Doenças metabólicas (diabetes
mellitus, não funcionamento
renal)
– Fatores nutricionais (proteínas,
vitaminas, selênio e outros
microelementos)
– Esplenectomia
Deficiências secundárias da Imunidade Inata (natural)
Distúrbio da fagocitose – Neutropenia
Distúrbios na atividade do – Doenças de Imunocomplexos
Complemento – Grave dano ao fígado
205
Tabela 8. Resumo das Doenças Imunes primárias
Deficiências primárias da Imunidade adquirida (específica)
Imunodeficiências de anticorpos
Agamaglobulinemia Deficiência seletiva das classes de imunoglobulina
ligada ao (principalmente IgA)
cromossomo X Deficiência seletiva de anticorpos específicos
Hipogamaglobulinemie temporária na infância
Imunodeficiências temporárias
Deficiências da Imunidade celular
Imunodeficiência – Deficiência de adenosinaminase (ADA)
combinada severa – SCID T-B- (ausência de linfócitos T e B, mantêm-
(SCID) se as células NK)
– SCID T-B+ (ausência de células NK e linfócitos T
e presença de linfócitos B)
– Deficiência de proteínaquinase-Jak-3
– Disgênese reticular
Distúrbios dos – Síndrome de Di George
Linfócitos T – Síndrome dos linfócitos não funcionais (ausência
do antígeno HLA)
– Distúrbio da expressão de HLA de classe I
(defeito TAP)
– Síndrome do Hiper-IgM
– Síndrome de Wiskott-Aldrich
– Síndrome de Chédiak-Higashi
– Síndrome de Omenn
– Linfohistiocitose hemofagocítica familiar
– Síndrome linfoproliferativa ligada ao
cromossomo W
– Síndrome linfoproliferativa familiar com
autoimunidade
– Deficiência de CD3
Outras – Síndrome do Hiper-IgE (síndrome de Job)
imunodeficiências – Síndrome do Hiper-IgD
de anticorpos e – Candidíase mucocutânea
células – Ataxia Teleangiectasia
Deficiências primárias da Imunidade Inata (natural)
Deficiência da fagocitose
Distúrbio do – Síndrome de Kostmann
número de – Neutropenia cíclica
neutrófilos – Disgênese reticular
206
Tabela 8. Resumo das Doenças Imunes primárias
Deficiências primárias da Imunidade Inata (natural)
Deficiência da fagocitose
Distúrbio do – Glicogenoses dos tipos Iib
número de
neutrófilos
Distúrbios da – Doença granulomatosa crônica
função fagocitória – Síndrome I-LAD
– Síndrome II-LAD
Deficiência de – Deficiência da cadeia α do receptor de IFN-γ
enzimas lisossomais – Deficiência de grânulos específicos
Deficiência de – Deficiência do inibidor de C1
Complemento – Distúrbio dos receptores para C3bi (síndrome-I-
LAD)
– Deficiência da proteína ligadora de manose
207
imunoensaio usando partículas – método imunoquímico utilizado para
determinar concentrações de antígeno (hapteno) ou anticorpo, com
um dos reagentes sendo adsorvido ou ligado quimicamente à super-
fície ou interior de partículas (eritrócitos, partículas de látex, ouro co-
lóide, etc.). Na interação com o outro reagente, aglutinação ou lise de
partículas ocorre, isto pode ser medido utilizando-se várias técnicas.
208
cas. Utilizando anticorpos marcados com corantes fluorescentes, os
antígenos correspondentes podem ser localizados em cortes histoló-
gicos, desde que imunocomplexos formados emitam fluorescência e
possam ser observados em microscópio de fluorescência. O mesmo
princípio é também aplicado em imunoensaios de fluorescência sen-
síveis (→ imunoensaio de fluorescência).
209
peptídicas leves e duas pesadas idênticas (Figs. 17 e 32) interligadas
por pontes dissulfídicas. As cadeias são arranjadas espacialmente em
domínios (→ domínios das imunoglobulinas) e moléculas. O primei-
ro domínio de ambas, cadeias leves e pesadas, é variável, os outros
domínios são constantes. Nos domínios variáveis, a seqüência de
aminoácidos na cadeia polipeptídica é diferente quando moléculas
de anticorpos com diferentes especificidades são comparadas, em-
bora permaneça a mesma nos domínios constantes. As regiões nos
domínios variáveis onde aminoácidos podem variar grandemente
em posições individuais são chamadas regiões hipervariáveis. Na
molécula completa de Ig, as regiões hipervariáveis das cadeias leves
e pesadas são arranjadas em estreita vizinhança espacial umas das
outras, e formam o sítio de combinação que é responsável pela espe-
cificidade do anticorpo. De acordo com o tipo de cadeia leve, as Ig
são classificadas em dois tipos: (K e L), e de acordo com o tipo de
cadeias pesada em cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).
210
Tabela 17. Doenças nas quais o tratamento com imunoglobulinas endovenosas
pode ser eficaz
Com grande probabilidade
Imunodeficiências – Agamaglobulina ligada ao cromossomo X
primárias – CVID: Imunodeficiência variável habitual
– Deficiência de IgG seletiva
– Imunodepressão grave combinada
Imunodeficiências – Rejeição de transplantes
secundárias – Leucemia linfocitária crônica
– Risco do recém nascido
– AIDS na infância
– Doença de Kawasaki
– Púrpura tromboitopênica idiopática (aguda)
Outras doenças – Hemofilia, autoanticorpos contra o fator VIII
Possibilidades – Mieloma múltiplo
– Doenças autoimunes
– Artrite idiopática juvenil
– Miastenia gravis
– Artrite reumatóide
– AIDS
211
güíneos, seus antígenos e anticorpos. Tais antígenos são distribuídos
em eritrócitos, leucócitos e plaquetas.
212
Fig 51. As Seções da Imunologia.
213
7
como em algumas indústrias de produção (por exemplo, biotecno-
logias e produção de anticorpos monoclonais para tratamento de
doenças).
214
Fig. 52. Reação imediata ou de anafilaxia (alérgica, tipo I). Durante o primeiro
contato de um indivíduo com o alergeno anticorpos IgE são formados e se ligam
a receptores FcE de alta afinidade nos mastócitos e basófilos. Contato posterior
com o mesmo alergeno faz uma ponte (cross-link) destas moléculas IgE e a
célula degranula, liberando mediadores da anafilaxia.
215
Fig. 54. Reação tipo III, mediada por complexos imunes circulantes. Às
vezes o complexo antígeno-anticorpo, ao invés de ser removido por células
fagocíticas, permanece nos tecidos ou na circulação. Fagócitos e complemento
são então ativados e causam dano severo na vizinhança. Isto ocorre de forma
particularmente severa quando os imunecomplexos estão aderidos às paredes
de vasos sangüíneos vitais, como aqueles do glomérulo renal.
Fig. 55. Reação tipo IV, mediada por células ou retardada. Respostas T pro-
longadas são em geral acompanhadas por ativação de macrófagos. Nos órgãos
sólidos isto resulta em formação de granuloma (por exemplo, granuloma por tu-
berculose). Quando o antígeno responsável entra pela pele, como na hipersensi-
bilidade de contato, um rash eczematoso com edema se desenvolve no local.
216
volvidos. Estes podem afetar sua função por estimulação patológica
(como agonistas) ou inibição (antagonistas). Tireotoxicose pode ser
apontada como um exemplo de hipersensibilidade estimulatória na
qual auto-anticorpos falsamente estimulam receptores de TSH, en-
quanto que o mixedema primário (bloqueio dos receptores de TSH)
ou a miastenia grave (bloqueio do receptor de acetilcolina) podem
ser exemplos de hipersensibilidade inibitória. De acordo com esta
classificação, a maioria de reações auto-imunes é classificada no se-
gundo tipo (citotóxico).
217
imunoreceptores – família de receptores presentes em várias células he-
matopoéticas, incluindo principalmente os receptores de antígeno
nos linfócitos T (→ TCR) e linfócitos B (→ BCR), além de diversos re-
ceptores para a porção Fc de Ig (→ FcR). Estes receptores são multi-
méricos, contendo subunidades que se aderem aos ligantes e cadeias
envolvidas na transdução de sinal. Estimulação de imunoreceptores
por seus ligantes leva a um rápido aumento da → fosforilação da pro-
teína tirosino-quinase. Este sinal fundamenta todos os subseqüen-
tes passos da ativação celular, incluindo diferenciação, proliferação
e funções efetoras. Embora imunoreceptores sejam destituídos de
atividade PTK intrínseca, eles recrutam PTKs intracelulares em res-
posta à ligação por seus ligantes.
218
Os efeitos imunotóxicos de tais drogas podem refletir-se na supres-
são de reações do sistema imune (→ imunosupressão), resultando na
resistência diminuída do indivíduo afetado a doenças infecciosas e
neoplásicas ou, ao contrário, em sua estimulação patológica (→ imu-
noestimulação), resultando em incidência aumentada de doenças
alérgicas e auto-imunes.
indolicidina – → catelicidinas.
219
de defesa ou prejudicial, crônica ou aguda, superficial e profunda,
etc. Quatro estágios de resposta inflamatória podem ser observados:
resposta vascular, resposta celular aguda, resposta celular crônica,
e cicatrização. Uma variedade de células do sistema imune partici-
pa da reação inflamatória (em particular neutrófilos, macrófagos,
linfócitos T, células endoteliais, eosinófilos, mastócitos, plaquetas),
sistemas multienzimáticos do plasma sangüíneo (o complemento,
hemocoagulação, fibrinolítico, sistema das cininas), citocinas pró-
inflamatórias e antiinflamatórias, proteínas de fase aguda, prosta-
glandinas e outros metabólitos do ácido araquidônico, bem como
outros mediadores de inflamação. As principais células de inflama-
ção aguda que regulam o desenvolvimento desta e que são as primei-
ras a aparecer no foco da inflamação são neutrófilos. Na inflamação
crônica estão envolvidos principalmente macrófagos e linfócitos T.
Na inflamação de defesa estas células produzem, durante a janela de
tempo requerida, a quantidade necessária de mediadores, enzimas e
citocinas pelos quais matam e destroem patógenos ou os próprios
tecidos danificados. Se o estímulo inflamatório persiste ou se tais
produtos são formados em quantidades excessivas e incontrolavel-
mente, inflamação prejudicial desenvolve-se, resultando no dano
das próprias células e tecidos do organismo e levando à disfunção
de vários órgãos e sistemas até a morte. Células relacionadas à infla-
mação podem desenvolver suas atividades somente se passarem da
corrente sangüínea aos tecidos onde a reação inflamatória se desen-
volve. Esta migração transendotelial (diapedese) de leucócitos das
vênulas pós-capilares prossegue via uma série de interações de ade-
rência entre moléculas presentes na superfície dos leucócitos e célu-
las vasculares endoteliais. É um processo que inclui diversos passos
nos quais → selectinas, → integrinas e membros da superfamília das
imunoglobulinas tais como → ICAM-1, → ICAM-2, → VCAM-1 e
outros participam (Fig. 56).
220
Fig 28. Diapedese: O Mecanismo de adesão e migração dos Leucócitos através da
Vasculatura Endotelial. Fatores quimiotáticos recrutam granulócitos neutrófilos
ao longo de um gradiente de concentração quimiotática na vasculatura endotelial
para o local do tecido lesado. Seletinas primeiramente aderem fracamente ao
leucócito, integrinas aderem mais fortemente, resultando na diapedese dos
Fig 28. Diapedese:
leucócitos e O
suaMecanismo
migração para ode adesão e migração dos Leucócitos através
tecido.
da Vasculatura Endotelial. Fatores quimiotáticos recrutam granulócitos neutrófilos
7
inibição de hemaglutinação passiva – método sorológico para deter-
minar quantitativamente antígenos ou haptenos solúveis ligados
passivamente à superfície de eritrócitos. Muitos antígenos podem
ligar-se (adsorver-se) espontaneamente ou com o auxílio de alguns
químicos à superfície de eritrócitos. Quando anti-soro específico
(anticorpo) para o dado antígeno atua com o antígeno adsorvido na
superfície de eritrócitos, eles aglutinam. Quando o mesmo antígeno
ou hapteno é adicionado na forma solúvel, inibição da aglutinação é
observada. O grau de tal inibição é determinado utilizando-se uma
série de soluções de antígenos de concentrações conhecidas, com
base na dependência determinada desta forma (curva analítica)
concentrações de antígeno podem também ser determinadas nas
amostras testadas.
221
inibição de precipitação – método sorológico similar à → inibição da
aglutinação mas utilizando antígeno solúvel ao invés de particulado
(insolúvel). Se o determinante antigênico (hapteno) é separado do
antígeno completo, ele reagirá com o anticorpo mais prontamente
que o antígeno completo, e inibirá portanto, a reação do antígeno
completo com o anticorpo.
222
Fig 57. Integrinas. Elas são compostas de uma cadeia α e uma cadeia β juntas,
nas quais as cadeias β estão indicadas nas suas respectivas famílias (CD29 –
integrina-β1, CD18 – integrina- β2, CD16 – integrina-β3) e as cadeias variáveis α
são específicas
Fig 49. Integrinas. Elaspara a respectiva
são compostasintegrina.
de Ela
umaproduz � e uma
mais grupos
cadeia cadeia � juntas,
de antígenos:
VLA – antígenos de ativação muito tardia, LFA – antígenos associados à função
as cadeiasCR� –estão
nas quais leucocitária, indicadas
receptor nas suas
de complemento, ECMrespectivas famílias (CD29 –
– matriz extracelular
(substância intracelular).
integrina-�1, CD18 – integrina- �2, CD16 – integrina-�3) e as cadeias variáveis �
são específicas para a respectiva integrina. Ela produz mais grupos de
223antígenos:
VLA – antígenos de ativação muito tardia, LFA – antígenos associados à função
leucocitária, CR – receptor de complemento, ECM – matriz extracelular
(substância intracelular).
interleucinas – → citocinas que participam nas interações regulatórias
entre leucócitos. Até o momento são conhecidas 23 diferentes inter-
leucinas, referidas por abreviações → IL-1 até → IL-23.
224
IRAK – quinase associada à IL-1R (→ IL-1/receptores toll-like).
225
isotipos de imunoglobulinas – representam as várias → classes (e sub-
classes) de imunoglobulinas e → tipos. São dados pelos determinan-
tes antigênicos presentes no domínio constante das cadeias leves e
pesadas, e são idênticos em todos os indivíduos de uma dada es-
pécie animal. Representam produtos de diversos genes estruturais,
e podem ser determinados utilizando-se antisoro xenogenêico (por
exemplo, soro de coelho contra IgG humana reagirá com IgG de to-
dos os indivíduos da população humana, mas não com IgG de ou-
tras espécies biológicas).
226
lactoferrina – proteína que contém ferro, presente em leite e em grânu-
los específicos de neutrófilos onde participa de mecanismos bacteri-
cidas por intermédio da captação, do meio ambiente, de ferro neces-
sário pelos microorganismos para crescimento e multiplicação.
227
rosos Mycobacterium leprae em replicação, produção intensa de an-
ticorpos específicos e de auto-anticorpos, mas ausência de imuni-
dade mediada por células. Na lepra tuberculóide somente pequenas
quantidades de agentes infectantes estão presentes nos tecidos e ape-
nas uma resposta de anticorpo muito fraca, ou mesmo ausente, mas
uma forte resposta de células T são observados. As outras formas de
lepra são intermediárias entre as duas formas básicas.
228
les são LTB4, que é um fator quimiotático para neutrófilos, monó-
citos e macrófagos; e LTC4, LTD4 e LTE4 (anteriormente chamado
substância de reação lenta da anafilaxia – SRS-A), os quais aumen-
tam a permeabilidade vascular e induzem contração duradoura da
musculatura lisa (principalmente brônquica).
LFA-2 – → CD2.
229
Fig. 58. Um linfócito granular grande (célula NK) matando uma célula tumoral.
Foto de microscopia eletrônica.
230
linfocinas – → citocinas produzidas principalmente por linfócitos T.
Representam proteínas imunorregulatórias ou glicoproteínas de
natureza não-globulínica que facilitam a proliferação, crescimento
e diferenciação celular. As linfocinas melhor estudadas incluem →
MAF, → MIF, → LIF, → fator de necrose tumoral (TNF – caquexina e
linfotoxina), fator quimiotático de macrófagos (MCF), fator mitogê-
nico linfocitário (LMF), interferon-γ e diversas interleucinas.
linfócitos B – células B.
linfócitos naives – linfócitos que ainda não tiveram contato com seu
antígeno específico, e não tiveram, portanto, a oportunidade de ser
ativados e sofrer diferenciação em células de memória e/ou efetoras.
231
Tabela 12. Característica da subpopulação de linfócitos no sangue periférico
Característica Células B Células T Células-NK Células-NKT
Porcentagem 20 – 30 60 – 70 10 – 15 3–4
relativa (%)
Sinal de CD19, CD2, CD3, CD16, CD3, CD122
diferenciação CD20, CD4 ou CD56, CD57
típico CD24, CD72 CD8
Outros sinais BCR, FcR, TCR, LFA-1, LFA-1 TCRα/β,
LFA-3 LFA-3 FasL
Principal Ligação a Defesa Defesa Algumas
função anticorpos celular natural atividades
específica contra das células T
tumores, e NK
vírus
BCR – receptor de antígeno da célula B, TCR – receptor de antígeno da célula T, LFA
– antígeno associado à função leucocitária, FasL – ligante-Faz
232
fator de - + ++ - -
crescimento -
β
interleucina - - ++ - - -
13
interleucina - + - - - -
17
ST2 efetoras
- típicas cujo++maior papel é lisar outras células infectadas por
Citotoxinas
fator de
vírus ou
++
por outros-
parasitas intracelulares,
-
células
-
transformadas
++
necrose por tumor ou células com antígenos de histocompatibilidade não-
tumoral -βpróprios na superfície. Tais células-alvo são reconhecidas de uma
perforina - - - - ++
granzimaforma-específica e em - cooperação - com antígenos- HLA de classe
++ I (→
restrição de MHC). Eles participam também nas reações de rejeição
233
Tabela 19. Populações e subpopulações dos linfócitos T
População Auxtliares
de linfóci-
Citotóxico
tos Subpo- TH0 TH1 TH2 TH3
pulação
Antígeno CD2, CD3, CD2, CD3, CD2, CD3, CD2, CD3, CD2, CD3,
diferencial CD4, CD4, CD26 CD4, CD4 CD8
CD45A CD30
Produção IFN-γ, IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-4, TGF- β, Linfotoxi-
de citoci- IL-2, IL-3, Linfotoxina, IL-5, IL-6, IL-10 na IFN-γ,
nas IL-4, IL-5, IL-3, IL-17, IL-9, IL- IL-3, GM-
TNF, GM- GM-CSF 10, TNF, CSF
CSF GM-CSF
Moléculas Classe II Classe II Classe II Classe II Classe I
HLA
Principal Precurso- regulação reage regulação células
função res virgens da inflama- juntamen- da resposta efetoras
das células ção, defesa te com imune e do da defesa
TH contra vírus a célula processo específica
e bactérias B e des- de cura contra
intracelulares, vio para vírus e
participação fenótipo tumores
na reação de atópico
hipersensibili-
dade tipo IV
234
precursoras de TH1, TH2 e TH3. Tais células não têm ainda estado em
contato com um antígeno, e carregam marcadores de diferenciação
CD4 e CD45RA. Células TH que já estiveram em contato com um
antígeno carregam os marcadores de diferenciação CD4 e CD45RO,
e são referidas como células de memória ou condicionadas.
235
Fig. 60. Diagrama esquemático das vias de sinalização mediadas pelo receptor
de célula T (complexo TCR/CD3), co-receptor CD4 e receptor co-estimulatório
CD28. Fosfolipase. Quinase – fosfoinositide 3-quinase. Proteina quinase C.
Tirosina-quinase proteica. Fatores de transcrição.
236
TH0, TH1, TH2 e TH3. Linfócitos TH1 têm receptor para IL-1, produ-
zem IFN-γ, IL-2 e linfotoxina, principais citocinas para ativação
de macrófagos, células NK e CTL. Eles têm efeitos regulatórios nas
reações inflamatórias (são também chamados, portanto “inflamató-
rios”) e resposta imune mediada por células, são capazes de matar
parasitas intracelulares. Estão também envolvidos nas reações de
tipo hipersensibilidade retardada (→ células TDH). Linfócitos TH2 se-
cretam IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 e participam em particular na regu-
lação da resposta imune mediada por anticorpos. A relação celular
exata TH1/TH2 predetermina se o tipo de resposta imune mediada
por célula ou anticorpo prevalecerá no contato com antígeno. Re-
centemente, a existência de um quarto grupo, linfócitos TH3 tem
sido especulada. Células TH3 produzem principalmente TGF-β e es-
tão envolvidos no processo de cicatrização.
237
Fig. 62. Atividade de linfócitos T citotóxicos.
238
ceptor de antígeno de linfócito B (→ receptores de antígeno). É um
dímero que consiste de cadeias polipeptídicas α e β ou γ e δ. Portan-
to, existem dois tipos de receptores de antígeno nas células T: TCR1,
ontogenética e (é provável) filogeneticamente mais antigo, formado
por cadeias γ e δ, e presentes em cerca de 5% de linfócitos periféri-
cos; e TCR2, formado por cadeias α e β e presente na superfície de
95% de linfócitos periféricos.
239
Tabela 11. Linfomas Não-Hodking pela classificação alemã de Kiel
Linfoma de células B Linfoma de células T
NHL pouco maligno Leucemia linfática crônica Micoses fungoides
Leucemia das células da zona T
capilares
Imunocitoma
Mieloma múltiplo
(plasmocitoma)
NHL altamente Imunoblastoma Linfoblastoma
maligno Linfoma de Burkitt
240
Fig 63. Representação esquemática da estrutura de um linfonodo.
242
(HDL). Todas são importantes no transporte de lipídios (especial-
mente colesterol).
lipoxinas (LX) – bem caracterizadas são LXA4 e LXB4. Ambas são for-
madas na cascata metabólica do ácido araquidônico pela atividade
de 15-lipooxigenase, através do ácido 15-hidroperixieicosatetrae-
nóico. Lipoxinas controlam a síntese de outros eicosanóides pela es-
timulação da produção de prostaglandinas. LXA4 e LXB4 são capazes
de inibir a atividade de células NK.
243
não-patogênicas) e assim induzir sua lise osmótica. Também é capaz
de danificar outros microorganismos, mas em cooperação com al-
guns outros fatores antimicrobianos (complemento, IgA secretória,
proteases leucocitárias, etc).
LPS – → lipopolissacarídeo.
LTB4 – → leucotrienos.
244
Fig 63. Fagocitose da bactéria Francisella tularensis por um macrófago peritoneal
de rato. Na parte de cima da figura vê-se que, para formar o fagossoma, a
membrana plasmática do macrófago sofre invaginação, englobando a bactéria.
245
BCR – receptor de antígeno da célula B, TCR – receptor de antígeno da célula T, LFA – antígeno
associado à função leucocitária, FasL – ligante-Faz
246
se torna possível pela presença de → receptores Fc (FcR). O anticorpo
combina-se, via porção Fc de sua molécula, com o FcR na superfí-
cie do macrófago e, via seu sítio de combinação, com determinantes
antigênicos na superfície da célula alvo. O contato das duas células
resulta na morte da célula alvo pelo mecanismo de citotoxicidade
mediada por células dependente de anticorpos (→ ADCC). Além de
247
suas funções no sistema imune, macrófagos também participam em
algumas reações metabólicas, e.g. metabolismo do colesterol, vita-
mina D ou ácido araquidônico. Também são células secretórias im-
portantes (Tabela 13), produzindo diversas substâncias citotóxicas,
lipídios bioativos, componentes do complemento, alguns fatores de
coagulação, citocinas, enzimas proteolíticas e outras, bem como seus
inibidores, proteínas de estresse e fatores envolvidos na remodelação
de tecidos. Isto os capacita a interferir, em uma extensão significante,
em numerosos eventos fisiológicos e fisiopatológicos no organismo.
248
postas por 23 resíduos de aminoácidos e têm largo espectro de ativi-
dade contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. Pertencem
à família das → perforinas.
249
Tabela 14. Os Mastócitos liberam Produtos da Anafilaxia
Mediador Atividade biológica
Mediadores pré-formados
Histamina Aumento da permeabilidade vascular e do
retorno venoso
Proteases neutras
Triptase Aumento da hiperreatividade do músculo liso
brônquico por histamina, ativação de C3
Quimase Aumento da secreção de muco
Carboxipeptidase Separação do final-C da angiotensina I
Catepsina G
Hidrolases ácidas Dissociação de moléculas de polissacarídeos
β-Hexoaminidase
β-D-Glicuronidase
β-D-Galactosidase
Enzimas oxidantes Formação de oxigênio reativo
Peroxidase
Superóxido-dismutase
Citocinas TNF-α, GM-CSF
Inflamatórias IL-4, IL-5, IL-6, IL-13
Tipo TH2 IL-8, RANTES, MIP-1α, MCP
Quimiocinas
Proteoglicanos
Heparina Regula o efeito das proteases neutras
Condroitinsulfato
Mediadores recém
sintetizados
Produtos da ciclooxigenase
PGD2, PGE2, PGF2 Broncoconstrição
Produtos da lipooxigenase
LTB4 Quimiotaxia de neutrófilos e granulócito
eosinófilo
LTC4, LTD4 Broncoconstrição, aumento da secreção de
muco, quimiotaxia de eosinófilos
LTE4 Quimiotaxia dos eosinófilos, aumento do
retorno venoso
Fator de ativação de Broncoconstrição, aumento do retorno
trombócitos (PAF) venoso
250
Fig 65. Mecanismo de liberação de mediadores por mastócitos. Anafilaxia:
reação de hipersensibilidade que aparece através da união de um alérgeno
com anticorpos específicos IgE.; anafilatóide: sobre o cruzamento do domínio
Fig 7. Mecanismo
constante de deIgE,liberação de mediadores
por exemplo, ou anticorposAnafilaxia:
por mastócitos.
através de lecitina anti-IgE, oureação
sobre ligação cruzada com FcεRI através de lecitina,
de hipersensibilidade que aparece através da união de um alérgenoou autoanticorpos anti-IgE com
etc; anafilatoxina, sobre a ligação do receptor da membrana, através de interação
anticorpos
diretaespecíficos
com a membrana IgE.;(medicamentos)
anafilatóide: ousobre o cruzamento
por trauma. Na primeira do
fase domínio
os
mediadores dos mastócitos são liberados, e reagem rapidamente.
constante de IgE, por exemplo, através de lecitina ou anticorpos anti-IgE, ou sobre
ligação cruzada com Fc�RI através de lecitina, ou autoanticorpos anti-IgE etc;
anafilatoxina, sobre
típicos. Sãoa encontrados
ligação do receptor da membrana,
principalmente em tecidoatravés de interação
conjuntivo, na
direta commucosa oral e superfícies
a membrana cutâneas,
(medicamentos) ou bem
por como ao Na
trauma. redor de vasos
primeira fase os
sangüíneos. Carregam receptores de alta afinidade para os domí-
mediadores dos mastócitos são liberados, e reagem rapidamente.
nios Fc da IgE em sua superfície, os quais determinam, juntamen-
te com → basófilos, sua participação chave em reações alérgicas de
tipo imediato (mediadas por IgE). IgE específica que foi produzida
no primeiro contato com um dado antígeno individual (chamado
neste caso de → alérgeno) combina-se com estes receptores. No se-
gundo contato, ou subseqüentes, tal antígeno estabelece uma ponte
para moléculas de IgE previamente ligadas a mastócitos, dando o
sinal para sua degranulação. Na degranulação, histamina e outros →
251
7
mediadores de anafilaxia são liberados dos grânulos dos mastócitos
(Tabela 14). Estes podem ser liberados não apenas em resposta a
alérgenos específicos, mas também sob a ação de anticorpos anti-IgE
ou → anafilotoxinas C3a e C5a para as quais os mastócitos têm recep-
tores superficiais específicos (Fig. 65). Além dos mecanismos imu-
nes acima mencionados, o conteúdo dos grânulos pode ser liberado
pela ação de fatores físicos (alta temperatura, radiação ionizante),
substâncias químicas (toxinas, venenos, proteases) e mediadores en-
dógenos (proteinases teciduais, proteínas catiônicas dos eosinófilos
e neutrófilos). Isto predetermina os mastócitos para uma importante
participação nos processos inflamatórios. Duas populações maiores
de mastócitos podem ser distinguidas no homem com base no con-
teúdo das proteases neutras. O tipo MCTC contém triptase, quimase,
uma enzima que se assemelha à catepsina G, e carboxipeptidase nos
grânulos, sendo encontrada principalmente na pele normal e sub-
mucosa intestinal. O tipo MCT contém apenas triptase, e prevalece
na mucosa intestinal normal e parede alveolar pulmonar.
252
e protozoários, incluindo Pneumocystis carinii, sendo portanto, con-
siderada como uma das maiores opsoninas do soro sangüíneo. Além
disto, MBP é capaz de ativar complemento pela via da lecitina (Fig.
27). A abreviação MBP pode, entretanto, aplicar-se também à prote-
ína básica da mielina ou proteína básica principal (→ eosinófilo).
MC – → mastócito
MCAF – → MCP-1.
253
grânulos em forma disponível e são assim capazes de atuar imedia-
tamente na liberação. Grânulos de basófilos e mastócitos humanos
contêm histamina, uma variedade de enzimas proteolíticas agindo
em pH neutro (triptase, quimase, carboxipeptidase), hidrolases áci-
das, diversas citocinas e alguns proteoglicanos (heparina e sulfato
de condroitina). Mediadores sintetizados de novo agem com uma
defasagem no tempo, já que devem que ser neo-formados. Seus
representantes típicos incluem metabólitos do ácido araquidônico
(particularmente prostaglandinas e leucotrienos) e o fator ativador
plaquetário (PAF).
254
4. Melanoma lentiginoso acral (MLA) – é um tumor de tipo MDS e
MN em locais que não contêm folículos pilosos (áreas plantares dos
pés, dígitos, palmas de mãos). Seu prognóstico é desfavorável.
metabolômica – → genômica.
255
métodos imunoeletroforéticos – uma combinação de métodos eletro-
foréticos e de imunodifusão (→ imunoeletroforese), que podem ser
utilizados para separar misturas complexas de moléculas (particu-
larmente proteínas) em campo elétrico produzido num gel. Após di-
fusão e reação com anticorpos específicos ocorre precipitação, for-
mando-se anéis de precipitação ou semicírculos de vários tamanhos
e formas, por meio dos quais podem ser determinadas a presença de
algumas imunoglobulinas, suas concentrações ou anormalidade de
suas moléculas (→ gamopatias).
256
do-se fraqueza muscular progressiva e mesmo morte. Representa
um exemplo típico de condições de hipersensibilidade de tipo 5 (→
imunopatologia). Afeta pessoas de qualquer idade, com prevalência
de 0,5 – 14 casos/100.000 habitantes, prevalecendo na década dos
trinta anos. A maioria dos pacientes mostra anormalidades tímicas
(timoma, um tumor de origem tímica). Pacientes que não têm este
tumor apresentam ocorrência mais freqüente de haplótipos com
antígenos HLA-A1, -B8, e –DR3 (em desequilíbrio de ligação) ou
HLA-B7 e –DR2.
“micro array”- também chamado de “gene chip, DNA chip ou gene ar-
ray”, é uma biblioteca de DNA distribuídos ordenadamente em uma
superfície sólida. Técnica utilizada para monitoramento de expres-
são global gênica de vários genes simultaneamente
microglobulina – → β2-microglobulina.
257
Fig 66. Microglia ativada do cérebro em um paciente com Alzheimer mórbido.
Para que as células da microglia façam a apresentação de antígeno, elas expres-
sam moléculas de HLA coradas com anticorpos monoclonais contra HLA-DP
e HLA-DR.
258
miopatias inflamatórias idiopáticas – doença inflamatória adquirida
de origem desconhecida, afetando músculos transversalmente es-
triados. São classificadas entre as doenças reumatológicas sistêmi-
cas e caracterizadas pela presença de fraqueza muscular simétrica,
predominantemente proximal, por evidência, na biópsia, de dano a
fibras musculares, níveis elevados de enzimas musculares ou mio-
globina, e pela presença de sinais miopáticos multifocais na eletro-
miografia. Alterações cutâneas típicas desenvolvem-se em dermato-
miosite, com outros sistemas como articulações, pulmões, coração e
sistema digestivo sendo afetados em freqüências variáveis. Associa-
ção com neoplasias é provável, particularmente em pacientes idosos
e quando há acometimento cutâneo. Auto-anticorpos anti-sintetase
(anti-Jo-1, em particular) são específicos de miosite associada com
artrite, fibrose pulmonar intersticial, alterações cutâneas acrais refe-
ridas como “mão de mecânico” e fenômeno de Raynaud. Além disto,
anti-SRP (anticorpos contra a partícula de reconhecimento de sinal)
se associa à presença de afecção cardíaca, anticorpos anti-Mi-2 se as-
sociam à distribuição de exantema clássico em forma de V no tórax
superior, em geral por fotossensibilidade.
259
Diferentemente do antígeno, mitógenos ativam a divisão mitótica
não apenas de um único clone linfocitário, mas de muitos clones
(ativação policlonal). Com esta finalidade, lecitinas de plantas (fito-
mitógenos), principalmente, são utilizadas na prática. Tais mitóge-
nos para células T são → fitohemaglutinina (PHA) e concanavalina
A (→ ConA). O mitógeno por excelência para linfócitos B humanos
é a → proteína A derivada de Staphylococcus, embora o mitógeno da
erva-dos-cancros (PWM) isolado de Phytolacca americana L. seja
um mitógeno policlonal tanto para linfócitos B quanto para T.
260
linfóides). A adesão transitória é observada em vários eventos fisioló-
gicos (embriogênese, circulação de linfócitos, resposta imune) e pa-
tológicos (injúria inflamatória, metástases, aterosclerose). Moléculas
de adesão pertencem a diversas famílias como selectinas, integrinas,
membros da superfamília de imunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1,
PCAM-1, galectinas e caderinas). Algumas delas se encontram tam-
bém circulantes sob forma solúvel (principalmente as oriundas das
superfamílias das integrinas e das imunoglobulinas). Estas molécu-
las solúveis podem também ser usadas como marcadores de ativida-
de em várias doenças (por exemplo, sICAM-1 e sVCAM-1 no lupus
eritematoso sistêmico e granulomatose de Wegener).
Fig 67. Um monócito humano através de microscópio eletrônico. Tão logo sai
da circulação sangüínea e chega ao tecido, o monócito se transforma em macró-
fago. N – núcleo; AG – grânulos azurófilos; SG – grânulos específicos; V – va-
cúolo; M – mitochondrion.
261
côndrias e vacúolos pinocíticos) (Fig. 67). É encontrado no sangue
periférico (perfazendo 2 –10% da contagem total de leucócitos no
homem). Quando migra aos tecidos transforma-se num macrófago
tecidual. É parte do → sistema de fagócitos mononucleares (MPS) e
é um fagócito profissional.
MPO – → mieloperoxidase.
262
é a ativação de macrófagos para secretar → fatores estimulantes de
colônias, IL-1 e TNF, resultando na estimulação de precursores na
medula para produzir aumento do número de progenitores de gra-
nulócitos e de monócitos maduros. O período de granulocitopenia e
risco de infecções secundárias são reduzidos, portanto, permitindo
quimioterapia mais freqüente e/ou intensa (especialmente em pa-
cientes com câncer). Há várias preparações sintéticas de MDP. Eles
são potentes adjuvantes isolados e oleosos. Infelizmente, como acon-
tece com muitos outros peptídeos, MDP tem uma meia-vida sérica
curta devido a seu peso molecular, requerendo altas e freqüentes
doses para ser ativo. Além disto, agentes como MDP são fortemente
pirogênicos, devido presumivelmente, pelo menos em parte, a sua
habilidade de induzir IL-1.
263
dinucleotídeo reduzido) a oxigênio molecular, originando superó-
xido. Deste, outros → intermediários do oxigênio reativo (ROI) são
derivados. Defeitos ou deficiência de componentes de NADPH oxi-
dase reduzem a atividade antimicrobiana e citotóxica de neutrófilos
e monócitos, e representam a causa básica da → doença granuloma-
tose crônica.
264
ções respiratórias, e é acompanhada por hematúria e/ou moderada
proteinúria. Os níveis de IgA no soro sangüíneo estão aumentados e
complexos imunes circulantes estão presentes.
265
complemento pela via alternativa. Neuraminidase é produzida por
alguns vírus e bactérias.
neurotelina – → CD147.
266
Fig 68. Um neutrófilo humano do sangue periférico visto através de microscópio
eletrônico. N – núcleo; AG – grânulos azurófilos; SG – grânulos específicos;
V – vacúolo.
267
Fig 69. As principais funções biológicas dos neutrófilos.
268
269
resposta, que resulta em ativação aberrante de NF-κB, ao contrário,
pode ser uma das causas primárias de uma vasta série de doenças
humanas (Tabela 15). Assim, o estudo concentrado do NF-κB pode
levar ao desenvolvimento de novos agentes farmacêuticos, os quais
estima-se venham a fornecer novos tratamentos para muitas doen-
ças inflamatórias e câncer.
NO – → óxido nítrico.
270
sômica recessiva, na qual linfócitos T matam células β pancreáticas
produzindo escassez de insulina. Camundongos NOD diferem de
camundongos NON (normais não-obesos) em que no primeiro a
região de genes codificando antígenos de classe II da região IA do
MHC estão ausentes. A região correspondente no cromossomo hu-
mano contém genes para antígenos HLA-DQ.
NOS – → NO sintase.
271
Fig 70. Ilustração esquemática das possíveis atividades de um proto-oncogene
e a formação de tumores.
272
27
receptores Fc, 2) fragmentos do complemento C3b e iC3b atuando
via CR1 e CR3, 3) proteínas que se ligam à manose e 4) outras leci-
tinas capazes de se ligar a determinados sacarídeos na superfície de
partículas e a receptores de lecitina na superfície de fagócitos, fibro-
nectina e produtos de degradação da fibrina. As mais importantes
são os anticorpos e fragmentos do complemento que agem como
mediadores da fagocitose através de fagócitos profissionais.
273
Fig 71. Órgãos linfáticos primários e secundários no corpo humano.
274
a OA é caracterizada por estreitamento do espaço articular, desen-
volvimento de cistos, esclerose subcondral, formação de osteófitos e
o desenvolvimento de deformidades. A OA mostra um desenvolvi-
mento muito variável, de progressão bastante lenta, havendo entre-
tanto, formas com progressão rápida.
275
osteopontina (Opn) – também conhecida como ETA-1 (ativador 1 pre-
coce do linfócito T), é uma fosfoproteína contendo arginina-glicina-
aspartato (RGD). A seqüência RGD é um → motivo da integrina co-
mum a muitas proteínas da matriz extracelular (ECM), e assim, Opn
tem sido classificada como uma proteína da ECM. Estudos recentes
sugerem que Opn é também uma nova citocina que regula imunida-
de precoce mediada por células. A Opn é constitutiva em osso e nas
superfícies epiteliais, e é positivamente regulada em células endo-
teliais, da musculatura lisa e mononucleares inflamatórias durante
respostas patológicas. Aumenta a expressão de citocinas TH1 e inibe
a de TH2. Opn parece regular a deposição de cálcio em tecidos lesio-
nados ou inflamados (calcificação distrófica), e participar na patogê-
nese de aterosclerose e crescimento tumoral.
276
Tabela 18. Efeitos Reguladores e Citotóxicos do Monóxido de Nitrogênio
Sinal Regulador da Intervenção do NO
Ativação da Guanilciclase- produção de GMPc
Vasodilatação e Relaxamento Muscular
Agregação Plaquetária
Transmissão de Sinal através de neurônios...
Detenção da Quimiotaxia de neutrófilos
Detenção da proliferação dos linfócitos T
Efeitos Citotóxicos do NO
Detenção Da respiração mitocon-
drial na célula- alvo
Produção de ânions de peroxinitritos tóxicos
DNA- Indução de Apoptose Dissociação das cadeias-
risco de transformação em
uma célula maligna
PADGEM – → P-selectina.
277
quil-glicerol-éter fosfatidilcolina) que induz agregação de plaquetas
e neutrófilos, monócitos e macrófagos, estimula a liberação de enzi-
mas dos lisossomas, aumenta a permeabilidade vascular, causa redu-
ção transitória das plaquetas no sangue e hipotensão, mas não tem
qualquer efeito na contração de músculos lisos. Estão envolvidos em
reações inflamatórias e alérgicas, bem como em choque por endo-
toxinas e anafilático. São produzidos por granulócitos, macrófagos e
células endoteliais. A produção de PAF é inibida por → glicocorticói-
des por intermédio da → lipocortina.
PAR (receptores ativados pela protease) – quatro deles são bem carac-
terizados: PAR1 a PAR4. Possuem sítios de clivagem específicos para
trombina, tripsina e, possivelmente, outras proteases de serina com
seu domínio extracelular N-terminal. Na clivagem destes sítios espe-
278
cíficos o agora novo N-terminal para cada receptor funciona como
um “ligante fixo” e se liga intramolecularmente a um sítio, provavel-
mente na segunda alça extracelular, para iniciar o acoplamento de
proteína G e sinalização da célula. Este mecanismo único de auto-
clivagem separa PARs de outros receptores de proteases e, portanto,
podem ser considerados “sensores“ de atividade proteolítica ao invés
de receptores no senso tradicional. O papel fisiológico de PARs, com
exceção da ativação de plaquetas, permanece grandemente desco-
nhecido. Proteases que ativam PARs podem ter papéis importantes
tanto no comportamento antiinflamatório agudo quanto pró-infla-
matório crônico das barreiras defensivas do organismo, o endoté-
lio e o epitélio. A localização predominante de PARs no endotélio e
epitélio e a descoberta de enzimas tais como tripsina dentro destes
tecidos, juntamente com o acoplamento de PARs a vias citoproteti-
vas, fornecem informação nova em sinalização autócrina e parácri-
na dentro destas barreiras críticas.
279
patognomônico – que diz respeito a sinal ou sintoma que é diagnóstico,
específico de uma doença.
280
patogênese de aterosclerose e doenças fibroproliferativas tais como
glomerulonefrite, fibrose pulmonar, mielofibrose, etc.
281
PFC – → células formadoras de placa.
PGs – prostaglandinas.
pirogênio – agente que induz febre por ação direta no mecanismo ter-
moregulador do hipotálamo. Pirogênios podem ser exógenos (e.g.
lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas) ou endógeno, tais
como IL-1, IL-6, TNF e PGE2 (→ febre).
282
fibrinogênio e fatores de coagulação sangüínea obtém-se o chamado
soro.
283
poliarterite nodosa – (PAN), uma vasculite sistêmica necrotizante que
afeta artérias musculares de tamanho pequeno e médio. A etiologia
não é inteiramente compreendida. A deposição de complexos imunes
na parede arterial é considerado um mecanismo fisiopatológico signi-
ficante. Neste caso, reação inflamatória é induzida por complemento
ativado e neutrófilos (→ imunopatologia). É freqüentemente associada
com hepatite B, tuberculose, infecções estreptocócicas e infecção pelo
HIV, embora estas não sejam causas determinadas da doença. Dois
tipos de PAN são presentemente conhecidos: 1. PAN clássica definida
como inflamação necrotizante de artérias de tamanho pequeno e mé-
dio, mas sem vasculite afetando arteríolas, capilares ou vênulas e sem
glomerulonefrite. 2. Poliaterite microscópica ou, mais exatamente, po-
liangiite representando vasculite necrotizante com deposição mínima
ou ausência completa de complexos imunes; afeta pequenos vasos, i.e.
capilares, vênulas ou arteríolas. Arterite necrotizante de artérias de
tamanho pequeno e médio pode estar presente de forma simultânea.
A segunda forma ocorre bem mais freqüentemente que a primeira.
284
polimialgia reumática – síndrome clínica da meia idade e do idoso,
caracterizada por dor e rigidez na região cervical, ombro e cintura
pélvica, acompanhada freqüentemente por sintomas constitucionais
e elevação de provas laboratoriais de fase aguda (proteína C reativa e
hemossedimentação). A resposta clínica a pequenas doses de corti-
cóides pode ser dramática.
prebióticos – → probióticos.
precipitação – → imunoprecipitação.
285
precipitinogênio – antígeno solúvel que reage na imunoprecipitação.
286
Fig 72. Modelo estrutural da proteína do prion humano (Prp) normal e pato-
lógica. A principal parte da molécula de PrPC é formada por três domínios com
Fig 67. Modelo estrutural da proteína primária normal e patológica. A principal
estrutura de α hélice, enquanto a maior parte da cadeia polipeptídica é mostrada
C
parte danamolécula de PrP
molécula PrP SC
é formada
através pordatrês
da estrutura domínios
cadeia β. estrutura de � hélice,
dobrada com
enquanto a maior parte da cadeia polipeptídica é mostrada na molécula PrPSC
através da estrutura da cadeia dobrada �.
com alterações conformacionais da proteína príon. A caracterís-
tica central da doença por príon é a conversão pós-translacional
da conformação normal da proteína príon celular codificada pelo
hospedeiro (PrPC) à sua isoforma anormal (conformação anôma-
la), designada PrPSc. Há diversas conformações diferentes da PrPSc
humana (patológicas) que têm diferentes graus de patogenicidade
e infectividade. Prionoses são, portanto, consideradas um membro
básico do novo grupo de → doenças de conformação de proteínas.
Prionoses são biologicamente únicas no sentido de que o processo
de doença pode ser desencadeado através de mutações herdadas na
linha germinativa no gene da proteína príon, infecção – por inocu-
lação, ou em alguns casos por exposição dietética a tecidos contendo
PrPSc, ou ainda por eventos esporádicos raros que geram PrPSc. Eles
incluem Kuru, → doença de Creutzfeld-Jacob, síndrome de Gerst-
mann-Straussler-Scheinker e insônia familiar fatal em humanos,
bem como → scrapie em ovelhas, → encefalopatia espongiforme bo-
vina (EEB), encefalopatia infecciosa de martas, etc. Os príons são
espécie-específicos, a EEB, entretanto, surgiu mais provavelmente
287
25
pela alimentação de animais bovinos com farinha de carne e osso
preparada de animais que morreram de scrapie, quebrando desta
forma a barreira interespécies e causando o príon da EEB. Similar-
mente, uma nova variante da doença de Creutzfeld-Jacob tem sido
mais recentemente reconhecida. Ela é causada pelo EEB príon que
quebra novamente a barreira interespécies. Diferente de outras do-
enças infecciosas, prionoses não causam nenhuma resposta imune
específica. Surpreendentemente, o sistema imune parece ter um
comportamento como o de um cavalo de Tróia, ao invés daquele de
uma fortificação protetiva durante a infecção por príon. Embora as
principais alterações patológicas durante o curso da doença ocor-
ram no cérebro, o agente infeccioso se acumula precocemente no
tecido linfóide. O desenvolvimento consecutivo de doença clínica
depende da presença de um sistema imune intacto, incluindo células
B maduras e células foliculares dendríticas.
288
redução de metabólitos desfavoráveis, e.g. amônia e enzimas pró-
cancerogênicas no colo; e 4) melhora na digestão de lactose e outros
sacarídeos. Há evidência crescente de que probióticos podem ser
utilizados como instrumentos inovadores para aliviar inflamação
intestinal, normalizar disfunção da mucosa do intestino, e diminuir
reações de hipersensibilidade. Todos os efeitos benéficos na função
do sistema inume são efetuados através de → MALT. Há também
alguma evidência de efeitos saudáveis com o uso de probióticos para
o seguinte: 1) redução de infecção por Helicobacter pylori; 2) redu-
ção de sintomas alérgicos através da manutenção do equilíbrio entre
linfócitos TH1 e TH2; 3) alívio da constipação; 4) alívio da síndro-
me do colo irritável; 5) efeitos benéficos no metabolismo mineral,
particularmente densidade e estabilidade ósseas (prevenção de os-
teoporose); 6) prevenção de câncer; e 7) redução das concentrações
plasmáticas de colesterol e triacilglicerol (evidência fraca). Probi-
óticos podem ser usados na forma de alimentos funcionais ou de
preparações farmacêuticas. Os gêneros mais freqüentemente usados
são Lactobacillus e Bifidobacterium. Além de probiótico há o termo
prebiótico, definido como “ingrediente não digerível do alimento
que afeta beneficamente o hospedeiro, estimulando seletivamente
o crescimento e/ou um número limitado de lactobactérias no colo”.
O termo simbiótico é utilizado quando um produto contém tanto
probióticos quanto prebióticos.
289
prostaciclina – um metabólito do ácido araquidônico (PGI2). Tem
efeito inibitório na agregação plaquetária, é um agente vasodilata-
dor efetivo, e aumenta a permeabilidade vascular.Tem efeito oposto
àqueles de → tromboxanos.
290
proteases – enzimas proteolíticas capazes de degradar cadeias de proteí-
na em fragmentos menores até aminoácidos livres. De acordo com o
local onde elas são capazes de clivar (hidrolisar) ligações peptídicas
na cadeia polipeptídica, são divididas em dois grupos maiores: pro-
teinases (endopeptidases) que são capazes de romper ligações peptí-
dicas no interior da cadeia de proteína produzindo fragmentos poli-
peptídicos, e peptidases (exopeptidases) que apenas dividem os ami-
noácidos terminais e/ou dipeptídeos ou tripeptídeos, ou hidrolisam
pequenos oligopeptídeos. Peptidases são divididas em carboxipepti-
dases (dividem o aminoácido terminal da extremidade C-terminal
da cadeia polipeptídica) e aminopeptidases (dividem o aminoácido
N-terminal). Usualmente várias diferentes proteases cooperam para
degradar uma determinada proteína.
291
com a participação de moléculas HLA de classe I (Fig. 13). Tem uma
forma semelhante à de um barril e consiste de 12 a 14 subunidades
circularmente arranjadas. Contém em seu interior enzimas proteolí-
ticas especiais capazes de dividir antígenos em trânsito em fragmen-
tos de peptídeos. Os mais adequados deles são aqueles consistindo
de 8 ou 9 resíduos de aminoácidos, pois apenas estes podem se ligar
aos sulcos de combinação de antígenos HLA de classe I (→ apresen-
tação de antígenos).
protegrinas – → catelinas.
292
proteína bactericida indutora de permeabilidade (BPI) – proteína
dos grânulos de neutrófilos que se liga à endotoxina, tendo proprie-
dades antibacteriana e anti-endotoxina. É uma proteína catiônica de
cadeia única com peso molecular de 55 kD, encontrada nos grânulos
azurófilos dos neutrófilos e, numa menor extensão, em eosinófilos.
Exibe forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-negati-
vas e neutraliza, de forma potente, a atividade endotóxica de lipopo-
lissacarídeos → LPS, purificados e associados ao envelope bacteria-
no. A BPI é um antígeno alvo de auto-anticorpos anti-citoplasma de
neutrófilos (→ ANCA). BPI-ANCA estão presentes em fibrose císti-
ca, doença inflamatória intestinal, vasculites e colangite esclerosante
primária. A presença de BPI-ANCA parece associada à atividade
elevada de doença inflamatória e maior dano orgânico.
293
proteína de Bence-Jones – dímeros compostos de cadeias leves idên-
ticas de imunoglobulinas (somente kappa ou lambda) produzidos
em mieloma múltiplo e transformação maligna de células plasmá-
ticas (→ gamopatias). Estão presentes no soro e urina, sendo sua
secreção diária proporcional à intensidade da doença. Têm uma
característica interessante: precipitam a 40 – 60º C e se redissolvem
a 100º C.
294
Tabela 18. Proteínas de Fase Aguda (APPs) na Inflamação
APPs positivas – suas concentrações aumentam devido à inflamação
Principais APPs Proteína amilóide sérica, Proteína C reativa
Associação do complemento C2, C3, C4, C5, C9, B, C1-INH, C4bp
Associação a elementos do Fibrinogênio, Fator de von-Willebrand
sangue
Protease α1- Antitripsina, α1 antiquimotripsina
Proteínas ligadoras de metais
Outras APPs α1-Glicoproteína, hemoxigenase, Proteína
Ligadora de manose
295
Fig 73. Citocinas induzem a produção de Proteínas de Fase Aguda (APPs) no
fígado.
Fig 4. Os macrófagos
Citocinas induzempossuem um papel
a produção fundamental
de Proteínas de FasenaAguda
produção de no
(APPs) IL-6
e TNF-α, citocinas conhecidas como pirógenos endógenos, provocando febre.
fígado. Os macrófagos possuem um papel fundamental na produção de IL-6 e
Elas estimulam, no fígado, a produção de Proteínas da Fase Aguda, que atuam
TNF-�,
como citocinas na
opsoninas conhecidas
imunidadecomo pirógenos
inata endógenos,
ou natural. provocando
No diagnóstico febre.(Prote-
a PCR Elas
ína C Reativa)
estimulam, está aumentada.
no fígado, a produção AdeSAP (proteína
Proteínas amilóide
da Fase Aguda,sérica) aumenta
que atuam comona
inflamação
opsoninas crônica, bem como
na imunidade na natural.
inata ou maioria No
dosdiagnóstico
tumores amiloidais. Glicocorti-
a PCR (Proteína C
cóides e insulina
Reativa) inibem a produção.
está aumentada. A SAP (proteína amilóide sérica) aumenta na
inflamação crônica, bem como na maioria dos tumores amiloidais. Glicocorticóides
e insulina inibem a produção.
296
de estresse, chamado HSP indutor; 2. continuamente sem qualquer
agente estressante, chamadas HSPs constitutivas ou cognatas, referi-
das principalmente como HSCs. Além das condições ambientais es-
tressantes, fatores fisiopatológicos (infecções, inflamação, neoplasias,
etc.), fatores imunológicos (por exemplo, fagocitose, algumas citoci-
nas, radicais livres, transplante tecidual), mas também condições fisio-
lógicas normais (ciclo celular, desenvolvimento embrionário, diferen-
ciação celular, etc.) podem induzir a produção de HSPs. A seqüência
de aminoácidos de HSPs é similar nas células de vários organismos, de
unicelulares até humanos. Elas atuam similarmente como → chapero-
nes (proteínas de acompanhamento), protegendo a estrutura correta
(biologicamente ativa) de outras proteínas. São de importância prin-
cipal para a defesa da célula contra agentes proteotóxicos, e interferem
com numerosos mecanismos imunes como fatores regulatórios.
proteinases – → proteases.
297
tais como osso e cartilagem, mas presentes também na superfície
de células.
298
oncogenes são conhecidos, tais como c-foc, c-mic, c-ras, c-src, etc.
Se e.g. o oncogene c-mic está localizado em seu sítio normal no
cromossomo 8, sua transcrição é bastante fraca. Se entretanto, ele é
translocado, torna-se ativado como no caso do linfoma de Burkitt,
carcinoma da cérvice uterina, câncer pulmonar ou leucemia pró-
mielocítica.
299
Fig. 74. O papel das quinases de proteinas na transdução do estímulo extrace-
lular para respostas intracelulares. Várias moléculas extracelulares se ligam aos
seus receptores de superfície e ativam quinases de proteinas. Algumas quinases
de proteinas são componentes intrínsecos de receptores e são diretamente ati-
vadas após ativadas pelo ligante.Outras quinases de proteinas são indiretamen-
te ativadas por modificações nos níveis de segundos mensageiros específicos,
incluindo cAMP, cGMP, diacilglicerol e Ca+2. A ativação de uma quinase de
proteina específica produz um aumento da fosforilação de proteinas seletivas,
assim propagando a resposta ao ligante. Fosfatases de fosfoproteinas, as quais
desfosforilam proteinas específicas, também são reguladas por ação de segun-
dos mensageiros, tanto direta quanto indiretamente.
300
como de serina/treonina. Esta fosforilação resulta numa atividade
alterada da molécula de proteína e na transmissão de sinal regulató-
rio da superfície da célula a seu interior, gradualmente até o núcleo
da célula. Proteínas quinase na membrana citoplasmática tornam-
se ativadas, recebendo tal sinal através de receptores específicos via
hormônios, neurotransmissores, antígenos e outros ligantes (Fig.
74), enquanto que ativação intracelular é dada por segundos men-
sageiros tais como cAMP, CGMP, Ca2+, 1-2 diacilglicerol, inositol
trifosfato ou outra proteína quinase. Proteínas quinase são bastan-
te difundidas e multimembros da família das enzimas participam,
juntamente com fosfoproteína fosfatases (enzimas que dividem o
grupo fosfato), na regulação das atividades celulares mais básicas,
tais como crescimento, divisão, resposta imune, secreção de várias
substâncias, etc. Proteínas quinase reconhecem sítios de fosforilação
dentro de seqüências particulares de aminoácidos, chamadas seqü-
ências de consenso ou motivos (motifs) de reconhecimento. O grau
de especificidade das proteínas quinases varia. Proteínas quinases
específicas fosforilam uma única proteína ou diversas delas estrei-
tamente relacionadas. Proteínas quinase multifuncionais, por outro
lado, modificam muitos alvos diferentes. A maioria dos efeitos de
AMP cíclico nas células eucarióticas é mediada pela ação de uma
única proteína quinase A (PKA) ou proteína quinase dependente
de cAMP (cAPK). Similarmente, diacilglicerol, um segundo men-
sageiro da cascata de fosfoinositídio ativo → proteína quinase C e →
tirosina quinase (PTK) estão envolvidas na transmissão intracelular
de sinais de → imunoreceptores durante a ativação de linfócitos (→
linfócitos T, ativação). Para a função biológica de linfócito T → a via
da MAP-quinase é também muito importante.
301
cos e eletroforéticos). Imunoglobulinas das cinco classes, mas com
anticorpos de várias especificidades, podem ser preparadas utilizan-
do-se estes métodos. Métodos específicos baseiam-se nas interações
entre determinantes antigênicos e o sítio de combinação do anticor-
po específico (imunoafinidade → cromatografia). Estes possibilitam
purificar apenas imunoglobulinas que mostram atividade específica
de anticorpo contra o antígeno a partir do qual o → o imunoadsor-
vente foi preparado.
302
Fig quatro
Fig 26. As 75. As quatro Estruturas
Estruturas MolecularesdadaSubfamília
Moleculares Subfamília das
dasQuimiocinas.
Quimiocinas. C –
C – Cisteína, X – aminoácido, L – Ligante; Cys-Cys – pontes dissulfídricas.
Cisteína, X – aminoácido, L – Ligante; Cys-Cys – pontes dissulfídricas.
303
quimiocinas CC (CCL), seus genes estão localizados no cromossomo
17. O grupo de quimiocinas α inclui, por exemplo, → IL-8, proteína
2 ativadora de neutrófilos (NAP2), fator plaquetário 4 (PF4), e ainda
todos fatores quimiotáticos e ativadores da maioria dos neutrófilos.
Os membros da subfamília de quimiocinas β atuam quimiotatica-
mente principalmente em monócitos e macrófagos, mas também
em eosinófilos, basófilos, linfócitos e células NK. Quimiocinas CC
incluem, por exemplo, a proteína quimiotática de monócitos (→
MCP1 até MCP5), proteína inflamatória de macrófagos (→ MIP 1,
MIP 3), → RANTES e eotaxina, uma quimiocina particularmente
efetiva para eosinófilos. Até o momento há apenas um único mem-
bro da família das quimiocinas C (CL) (quimiocinas γ), a linfotac-
tina, a qual é fator quimiotático para linfócitos e células NK, mas
não para neutrófilos e macrófagos. As quimiocinas CX3C (CX3CL)
(quimiocinas γ) têm apenas um único representante, neurotactina
ou fractalcina, o qual é fixo diretamente à membrana celular via um
longo pedículo de mucina e induz adesão e migração de leucócitos.
Quimiocinas CXC atuam via cinco receptores chamados CXCR1 até
CXR5. Dez receptores são conhecidos para quimiocinas CC (CCR1
até CCR10), tendo sido identificado até o momento um único recep-
tor para neurotactina (CX3CR1). Estes receptores são encontrados
em várias células e participam numa variedade de atividades, além
de regular a inflamação. Assim, CXCR4 é um co-receptor para HIV-
1 e, portanto, tem um importante papel na patogênese da AIDS. Ex-
perimentos em camundongos têm mostrado que CCR2, cujo ligante
é MIP-1, tem um papel chave em iniciar a aterosclerose.
304
quimiotaxia – movimento ativo de fagócitos ou células em geral a favor
(quimiotaxia positiva) ou contra (quimiotaxia negativa) o gradiente
de concentração de um fator quimiotático. É uma migração celular
estimulada e direcionada.
305
tado por uma doença neoplásica ligam-se apenas a células tumorais
marcando-as, assim, especificamente. Radioimunocintilografia pos-
sibilita a identificação de tumores do organismo humano pesando
tão pouco quanto 0,1 a 1.0 g, incluindo metástases.
306
reação de Arthus – vasculite necrozante local desencadeada pela depo-
sição de complexos imunes na parede vascular de vasos cutâneos.
Pode ser induzida pela injeção intradérmica de antígenos solúveis a
animais experimentais com altos títulos de anticorpos IgG circulan-
tes contra tal antígeno. Uma reação inflamatória local desenvolve-se
dentro de horas com dano celular e até mesmo necrose tecidual. A
reação cutânea é caracterizada pela infiltração de neutrófilos, edema
e eritema. A reação de Arthus é rara em humanos. Pode surgir após
a administração parenteral de algumas drogas em particular. → Al-
veolites alérgicas, observadas no pulmão do fazendeiro, aspergilose
pulmonar e/ou → artrite reumatóide eram considerados variações
desta reação no passado. Está claro, atualmente, que as entidades de
doença acima não se devem à deposição local de imunocomplexos
apenas, mas que sua patogênese é muito mais complexa, incluindo a
participação de diversos tipos de células do sistema imune.
307
reação do hospedeiro versus o enxerto – reação do receptor ao trans-
plante, com o envolvimento de ambos, anticorpo e mecanismos
imunes mediados por células, contra o tecido ou órgão transplanta-
dos (→ rejeição do enxerto) estranhos (histoincompatíveis).
reação PK – → PCA.
308
reações atópicas – reações anafiláticas em indivíduos atópicos (→ ato-
pia). Tais indivíduos têm predisposição genética para o desenvol-
vimento de doenças alérgicas de hipersensibilidade imediata, tais
como asma brônquica, febre do feno, urticária, eczema, alguns dis-
túrbios do trato gastrointestinal, etc.
309
mas algumas vezes eles podem se situar no lado interno da membrana
citoplasmática ou no citoplasma. A ocupação pelo ligante (agonista)
do receptor fornece um sinal para a célula reagir por uma determina-
da resposta fisiológica (ou em alguns casos também patológica). Li-
gação de inibidor (antagonista) bloqueia a função do receptor. Recep-
tores são utilizados por neurotransmissores, hormônios, antígenos,
citocinas e/ou outros mediadores para transmitir seus sinais, esta é
a maneira como a informação é intercambiada entre as células. Uma
célula pode transmitir informação à outra célula diretamente sem
qualquer mensageiro químico. Isto ocorre quando o receptor de uma
célula reage com o contra-receptor (efetor) de outra célula.
310
Fig 76. A estrutura dos Receptores Toll e dos Receptores IL-1R. São conhecidos
dois receptores para IL-1: IL-1RI, que transfere o sinal para o interior da célula,
e IL-1RII, que não transfere sinal. TIR – Receptor Toll/IL-1.
Fig 75. A estrutura dos Receptores Toll e dos Receptores IL-1R. São conhecidos
dois receptores para IL-1: IL-1RI, que transfere o sinal para o interior da célula, e
IL-1RII, que não transfere sinal. TIR – Receptor Toll/IL-1.
Fig 77. A Transferência de Sinal através dos Receptores Toll (TLR) e dos Re-
ceptores para IL-1 (IL-1R) MyD88, TRAP/MAL, Tollip – moléculas adaptativas
g 76. A Transferência
que, após a ligação de Sinal
na parte atravésdo IL-1RI
citoplasmática dos ou
Receptores Toll (TLR) e d
TLR, ativam a serina-
treoninaquinase, introduzindo com isso o sinal. (IL-1R, quinase associada com
ceptores para
IL-1R.IL-1
TRAF(IL-1R) MyD88,
(fator associado TRAP/MAL,
ao receptor de TNF). Tollip – moléculas adaptativ
32
e, após a ligação na parte citoplasmática do IL-1RI ou TLR, ativam a serin
oninaquinase, res
introduzindo
surgiu cedo nacom issoe osãosinal.
evolução (IL-1R,
encontrados emquinase associada com
muitas espécies.
Sua função é responder rapidamente à infecção e dano secundário.
. TRAF (fator associado ao receptor
O papel da superfamília de TNF).
IL-1R/TLR é crítico para diversos aspectos
de inflamação e defesa do hospedeiro (Fig. 77). Na alça intestinal,
311
por exemplo, receptores toll são capazes de discriminar entre an-
tígenos de alimentos e antígenos de agentes patogênicos. Induzem
tolerância a antígenos alimentares e a resposta imune a antígenos
patogênicos. De acordo com conhecimentos recentes supõe-se que
receptores toll-like sejam sensores primários do sistema imune inato.
Estas moléculas carregam um motivo de sinalização também conhe-
cido como receptor tolll/da interleucina 1 (TIR).
312
Tabela 11. Receptores do Complemento
Receptor Ligante Funções
CR1 (CD35) C3b, C3bi, – Opsonização e remoção de antígenos
C4b, C4bi (clearance) durante a fagocitose
– Persistência do antígeno nas células
dendríticas foliculares
– Clearance de imunocomplexos sobre
os eritrócitos
– Regulação do complemento
CR2 (CD21) C3d, C3dg, – Ativação da célula B
C3bi, EBV
CR3 (MAC-1, C3bi – Adesão, extravasamento, fagocitose
CD11b/CD18) (macrófagos, neutrófilos)
CR4 (p150.95, C3bi – Adesão, extravasamento, fagocitose
CD11c/CD18) (macrófagos, neutrófilos)
C1qR C1q – Ligação a imunocomplexos na
fagocitose (macrófagos, neutrófilos)
C5aR C5a – Aderência, fagocitose, expressão
de CR1 e CR3 (macrófagos e
neutrófilos)
C3aR, C4aR, C3a, C4a, C5a – Degranulação de mastócitos,
C5aR contração da musculatura lisa
313
Tabela 4. Receptores Fc em Humanos
314
FcγRI FcγRII-A FcγRIII FcαRI
Receptor FcγRII-B1 FcγRII-B2 FcεRI
(CD64) (CD32) (CD16) (CD89)
Afinidade 108M-1 2x106M-1 2x106M-1 2x106M-1 5x105M-1 1010M-1 1,5x107M-1
Ligação IgG1 > IgG3,4 IgG1=IgG3 IgE IgA1, IgA2
> IgG2
Tipos Macrófagos Macrófagos Linfócitos B Macrófagos Células NK Mastócitos Eosinófilos
celulares Neutrófilos Neutrófilos Neutrófilos Macrófagos Basófilos Células de
Eosinófilos Eosinófilos Eosinófilos Neutrófilos Eosinófilos Kupffer
Plaquetas Plaquetas Eosinófilos Langerhans
Langerhans Langerhans
Efeito Recepção. Recepção Nenhum. Recepção. Induz a Liberação de
Liberação de Recepção. Liberação de citotoxicidade grânulos
grânulos Inibição grânulos da célula NK
do tipo II (IL-1RII) foi o primeiro decoy puro a ser identificado.
Receptores decoy têm sido subseqüentemente identificados para
membros das famílias e receptores de fatores de necrose tumoral e
de IL-1.
315
região de dobra das imunoglobulinas – a parte flexível da molécula da
imunoglobulina que liga suas regiões → Fab e Fc (Fig. 40). É a região
entre o primeiro e o segundo domínio constante das cadeias pesadas
com pontes dissulfídicas entre as cadeias; este é o local de ação de
enzimas proteolíticas que clivam a molécula.
316
Fig 78. A Região Hipervariável da Cadeia leve da Molécula de Imunoglobulina.
Fig 46. A zonas
Três Região Hipervariável
hipervariáveis da Cadeia
(círculos escuros) leve da Molécula
na região variável da de Imunoglobulina.
imunoglobuli-
na são para a ligação ao antígeno específico. Eles ligam-se a regiões complemen-
Três zonas hipervariáveis (círculos escuros) na região variável da imunoglobulina
tares do epítopo do antígeno (CDR1, CDR2, CDR3). Nesses locais, as células B,
são para a ligação
num próximo contatoao
com antígeno específico.
o antígeno, podem Eles ligam-se
sofrer mutações a regiões
pontuais (hiper-
mutação somática) a fim de tornar a ligação ao antígeno mais forte
complementares do epítopo do antígeno (CDR1, CDR2, CDR3). Nesses locais, as (aumentar
a afinidade). O efeito da maturação da afinidade é importante nas infecções e
célulasnaB,vacinação.
num próximo contato com o antígeno, podem sofrer mutações pontuais
(hipermutação somática) a fim de tornar a ligação ao antígeno mais forte
(aumentar a afinidade). O efeito da maturação da afinidade é importante nas
infecções tão
e naprecocemente
vacinação. quanto durante o transplante ou com o retardo
de apenas algumas horas), aguda (devida a linfócitos citotóxicos do
receptor dirigidos contra antígenos HLA do transplante, se desen-
volvendo dentro de vários dias a semanas após o transplante), ou
crônica (devida a anticorpos contra antígenos de histocompatibili-
dade fracos, desenvolvendo-se mais de 60 dias após o transplante).
317
5
regulatório que controla a especificidade e extensão desta resposta,
o qual resulta na ativação de → NF-κB, pode ser uma das causas pri-
márias de uma vasta série de doenças humanas. Rel é um fator de
transcrição que foi inicialmente identificado como o → produto de
oncogene do retrovírus letal de aves Ver-T. Sua região N-terminal
de 300 aminoácidos tem seqüência similar à região N-terminal de
NF-κB.
318
imune apenas se as células forem portadoras de marcadores (antíge-
nos) MHC de classe II idênticos. Similarmente, o reconhecimento
de um antígeno endógeno (e.g. viral) na superfície de uma célula-
alvo por linfócitos T citotóxicos é restrita pelos mesmos antígenos
MHC de classe I na superfície de ambos os tipos de células.
retrovírus – vírus cujo genoma é feito de RNA de fita única e que con-
tém transcriptase reversa, uma enzima que transcreve uma seqüên-
cia de nucleotídeos na molécula de RNA em uma seqüência de nu-
cleotídeos correspondente em uma molécula de DNA, tornando-se
assim integrado ao genoma da célula hospedeira. Isto capacita os
retrovírus a serem utilizados para incorporar genes estranhos (seg-
mentos de DNA) no genoma de uma determinada célula. Experi-
mentos estão sendo realizados para usar esta terapia genética para
substituir genes em falta ou defeituosos, cujos produtos são indis-
pensáveis para a vida plenamente desenvolvida de humanos ou ou-
tros organismos. Por outro lado, algumas retrovírus causam doenças
tais como AIDS ou leucemia de células T.
RIA – → radioimunoensaio.
319
risco relativo – (RR), diz respeito à associação entre antígenos HLA e
algumas doenças. RR expressa quantas vezes mais freqüentemen-
te uma determinada doença ocorre em indivíduos que possuem o
antígeno correspondente comparado a indivíduos em que falta tal
antígeno. Em outras palavras, RR representa numericamente o au-
mento da probabilidade para um indivíduo tornar-se afetado por
uma determinada doença associada a um antígeno HLA comparado
com um indivíduo em que falta tal antígeno:
p+.k-
RR= --------------
p-.k+
onde p+ significa o número de pacientes portando um determinado
antígeno HLA, p- significa o número de pacientes em que falta o
antígeno, k- é o número de controles (indivíduos saudáveis) em que
falta o antígeno, e k+ é o número de controles (indivíduos saudáveis)
que possuem o antígeno.
320
Fig 79. O Princípio da Formação da Roseta-E.
321
Tabela 5. Lista de fluoróforos atuais.
SCF (fator de célula tronco) – fator (de crescimento) para células tron-
co também chamado → c-kit-ligante, já que serve como ligante para
322
a família dos receptores de tirosina-quinase codificados por proto-
oncogene c-kit. A ligação de SCF a c-kit ativa a tirosina-quinase des-
te receptor e resulta em estimulação de proliferação de precursores
de células B precoces. Este fator participa também na estimulação da
proliferação de outras células tronco hematopoéticas.
323
mais clones, isto é, células expressando uma sequência particular de
genes, são selecionados de uma população mista por processos que
ocorrem naturalmente.
selectina P – → selectinas.
324
rmação de tumores.
70. Selectinas
Fig 80.eSeletinas
seus eligantes. OsOsreceptores
seus ligantes. de selectina
receptores de seletina são
são expressos em expressos
diferentes tipos de células, e o exemplo para os seus ligantes está indicado. HEV
rentes tipos– pequenas
de células,
vênulase o grande
com exemplo para
quantidade de os seusdeligantes
moléculas está indicado. H
adesão endoteliais,
EGF – Fator de crescimento da epiderme, CCP – Proteína de controle do
equenas vênulas comPSGL
complemento, grande quantidade
– Ligante de moléculas
glicoproteína P-Seletina de adesão endoteli
para P Seletina.
325
certos tipos de cânceres (cânceres de pele, gastrointestinal, próstata
e de pulmão), doenças das coronárias (aterosclerose) e doenças alér-
gicas (asma atópica).
326
divíduo vive ou trabalha. Macrófagos pulmonares engolfam as par-
tículas de poeira, mas são incapazes de eliminá-las do organismo, o
que resulta em sua ativação contínua, com excessiva produção de IL-
1 e outras citocinas. Uma inflamação crônica resulta, com prolifera-
ção de tecido conjuntivo substituindo o tecido pulmonar normal.
simbióticos- → probióticos.
327
síndrome da hiperglobulinemia E (HIE) – doença hereditária autos-
sômica recessiva rara na qual o indivíduo afetado mostra altos níveis
de IgE sérica, excedendo 3.000 IU/mL. Está associada a abscessos re-
correntes de pele, seios paranasais, pulmões, olhos e ouvidos. “Abs-
cessos frios” da pele causados por Staphylococcus aureus e Candida
albicans são típicos. A causa básica é a imunodeficiência primária
de fagocitose devida à deficiente atividade das enzimas glutationa-
redutase e glicose-6-fosfato desidrogenase. Anticorpos IgG contra
IgE são também produzidos, e seus complexos na ligação a fagóci-
tos mononucleares induzem liberação de citocinas que estimulam a
reabsorção de cálcio ósseo. A decorrência disto é osteoporose com
o desenvolvimento de fraturas. Pacientes com HIE têm redução da
resposta de anticorpo a vacinas e antígenos do complexo maior de
histocompatibilidade, bem como redução das contagens de linfóci-
tos CD8+ no sangue periférico. A doença se estabelece em crianças e
é também chamada de síndrome de Jó – numa menção a Jó, perso-
nagem bíblico, que provavelmente foi afetado por esta enfermidade.
Também afeta pessoas mais idosas e é considerada como uma sín-
drome geriátrica típica.
328
por parte de mães doentes a seus filhos após o parto e/ou pela ama-
mentação. Células infectadas pelo HIV carregam o antígeno de dife-
renciação CD4 na sua superfície (em particular linfócitos T auxilia-
res e macrófagos). Sintomas inespecíficos aparecem após a infecção:
aumento da temperatura corporal, tonturas, sudorese, artralgia, ce-
faléia e dores musculares, diarréia, aumento de linfonodos, podendo
ocorrer também problemas neurológicos. Os achados clínicos po-
dem incluir artrite, síndrome de Reiter, artrite psoriásica e doença
articular idiopática, miosite, poliomiosite, vasculites e doença seme-
lhante à síndrome de Sjögren com xerostomia e xeroftalmia. Os sin-
tomas permanecem por alguns dias até duas semanas. A maioria dos
indivíduos infectados pode não os desenvolver e este período passa
como assintomático. Cerca de duas semanas após a infecção, antíge-
nos virais (p24, gp41) aparecem no sangue das pessoas infectadas,
desaparecendo algum tempo mais tarde, anticorpos contra alguns
antígenos do HIV (anti-p24 e anti-gp41) podem ser detectados no
sangue, sendo os marcadores diagnósticos da infecção e, ao mes-
mo tempo, de seu estado latente sem sintomas clínicos. Este estágio
pode durar até 12 anos, e termina com a reativação da doença, que
leva à morte em 6 a 30 meses. O quadro de reativação inclui redução
da concentração de anticorpos contra antígenos do HIV (anti-p24) e
reaparição destes antígenos no sangue. Este fenômeno é denomina-
do soroconversão (Fig. 9). A contagem de linfócitos T auxiliares no
sangue periférico cai também. Uma queda abaixo de 0,2x109 é con-
siderada sinal de SIDA severa, mesmo se os sintomas ainda não se
desenvolveram. As manifestações mais freqüentes incluem infecções
causadas por microorganismos não patogênicos em circunstâncias
normais (pneumonia causada por Pneumocystis carinii em até 50%
dos pacientes) e alguns tumores que se desenvolvem rapidamente
(sarcoma de Kaposi em cerca de um terço dos indivíduos afetados).
Demência e alterações de funções psicomotoras desenvolvem-se em
cerca de dois terços dos pacientes, provavelmente decorrentes de in-
fecção direta pelo HIV nas células gliais do cérebro. Alguns pacien-
tes não desenvolvem um quadro típico de SIDA após infecção pelo
HIV; desenvolvem, ao invés disto, uma série de manifestações que
caracterizam o chamado Complexo Relacionado à SIDA (em inglês,
AIDS Related Complex – ARC), desacompanhado de infecções e
tumores. ARC pode, no entanto evoluir para um quadro clínico de
329
SIDA. O diagnóstico de SIDA é baseado em testes sorológicos e imu-
nológicos (determinação da contagem de linfócitos CD4+ e/ou da re-
lação CD4+/CD8+ no sangue periférico), no quadro clínico e história
do paciente. O tratamento disponível, até o momento, tem sido par-
cialmente efetivo, porém com o mérito de ter transformado a SIDA
numa doença crônica. O princípio é a inibição da proliferação do
HIV em células infectadas com medicamentos como azidotimidina
e zidovudina, estendendo assim os períodos sem sintomatologia clí-
nica. Cura completa ainda não pode ser obtida.
330
ficiente das glândulas paratireóides hipocalcemia aguda com ma-
nifestações tetânicas desenvolve-se nas crianças afetadas, tão cedo
quanto na primeira semana de vida. Se não for administrada terapia
adequada, uma séria imunodeficiência desenvolve-se dentro de vá-
rios meses, manifestando-se como infecções recorrentes, evocadas
principalmente por germes oportunistas. A causa fundamental é
afuncionalidade de linfócitos T, cujas contagens na circulação são,
no entanto normais. Como falta seu estágio de maturação no timo,
os linfócitos T são incapazes de reconhecer antígenos ou responder
à estimulação mitogênica. Como regra, a função dos linfócitos B e
os níveis de imunoglobulinas são normais. Anticorpos específicos,
entretanto, estão ausentes, desde que os funcionalmente insuficien-
tes linfócitos T auxiliares são incapazes de transmitir as informações
necessárias aos linfócitos B. A terapia possível inclui transplante de
timo fetal ou administração de hormônios tímicos e preparações de
imunoglobulinas. O prognóstico é, contudo, desfavorável.
331
merulonefrite aguda membrano-proliferativa com morte rápida do
indivíduo afetado.
332
membrana envolvida em processos de ativação e regulatórios. A do-
ença freqüentemente resulta em neoplasias malignas, em particular
do sistema linfóide, e tumores epiteliais. A condição dos pacientes
pode ser melhorada por transplante de medula óssea. O prognóstico
geral, entretanto, não é favorável.
333
síndrome nefrítica – complexo clínico cujo início é caracterizado por
hematúria, com eritrócitos e cilindros hemáticos na urina, oligúria
(eliminação reduzida de urina), azotemia (níveis sangüíneos eleva-
dos de compostos do nitrogênio) e hipertensão. Proteinúria limitada
pode também ocorrer. A causa subjacente é reação inflamatória nos
glomérulos que causa dano às paredes vasculares, possibilitando aos
eritrócitos alcançar a urina.
334
sintetase do óxido nítrico – → NO sintetase.
sistema imune – (SI) órgão difuso que é composto por vários tecidos,
células e moléculas. É parte do supersistema neuro-endócrino-imu-
ne, o qual proporciona a recepção e processamento de toda a in-
formação necessária para humanos e outros organismos superiores
manterem-se vivos. O SI é baseado em tecido linfático concentrado
em órgãos linfóides ou existindo na forma de células livres (→ lin-
fócitos, → leucócitos). Órgãos linfóides são centrais (primários) e
periféricos (secundários). Além de linfócitos, as células do SI mais
importantes incluem → células apresentadoras de antígeno, → fagó-
citos (macrófagos e neutrófilos em particular), e algumas outras. As
principais moléculas participando em reações do SI incluem → an-
ticorpos (→ imunoglobulinas), componentes e fatores do sistema do
complemento (→ complemento), vários → imunohormônios, → ci-
tocinas, e outras substâncias imunorregulatórias, numerosos recep-
tores na superfície de células imunologicamente ativas, tais como →
receptores de antígenos, → receptores de imunoaderência, → recep-
tores Fc, etc. A principal função do SI é reunir informação dos am-
bientes externo e interno para processá-la logicamente e responder
através da chamada → resposta imune. Como resultado, uma reação
adaptativa de defesa ocorre (indução de imunidade). Algumas vezes,
335
entretanto, também imunidade aos tecidos do próprio organismo,
células e suas estruturas pode ocorrer, com resposta dita auto-imune
e ocorrendo imunopatologia aberrante (→ imunopatologia). Neste
aspecto o SI se assemelha ao sistema neuroendócrino, com o qual é
ligado de duas maneiras num único sistema de superinformação que
representa condição crucial para a existência de todos os organismos
superiores. A característica do SI mais significante é sua habilidade
para reconhecer estruturas moleculares próprias e diferenciá-las de
estruturas não próprias (→ antígeno). Sob condições fisiológicas o
SI tolera antígenos próprios e totalmente funcionais, inativando e
decompondo aqueles não próprios no processo de resposta imune
a células estranhas (na superfície de microorganismos ou células
transplantadas). Esta última resposta pode ocorrer também contra
células próprias, mas funcionalmente prejudicadas (transformadas
por tumor ou vírus).
336
Diferenças em antígenos fracos entre doador e receptor originam
rejeição do enxerto mais tarde que após três semanas, ou não levam
à rejeição (tolerância ao enxerto).
337
(epitopo) é especificamente ligado e é, conseqüentemente, também
chamado de paratopo.
338
transferidos para uma membrana de nitrocelulose. Hibridização
com uma sonda marcada com radionucleotídeo (seqüência conheci-
da de polinucleotídeos) mostra então se tal seqüência específica está
presente em alguns dos fragmentos obtidos ou não. Se tal seqüên-
cia é típica de um determinado gene, sua presença no DNA isolado
pode assim ser demonstrada e, além disto, pode ser usada para isolar
e amplificar o gene utilizando o → método da PCR.
339
substância P – neuropeptídeo sensorial que contém 11 resíduos de
aminoácidos. É encontrado principalmente no sistema nervoso de
vertebrados. No SNC pode desempenhar função semelhante àquela
de neurotransmissores, enquanto que em nervos periféricos e outros
tecidos desempenha o papel de um hormônio local (taquicinina).
Tem ação hipotensora e vasodilatadora e pode induzir contração de
músculo liso. Além disto, afeta também diversos mecanismos imu-
nes, incluindo estimulação da fagocitose por fagócitos profissionais
por um mecanismo similar ao da → tuftsina, estimulação da produ-
ção de citocinas inflamatórias de alarme (TNF, IL-1, IL-6) e prosta-
glandinas, e, em particular, pela linhagem de células mononucleares.
Atua via receptores específicos e tem efeitos pró-inflamatórios, es-
pecialmente em doenças das vias aéreas (asma e doença pulmonar
obstrutiva crônica).
340
DNA- Indução de Apoptose - Dissociação das cadeias- risco de
transformação em uma célula maligna
341
terotoxina estafilocócica ou toxina da síndrome do choque tóxico
(TSCT). 2. Superantígenos virais, sendo proteínas de membrana
produzidas por vírus endógenos. O segundo tipo é representado por
Superantígenos da célula B (ou superantígenos T-independentes).
Tal superantígeno T-independente típico é a → proteína A do estafi-
lococo. Além de superantígenos de linfócito B exógenos, há também
superantígenos de linfócito B endógenos que estimulam estas célu-
las a se expandir continuamente. Eles são representados por alguns
segmentos constantes dos domínios variáveis de imunoglobulinas
perfazendo o receptor de antígeno da célula B, o qual pode reagir
inespecificamente com → moléculas CD5 presentes em sua vizi-
nhança, induzindo assim sua transformação em células produtoras
de anticorpo. Supõe-se que superantígenos desempenhem um papel
importante na patogênese de algumas doenças neurodegenerativas
(esclerose múltipla) e auto-imunes (artrite reumatóide, diabetes
mellitus insulino-dependente e psoríase).
342
superóxido – radical aniônico livre formado na transferência de um
elétron ao oxigênio molecular: O2 + e → O2• –. Esta transferência é
operada por algumas enzimas, em particular NADPH oxidase de
fagócitos profissionais e de algumas outras células (→ explosão res-
piratória). Superóxido origina → intermediários reativos do oxigênio
adicionais, com efeitos antimicrobianos e citotóxicos.
343
(NKB) satisfazem em mamíferos os critérios para serem conside-
radas como neurotransmissores, tanto no sistema nervoso central,
quanto periférico ou entérico. Todos contêm de 10 a 11 resíduos de
aminoácidos e obtêm uma ampla variedade de respostas de neurô-
nios, células do sistema imune, músculo liso, endotélio e glândulas
exócrinas. Sua atividade é realizada através de três receptores dife-
rentes: TK1 (o qual tem afinidade preferencial por SP), TK2 (ativida-
de preferencial por NKA) e TK3 (atividade preferencial por NKB).
Todos estes receptores pertencem à superfamília de receptores aco-
plados à proteína G.
344
tecnologia recombinante – o principal método de engenharia gené-
tica que pode ser utilizado para isolar um determinado gene (um
segmento da molécula da fita de DNA) de um organismo (célula)
e multiplicá-lo num organismo diferente. É utilizada para preparar
DNA recombinante.
345
(Pauling, 1940). As idéias contemporâneas são explicadas pela teoria
da seleção clonal (Jerne, 1955; Burnet, 1959). De acordo com esta úl-
tima, o sistema imune é capaz de reconhecer antígenos via receptores
antigênicos nos linfócitos. Cada um dos linfócitos circulantes é capaz
de reconhecer apenas um único antígeno (seleção) do qual um dos
epitopos naturais é complementar a seus receptores (este é o caso de
células B nas quais → BCR e antígenos polissacarídeos estão envolvi-
dos) ou do qual um dos peptídeos imunogênicos (epitopo isolado) é
complementar a seus receptores (este é o caso de células T nas quais
→ TCR e antígenos de proteínas estão envolvidos). Tendo havido o re-
conhecimento de tal antígeno, geralmente por centenas de linfócitos,
estes começam a se proliferar e a se diferenciar. Um tipo de linfócito
dá origem assim a uma linha (clone) de células que produzem mo-
léculas idênticas de anticorpos com a mesma especificidade de seus
sítios de combinação e a mesma complementaridade a um dos epito-
pos do antígeno que os estimulou. Desde que antígenos têm diversos
epitopos diferentes, uma mistura de anticorpos é formada com uma
variedade de especificidades (→ anticorpos convencionais). A primei-
ra tentativa de explicar a origem genética desta teoria de diversidade
foi feita pela teoria germinativa, de acordo com a qual o genoma de
um indivíduo contém genes para qualquer especificidade de anticor-
po que possa ser necessária. A teoria tornou-se insustentável depois
que o código genético foi descoberto, já que efetivamente o genoma
inteiro seria necessário para codificar apenas anticorpos. A teoria da
mutação somática supõe a existência de substancialmente poucos
genes germinais, e sustenta que as várias especificidades surgem de
mutações de ponto em genes para os domínios variáveis durante o
desenvolvimento de células produtoras de anticorpo (linfócitos B). A
teoria da recombinação somática é similar à precedente, com a dife-
rença que pressupõe-se que as especificidades individuais surgem por
recombinações mútuas. Correntemente reconhece-se que → genes
que codificam imunoglobulinas são → genes complexos e que todas
as especificidades possíveis de anticorpos (estimadas ao redor de 10
milhões para o homem) são codificadas por apenas cerca de 400 a 500
segmentos de gene (→ genes que codificam as imunoglobulinas).
346
indivíduo. É feita com o objetivo de aumentar sua atividade atual (→
imunoestimulação) ou vice-versa (→ imunossupressão). Idealmente,
atinge-se uma imunomodulação na qual atividades reduzidas ou au-
mentadas são ajustadas para atingir apenas valores normais.
347
tra IgG humana são adicionados a eritrócitos isolados, na superfície
dos quais a presença de anticorpos não-aglutinantes é presumida.
Aglutinação de eritrócitos sugere positividade. O teste é utilizado
para dar evidência da presença de anticorpos não aglutinantes nos
eritrócitos, tais como anticorpos maternos anti-Rh(D)+ na superfície
de eritrócitos fetais em incompatibilidade Rh (→ doença hemolítica
do recém-nascido). No teste de Coombs indireto, o soro do paciente
é adicionado a eritrócitos de um doador saudável. Os eritrócitos são
então lavados e anticorpo anti-isotipo contra igG humana é adicio-
nado. Aglutinação de eritrócitos é observada se o soro do paciente
continha anticorpos não aglutinantes.
348
rida infectada. O agente causal é a toxina tetânica, uma neurotoxina
liberada por autólise bacteriana.
349
da idade. Supõe-se que a perda de timosinas possa ser uma das mui-
tas razões do envelhecimento.
350
uma parte de diferentes receptores ou operar dentro da célula. Na
ativação de linfócitos estão envolvidas principalmente quatro classes
de PTKs não-receptores, Src, Syk/Zap-70, Tec e CSK. As quinases
Src e Syk/Zap-70 são vistas como PTKs proximais responsáveis pelo
início e amplificação de sinal, respectivamente. Quinases Tec estão
envolvidas na cascata de sinalização. A quinase Csk está implicada
na inibição da ativação celular.
351
toxina – substância tóxica de origem biológica, capaz de induzir a for-
mação de anticorpo. Tais anticorpos são chamados antitoxinas, e são
capazes de neutralizar efeitos danosos da toxina contra a qual são
dirigidos. Toxinas podem ser produtos de microorganismos (toxi-
na tetânica, toxina diftérica, toxina botulínica), plantas (e.g. ricina,
abrina) ou animais (cobras, escorpiões, abelhas, vespas).
352
transformação – o termo tem diversos significados. Originalmente foi
usado para se referir à transferência de DNA ou de seus fragmentos
de uma célula bacteriana para uma célula bacteriana próxima, onde
a informação genética introduzida poderia manifestar-se, ela pró-
pria, fenotipicamente (transformação procariótica). Correntemente
o termo é utilizado em biologia molecular para se referir a um pro-
cesso químico ou elétrico através do qual uma célula do hospedeiro
é forçada a aceitar DNA estranho de forma que o último se torna
parte do genoma da célula e é transferido às células filhas. Transfor-
mação neoplásica – transformação de células somáticas numa célu-
la tumoral. Transformação de linfócitos – estimulação de linfócitos
em repouso por antígenos, citocinas, lectinas ou outros mitógenos
devido aos quais a célula sofre transformação blástica com subse-
qüente divisão celular, proliferação e diferenciação em células que
produzem anticorpos (células B) ou células que produzem citocinas
e citotoxinas (linfócitos T).
353
ser transplantado sem a reconstituição do leito vascular é chama-
do enxerto (pele, músculo, etc.), enquanto que o termo transplante
se refere a um órgão transplantado (tal como rim) com vasos san-
güíneos renovados. Em transplantação ortotópica o transplante ou
enxerto é transferido ao mesmo local onde o órgão original (e.g. co-
ração) estava localizado. Em transplantação heterotópica (e.g. rim),
ele é colocado num local diferente. O órgão transplantado pode se
derivar de um doador vivo ou de um indivíduo falecido recente-
mente (cadáver). A taxa de sucesso de transplantes depende do grau
de compatibilidade de antígenos de histocompatibilidade (→ HLA
em humanos) entre doador e receptor. Quanto maior a compatibi-
lidade, maior a probabilidade de sobrevivência de um transplante
funcional. Reações imunes que se desenvolvem após transplante de
enxertos ou transplantes geneticamente não-idênticos resultam em
rejeição (→ rejeição do enxerto), e são estudadas pela imunologia de
transplantes.
354
tuftsina – tetrapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg considerado como uma cito-
cina que regula quimiotaxia, fagocitose e explosão respiratória de
neutrófilos e macrófagos. Sua seqüência está presente entre as po-
sições 289 e 292 na cadeia pesada da IgG. A partir deste local ela
é proteoliticamente dividida por duas enzimas presentes no baço.
Esplenectomia, conseqüentemente, causa sua deficiência.
355
causa básica é reação alérgica de tipo I ( → imunopatologia), mais
freqüentemente baseada num alérgeno alimentar, substância quími-
ca ou droga farmacológica.
356
vascular. Além do sistema arterial, algumas vasculites afetam tam-
bém o sistema venoso. De acordo com o fator etiológico presumido,
vasculite pode ser primária ou secundária. Vasculite primária de-
senvolve-se como o principal distúrbio dos vasos sangüíneos, en-
quanto que vasculite secundária é associada com outras doenças
primárias. Vasculite primária que afeta vasos de tamanho grande,
médio e pequeno incluem arterite de Takayasu e arterite temporal
de grandes células. A → granulomatose de Wegener e a síndrome de
Churg-Strauss afetam predominantemente vasos de tamanho mé-
dio e pequeno. Vasculites secundárias podem ser de origem infec-
ciosa, podem se desenvolver durante doenças sistêmicas do tecido
conjuntivo, neoplasias malignas ou após uso de algumas drogas. Os
mecanismos imunopatológicos envolvidos na patogênese das vascu-
lites incluem: 1) Formação e deposição de complexos imunes pato-
lógicos. 2) Resposta auto-imune a algumas enzimas lisossômicas de
neutrófilos (→ ANCA). 3) Resposta imune mediada por células com
o desenvolvimento de granulomas. 4) Dano vascular, em particular
devido à ação de → ROI.
357
Este é o mecanismo pelo qual células tumorais são eliminadas, em
particular, o qual ocorre espontaneamente no organismo durante a
vida de qualquer indivíduo. Células NK e NKT principalmente, mas
também macrófagos ativados e linfócitos T citotóxicos, participam
na vigilância anti-tumor. Desta forma, a vigilância imunológica pro-
picia uma estrutura perfeita, sem falhas das células, tecidos e do or-
ganismo como um todo, de acordo com seu genoma individual.
358
numerosas doenças em humanos, animais e plantas. Viírus de pro-
cariotos são conhecidos como → bacteriófagos.
Vírus DNA – vírus no qual o ácido nucléico é DNA de fita dupla ou úni-
ca. Os grupos principais de vírus DNA de fita dupla incluem papo-
vavírus, adenovírus, herpesvírus, poxvírus e grandes bacteriófagos,
enquanto que vírus de fita única são parvovírus e colifagos FX174 e
M13.
359
um indivíduo de uma espécie animal diferente, é referido como xe-
noenxerto ou xenotransplante. Ele contém xenoantígenos os quais
formam xenoanticorpos.
360
lar-se em veias e cérebro com para-efeitos perigosos, incluindo um
aumento no nível tanto de LDL quanto de colesterol, e morte de cé-
lulas neuronais.
361